DE60104206T2 - Halbfeste arzneizubereitung enthaltend isotretinoin - Google Patents

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Description

  • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zusammensetzung von Isotretinoin, die mindestens zwei Arzneimittelträger enthält, von denen einer hydrophil ist (das heißt, einen HLB Wert größer oder gleich 10 hat) und der andere ein ölartiges Vehikel ist.
  • Stand der Technik
  • Isotretinoin (13-cis Retinsäure oder 13-cis Vitamin A), seine Isomere und einige von seinen Analogen sind weithin bekannt für ihre therapeutische Aktivität in der Behandlung von einigen schweren Hautkrankheiten, wie z.B. zystische Akne, hypertropher Lupus Erythematosus, Keratinisierungskrankheiten. Es gibt auch einige Beweise für die Aktivität von Isotretinoin im Basalzellkarzinom und im schuppigen Zellkarzinom.
  • Unglücklicherweise ist Isotretinoin auch ein hochgiftiges Arzneimittel. Obwohl Isotretinoin, das ein cis Derivat ist, dafür bekannt ist, weniger giftig zu sein, als alle trans Vitamin A Derivate, treten in der Tat nach seiner Anwendung Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Erbrechen, Reizungen der Schleimhäute und Lebervergiftung häufig auf. Weiterhin ist Isotretinoin dafür bekannt, in Tieren und Menschen hochteratogen zu sein.
  • Um das Interesse dieser Erfindung gut zu verstehen, ist es wichtig, die physikochemischen pharmakokinetischen Eigenschaften kurz zusammenzufassen.
  • Isotretinoin ist ein rötlich-orangenes Pulver. Es zerfällt in Gegenwart von Licht und atmosphärischem Sauerstoff. Isotretinoin ist sehr schwer löslich in Wasser, wodurch seine Bioverfügbarkeit nach oraler Einnahme sehr niedrig ist (25% unter Hungerbedingungen und 40% unter gefütterten Bedingungen). Die maximale Konzentration (Cmax) wird nach 2 bis 4 Stunden erreicht, während die (Cmax) des aktiven Metaboliten, 4-oxo-Isotretinoin nach 6 Stunden erreicht wird. Die Halbwertzeit der Eliminierung von Isotretinoin reicht von 7 bis 37 Stunden, während die Halbwertzeit (t ½) des aktiven Metaboliten von 11 bis 50 Stunden reicht. Die „steady-state" Konzentrationen von Isotretinoin werden nach einer Woche Behandlung erreicht.
  • Es sind sehr wenige Veröffentlichungen und/oder Patente über die pharmazeutische Formulierung von Isotretinoin verfügbar. Das Arzneimittel ist in Form einer weichen Gelatinekapsel, die eine fettige flüssige Formulierung von Isotretinoin enthält, auf den meisten Märkten erhältlich.
  • Das Patent US 4,464,394 , das zum ersten Mal die therapeutische Verwendung von Isotretinoin beschreibt, beschreibt auch kurz einige Möglichkeiten von Zusammensetzungen, die dieses enthalten. Es beinhaltet die Verwendung eines Antioxidans und eines Trägers, wie Laktose, Stärken oder Polyethylenglykole.
  • Das Patent EP 0184942 beschreibt spezifischere Kompositionen von Isotretinoin, wobei es die Verwendung eines Antioxidans, eines chelatierenden Agens, eines pharmazeutischen Trägers und eines Suspendierungsagens beinhaltet. Die erhaltene Zusammensetzung ist über die Zeit stabil.
  • Das Patent US 4,545,977 betrifft verbesserte Zusammensetzungen von Isotretinoin, in denen Taurin mit Isotretinoin assoziiert ist, um seine Nebenwirkungen zu reduzieren.
  • Das Patent US 5,716,928 beschreibt ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit und zur Reduzierung der individuellen inter und intra Variabilität eines oral verabreichten hydrophoben pharmazeutischen Stoffes, das die orale Verabreichung des phar mazeutischen Stoffes mit einem essentiellen Öl oder einer essentiellen Ölkomponente in einer Menge umfasst, die ausreicht, um eine größere Bioverfügbarkeit des aktiven Inhaltsstoffes zur Verfügung zu stellen.
  • Das Patent US 6,028,054 betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines an einen Menschen oral verabreichten hydrophoben pharmazeutischen Stoffes, das die orale Verabreichung des pharmazeutischen Stoffes gleichzeitig mit einem Bioverstärker („Bioenhancer") umfasst, der einen Inhibitor des Enzyms e-Cytochrom P450 3A oder einen Inhibitor des P-Glykoprotein vermittelten Membrantransports umfasst.
  • Das Patent US 5,993,858 beschreibt eine Formulierung eines selbst-mikroemulgierenden Arzneimittelträgers zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels, die eine Emulsion beinhaltet, die ein Öl oder ein anderes lipidartiges Material, ein Surfactant und ein hydrophiles Co-Surfactant beinhaltet. Nicht beschrieben ist eine Zusammensetzung von Isotretinoin, die mindestens zwei lipidartige Materialien enthält, von denen eines hydrophil ist. Diese Zusammensetzung kann eine Suspension, Emulsion oder Mikroemulsion sein.
  • Beschreibung
  • Das Aufkommen der kombinatorischen Hochdurchsatzchemie und des effizienten rezeptorbasierten in vitro Aktivitätsscreens hat zu Molekülen wie Isotretinoin, mit schlechten physikochemischen Eigenschaften (z.B. Auflösung) für die Absorption über den Gastrointestinaltrakt geführt.
  • Die pharmazeutische Industrie erkennt immer mehr, dass Arzneimittelzuführsysteme für die Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit eine wichtige Rolle spielen.
  • Obwohl der Vorgang der passiven Diffusion verantwortlich ist für die Absorption von nichtionisierten lipophilen Molekülen über den transzellulären Weg, so scheinen spezialisierte Absorptionsmechanismen, „first-pass" Metabolismen und Effluxsysteme an der Gastrointestinalwand eine Hauptrolle für das Fehlen der Absorption und für die schlechte Bioverfügbarkeit einiger Moleküle zu spielen.
  • Isotretinoin ist durch eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine hohe inter und intra individuelle Variabilität charakterisiert. Isotretinoin zeigt auch einen weiten Bereich von Nebenwirkungen, von denen einige ernst sind (an den Augen , Hautanämie, in der Leber ...). Daher ist es von besonderem Interesse, über eine zuverlässige, stabile und hochbioverfügbare Formulierung an Isotretinoin zu verfügen.
  • Für den Formulator sind einige Möglichkeiten verfügbar, die Bioverfügbarkeit der aktiven Inhaltsstoffe zu erhöhen (Tabelle A).
  • Tabelle A
    Figure 00040001
  • Es wurde gefunden, dass eine halbfeste Dosisform, die Isotretinoin enthielt, zum Erhalt einer guten Bioverfügbarkeit des Isotretinoins vorteilhaft war. Eine halbfeste Form, die Isotretinoin enthält, ist eine Form, in der Isotretinoin mit geeigneten geschmolzenen Arzneimittelträgern gemischt wird. Die geschmolzene Mischung wird dann z.B. in harte Gelatinekapseln oder andere pharmazeutisch verträgliche Kapseln gefüllt. Bei Umgebungstemperatur (Temperatur von z.B. weniger als 20°C), ist der Inhalt der Kapsel fest, während er bei Temperaturen von höher als 20°C (z.B. bei Temperaturen größer oder gleich 30°C, vorzugsweise größer oder gleich 35°C, bevorzugt im Wesentlichen bei Körpertemperatur ± 37°C), flüssig oder halbfest ist (Paste). Isotretinoin kann in der Mischung aus Arzneimittelträgern solubilisiert werden oder teilweise solubilisiert werden. Der aktive Inhaltsstoff kann auch als Suspension, Emulsion oder Mikroemulsion formuliert werden. Verschiedene lipidartige Arzneimittelträger stehen dem Formulator zur Verfügung, um eine halbfeste Formulierung zu erhalten. Mit harten Kapselhüllen aus Gelatine kompatible Arzneimittelträger sind : lipophile wässrige Vehikel (raffinierte Spezialöle, Triglyzeride mittlerer Kettenlänge und verwandte Ester), halbfeste lipophile Vehikel, Agenzien zum Solubilisieren, emulgierende Agenzien und Absorptionsverstärker. Die Klassifikation von fettartigen Arzneimittelträgern basiert auf der Hydrophilizität oder Lipophilizität der Arzneimittelträger, die durch den hydrophil / lipophil Balancewert (HLB) charakterisiert werden. Beispiele von lipophilen Arzneimittelträgern sind pflanzliche Öle (Erdnußöl, Olivenöl, Sojabohnenöl ...), Fettsäuren (Stearinsäure, Palmitinsäure ...), fettartige Alkohole,... Ein Beispiel eines hydrophilen Arzneimittelträgers ist Polyethylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von höher als 3000. Beispiele von amphiphilen Arzneimittelträgern (= die lipophile und hydrophile Eigenschaften zeigen) sind Poloxamere, Lecithin, PEG Ester (Gelucire®)....
  • Die Vorteile der halbfesten Formulierungen der Erfindung sind für Isotretionin vielfältig: Schutz des aktiven Inhaltsstoffes vor Luft und Feuchtigkeit, Möglichkeit der Erhöhung der Auflö sungsgeschwindigkeit des Moleküls und mithin der Bioverfügbarkeit, Verringerung des Risikos der Kontamination des Operatoren, Verringerung des Risikos der Kreuzkontamination, keine Möglichkeit des Entmischens durch Vibrationsmischen während des Herstellungsprozesses, Leichtigkeit des Produktionsprozesses. Die Wahl der Natur der Formulierung beeinflusst natürlich die Stabilität der pharmazeutischen Form und der Bioverfügbarkeit des in ihr enthaltenen Isotretinoins. Im Allgemeinen wird eine maximale Bioverfügbarkeit dadurch erreicht, dass das Arzneimittel in einem amorphen/solubilisierten Zustand in einer festen Dispersion oder in einer lipidbasierten Formulierung hergestellt und gehalten wird. Für diese Systeme ist die Barriere, die wir vermeiden, das Auswaschen („washing-out") des Stoffes aus der Lösung zu einem großen Teil in eine unlösliche kristalline Form während des Auflösungs/Freisetzungs-Schritts in vivo.
  • Diese Systeme können aus einer Suspension, Emulsion, Mikroemulsion, selbst-emulgierenden Arzneimittelzuführsystemen (SEDDS®) oder selbst-emulgierenden Mikroemulsion-Arzneimittelzuführsystemen (SMEDDS®) bestehen.
  • Mikroemulsionen haben den zusätzlichen Vorteil über Suspensionen wie Emulsionen und Dispersionen, dass sie mit wenig Energieaufwand hergestellt werden können, da sie thermodynamisch stabiler sind und, dass sie im allgemeinen eine längere Haltbarkeit haben. Trotzdem ist eine Mikroemulsionsformulierung keine Garantie für eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer Suspension, die hiernach beschrieben wird.
  • Die Bildung von Öl-in-Wasser (O/W) und Wasser-in-Öl (W/O) Mikroemulsionen beinhaltet gewöhnlich eine Kombination von 3 bis 5 Grundstoffen, das sind Öl, Surfactant, Cosurfactant, Wasser und Elektrolyte. Die Herausforderung ist es, für eine bestimmte Anwendung, ein Öl (Öle) oder Surfactant (Surfactanten) zu selektieren, die aus toxikologischer Sicht annehmbar sind und, die es erlauben, eine hohe Bioverfügbarkeit des Arzneimittels, also Isotretinoin, zu erhalten.
  • Die Prüfung der Qualität von halbfesten lipidbasierten Formulierungen ist ziemlich schwierig, weil der in vitro Auflösungstest wenig hilfreich ist. In der Tat ist die in vitro / in vivo Korrelation zwischen Auflösung und Bioverfügbarkeit für diese Art von Formulierungen sehr schlecht. Dem Formulator stehen andere analytische Werkzeuge zur Verfügung, um zu versuchen, die in vivo Bioverfügbarkeit von Isotretinoin in verschiedenen Formulierungen vorherzusagen, wie z.B. das CACO-2 Zellmodell, die Untersuchung des Prozentanteils des in der Formulierung gelösten Arzneimittels, „differential scanning calorimetry", Mikroskopie ... Trotzdem bietet keine von ihnen eine Garantie der in vitro / in vivo Korrelation, und letztendlich sind nur pharmakokinetische Studien am Menschen verlässlich, die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels zu untersuchen.
  • Beschreibung
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist eine orale halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung von Isotretinoin, die zwei lipidartige Arzneimittelträger enthält, von denen eines hydrophil ist, das heißt, einen HLB Wert von mindestens 10 hat, beispielsweise gleich wie 10, aber vorzugsweise größer als 10, wie größer oder gleich 12, beispielsweise zwischen 12 und 14, und das andere ein ölartiges Vehikel ist.
  • Der hydrophile Arzneimittelträger mit einem HLB Wert von mindestens 10 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glyzeroyl-Makroglyzeriden, Polyethylenglykolderivaten und Mischungen davon. Bevorzugt enthält die pharmazeutische Komposition von 20 bis 80 Gewichtsprozent des hydrophilen Arzneimittelträgers mit einem HLB Wert von mindestens 10, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glyzeroyl-Makroglyzeriden, Polyethylenglykolderivaten und Mischungen davon.
  • Das ölartige Vehikel ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pflanzlichen Ölen, Triglyzeriden mittlerer Kettenlänge, Fettsäureestern, amphiphilen Ölen, Glyzerinoleatderivaten und Mischungen davon. Zum Beispiel enthält die Zusammensetzung von 5 bis 70 Gewichtsprozent eines ölartigen Vehikels, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pflanzlichen Ölen, Triglyzeriden mitt lerer Kettenlänge, Fettsäureestern, amphiphilen Ölen, Glyzerinoleatderivaten und Mischungen davon.
  • Nach einem anderen Detail von bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthält die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Surfactant, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitanfettsäureestern, Polysorbitanderivaten, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureestern, Natriumlaurylsulfat, Lecithinderivaten, Polypropylenglyzerinestern, Fettsäureestern von Propylenglykol, Fettsäurestern von Glyzerin, Polyethylenglykol und Mischungen davon. Zum Beispiel enthält die Zusammensetzung von 1 bis 10 Gewichtsprozent mindestens eines Surfactants.
  • Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung der Erfindung vorteilhafterweise mindestens ein Abbaumittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Povidonderivat, Natriumcroscarmellose und Mischungen davon.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann ein oder mehrere Surfactanten und/oder ein oder mehrere Abbaumittel enthalten, aber enthält bevorzugt ein oder mehrere Stoffe, die als Surfactanten wirken und ein oder mehrere Stoffe, die als Abbaumittel wirken.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutisch verträgliche Kapsel, die mindestens eine halbfeste Zusammensetzung der Erfindung enthält, z. B. mindestens eine Zusammensetzung der Erfindung, die oben beschrieben wurde. Die Kapsel ist z. B. ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus harten Gelatinekapseln, weichen Gelatinekapseln, Hypromellosekapseln, Stärkekapseln.
  • Beschreibung der Abbildungen
  • 1 ist ein ternäres Diagramm einer Formulierung, die nur Gelucire® 50/13 und Sojabohnenöl enthält, wobei die dritte Komponente Wasser ist;
  • 2 zeigt die Auflösungsrate eines Referenzproduktes (Roaccutane®- 20 mg aktiver Inhaltsstoff), einer Suspension, die 20 mg Isotretinoin enthält und eine Emulsion von SEDDS®, die 10 mg Isotretinoin enhält;
  • 3 zeigt ein vergleichendes pharmakokinetisches in vivo Profil von Isotretinoin;
  • 4 zeigt ein vergleichendes pharmakokinetisches Profil von unterschiedlichen Formulierungen von Isotretinoin;
  • 5 zeigt ein vergleichendes pharmakokinetisches Profil von verschiedenen Formulierungen für 4-oxo-Isotretinoin, den aktiven Metaboliten von Isotretinoin und
  • 6 und 7 beschreiben das durchschnittliche pharmakokinetische Profil von Isotretinoin und 4-oxo-Isotretinoin für zwei Formulierungen.
  • Beschreibung der Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auf diese Weise eine halbfeste Formulierung von Isotretinoin, die mindestens zwei lipidartige Arzneimittelträger enthält, von denen einer ein hydrophiler Arzneimittelträger ist (der einen hohen HLB-Wert hat, also > 10) und der andere ein ölartiger Arzneimittelträger ist. Die geschmolzene Mischung dieser beiden Arzneimittelträger erlaubt es, Isotretinoin vollständig oder teilweise zu lösen (abhängig von dem Verhältnis der Arzneimittelträger).
  • Verschiedene Arten von Formulierungen von Isotretinoin sind formuliert worden (SEDDS® oder Suspensionen). Für Suspensionen war es möglich, einen großen Anteil von Isotretinoin und sogar die gesamte Menge des aktiven Inhaltsstoffes in der Mischung von Arzneimittelträgern aufzulösen, wenn die Herstellungsbedingungen und die Formulierungen optimiert wurden (hohe Temperatur und lange Mischzeit). Arzneimittelträger, die besonders geeignet waren für die Auflösung von Isotretinoin, waren Lauroyl-Makrogol-32 Glyzeride (Gelucire® 44/14, Gattefossé) und Stearoyl-Makrogol-32 Glyzeride (Gelucire® 50/13, Gattefossé). Wenn diese hydrophilen Komponenten in einem ölartigen Vehikel zusammengeschmolzen werden, können sehr stabile Suspensionen von Isotretinoin erhalten werden, in denen ein wichtiger Teil des aktiven Inhaltsstoffes aufgelöst ist. Ein Surfaktant kann ebenso zu der Formulierung zugesetzt werden, um die physikalische Stabilität der Suspension noch weiter zu verbessern.
  • SEDDS® Formulierungen von Isotretinoin sind auch stabil und können eine verbesserte Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bewirken.
  • Ternäre Diagramme erlauben es, unterschiedliche Areale, die mit verschiedenen physikalischen Zuständen korrespondieren, zu beobachten, namentlich grobe Emulsion, echte Emulsion, lammellare Lösung oder mizellenartige Lösungen, wenn das Verhältnis zwischen den Arzneimittelträgern sich ändert. Das Verhalten der Formulierung in Gegenwart von Wasser ändert sich, wenn sich das Verhältnis ändert. Ein Beispiel dieses ternären Diagramms ist in 1 für eine Formulierung von Isotretinoin gezeigt, die Gelucire® 50/13 und Sojabohnenöl enthält.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Die Wirkung von verschiedenen lipopilen Stoffen Die Wirkung von verschiedenen lipophilen Arzneimittelträgern wurde in Form von halbfesten Kapsel evaluiert. Die halbfesten Kapseln wurden durch die Zugabe der aktiven Substanz zu den vorgeschmolzenen lipophilen Stoffen gefolgt von dem Einfüllen der Flüssigkeit in harte Gelatinekapseln hergestellt.
  • Die aktive Substanz wurde in Formulierungen eingebaut, die in Tabelle 1 aufgelistet sind, die aus Glyzeroyl-Makrogolglyzeriden bestehen, die mit Sojabohnenöl oder Derivat, Triglyzeriden mittlerer Kettenlänge assoziiert sind.
  • Tabelle I
    Figure 00110001
  • Die Verwendung von Stearoyl-Makroglyzeriden (Gélucire® 50/13, Gattefossé) und Sojabohnenöl erlaubt es, eine Formulierung zu erhalten, die ein Auflösungsprofil ähnlich der Referenz aufweist (Roaccutane® 20 mg, Roche).
  • Die Formulierungen mit Labrafil oder Gélucire® 50/02 sind zu lipophil, um eine gute Löslichkeit in Wasser aufzuweisen.
  • Im Allgemeinen kann die Verwendung eines ölartigen Arzneimittelträgers die Absorption eines lipophilen Arzneimittels durch Erhöhen der Löslichkeit des Arzneimittels in der lipidartigen Phase verbessern, aber die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes aus der Formulierung kann wegen der hohen Affinität des Arzneimittels zu der ölartigen Phase verlangsamt werden.
  • Die Verwendung von dispersierten Systemen (Emulsionen oder Suspensionen) anstelle von nur lipophilen oder hydrophilen Vehikeln verbessert die Absorption des Arzneimittels und vergrößert auch die Kontaktoberfläche.
  • Was Gelucire® anbetrifft, so variiert der Prozess der Freisetzung des Arzneimittels entsprechend dem HLB-Wert des Arzneimittelträgers. Es wurde gefunden, dass Gelucire® mit hohen HLB-Werten am bevorzugtesten für eine schnelle Freisetzung des Arzneimittels sind (durch Diffusion und Erosion).
  • Die Wirkstofffreisetzungsprofile der Formulierungen 1 bis 5 wurden in Phosphatpuffer pH 7,5 mit Laurylsulfat und Pankreatin evaluiert. Der Prozentanteil an Isotretinoin, der nach 4 Stunden freigesetzt wurde, ist in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
  • Tabelle II: Prozent an Isotretinoin freigesetzt nach 4 Stunden
    Figure 00120001
  • Der Prozentanteil von Isotretinoin, der aus der Referenz nach 4 Stunden freigesetzt wurde (Roaccutane® 20 mg) ist 55,37 %.
  • Beispiel 2: Einfluss des Verhältnisses ölartiges Vehikel/surfaktives Agens auf die Auflösung und Absorption der Formulierung
  • Die Untersuchung des Verhältnisses ölartiges Vehikel/surfaktives Agens durch die Erstellung eines ternären Diagramms ergibt Informationen über das Auslösungsprofil der Formulierung in Wasser.
  • Stearoyl-Makrogolglyzerid (Gelucire® 50/13), das bekannt ist als Solubilisierer für Arzneimittel und als emulgierendes Agens für verschiedene Arzneimittel (in SMEDDS® oder SEDDS®), wurde in Verbindung mit Sojabohnenöl getestet.
  • Dieser Stoff hat die Fähigkeit, einen großen Teil des Isotretinoins in der Formulierung zu solubilisieren.
  • Dies ist in Tabelle III aufgeführt.
  • Tabelle III
    Figure 00130001
  • Das Verhalten dieser Formulierungen ist in der Gegenwart von Wasser unterschiedlich:
    • – Formulierungen 1 und 2: Bildung einer groben Emulsion mit großer Tropfengröße
    • – Formulierungen 3 und 5: Bildung einer mizellenartigen Phase oder Mikroemulsion
    • – Formulierungen 4 und 6: Bildung einer Emulsion mit homogener Tropfengröße
  • Der Prozentanteil von freigesetztem Isotretinoin erhöht sich im Allgemeinen mit dem Prozentanteil von Gelucire® in der Formulierung (erhöhte Löslichkeit des aktiven Inhaltsstoffes in diesem Vehikel). Für die Formulierung 1 (Verhältnis Öl/Gelucire® 50/13 = 3,2) wurden nach 4 Stunden 54,9 % freigesetzt, und für die Formulierung 3 (Verhältnis Öl/Gelucire® 50/13: 0,2) wurden 91,2 nach 4 Stunden freigesetzt.
  • Auflösungstest
  • Das Vorhersagevermögen des in vitro Auflösungstests ist für schwer lösliche Moleküle schwach, weil die in vitro/ in vivo Korrelation dafür bekannt ist, schwach zu sein. Trotzdem hilft ein optimierter Auflösungstest (bei dem Enzyme und Surfactant benutzt werden) etwas, die Freisetzung des Arzneimittels von der lipidartigen Zusammensetzung zu untersuchen. Es muss gesagt werden, dass die Bedingungen des Auflösungstests (Auflösungsmedium, Geschwindigkeit der Paddel, Temperatur...) die Ergebnisse des Tests dramatisch beeinflussen, und diese sollten daher standardisiert werden, um einen Vergleich zwischen verschiedenen Formulierungen zu erlauben.
  • Die Bedingungen für den Lösungstest, der zur Untersuchung der Auflösung von Isotretinoin benutzt wurde, waren die folgenden:
    • – Paddelvorrichtung
    • – 150 Umdrehungen/Minute
    • – 37°C
    • – Puffer pH 7,5 mit Laurylsulfat 2,5 % und Pancreatin 1 g/L
  • 2 zeigt die Auflösungsrate eines Referenzproduktes (Roaccutane® – 20 mg aktiver Inhaltsstoff) einer Suspension, die 20 mg Isotretinoin enthält und einer Emulsion von SEDDS®, die 10 mg Isotretinoin enthält (Formulierung unten aufgeführt).
  • Da in Bezug auf die Korrelation mit der in vivo Bioverfügbarkeit die Ergebnisse, die durch den Auflösungstest hervorgebracht werden, schwach sind, ist es von Interesse, über andere Mittel zu verfügen, die in vivo Bioverfügbarkeit vorherzusagen.
  • Das CACO-2 Zellkultursystem kann dazu verwendet werden, die Permeabilität von Stoffen zu bestimmen (besonders von schwer löslichen Stoffen). Das CACO-2 Zellmodell erlaubt es, den Transport eines Arzneimittels sowohl von der apikalen zu der serosalen Seite, als auch von der serosalen Seite zu der apikalen Seite zu bestimmen. Dies erlaubt es zu bestimmen, ob ein Effluxsystem arbeitsfähig ist.
  • Das CACO-2 Zellmodell ist interessant, weil:
    • – Die verwendeten Zellen sind menschlicher Herkunft (im Gegensatz zu Modellen, die Abschnitte von Tierdärmen verwenden). Sie stammen aus einem Adenokarzinom des menschlichen Colons, aber differenzieren spontan in Dünndarmepithelzellen. Wenn sie in Kultur gebracht werden, bilden sie eine Monoschicht von polarisierten Zellen, die mehrere enzymatische Systeme exprimieren.
    • – Es bietet eine bessere Vorhersage der Absorption des menschlichen Darms als Tiermodelle.
    • – Die Reproduzierbarkeit des Tests ist relativ hoch.
    • – Es erlaubt, von sowohl der apikalen als auch der basolateralen Seite, Proben zu nehmen.
  • CACO-2 Zellversuche wurden mit einer SEDDS® Formulierung und einer Formulierung in Suspension von Isotretinoin durchgeführt.
  • Ergebnisse
  • Es wurde zuerst bewiesen, dass weder der aktive Inhaltsstoff noch der Arzneimittelträger, der in den Formulierungen benutzt wird, giftig für die Zellen war. Es wurde auch bewiesen, dass während des gesamten Vorgangs die Integrität der Zellmembranen erhalten wurde.
  • Methodik:
  • Die getesteten Formulierungen wurden in 250 ml BME in Lösung gebracht. Taurocholat (10 mM) wurde zu den Lösungen dazugegeben, um die physiologischen Bedingungen besser zu simulieren. Die so hergestellten Lösungen werden an der apikalen oder basolateralen Seite mit den CACO-2 Zellen in Kontakt gebracht. Die Zellkultur einsätze werden für 3 Stunden bei 37°C inkubiert, und es werden jede Stunde Proben von 100 μl genommen.
  • Die getesteten Formulierungen waren die folgenden:
    Formulierung SEDDS® (Chargennummer 26F97/1):
    Isotretinoin: 10 mg
    Gelucire® 50/13: 134 mg
    Phospholipon 90®: 11 mg
    Tween 80®: 71 mg
    IPP®: 24 mg
    für eine Kapsel
    Formulierung der Suspension (Chargennummer 25F97/1)
    Isotretinoin: 20 mg
    Gelucire® 50/13: 83,7 mg
    Sojabohnenöl: 270 mg
    für eine Kapsel
  • Ergebnisse
  • Passage der Formulierungen von der apikalen Seite → basolateralen Seite
  • Figure 00160001
  • Passage der Formulierungen von der basolateralen Seite → apikalen Seite
  • Figure 00170001
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Passage von Isotretinoin bei der SEDDS® Formulierung der der Suspensionsformulierung überlegen ist. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, wurde eine vergleichende pharmakokinetische Studie durchgeführt.
  • PK Studien
  • Es wurde die Bioverfügbarkeit von SEDDS® (26F97/1) und Isotretinoin in Suspensionsformulierung (25F97/1) untersucht und mit der Bioverfügbarkeit einer Referenz verglichen (Roaccutane® 20 mg, Hoffman LaRoche bei sechs gesunden Freiwilligen in einer einfachen Dosis, Dreifachversuch, „cross-over" pharmakokinetische Studie). Das Arzneimittel wurde mit der Nahrung eingenommen (standardisiertes Frühstück). Die Plasmakonzentrationen von Isotretinoin und seines aktiven Metaboliten 4-oxo-Isotretinoin wurden quantifiziert, wobei eine vollvalidierte LC/MS/MS-Methode benutzt wurde.
  • 3 zeigt das durchschnittliche pharmakokinetische Profil, das für jede Formulierung erhalten wurde.
  • Die folgende Tabelle zeigt die Werte der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter, die für jede Formulierung von Isotretinoin erhalten wurden.
  • Figure 00180001
  • Es scheint, dass sowohl die SEDDS® als auch die Suspensionsformulierung in der Lage sind, die Bioverfügbarkeit von Isotretinoin im Vergleich zu der vermarkteten Referenz signifikant zu erhöhen. In der Tag ist das Verhältnis zwischen AUC72h der Suspension 20 mg und Roaccutane® 20 mg 2,47. Die SEDDS® 10 mg zeigen einen AUC72h ähnlich dessen von Roaccutane® 20 mg, was einen ungefähr zweifachen Anstieg der Bioverfügbarkeit bedeutet (Verhältnis AUC72h SEDDS® 10 mg/ AUC72h Roaccutane® 20 mg = 0,86). Weiterhin zeigten sowohl die Suspension als auch die SEDDS® Formulierungen eine niedrigere intraindividuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit, was durch die Werte der relativen Standardabweichungen („rsd") gezeigt wurde, die für Roaccutane® 20 mg, Suspension 20 mg und SEDDS® 10 mg 36,0 %, 22,72 % und 28,18 % sind.
  • Trotzdem korrelieren die in vivo Ergebnisse nicht mit den Ergebnissen, die mit CACO-2 Zellen erhalten wurden, weil in diesem Modell die Permeabilität der SEDDS® Formulierung viel höher war, als die Permeabilität der Suspensionsformulierung, während in vivo die Suspensionsformulierung die besten Ergebnisse liefert.
  • Eine zweite pharmakokinetische Studie wurde mit gänzlich unterschiedlichen Formulierungen durchgeführt (6 Testpersonen, zweifach, gefüttert, „cross-over" Studie). Diese waren Formulierungen von Isotretinoin in Form einer Suspension, in der das Verhältnis zwischen Gelucire® 50/13 und Sojabohnenöl sehr unterschiedlich zu dem der vorherigen Suspensionsformulierung war.
  • Es wurden die folgenden zwei Formulierungen getestet:
    F1: Suspension ohne Surfactant (Chargennummer H23K99/1)
    Isotretinoin: 20 mg
    Gelucire® 50/13: 247 mg
    Sojabohnenöl: 133 mg
    F2: Suspension mit Surfactant (Chargennummer H07L99/1)
    Isotretinoin: 20 mg
    Gelucire® 50/13: 240 mg
    Sojabohnenöl: 130 mg
    Span 80®: 20 mg
  • 4 zeigt das vergleichende pharmakokinetische Profil von jeder Formulierung für Isotretinoin.
  • 5 zeigt das vergleichende pharmakokinetische Profil für jede Formulierung von 4-oxo-Isotretinoin, dem aktiven Metaboliten von Isotretinoin.
  • Um die ersten Daten der Bioverfügbarkeit zu überprüfen, die mit der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, wurde eine größere pharmakokinetische Studie durchgeführt.
  • Die Bioverfügbarkeit einer Kapsel von 16 mg Isotretinoin (Formulierung siehe unten) der vorliegenden Erfindung wurde un tersucht und mit der Bioverfügbarkeit der Referenz (Roaccutane® 20 mg Kapsel, Roche) bei 24 gesunden Testpersonen verglichen. Diese Studie (SMB-ISO-SD011) war in einfacher Dosis, zwei Behandlungen, zwei Perioden, zwei Sequenzen, randomisiert, „crossover" und mit mindestens 18 Tagen „wash-out" zwischen den zwei Perioden.
  • Die Testpersonen waren gesunde kaukasische Freiwillige beider Geschlechter (nichtschwanger, nichtbrustfütternd), zwischen 18 und 50 Jahren alt, Nichtraucher oder weniger als 10 Zigaretten pro Tag rauchend.
  • Die Arzneimittel wurden mit der Nahrung eingenommen (standardisiertes Frühstück).
  • Blutproben wurden nach dem folgenden Probenplan genommen: vordosis und 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h, 10h, 12h, 14h, 24h, 36h, 48h, 72h, 96h, 120h, 168h und 216h nachdosis.
  • Die Plasmakonzentrationen von Isotretinoin und seines aktiven Metaboliten 4-oxo-Isotretinoin wurden quantifiziert, wobei eine vollvalidierte LC/MS/MS-Methode benutzt wurde. Die kontinuierlichen Variablen wurden nach einem eindimensionalen ANOVA evaluiert basierend auf log-transformierten Daten. Die nichtparametrischen ANOVA nach Wilcox wurden benutzt, wenn es angemessen war. Bioäquivalenz wurde nach dem Shuirman zwei einseitigem t-Test evaluiert (90 % Cl) und dem „Westlake" einseitigem Konfidenzintervall (95 % CL).
  • Die 6 und 7 beschreiben das durchschnittliche pharmakokinetische Profil von Isotretinoin und 4-oxo-Isotretinoin für die beiden Formulierungen (n = 24 Testpersonen), während die hier unten stehenden Tabellen die vergleichenden wichtigsten pharmakokinetischen Parameter zeigen. Formulierung von Isotretinoin 16 mg (mg/Kapsel)
    Isotretinoin 16
    Stearoyl-Makrogolglyzeride (Gelucire® 50/13) 192
    raffiniertes Sojabohnenöl 104 Sorbitanoleat (Span 80®) 16
  • Wie gesehen bringt die Dosis von 16 mg der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung eine Bioverfügbarkeit von annähernd 20 mg der vermarkteten Formulierung, was der Beweis der Suprabioverfügbarkeit der Formulierung der vorliegenden Erfindung ist.
  • Die hier unten stehenden Tabellen geben die Werte der wichtigsten pharmakokinetischen Ergebnisse und statistischen Analysen an, die für jede Formulierung von Isotretinoin und 4-oxo-Isotretinoin erhalten wurden.
  • Diese Studie hat gezeigt, dass Roaccutane® 20 mg und Isotretinoin 16 mg nach einmaliger oraler Dosisverabreichung jedes Produktes in gefüttertem Zustand bioäquivalent sind. In der Tat waren die primären Parameter AUC (AUC∞ und AUC216h) in dem vorherbestimmten Konfidenzintervall.
  • Diese Studie hat auch gezeigt, dass Isotretinoin 16 mg ein Sicherheitsprofil hat, was mit dem in der Literatur für andere Isotretinoinpräparate vergleichbar ist, und dass dem von Roaccutane® 20 mg ähnlich ist.
  • Pharmakokinetische Ergebnisse und statistische Analyse der vergleichenden Studie bei 24 Freiwilligen für Isotretinoin (logtransformierte Daten)
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Pharmakokinetische Ergebnisse und statistische Analyse der vergleichenden Studie bei 24 Freiwilligen für 4-oxo-Isotretinoin (log-transformierte Daten)
    Figure 00220002

Claims (12)

  1. Halbfeste orale pharmazeutische Zusammensetzung von Isotretinoin, die mindestens zwei lipidartige Arzneimittelträger enthält, von denen einer hydrophil ist und einen HLB-Wert größer oder gleich 10 hat und der andere ein ölartiges Vehikel ist, wobei mindestens ein hydrophiler lipidartiger Arzneimittelträger mit einem HLB-Wert von mindestens 10, bevorzugt mindestens 12, am meisten bevorzugt mindestens 13, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glyzeroyl-Makrogolglyzeriden, Polyethylenglykolderivaten und Mischungen davon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die die Form einer Suspension oder einer Emulsion oder einer Mikroemulsion oder eines selbst-emulgierenden Arzneimittelzuführsystems oder eines selbst-emulgierenden Mikroemulsion-Arzneimittelzuführsystems hat.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die von 20 bis 80 Gew.-% eines hydrophilen Arzneimittelträgers mit einem HLB-Wert von mindestens 10 enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glyzeroyl-Makrogolglyzeriden, Polyethylenglykolderivaten und Mischungen davon.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ein ölartiges Vehikel enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pflanzlichen Ölen, Triglyzeriden mittlerer Kettenlänge, Fettsäureestern, amphiphilen Ölen, Glyzerinoleatderivaten und Mischungen davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die von 5 bis 70 Gew.-% eines ölartigen Vehikels enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus pflanzlichen Ölen, Triglyzeriden mittlerer Kettenlänge, Fettsäureestern, amphiphilen Ölen, Glyzerinoleatderivaten und Mischungen davon.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die mindestens ein Surfactant enthält.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die mindestens ein Surfactant enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sorbitanfettsäureestern, Polysorbitanderivaten, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureestern, Natriumlaurylsulfat, Lecithinderivaten, Polypropylenglyzerinestern, Fettsäureestern von Propylenglykol, Fettsäureestern von Glyzerin, Polyethylenglykol und Mischungen davon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die von 1 bis 10 Gew.-% mindestens eines Surfactants enthält.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die mindestens ein Abbaumittel enthält.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die mindestens ein Abbaumittel enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Povidonderivat, Natriumcroscarmellose und Mischungen davon.
  11. Pharmazeutisch verträgliche Kapsel, die mindestens eine halbfeste Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche enthält.
  12. Kapsel nach Anspruch 11, bei der die Kapsel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus harten Gelatinekapseln, weichen Gelatinekapseln, Hypromellosekapseln und Stärkekapseln.
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