KR102537085B1

KR102537085B1 - 암의 치료를 위한 이리노테칸의 고형 경구 투여형

Info

Publication number: KR102537085B1
Application number: KR1020167022358A
Authority: KR
Inventors: 벤트 호이고르
Original assignee: 옹코랄 파르마 에이피에스
Priority date: 2014-01-17
Filing date: 2015-01-16
Publication date: 2023-05-25
Also published as: US20220354799A1; US10143657B2; US20160331692A1; US11666537B2; ES2680444T3; KR20160107329A; WO2015107131A1; US20180369153A1; EP3094635B1; CN106103451A; CN106103451B; CA2973906A1; CN110946836A; JP2017502979A; US11419825B2; JP6704345B2; CA2973906C; EP3094635A1

Abstract

본 발명은 조성물, 특히 화학식 I을 가지는 화합물을

,
이의 유리 염기 또는 염으로서, 그리고 화합물 (I)의 가용화를 달성하기에 충분한 양으로 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물을 포함하는 고형 약제학적 조성물에 관한 것이고; 전형적으로 여기서 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다. 그러한 조성물은 특히 암의 치료에 유용하다.

Description

암의 치료를 위한 이리노테칸의 고형 경구 투여형{SOLID ORAL DOSAGE FORM OF IRINOTECAN FOR THE TREATMENT OF CANCER}

본 발명은 이리노테칸(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하고 암의 치료를 위한 경구 사용에 의도된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 전형적으로, 경구 투여형은 기존에 시험된 경구 제형의 이리노테칸과 비교하여 이리노테칸의 높은 경구 생체이용률과 동시에 낮은 흡수 변동성을 가지는 고형 투여형이다. 본 발명은 또한 안정한 고형 경구 투여형의 제조 및 예를 들어 암의 치료에서 이의 사용 방법에 관한 것이다. 전형적으로 조성물은 5 플루오로우라실(5-FU) 또는 5-FU의 경구 전구약물인 카페시타빈과 조합으로 경구로 투여된다. 경구 제형은 전이성 결장직장 암종(mCRC), 전이성 유방암(mBC) 또는 이리노테칸 항종양 활성에 반응성인 다른 암 적응증을 가지는 환자에게 사용하도록 의도된다.

이리노테칸 (7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]-카보닐옥시캄프토테신)은 캄프토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata)와 같은 식물로부터 추출한 천연 알칼로이드 캄프토테신의 반합성 유사체이다. 이리노테칸은 토포아이소머레이즈 I 억제제 클래스의 항신생물제이고 전이성 결장직장암(mCRC), 비소세포 폐암(NSCLC) 및 삼중 음성 유방암과 같은 다양한 유형의 암의 치료에 사용된다. 이리노테칸은 SN-38의 전구체이며 체내에서 카복실에스터레이즈 효소에 의하여 주로 간에서 활성 대사물 SN-38로 전환된다. SN-38은 인간 및 설치류 종양 세포주에서 이리노테칸보다 대략 100-1000 배 더 세포독성이다. 시험관내 이리노테칸은 종양 세포에서 이리노테칸에 대한 IC₅₀ 값으로써 1.6 내지 24 mg/L 범위의 세포독성 활성을 나타내는 한편 SN-38의 세포독성 활성은 Chabot RG [1]에 의하여 주어진 바와 같이 2 내지 14 μg/L 범위이다. 이리노테칸 및 이의 활성 대사물 SN-38은 토포아이소머레이즈 I-DNA 복합체에 결합하고 DNA가 풀리는 것을 방지한다. 토포아이소머레이즈 I은 DNA 합성 동안에만 DNA와 복합되기 때문에, 이리노테칸 대사물의 세포독성 작용은 아마도 S-상 동안 발생한다. 토포아이소머레이즈 I/캄프토테신/DNA-분열성 복합체의 형성은 세포 손상 또는 죽음을 야기한다.

이리노테칸은 현재 30-90 분에 걸쳐 매주 또는 삼주에 한 번 정맥내 주입을 위한 수용액으로서만 투여된다. 제품은 원래 상품명 CAMPTOSAR® 또는 CAMPTO®으로 이리노테칸, 하이드로클로라이드 삼수화물(이리노테칸 염기의 염)의 형태의 주입 농축물로서 판매된다.

정제 제형과 같은 고형 경구 투여형은 오늘날 정맥내 화학요법 투약을 받기 위하여 장기간에 걸쳐 진료소 또는 병원에 반복적으로 방문해야 하는 환자에게 상당한 편의성 이점을 제공할 수 있다. 가정 치료용 경구 제품의 개발은 환자가 병원의 주입기에 얽매이는 것을 방지하여 다중 치료 사이클을 거쳐야 할 필요가 있는 환자의 삶의 질을 현저하게 개선할 것이다. 약리적-경제적 관점으로부터, 외래 환자 치료는 환자가 자택에서 투약할 수 있을 경우 개별적 환자 치료를 위한 건강 관리 비용의 현저한 감소를 사회에 제공할 것이다.

게다가, 경구 치료의 가용성은 더 적은 용량으로 더 빈번하게 투약하는 것과 같은 대안의 투여 계획을 훨씬 더 실현 가능하게 만들 것이다. 더욱 빈번한 투약에 의하여, 암세포는 이리노테칸의 세포주기 특이적 작용에 장기적으로 노출되어 항종양 활성이 개선될 것이다. 더 적지만 더 빈번한 용량에서, 더 많은 활성 S-상의 세포를 표적화함에 의하여 종양 세포에 대하여 동일하거나 더 우수한 효율을 유지하면서 부작용이 감소될 수 있다. 이리노테칸의 더 빈번한 투약 요법은 숙주에 대한 더 적은 독성 및 효능의 측면 그리고 이리노테칸으로 치료되는 환자에 대한 진행 기간(time to progression) 및 전체 생존 기간(overall survival) 측면의 상당한 이점을 가지는 것으로 나타났다 [2; 3; 4]. 메트로놈 투여(metronomic dosing) 또는 용량 밀집 요법(dose dense therapy), 즉 규칙적 간격으로 저용량으로 화학요법을 제공하는 것이 예컨대 University of Toronto의 Robet Kerble에 의하여 개척된 화학요법 내의 새로운 개념이다 [5].

Kuppens 등에 의하여 설명된 바와 같이 이리노테칸의 경구 제형을 제조하기 위하여 여러 가지가 시도되었다 [6]. 이러한 모든 노력은 이리노테칸, 하이드로클로라이드, 삼수화물 염을 기초로 했다. 최초 인간 제1상 경구 연구가 정맥내 제품을 이용하여 수행되었다. 제품은 쓴 맛을 차폐하고 섭취 시 구역을 방지하기 위한 주스와 함께 경구로 투여되었다 [7; 8; 9]. 더욱 용이하게 사용되는 경구 제형은 5, 20 및 50 mg 분말-충전 캡슐을 포함했다 [10; 11; 12; 13]. 또한 이리노테칸의 서방출을 위한 5, 20 및 50 mg 반고형 매트릭스 캡슐이 시도되었다 [14; 15; 16; 17]. 이들 제형을 사용하는 임상 제1단계 연구는 이리노테칸의 경구 투여가 실현 가능하고 선호적인 약동학 특징을 가질 수 있음을 나타낸다. 그러나 Berlin et al. [15] 및 Radomski et al. [8]에 의하여 밝혀진 바와 같이 이리노테칸의 경구 생체이용률은 매우 변동적이었고 낮았다.

이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암종을 가진 환자에 있어서 "FOLFIRI"로 약칭된 처치 내용(treatment regimen)에서 5-플루오로우라실과 조합으로 일차요법(first-line therapy)으로서 사용된다. 이리노테칸의 가장 중요한 유해효과 및 용량 제한 인자는 설사 및 극심한 면역 체계 억제이다. 이리노테칸은 또한 경구 활성 5-FU 유사체인 카페시타빈(Xeloda®)과 조합으로 사용된다. 이리노테칸과 조합인 이러한 유사체는 제1/2상 임상시험 중의 사전에 치료되지 않은 진행된 결장직장암을 가지는 환자에서 잘 허용되고(tolerated) 이리노테칸 및 5-FU 정맥내 조합보다 더욱 편리했다. Rea DW et al 참조. 이리노테칸의 고형 경구 투여형은, 5-FU의 경구 정제 제형으로서 카페시타빈의 존재로 인하여, "FOLFIRI" 치료의 투약 계획 "CAPIRI"에 기초한 모든 정제에 대한 가능성을 제공한다.

참고문헌:

1. Chabot RG.: Pharmacokinet., 33 (4): 245-259 (1997)

2. Moiseyenko, V et al.: Journal of Clinical Oncology, ASCO Annual Meeting Proceedings. 28; No. 15 suppl., Abstract e14109 (2010)

3. Allegrini G et al.: Br. J Cancer 98; 1312-1319 (2008)

4. Perez EA et al.: J Clin Oncol 22; 2849-2855 (2004)

5. Carmen Phillips : NCI Cancer Bulletin, June 27, 2006 , Volume 3 / Number 26.

6. Kuppens et al.: Clinical Colorectal Cancer 4(3): 163-180 (2004)

7. Drengler RL et al: J. Clin Oncol 17; 685-696 (1999)

8. Radomski et al: Proc Am Soc Oncol 19; Abstr. 2329 ((2000)

9. Furman et al: J Clin Oncol 24; 563-570 (2006)

10. Dumez et al. Annals of Oncology 17; 1158-1165, (2006)

11. Pitot HC et al. Cancer Chemother Pharmacol 58; 165-172 (2006)

12. Sharma S et al. Proc Am Soc Oncol 103a; Poster Abstr. 407 (2001)

13. Schoemaker er al. Proc. Am Soc Clin Oncol 20; 75a, (2001)

14. Goff et al. Invest New Drugs 30; 290-298 (2012)

15. Berlin et al. Proc Am Soc Clin Oncol 130; Abstr 521 (2001)

16. Kuppens et al. Clin Cancer research 12; 3774-3781 (2006)

17. Soepenberg et al. Clin Cancer Res 11; 1504-1511 (2005)

18. Rea DW et al. Annals of Oncology; 16: 1123-1132 (2005).

발명의 요약

본 발명자들은 이리노테칸이 비히클 및 비이온성 계면활성제의 혼합물에 가용화되고 고형 조성물로 가공되고 이후 장용 코팅되는 조합이 포유류, 특히 인간 대상에서 이리노테칸의 높은 경구 생체이용률과 동시에 낮은 흡수 변동성을 달성하여 좁은 치료 지수 약물 이리노테칸이 약물 제품으로서 적절하게 됨을 인식했다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 인간 대상에게 경구 투여되면, 동일한 조건하에 측정 시 상당 용량의 이리노테칸(예컨대, CAMPTOSAR® (U.S. FDA NDA No. 020571)의 정맥내 투여 후 관찰된 것의 최소 8%, 가령 최소 10% 또는 최소 15%의 생체이용률을 나타낼 수 있다 (곡선하 면적, AUC으로 측정).

따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 고형 조성물에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된다. 바람직하게는, 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다. 전형적으로, 조성물은 약제학적 조성물이다.

본원에서 사용된 화학식 (I)의 화합물은 결정질 또는 비정질 형태의 임의의 형태를 포함하도록 의도되고, 이의 유리 염기 및, 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여 염을 포함하도록 의도된다. 결정 형태일 경우 화합물 (I)은 무수 또는 가수 형태일 수 있다. 따라서, 본원에서 상호교환적으로 사용되는 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "화합물 (I)"은, 그러한 모든 형태의 화합물 (I) 및 이의 염 또는 염기를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염이다.

또 다른 양태에서 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류의 암 치료에 사용하기 위한 고형 조성물, 가령 화학식 (I)의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된다. 바람직하게는, 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다. 전형적으로, 암은 전이성 결장직장 암종, 전이성 유방암(mBC), 및 비소세포 폐암(NSCLC)으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서 본 발명은 고형 조성물, 가령 화학식 (I)의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유류, 예컨대 인간 대상의 암 치료 방법에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된다. 바람직하게는, 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다.

또 다른 양태에서 본 발명은 고형 조성물, 가령 화학식 (I)의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 약제학적 조성물 제조 방법에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화되고, 상기 방법은 (a) 화학식 I의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화시키는 단계, (b) 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된 화합물 (I)을 포함하는 고형 조성물을 제조하는 단계, 및 (c) 선택적으로 조성물을 장용 코팅으로 코팅하는 단계를 특징으로 한다. 바람직하게는, 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다.

본 발명의 추가적인 목적 및 장점이 다음의 설명 및 청구항으로부터 나타날 것이다.

발명의 설명

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 고형 조성물에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된다. 화학식 (I)의 화합물은 하기 계통적 화학명을 가진다: (S)-4,11-다이에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-하이드록시-3,14-다이옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'바이피페리딘]-1'-카복실레이트. Chemical Abstract(CAS)에서 화학명은: [1,4'-바이피페리딘]-1'-카복실산,(4S)-4,11-다이에틸-3,4,12,14-테트라하이드로-4-하이드록시-3,14-다이옥소-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일 에스터이다. 전형적으로, 고형 조성물은 약제학적 조성물이다.

본원에서 사용된 용어 "가용화(solubilized)"는 화학식 (I)의 화합물이 이의 유리 염기 또는 염으로서 비히클 및 비이온성 계면활성제의 혼합물에 포함되고 이는 화합물 자체와 비교하여 화합물을 물에 더욱 가용성으로 만듦을 의미한다. 일반적으로, 가용화는 International Union of Pure and Applied Chemistry, "Compendium of Chemical Terminology" ("the Gold Book"), 2nd edition. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1997에 기재된 것과 같은 의미이다.

또 다른 구체예에서 화학식 I의 화합물은 유리 염기이다. 예를 들어, 유리 염기는 무수성 또는 수화물이고, 바람직하게는 무수성이다.

또 다른 구체예에서 화학식 I의 화합물은 염이다. 전형적으로, 염은 약제학적으로 허용되는 염, 가령 하이드로클로라이드 염이다. 예를 들어, 염은 무수성 또는 수화물이고, 바람직하게는 삼수화물이다.

이리노테칸의 높은 경구 생체이용률과 동시에 포유류에서 낮은 흡수 변동성을 달성하기 위하여 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다. 화합물 (I)의 유리 염기와 관련하여 장용 코팅이 없는 조성물이 이리노테칸의 높은 경구 생체이용률을 제공할 것이고, 또한 포유류에서 낮은 흡수 변동성을 제공할 것으로 생각된다. 반면에 화합물 (I)의 염이 사용되는 경우 장용 코팅이 포유류에서 낮은 흡수 변동성을 제공할 것이다.

화합물 (I)이 유리 염기인 경우 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 전형적인 혼합물은 비히클로서 포화 또는 불포화 중쇄 또는 장쇄 지방산 성분 및 비이온성 계면활성제로서 9 이상의 친수성-친유성 비(HLB) 값을 가지는 수용성 계면활성제를 포함한다.

화합물 (I)이 염, 가령 HCl 염인 경우, 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 전형적인 혼합물은 비히클로서 폴리에틸렌 글리콜 성분 및 비이온성 계면활성제로서 9 이상의 친수성-친유성 비(HLB) 값을 가지는 수용성 계면활성제를 포함한다.

전형적으로, 수용성 계면활성제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 10 올레오일 에터, 페길화 토코페롤 (예컨대, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 유도체, 가령 비타민 E TPGS), 폴록사머로부터 선택되고, 여기서 유용한 폴록사머(폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체로도 표시됨)는, 예를 들면, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 다른 블록 공중합체 가령 뉴저지, 플로럼 파크 소재의 BASF Corporation으로부터 입수 가능한 Pluronic^® 및/또는 Tetronic^™ 시리즈를 포함한다. Pluronic^™ 시리즈의 적합한 블록 공중합체는 약 3,000 이상 가령, 예컨대 약 4,000 내지 약 20,000의 분자량 및/또는 약 200 내지 약 4,000 cps 가령, 약 250 내지 약 3,000 cps의 점도(Brookfield)를 가지는 고분자를 포함한다. 적합한 예는 Pluronic^™ F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 및 25R8을 포함한다. Tetronic^™ 시리즈의 적합한 블록 공중합체는 약 8,000 이상 가령, 약 9,000 내지 약 35,000의 분자량 및/또는 약 500 내지 약 45,000 cps 가령, 약 600 내지 약 40,000의 점도(Brookfield)를 가지는 고분자를 포함한다. 위에 주어진 점도는 실온에서 페이스트인 물질에 대하여 60℃에서 그리고 실온에서 고형인 물질에 대하여 77℃에서 결정된다.

일부 예에서, 비히클 및 비이온성 계면활성제는 비히클이자 비이온성 계면활성제인 한 성분으로부터 선택될 수 있다. 전형적으로, 그러한 성분은 라우로일 폴리옥실글리세라이드이다.

본 발명의 고형 조성물은 화합물 (I)이 염인 경우 장용 코팅되고, 화합물 (I)이 유리 염기인 경우 선택적으로 장용 코팅된다. 한 구체예에서 장용 코팅은 인간 대상에서 소정의 pH 이하에서 위액 및 장액에 불용성이지만, 인간 대상에서 소정의 pH 이상에서 장액에 가용성이다. 그러한 소정의 pH는 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7, 가령 약 5 내지 약 6.5의 범위에서 선택되고, 전형적으로, 소정의 pH는 약 5.5일 수 있다.

전형적으로, 본 발명의 조성물은 (장용 코팅 없이 조성물의 100% 총 중량을 기준으로) 약 0.5중량% 내지 약 50중량%의 화합물 (I), 가령 약 2중량% 내지 약 30중량%의 화합물 (I), 가령 약 2중량% 내지 약 15중량%의 화합물 (I), 가령 약 2중량% 내지 약 8중량%의 화합물 (I)을 포함한다. 화합물 (I)이 유리 염기인 경우 본 발명의 조성물이 약 3중량% 내지 약 8중량%, 가령 약 3중량% 내지 약 5중량%의 화합물 (I)을 포함하는 것이 바람직하다. 화합물 (I)이 염, 전형적으로 HCl 염인 경우, 본 발명의 조성물이 약 4중량% 내지 약 8중량%, 가령 약 4중량% 내지 약 6중량%의 화합물 (I)을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 화합물 (I)을 (화합물 (I)의 유리 염기 함량을 기준으로 계산하여) 0.5 mg 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화합물 (I)은 약 1 내지 약 100 mg의 양으로 존재하고, 예를 들면, 화합물 (I)은 약 2 mg 내지 약 80 mg, 약 4 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 60 mg의 양으로 존재한다. 전형적으로, 화합물 (I)은 약 60 mg, 약 30 mg, 약 15 mg, 또는 약 7.5 mg의 양으로 존재한다.

또 다른 구체예에서 비히클은 포화 또는 불포화 중쇄 또는 장쇄 지방산으로부터 선택된다. 바람직하게는, 포화 또는 불포화 중쇄 또는 장쇄 지방산은 8 내지 24 탄소 원자, 가령 8 내지 20 탄소 원자, 가령 16 내지 18 탄소 원자를 포함한다.

또 다른 구체예에서 비히클은 포화 또는 불포화 중쇄 지방산으로부터 선택된다. 전형적으로, 중쇄 지방산은 8-12 탄소 원자를 포함하고, 가령 카프릴산(C8), 카프르산(C10) 또는 라우르산(C12)이다.

또 다른 구체예에서 비히클은 포화 또는 불포화 장쇄 지방산으로부터 선택된다. 전형적으로, 장쇄 지방산은 14-24 탄소 원자를 포함하고, 가령 리놀레산(18:2), 올레산(18:1), 팔미트산(16:0), 팔미톨레산(C16:1), 리놀레산(18:3), 및 스테아르산(18:0), 및 이들의 혼합이고, 여기서 괄호 안의 첫 번째 숫자는 지방산 사슬 중의 탄소 원자 수를 지칭하고, 두 번째 숫자는 불포화도를 지칭한다.

또 다른 구체예에서 비히클은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로부터 선택된다. 전형적으로, PEG는 최소 1000, 예를 들면, 최소 3000, 최소 4000, 또는 최소 6000, 가령 1500 내지 35000, 예컨대 8000 내지 20000의 평균 분자량을 가지는 PEG로부터 선택되고, 바람직하게는 PEG는 PEG 6000이다.

또 다른 구체예에서 비히클은 포화 또는 불포화 중쇄 또는 장쇄 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물로부터 선택된다.

비히클이 PEG로부터 선택되는 경우, 이는 장용 코팅이 없이 조성물의 총 중량을 기준으로 전형적으로 약 20 내지 약 60 w/w %, 가령 약 25 내지 약 50 w/w % 또는 약 25 내지 약 40 w/w %, 가령 약 25 w/w%의 양으로 존재한다. 전형적으로, PEG는 PEG 및 폴록사머가 혼합되는 경우 약 20 내지 약 30 w/w %, 가령 약 25 w/w%의 양으로, 또는 PEG 및 TPGS가 혼합되는 경우 약 30 내지 약 40 w/w %, 가령 37 w/w%의 양으로 존재한다.

또 다른 구체예에서 비이온성 계면활성제는 폴록사머 및 페길화 토코페롤로부터 선택된다.

비이온성 계면활성제가 페길화 토코페롤로부터 선택되는 경우 이는 전형적으로 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 유도체, 가령 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트로부터 선택된다.

비이온성 계면활성제가 폴록사머로부터 선택되는 경우 이는 전형적으로 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 다른 블록 공중합체, 가령 뉴저지, 플로럼 파크 소재의 BASF Corporation으로부터 입수 가능한 Pluronic^® 및/또는 Tetronic^™ 시리즈, 가령 폴록사머 188로부터 선택된다.

비이온성 계면활성제가 폴록사머로부터 선택되는 경우 이는 전형적으로 (장용 코팅 없이 조성물의 100% 총 중량을 기준으로) 약 0.5 내지 약 25 w/w %, 가령 약 5 내지 약 20 w/w % 또는 약 10 내지 약 20 w/w %의 양으로 존재한다.

또 다른 구체예에서 비히클 및 계면활성제의 혼합물은 PEG 및 친수성 고분자형 계면활성제의 혼합물이다. 전형적으로, 그러한 계면활성제는 폴록사머이다. PEG 및 친수성 고분자형 계면활성제는 전형적으로 (중량/중량 기준으로) 약 1:3 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 3:2 내지 약 4:1 또는 약 2:1 내지 약 3:1의 비율, 가령 (중량/중량 기준으로) 약 3:2의 비율로 존재한다. 바람직하게는, PEG는 PEG 6000으로부터 선택되고 친수성 고분자형 계면활성제는 약 2:1 내지 약 3:1, 가령 약 2:1 내지 약 2.5:1, 가령 약 3:2의 중량비의 폴록사머 188로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서 계면활성제 및 비히클의 혼합물은 페길화 토코페롤 및 장쇄 지방산, 예를 들면 팔미트산의 혼합물이다. 전형적으로 페길화 토코페롤 및 장쇄 지방산, 예를 들면 팔미트산은 (중량/중량 기준으로) 약 1:3 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 3:2 내지 약 4:1 또는 약 2:1 내지 약 3:1의 비율, 가령 (중량/중량 기준으로) 약 5.5:1의 비율로 존재한다. 한 구체예에서 장쇄 지방산은 팔미트산이고 페길화 토코페롤은 약 2:1 내지 약 3:1, 가령 약 2:1 내지 약 2.5:1, 가령 약 5.5:1의 중량비의 비타민 E TPGS이다.

또 다른 구체예에서 비히클 및 계면활성제의 혼합물은 PEG 및 페길화 토코페롤의 혼합물, 가령 6:4 내지 약 20:1, 가령 약 3:1 내지 10:1, 가령 약 5.5:1의 중량비의 PEG 6000 및 비타민 E TPGS의 혼합물이다.

본 발명의 조성물이 약제학적 조성물인 경우 이는 고형 약제의 제형의 통상적인 일반 실시에 따라 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 따라서, 고형 약제학적 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 부형제의 예는 충전제, 희석제, 결합제, 활택제, 유동화제, 증강제, 습윤제, 계면활성제, 항산화제, 금속 포집제, pH-조절제, 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 완충제, 킬레이트화제, 안정화제, 착색제, 착화제, 유화제 및/또는 가용화제, 흡수촉진제, 방출조절제, 착향제, 미각-차폐제, 보습제, 및 감미제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 부형제 각각은 개별적인 구체예를 구성하고 임의의 적합한 조합으로 임의의 청구항에 부가될 수 있다.

적합한 충전제, 희석제 및/또는 결합제의 예는 락토스 (예컨대 분무건조된 락토스, α-락토스, β-락토스, Tabletose^®, 다양한 등급의 Pharmatose^®, Microtose^® 또는 Fast-Floc^®), 미정질 셀룰로스 (다양한 등급의 Avicel^®, Elcema^®, Vivacel^®, Ming Tai^® 또는 Solka-Floc^®), 하이드록시프로필셀룰로스, L-하이드록시프로필셀룰로스 (저치환), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) (예컨대 Shin-Etsu, Ltd의 Methocel E, F 및 K, Metolose SH, 가령 4,000 cps 등급의 Methocel E 및 Metolose 60 SH, 4,000 cps 등급의 Methocel F 및 Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 및 100,000 cps 등급의 Methocel K; 및 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급의 Metolose 90 SH), 메틸셀룰로스 고분자(가령, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸렌, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 수크로스, 아가로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 변성 전분 (감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분 포함), 칼슘 포스페이트 (예컨대 염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트 수화물), 칼슘 설페이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 알기네이트, 및 콜라겐을 포함한다.

금속 포집제의 예는, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, EDTA 및 이들의 염, 및 DPTA (다이에틸렌트라이아민펜타아세트산) 및 이들의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

희석제의 예는 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 및 자당을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

결합제의 예는 아카시아, 알긴산, 한천, 칼슘 카라기난, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아 검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 펙틴, PEG, 포비돈, 및 전호화 전분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

유동화제(glidant) 및 활택제(lubricant)의 예는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 다른 금속 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 글리세라이드, 경질 광유, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드성 실리카, 수소화 식물유, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 소듐 벤조에이트, 및 소듐 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

항산화제의 예는 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노싸이오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 소듐 폼알데하이드 설폭실레이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 싸이오설페이트, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 헤미석시네이트, 및 TPGS 또는 다른 토코페롤 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 정제 중의 항산화제 및/또는 안정화제의 농도는, 예를 들면, (로딩되지 않은 정제의 100% 총 중량을 기준으로) 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w일 수 있다.

전형적으로, 본 발명의 조성물은 고형 코어 및 장용 코팅을 포함하는 고형 조성물이고 그러한 고형 코어는 전형적으로 정제 코어, 캡슐 코어, 펠렛 코어 또는 과립 코어 중 임의의 것으로부터 선택된다. 한 구체예에서 약제학적 본 발명의 조성물은 정제로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서 약제학적 본 발명의 조성물은 캡슐로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서 약제학적 본 발명의 조성물은 펠렛으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서 약제학적 본 발명의 조성물은 과립으로부터 선택된다.

약제학적 조성물의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 공지인 여러 상이한 공정에 의하여 달성될 수 있다. 핵심 공정 단계는 가용화된 또는 분산된 형태로 유효 성분을 포함하는 과립의 형성이다. 과립은 제공된 제형을 달성하기 위한 여러 상이한 과립화 공정, 예를 들어 고전단 혼합, 분무 과립화, 분무 건조, 고온 용융 압출 및 주형에 이은 분쇄에 의하여 제조될 수 있다: 비히클 및 계면활성제의 혼합물을 (전형적으로 75℃에서) 용융시키고 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 첨가한다. 이후 유효 성분(이리노테칸 염기 또는 이리노테칸 하이드로클로라이드)은 비히클 혼합물에 첨가되고 용해되거나 (이리노테칸 염기) 분산된다 (이리노테칸 하이드로클로라이드). 락토스 일수화물이 비히클을 위한 담체 역할을 하도록 과립화 장치에 수송된다. 이후 냉각하며 용융된 활성 비히클을 락토스 일수화물에 천천히 따르거나 분사하여 과립이 형성된다. 고온 용융 압출에 있어서, 모든 부형제가 혼합되고 가열되고 압출되기 때문에 공정이 상이할 것이다. 제조된 과립을 과립외 부형제와 10 분 동안 혼합하고 다음 활택제를 첨가하고 오 분 동안 혼합한다. 혼합물은 정제로 압축되거나 경질 쉘 캡슐에 충전될 수 있다.

약제학적 조성물이 정제일 경우 고형 정제 코어는 전형적으로 약 20 N 내지 약 150 N의 경도를 가지는 압축정 또는 주형정이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서 혼합물은 고형 코어에 로딩된다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물은 혼합물에 용해되고 고형 코어에 로딩된다.

또 다른 구체예에서 약제학적 본 발명의 조성물은 900ml pH=8.0의 0.5M 포스페이트 버퍼에 분산 시 화합물 (I)이 용해될 수 있고 따라서 분산된 화합물 (I) 단독과 비교하여 60 내지 180 분 후 1.5 배 이상의 화합물 (I)이 용액 중에 발견된다.

또 다른 구체예에서 약제학적 본 발명의 조성물은 900ml pH=8.0의 0.5M 포스페이트 버퍼에 분산 시 화합물 (I)이 용해될 수 있고 따라서 분산된 화합물 (I) 단독과 비교하여 60 내지 180 분 후 2.0 배 이상의 화합물 (I)이 용액 중에 발견된다.

또 다른 양태에서 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류의 암 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 조성물에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된다. 바람직하게는, 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다. 또 다른 구체예에서 암은 전이성 결장직장 암종, 전이성 유방암(mBC), 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이리노테칸 항종양 활성에 반응성인 다른 암 적응증으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서 조성물은 한 치료 사이클 내에 5 mg/㎡ 내지 200 mg/㎡ 의 최소 5 회 용량으로 매일 투여된다. 또 다른 구체예에서 조성물은 한 치료 사이클 내에 5 mg/㎡ 내지 200 mg/㎡ 의 최소 5 회 용량으로 이틀마다 투여된다. 또 다른 구체예에서 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 투여된다. 전형적으로, 일일 투여량은 5 내지 200 mg/㎡, 가령 10 내지 150 mg/㎡, 예컨대 30 내지 100 mg/㎡이다.

또 다른 양태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유류의 암 치료 방법에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된다. 암은 바람직하게는 전이성 결장직장 암종, 전이성 유방암(mBC), 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 이리노테칸 항종양 활성에 반응성인 다른 암 적응증으로부터 선택된다.

한 양태에서 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류의 암 치료 방법에 관한 것이고, 이는 본원의 구체예 중 어느 하나의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물은 한 치료 사이클 내에 5 mg/㎡ 내지 200 mg/㎡ 의 최소 5 회 용량으로 매일 또는 이틀마다 투여된다. 또 다른 구체예에서 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 투여된다. 전형적으로, 일일 투여량은 5 내지 200 mg/㎡, 가령 10 내지 150 mg/㎡, 예컨대 30 내지 100 mg/㎡이다.

또 다른 양태에서 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류의 이리노테칸 암 치료의 면역억제 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 이는 본원의 구체예 중 어느 하나의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물은 한 치료 사이클 내에 5 mg/㎡ 내지 200 mg/㎡의 최소 5 회 용량으로 매일 또는 이틀마다 투여된다. 또 다른 구체예에서 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 투여된다. 전형적으로, 일일 투여량은 5 내지 200 mg/㎡, 가령 10 내지 150 mg/㎡, 예컨대 30 내지 100 mg/㎡이다.

또 다른 양태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 포함하는 조성물 제조 방법에 관한 것이고

,

여기서 화합물 (I)은 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화되고; 조성물은 선택적으로 장용 코팅으로 코팅되며, 상기 방법은 (a) 화학식 I의 화합물을 이의 유리 염기 또는 염으로서 비히클 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화시키는 단계, (b) 비히클 및 과립으로서 비이온성 계면활성제를 포함하는 혼합물 중에 가용화된 화합물 (I)을 포함하는 고형 조성물을 제조하고, 선택적으로 과립을 정제로 압축하거나 캡슐에 과립을 충전하는 단계, 및 (c) 선택적으로 조성물을 장용 코팅으로 코팅하는 단계를 특징으로 한다. 바람직하게는, 조성물은 장용 코팅으로 코팅된다.

정의

용어 "산 부가염"은 환자에게 해롭지 않은 염을 지시하는 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"을 포함하도록 의도된다. 산 부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 하이드로브롬산, 하이드로아이오드산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 폼산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 퓨마르산, 글라이콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄다이설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가적인 예는 본원에 참조로 편입되는 J. Pharm . Sci. 66, 2, (1977)에 나열된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

용어 계면활성제의 "HLB(Hydrophile-Lipophile Balance,)" 또는 "HLB 값"은 분자의 상이한 영역에 대하여 값을 계산하여 결정되는, 친수성-친유성 비를 지칭하고 친수성인지 또는 친유성인지의 정도의 측정치이다. 비이온성 계면활성제에 대하여 HLB=20*Mh/M이며, 여기서 M은 전체 분자의 분자 질량이고 Mh는 분자의 친수성 부분의 분자 질량이다. 0의 HLB 값은 완전 친유성/소수성 분자에 상응하고, 20의 값은 완전 친수성/소유성 분자에 상응한다.

본원에서 사용된 용어 "포유류" 또는 "포유류 대상"은 (상호교환 가능) 모든 종류의 포유류, 가령 인간, 말, 돼지, 개, 고양이, 양 등을 지칭한다.

본원에서 사용된 "장용 코팅"은 경구 약물이 흡수되는 소화계 중의 위치를 조절하는, 경구 약물에 도포되는 장벽이다. 대부분의 장용 코팅은 위에서 발견되는 매우 산성인 pH에서 안정하지만, 덜 산성인 (상대적으로 더 염기성인) pH에서 빠르게 분해되는 표면 제공에 의하여 작용한다. 예를 들면, 이들은 위의 산성 액(pH ~3)에서는 용해되지 않을 것이지만, 소장에 존재하는 알칼리성(pH 7-9) 환경에서는 용해될 것이다. 장용 코팅에 사용되는 물질은 지방산, 왁스, 셀락, 플라스틱, 및 식물 섬유를 포함한다. 때때로 약어 "EC"가 약품이 장용 코팅을 가짐을 나타내기 위하여 약품의 명칭에 부가된다. 전형적으로 코팅의 조성물은 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 (하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 소듐 알기네이트 및 스테아르산이다.

본원에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조에 의하여 편입되고 본원에 그 전체가 제시된 것과 동일한 정도로 참조에 의하여 편입된다.

모든 표제 및 부제는 단지 편의를 위하여 본원에 사용되고 발명을 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

상기 요소들의 임의의 조합은 이들의 모든 가능한 변형으로 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.

본원에서 값의 범위의 열거는, 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값을 개별적으로 지칭하는 단축 방법 역할을 하도록 의도되고, 각각의 개별적인 값은 본원에 개별적으로 열거된 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 모든 정확한 값은 상응하는 근사값의 대표이다 (예컨대, 특정 인자 또는 측정에 대하여 제공된 모든 정확한 예시적인 값이 적절한 경우 "약"에 의하여 수식되는 상응하는 대략적 측정치를 또한 제공하는 것을 해석될 수 있다).

본원에 설명된 모든 방법은 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다.

본 발명을 설명하는 맥락에서 사용되는 용어 "a" 및 "an" 및 "the" 및 유사한 지시물은, 본원에 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하도록 해석되어야 한다. 따라서, "a" 및 "an" 및 "the"는 최소 하나, 또는 하나 이상을 의미할 수 있다.

본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 어휘(예컨대, "가령")의 사용은, 단지 발명을 더 잘 부각시키기 위하여 의도되는 것이며 달리 지시되지 않는 한 발명의 범위에 대하여 제한을 가하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 어휘도, 명백하게 언급되지 않는 한, 임의의 요소가 본 발명의 실시에 필수적임을 지시하는 것으로 간주되어서는 안된다.

본원의 특허 문헌은 편의를 위해서만 인용 및 편입되고 그러한 특허 문헌의 어떠한 유효성, 특허성 및/또는 집행성 관점도 반영하지 않는다.

요소 또는 요소들에 관하여 "포함하는"("comprising", "having", "including" 또는 "containing")과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 구체예의 본원의 설명은 발명의 유사한 양태 또는 구체예가, 달리 언급되지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들로 "구성되는(consists of)", "필수적으로 구성되는(consists essentially of)", 또는 이를 "실질적으로 포함하는(substantially comprises)" 것에 대한 지원을 제공하도록 의도된다 (예컨대, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물은, 달리 언급되지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 상기 요소로 이루어지는 조성물을 또한 기재하는 것으로 이해되어야 한다).

본 발명은 본원에 제시된 양태 또는 청구항에서 재인용된 발명 대상의 모든 변경 및 균등물을 준거법이 허용하는 최대 한도까지 포함한다.

상술한 설명에 개시된 특징은 개별적으로 및 이들의 임의의 조합으로 발명을 이의 다양한 형태로 구현하기 위한 자료일 수 있다.

실시예

이제 다음의 비제한적 실시예에 의하여 본 발명이 추가적으로 설명될 것이다. 본 발명에 포함되는 여러 변형 및 균등물이 본 개시를 독해하면 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백해질 것이므로, 실시예는 단지 본 발명을 설명하고 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 분명하게 유념해야 한다.

실시예 1: 경구 제형의 제조

경구 이리노테칸 정제 제형을 표 1 내지 표 7에 나타나는 조성으로써 제조했다. 조성물은 7.5 mg 이리노테칸 염기에 상당하는 이리노테칸 역가에 대하여 주어지지만 정제 중량을 조정하여 모든 다른 이리노테칸 역가마다 마찬가지로 조정될 수 있다.

경구 제형 P01:

정제 조성이 표 1에 주어진다

표 1. P01의 조성

성분	기능	양 (mg)	양 (%)
이리노테칸 염기	유효 성분	7.5	3.55
팔미트산	비히클	78.61	37.26
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트	비히클/계면활성제	13.87	6.58
락토스 일수화물 200 메쉬	담체	66.67	31.60
뷰틸화 하이드록시톨루엔	항산화제	0.02	0.01
미정질 셀룰로스	결합제/충전제	26.40	12.50
크로스카멜로스 소듐	붕해제	15.83	7.50
마그네슘 스테아레이트	활택제	2.11	1.00
합계		210.98	100.0

이리노테칸 염기를 용융된 팔미트산 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트에 용해하고 (75℃), 항산화제로서 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 사용하여 락토스 일수화물과 함께 과립화했다. 과립을 미정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 소듐과 10 분 동안 혼합했다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 30 초 동안 수행했다. 혼합물을 정제 중량 211 mg 및 65 N의 경도를 가지는 정제로 압축했다.

경구 제형 P02:

정제 조성이 표 2에 주어진다.

표 2 P02의 조성

성분	기능	양 (mg)	양 (%)
이리노테칸 염기	유효 성분	7.5	4.14
락토스, 분무 건조됨	충전제	128.77	71.14
미정질 셀룰로스	결합제/충전제	42.92	23.71
마그네슘 스테아레이트	활택제	1.81	1.00
합계		181.00	100.0

이리노테칸 염기를 미정질 셀룰로스와 10 분 동안 혼합했다. 락토스를 첨가하고 혼합을 반복했다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 30 초 동안 수행했다.

혼합물을 정제 중량 181 mg 및 65 N의 경도를 가지는 정제로 압축했다.

경구 제형 P03:

정제 조성이 표 3에 주어진다.

표 3 PO3의 조성

성분	기능	양 (mg)	양 (%)
이리노테칸 하이드로클로라이드, 3H₂O	유효 성분	8.66	4.76
락토스, 분무 건조됨	충전제	128.64	70.68
미정질 셀룰로스	결합제/충전제	42.88	23.56
마그네슘 스테아레이트	활택제	1.82	1.00
합계		182.00	100.0

이리노테칸 하이드로클로라이드를 미정질 셀룰로스와 10 분 동안 혼합했다. 락토스를 첨가하고 혼합을 반복했다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 30 초 동안 수행했다.

혼합물을 정제 중량 182 mg 및 80 N의 경도를 가지는 정제로 압축했다.

경구 제형 P04:

정제 조성이 표 4에 주어진다.

표 4 PO4의 조성

성분	기능	양 (mg)	양 (%)
이리노테칸 하이드로클로라이드, 3H₂O	유효 성분	8.66	4.14
폴리에틸렌 글리콜 6000	비히클	54.17	25.92
폴록사머 188	비히클/계면활성제	36.11	17.28
락토스 200 메쉬	담체	65.96	31.56
뷰틸화 하이드록시톨루엔	항산화제	0.02	0.01
미정질 셀룰로스	결합제/충전제	26.33	12.60
크로스카멜로스 소듐	붕해제	15.68	7.50
마그네슘 스테아레이트	활택제	2.09	1.00
합계		209.0	100.0

이리노테칸 하이드로클로라이드를 용융된 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 폴록사머 188에 분산시키고 (75℃), 항산화제로서 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 사용하여 락토스 일수화물과 함께 과립화했다. 과립을 미정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 소듐과 10 분 동안 혼합했다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 30 초 동안 수행했다. 혼합물을 정제 중량 209 mg 및 52 N의 경도를 가지는 정제로 압축했다.

경구 제형 P05:

정제 조성이 표 5에 주어진다.

표 5 P05의 조성

성분	기능	양 (mg)	양 (%)
이리노테칸 하이드로클로라이드, 3H₂O	유효 성분	8.66	4.14
폴리에틸렌 글리콜 6000	비히클	76.74	36.72
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트	비히클/계면활성제	13.54	6.48
락토스 200 메쉬	담체	65.96	31.56
뷰틸화 하이드록시톨루엔	항산화제	0.02	0.01
미정질 셀룰로스	결합제/충전제	26.33	12.60
크로스카멜로스 소듐	붕해제	15.68	7.50
마그네슘 스테아레이트	활택제	2.09	1.00
합계		209.0	100.0

이리노테칸 하이드로클로라이드를 용융된 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트에 분산시키고 (70℃), 항산화제로서 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 사용하여 락토스 일수화물과 함께 과립화했다. 과립을 미정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 소듐과 10 분 동안 혼합했다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 30 초 동안 수행했다. 혼합물을 정제 중량 209 mg 및 50 N의 경도를 가지는 정제로 압축했다.

경구 제형 P06:

용액의 조성이 표 6에 주어진다.

표 6 P06의 조성

성분	기능	양 (mg)	양 (%)
이리노테칸 하이드로클로라이드, 3H₂O	유효 성분	8.66	4.14
라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드	비히클/계면활성제	90.28	43.20
락토스 200 메쉬	담체	65.96	31.56
뷰틸화 하이드록시톨루엔	항산화제	0.02	0.01
미정질 셀룰로스	결합제/충전제	26.33	12.60
크로스카멜로스 소듐	붕해제	15.68	7.50
마그네슘 스테아레이트	활택제	2.09	1.00
합계		209.0	100.0

이리노테칸 하이드로클로라이드를 용융된 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드에 분산시키고 (60℃), 항산화제로서 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 사용하여 락토스 일수화물과 함께 과립화했다. 과립을 미정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 소듐과 10 분 동안 혼합했다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합을 30 초 동안 수행했다. 혼합물을 정제 중량 209 mg 및 50 N의 경도를 가지는 정제로 압축했다.

과립화 공정

언급된 과립 조성물은 제공된 제형을 달성하기 위한 여러 상이한 과립화 공정, 예를 들어 고전단 혼합, 분무 과립화, 분무 건조 및 고온 용융 압출에 의하여 제조될 수 있다.

제공된 정제 제형은 모두 고전단에 의하여 과립화되었다: 비히클 및 계면활성제의 혼합물을 (전형적으로 75℃에서) 용융시키고 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 첨가했다. 이후 유효 성분(이리노테칸 염기 또는 이리노테칸 하이드로클로라이드)이 비히클 혼합물에 첨가되고 용해되거나 (이리노테칸 염기) 분산되었다 (이리노테칸 하이드로클로라이드). 락토스 일수화물을 고전단 혼합기에 수송하고 자켓 안의 냉수로 혼합기 보울을 냉각하며 용융된 활성 비히클을 락토스 일수화물에 천천히 따라 과립이 형성되었다. 생성된 과립을 크기 2388 회전 스크린을 통하여 체별했다.

캡슐 제형은 생성된 과립을 경질 쉘 캡슐에 충전하고 이어서 장용 코팅하여 상기 제형으로부터 획득될 수 있었다.

분말 제형(과립)은 생성된 과립의 장용 코팅에 이어 1회분 봉지(sachet)에 충전하여 상기 제형으로부터 획득될 수 있었다.

경구 제형 P07:

용액의 조성이 표 7에 주어진다.

표 7 P07의 조성

성분	기능	양 (mg)	양 (%)
이리노테칸 염기	유효 성분	7.50	7.50
올레산	비히클	77.08	77.08
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트	비히클/계면활성제	15.40	15.40
뷰틸화 하이드록시톨루엔	항산화제	0.02	0.02
합계		100 mg	100.0

이리노테칸 염기를 올레산 및 용융된 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트에 용해하고 (60℃), 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 항산화제로서 첨가했다.

용액을 젤라틴 캡슐 또는 로딩 가능 정제 코어에 로딩했다.

필름 코팅

정제 제형을 하층 코팅(sub-coating)에 이어서 장용 코팅으로 필름-코팅했다. 하층 코팅의 목적은 장용 코팅의 더 우수한 접착을 가능하게 하는 것이었다. 하층 코팅의 조성은 표 8 (5중량% 증가), 장용 코팅은 표 9 (7중량% 증가) 제공된다.

필름 코팅은 필름 제형의 공급자가 권장하는 코팅 파라미터를 이용하여 종래의 코팅 장치(유동층)에서 수행되었다.

표 8 하층 코팅

성분	기능	양 (%)
오파드라이 AMB OY-B-28920	필름 제형	15.0
정제수	용매	85.0
합계		100.0

표 9 장용 코팅

성분	기능	양 (%)
아크릴 EZE 화이트	필름 제형	20,0
다이메티콘	점착방지제	0.02
트라이에틸시트레이트	가소제	2.0
정제수	용매	77.98
합계		100.0

실시예 2: BAMA 돼지에서의 단회 투여 약동학적 연구

두 가지 고형 경구 투여형의 경구 투여 후 이리노테칸의 약동학적 특성을 연구하기 위하여 BAMA 돼지에서 단회 투약 약동학적 연구를 수행했다. 연구 설계는 무작위, 균형, 병행 그룹 설계였다. 각각의 제형을 총 여섯 마리의 BAMA 돼지에서 시험했다.

P01, P02로 명명되고 이리노테칸 염기로써 제형화된 두 가지 고형 경구 투여형을 시험했다. 제형 P01 및 P02의 조성은 실시예 1에 기재된 바와 같았다.

돼지에게 투약하기 하루 전에 먹이통을 제거하여 늦은 오후부터 음식을 주지 않았다. 먹이는 투약 후 8 시간에 재개되었다. 고형 경구 투여형의 투여 전에 위 pH를 측정했다.

각각의 동물은 돼지마다 중량에 관계 없이, 2.5 - 2.9 mg/kg 또는 81.3 - 90.2 mg/㎡의 체표면적 범위에 상응하는 총 여섯 개의 (6) 7.5 mg 이리노테칸 정제, 즉 전부 45 mg 이리노테칸을 받았다. 구강 어플리케이터를 경구(PO 투여)를 위하여 사용하고 정제를 씹지 않고 전체 정제로 삼켰음을 보장하기 위하여 정제를 돼지의 후두구에 직접 넣었다. 완전한 경구 투여를 보장하기 위하여 동물은 정제 투약 직후 60 mL의 물을 받았다.

투약 후 24 시간까지 10 시점에 (0 (투약전); 1; 1.5; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 24h) 각각의 투약 기회에 각각의 동물로부터 혈액 샘플(대략 ~0.5 mL)을 채취한다. 샘플을 EDTA(K2)를 포함하는 튜브에 넣고 4℃에서 원심분리할 때까지 얼음 블록 상에 보관하여 샘플 수집 15 분 이내에 혈장을 얻는다. 생분석을 수행할 때까지 모든 표면은 대략 -70℃에서 보관되었다. 이리노테칸 및 활성 대사물 SN38 양자 모두를 측정했다. 최소 둘의 표준 곡선에 추가하여 6 QC 샘플(각각의 농도에서 중복)을 각각의 런에 대하여 샘플 분석 동안 적용했다. 표준 곡선 및 QC 샘플의 실제 수는 미지 시료의 양에 의존한다.

PK 파라미터는 비구획 분석 도구의 비구획 모델, Pharsight Phoenix WinNonlin® 6.2 소프트웨어에 의하여 결정되었다. 계산된 약동학적 파라미터는 즉 총 노출, 또는 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-inf, AUC0-t), 최대 노출(Cmax), 최대 노출까지의 시간(Tmax) 및 반감기(t½)이다. 약동학적 데이터가 하기 표 10에 제공된다.

표 10. 절식한 수컷 BAMA 돼지(N=6)에서 45 mg/동물의 이리노테칸의 경구 투약 후 이리노테칸(유리 염기)의 약동학적 파라미터

PK 파라미터	T _max	C _max	t½	AUC ₀ _-last	AUC _INF
단위	hr	ng/mL	hr	hr*ng/mL	hr*ng/mL
처리	이리노테칸의 PK 파라미터
P01	5.00	127	10.9	1100	1238
P02	17.0	29.8	12.3	260	483

실시예 3: 비글 개에서의 단회 투여 약동학적 연구

고형 경구 투여형의 경구 투여 후 이리노테칸의 약동학적 특성을 연구하기 위하여 비글 개에서 단회 투약 약동학적 연구를 수행했다. 연구 설계는 무작위, 균형, 병행 그룹 설계였고 열두 마리의 비글 독을 포함했다. 각각의 제형을 총 네 마리의 개에서 시험했다.

P01, P04 및 P05로 명명되고 각각 이리노테칸 염기(P01) 및 이리노테칸, 하이드로클로라이드, 삼수화물(P04 및 P05)로써 제형화된 세 가지 고형 경구 투여형을 시험했다. 제형 P01, P04 및 P05의 조성은 실시예 1에 기재된 바와 같았다.

개에게 투약하기 하루 전에 먹이통을 제거하여 늦은 오후부터 음식을 주지 않았다. 먹이는 투약 후 8 시간에 재개되었다. 펜타가스트린을 고형 경구 투여형의 투여 전 30 min에 IM에 의하여 (6 μg/kg, 물 중의 200 μg/mL) 투약했다. 개의 위에서 낮은 pH를 보장하기 위하여 펜타가스트린을 투여했고, 이렇게 하지 않으면 인간의 위와 같이 낮은 pH를 가지지 않을 것이다. 위 pH를 펜타가스트린 투약 직전 및 이리노테칸 투약 직전에 측정했다.

각각의 동물은 3.1 - 3.6 mg/kg 또는 60.8 - 67.6 mg/㎡(체표면적=0.1077*체중^(2/3))의 범위에 상응하는 총 네 개의 (4) 7.5 mg 이리노테칸 정제, 즉 30 mg 이리노테칸을 받았다. 구강 어플리케이터를 경구(PO 투여)를 위하여 사용하고 정제를 씹지 않고 전체 정제로 삼켰음을 보장하기 위하여 정제를 개의 후두구에 직접 넣었다. 완전한 경구 투여를 받았음을 보장하기 위하여 동물은 정제 투약 직후 100 mL의 물을 받았다.

혈액 시료채취 절차뿐만 아니라 시점, 생분석 및 PK 파라미터의 계산을 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 결정했다.

획득된 약동학 데이터가 하기 표 11에 제공된다.

표 11. 절식한 수컷 비글 개(N=6)에서 30 mg/동물의 이리노테칸의 경구 투약 후 이리노테칸(유리 염기) 및 두 가지 대사물(SN-38 및 SN-38 글루코로나이드 (SN-38G)의 주요 약동학적 파라미터의 요약.

PK 파라미터	Tmax	Cmax	t½	AUC ₀ _-last	AUC _INF	AUC0 -최종(대사물)/ AUC0 -최종(모체)
단위	hr	ng/mL	hr	*hrng/mL**	*hrng/mL**	%
처리군	이리노테칸의 PK 파라미터
P01	2.58	1073	3.28	5989	6038
P04	3.00	1216	3.27	8063	8138
P05	2.58	1240	4.39	6888	7139
처리군	총 SN -38의 PK 파라미터 ( SN -38+ SN -38G의 합)
P01	2.58	7.47	7.20	32.4	75.5	0.560
P04	4.67	9.67	8.27	71.7	132	0.913
P05	3.83	9.97	6.41	66.9	113	0.963
처리군	SN -38의 PK 파라미터
P01	2.58	5.05	4.31	23.2	34.9	0.372

정제 제형 P01, P04 및 P05에 대한 변동 계수(CV%)는 C_max에 대하여 각각 17.5%; 22.3% 및 14.5%였고 AUC₀ _-last에 대하여 각각 21.1%; 23.0% 및 13.7 %였다.

실시예 4

P01로 명명된 고형 경구 투여형을 비글 개에서의 조합된 약동학 및 반복 투약 독성 연구에서 시험했다. 연구 설계는 이리노테칸 IV 주입을 P01 정제의 경구 투여와 비교하는 2-실험군 병행 그룹 연구였다. 동물을 한 치료 사이클에 상응하는 3 주의 기간 동안 매일 관찰했다.

그룹 1(n=4)은 60 min에 걸쳐 303 mg의 (유리 염기로서의) 이리노테칸/㎡에 상응하는 350 mg 이리노테칸 하이드로클로라이드, 삼수화물/㎡의 이리노테칸 "Accord"의 단회 주입을 받았다. 그룹 2(n=6)는 14 일 동안 하루에 한 번 23.69-26.38 mg의 (유리 염기로서의) 이리노테칸/㎡에 상응하는 하나의 P01 정제 12 mg/동물을 받았다. 투약 기간 동안 인간 위 pH를 모방하기 위하여 그룹 2의 동물은 이리노테칸 정제로 경구 처리하기 전 30 min에 근육내 주사 펜타가스트린(6 μg/kg)을 추가로 받았다.

두 그룹 모두에 대하여 1일에 투약 후 최초 24 시간 동안 적절한 간격으로 그리고 추가로 그룹 2(P01 정제)에 대하여 5일 및 14일에 약동학적 혈액 샘플을 채취했다. 데이터가 하기 표 12 및 표 13에 나타난다.

정제(그룹 2)의 투여 후, 이리노테칸 및 SN-38 양자 모두에 대하여 동일한 시점(투여 후 1.5 내지 2 시간)에 최대 혈장 농도를 관찰했다. 이리노테칸 및 SN-38의 반감기가 주입 및 경구 투여 후 대략 4 시간으로 나타났다. 14 일 동안의 매일 경구 투약 후 없거나 매우 적은 이리노테칸 축적이 관찰되었다.

표 12. 주입으로써 이리노테칸 투약 후 평균 약동학적 파라미터의 요약.

D/BSA (mg/㎡)	T _½ (hr)	C0 (ng/ml)	C0/D (ng/ml)/ (mg/㎡)	C _max (ng/ml)	C _max /D (ng/ml)/ (mg/㎡)	AUC _최종 *(hrng/ml)**	AUC _INF *(hrng/ml)**	AUC _INF */D (hrng/ml)/(mg/㎡)**	Cl (ml/hr/㎡)	Vz (ml/㎡)
303	3.8	8837	29.2	8868	29.3	44573	45179	149	7217	40091

표 13. 정제로서 이리노테칸 투약 후 평균 약동학적 파라미터의 요약

일자	D/BSA (mg/㎡)	T _½ (hr)	T _max (hr)	C _max (ng/ml)	C _max /D (ng/ml)/ (mg/㎡)	AUC ₀ _{_24} *(hrng/ml)**	AUC _INF *(hrng/ml)**	AUC _INF */D (hrng/ml)/ (mg/㎡)**	F	Ra
1	25.0	4.2	1.8	197	7.9	625	632	25.3	0.17	-
5	25.0	4.4	1.7	221	8.9	726	738	29.6	-	1.18
14	24.9	3.0	1.8	228	9.2	831	832	34.1	-	1.45

이리노테칸의 경구 생체이용률은 17%로 계산되었다. 모체 화합물 이리노테칸으로부터 SN-38의 전환의 대사물 비율이 경구 투여 후 주입보다 더 높았다 (각각 0.37% 및 0.27%). 이는 SN-38로의 전환의 일부가 약물이 체순환에 도달하기 전에, 아마도 창자에서 일어날 수 있음을 나타낸다.

그룹 1의 동물의 주입과 관련하여 네 마리 동물 모두에서 구토물 및 연질의 수성 또는 혈액성/점액성 배설물을 관찰했다. 그룹 2(P01 정제)에서 단지 매우 적은 연질의 점액성 또는 혈액성/점액성 배설물의 발생률이 처리 기간 동안 기록되었다. 전반적으로, 동물은 연구 기간(1일 내지 22일)에 걸쳐 체중이 증가했지만, 이리노테칸 처리와 관련된 것으로 간주되는 일시적인 체중 감소가 두 그룹 모두에서 그리고 주로 주입 처리된 동물에 대하여 약간의 동물에서 기록되었다.

표 14 치료 전 21 일로부터 3 주 치료 사이클의 종료까지 동물 체중의 전개.

연구 일자	IV 주입 평균 체중 (kg)	P01 정제 평균 체중 (kg)
-21일	9.4	10.2
-14일	9.5	10.0
-7일	9.7	10.3
-3일	9.8	10.4
1일	10.0	10.6
4일	9.5	10.5
8일	9.9	10.4
15일	10.2	10.6
22일	10.3	10.6

두 그룹에 대하여, 시험 항목 관련 변화가 혈액(적혈구 및 백혈구) 및 임상적 화학 파라미터(전해질 및 크레아티닌)에서 관찰되었다. 백혈구 계수에 대한 효과는 이리노테칸 IV 주입으로 처리한 동물에서 가장 영향을 미쳤다 (표 15 참조). 이리노테칸 IV 주입으로 처리한 동물에 있어서 몇 가지 혈액 파라미터가 4일 및 8일에 특히 정상 배경 이하였지만 22일에 모두 정상 배경으로 되돌아왔다. P01 정제로 처리된 그룹 2에 있어서 모든 값이 기간 전반에 걸쳐 정상 배경 범위 안이었다.

표 15. 치료 이전으로부터 3 주 치료 사이클의 종료까지 백혈구(WBC) 계수 및 호중구의 전개.

연구 일자	IV 주입		P01 정제
연구 일자	WBC (10x9/L)	호중구 (10x9/L)	WBC (10x9/L)	호중구 (10x9/L)
기존	10.15	6.75	12.08	7.88
4일	6.48	4.58	11.07	7.25
8일	7.33	4.20	10.67	7.27
15일	11.08	7.43	9.77	6.45
22일	9.60	6.73	11.30	7.58

실시예 5

용해 시험을 실시예 1의 정제에 대하여 수행했다. 패들을 구비한 용해 시스템(USP2)을 사용하여 용해를 수행했다. 용해 매질 A는 0.1 N HCl이었고 용해 매질 B는 1% 소듐 도데실 설페이트(SLS)를 포함하는 포스페이트 버퍼 pH 6이었다. 41 ml 37% 염산을 5 l 탈이온수에 용해하여 용해 매질 A를 제조했다. 136 g 일염기성 소듐 포스페이트를 20 l 탈이온수에 용해하여 용해 매질 B를 제조하고 대략 22 ml 10 N NaOH를 사용하여 pH=6으로 조정했다. 용해를 37℃에서 75 RPM으로 수행했다. 샘플을 규칙적인 간격으로 취하고 0.45 μm 필터를 통하여 여과하고 359 nm에서의 흡광을 UV 분광법으로 결정했다. 1 또는 2 시간 후 방출에 대한 이리노테칸의 방출을 계산했다. 2 용해 시스템에 대한 시간 경과에 따른 이리노테칸의 방출이 하기 표 16 및 17에 주어진다.

표 16. 용해 매질 A (0.1 N HCl) 중의 이리노테칸 제형의 용해. 용해된 정제 이리노테칸 %

	0 min	120 min
P01	0	0
P02	0	0
P03	0	na
P04	0	0
P05	0	0

표 17. 용해 매질 B (1% SLS을 포함하는 포스페이트 버퍼 pH 6) 중의 이리노테칸 제형의 용해. 용해된 정제 이리노테칸 %

	0 min	10 min	15 min	20 min	30 min	45 min	60 min
P01	0	na	43	na	66	86	100
P02	0	91	96	98	98	97	100
P03	0	89	94	97	98	98	100
P04	0	na	21	na	69	94	100
P05	0	na	33	na	67	95	101

na = 분석되지 않음

실시예 6

용해 시험은 실시예 1에서 얻은 정제 및 유리 염기 또는 이리노테칸 하이드로클로라이드 삼수화물 형태로 사용되는 API에 대하여 이중 시험의 평균으로서 수행되었다. 패들을 구비한 용해 시스템(USP2)을 사용하여 용해를 수행했다. 용해 매질은 pH=8.0로 조정된 900 ml 0.5M 포스페이트 버퍼였다. 용해 매질을 8.8 g/리터 디나트륨하이드로젠포스페이트 이수화물을 용해하여 제조하고 30% HCl을 사용하여 pH=8.0로 조정했다. 용해를 37℃에서 75 RPM으로 수행했다. 샘플을 규칙적인 간격으로 취하고 359 nm에서의 흡광을 UV 분광법으로 결정했다. 가용화된 이리노테칸 정제(PO1, PO4, 및 PO5) 및 실시예 1로부터 얻은 비가용화된 이리노테칸 정제(PO3)를 정제와 동일한 용해 조건을 이용하여 결정된 이리노테칸 약물 물질의 방출과 비교했다. 정제 제형의 상대 가용화 측정치로서 정제 제형으로부터의 이리노테칸의 방출 대 상응하는 약물 물질 단독으로부터의 이리노테칸의 방출의 비율이 하기 표 18에서 180 분까지 규칙적인 시간 간격으로 주어진다. 가용화는 조성물이 모든 약물을 방출하고 평형이 달성된 후, 즉 60 분 내지 180 분에 측정되어야 한다.

표 18. pH=8.0에서 용해 시간의 함수로서 실험 정제에 대한 가용화 비율

	15 min	30 min	60 min	120 min	180 min
PO3	1.6	1.2	1.3	1.3	1.3
PO4	1.5	2.2	2.4	2.3	2.2
PO5	1.2	1.8	2.3	2.2	2.1
PO1	3.8	3.6	4.1	3.6	3.4

Claims

고형 경구용 약제학적 조성물로서 화학식 I의 화합물을

,
a) 유리 염기로서 또는 b) 이의 염으로서 포함하고,
a)의 경우, 화학식 I의 화합물은 1 내지 100 mg의 양으로 존재하고,
i) 8 내지 24 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 중쇄 또는 장쇄 지방산으로부터 선택되는 비히클; 및
ii) 비이온성 계면활성제;
를 포함하는 혼합물 중에 가용화되어 있고,
b) 의 경우, 화학식 I의 화합물은 1 내지 100 mg의 양으로 존재하고,
i) 최소 1000의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 성분으로부터 선택되는 비히클; 및
ii) 비이온성 계면활성제;
를 포함하는 혼합물 중에 가용화되어 있고,
여기서 화학식 I의 화합물은 고형 코어 안에 있고, 상기 조성물은 상기 조성물의 100% 총 중량을 기준으로 2중량% 내지 8중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드, 폴리옥실 15 하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 10 올레오일 에터 또는 페길화 토코페롤로부터 선택되는 수용성 계면활성제인, 고형 경구용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기인 조성물.
제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 수화물인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 조성물은 장용 코팅으로 코팅되는 조성물.
제4항에 있어서, 장용 코팅은 인간 대상에서 소정의 pH 이하에서 위액 및 장액에 불용성이지만, 인간 대상에서 소정의 pH 이상에서 장액에 가용성이고, 여기서 소정의 pH는 4.5 내지 7의 범위에서 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 장쇄 지방산은 리놀레산(18:2), 올레산(18:1), 팔미트산(16), 리놀렌산(18:3) 및 스테아르산(18:0), 및 이들의 혼합으로부터 선택되고, 여기서 괄호 안의 첫 번째 숫자는 지방산 사슬 중의 탄소 원자 수를 지칭하고, 두 번째 숫자는, 존재할 경우, 불포화도를 지칭하는 조성물.
제1항에 있어서, 계면활성제는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 유도체로부터 선택되는 페길화 토코페롤인 조성물.
제2항에 있어서, 장쇄 지방산은 팔미트산이고 계면활성제는 비타민 E TPGS인 조성물.
제1항에 있어서, 계면활성제 및 비히클의 혼합물은 (중량/중량 기준으로) 1:3 내지 10:1의 비율의 페길화 토코페롤 및 장쇄 지방산의 혼합물인 조성물.
제9항에 있어서, 장쇄 지방산은 팔미트산이고 페길화 토코페롤은 2:1 내지 3:1의 중량비의 비타민 E TPGS인 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 염이고, 비히클은 PEG 6000이고 계면활성제는 비타민 E TPGS 또는 폴록사머 188인 조성물.
제1항에 있어서, 치료를 필요로 하는 포유류의 암 치료에 사용하기 위한 조성물.
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