WO2010109259A1 - Métoda para preparar formulaciones de gel blando de isotretinoína líquida y la formulaciones obtenidas - Google Patents
Métoda para preparar formulaciones de gel blando de isotretinoína líquida y la formulaciones obtenidas Download PDFInfo
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- WO2010109259A1 WO2010109259A1 PCT/IB2009/005171 IB2009005171W WO2010109259A1 WO 2010109259 A1 WO2010109259 A1 WO 2010109259A1 IB 2009005171 W IB2009005171 W IB 2009005171W WO 2010109259 A1 WO2010109259 A1 WO 2010109259A1
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- isotretinoin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Definitions
- the present invention is directed to the field of pharmaceutical formulations composed of a mixture of isotretinoin and pharmaceutically acceptable excipients, adjuvants, carriers or vehicles.
- the formulation comprises 3,7-dimethyl-9- (2, 5, 5- trimethyl-1-cyclohexanyl) -nona-2, 4, 6, 8-tetranoic acid dissolved in an appropriate pharmaceutically acceptable carrier.
- tretinoin as an active compound.
- WO 00/25772 describes formulations containing isotretinoin presented in soft gelatin capsules filled with small particle size isotretinoin suspensions. Its effect on bipavailability is also described.
- EP 1 087 747 Bl describes foaming compositions for topical application for washing and treating hair such as shampoos containing at least one active ingredient chosen between corticosteroids and retinoids, an anionic surfactant, an amphoteric surfactant and a propellant agent.
- GB 2 208 601 Al develops a combination to induce and stimulate hair growth and reduce its loss, which comprises at least one retinoid in a physiologically acceptable medium and separately at least one pyrimidine derivative in a physiologically medium acceptable.
- compositions and combinations found in the state of the art are for topical use and those ingested orally are limited in their bioavailability due to the low solubility of trétinoin. In turn, product instability has made it difficult to achieve a drug that has good stability and bioavailability.
- the present invention also relates to all physical forms known as "dissolved states" such as crystalline phases, micellar structures, ionic pairs, partial salification, submicroscopic dispersions and the like.
- the present invention also allows a final formulation with improved bioavailability with optimal benefits in obtaining therapeutic levels with even lower doses than known nanoparticle formulations.
- the present invention relates to an oral or topical pharmaceutical composition regardless of particle size since the active compound is dissolved or in molecular dispersion in the form of salified compound or included in nano, micro capsule, liposome, niosome being in this case the size less than a mere.
- This form of drug administration allows, on the one hand, a better absorption, distribution and effective concentration at the site of action at a lower dose than the formulations found in the state of the art obtaining the same therapeutic advantage as a higher dose in suspension. Absorption ceases to be erratic and can be precisely controlled either orally or topically due to its high penetrability.
- a lower dose with the same therapeutic activity allows better control of the active side effects.
- composition of the present invention generally comprises as an active ingredient Isotretinoin dissolved under mild conditions in different dissolution media, mixed with pharmaceutically acceptable excipients and carriers, such as antioxidant and anti-aging agents, lipid materials, waxes, polymeric materials, surface active materials.
- pharmaceutically acceptable excipients and carriers such as antioxidant and anti-aging agents, lipid materials, waxes, polymeric materials, surface active materials.
- dissolved states such as liquid crystalline phase, micellar structures, ionic pairs, partial salification, submicroscopic dispersions and the like can be used.
- the composition of the present invention contains as active substance 3,7-dimethyl-9- (2,5,5-trimethyl-l-cyclohexanyl) -none-2, 4,6,8-tetranoic acid.
- Retinoids are lipophilic.
- tretinoin is practically insoluble in water, slightly soluble in alcohol such as ethanol and in chloroform, slightly soluble in ether. Due to their high degree of establishment, retinoids are extremely sensitive to UV light, air, and oxidizing agents.
- K according to the present invention has found that retinoid compounds them particularly 3,7- dimethyl-9- (2,5, 5-trimethyl-l-ciclohexanil) -nona-2, 4,6,8 acid - Tetranoic, they become soluble when subjected to certain mild solubilization conditions and remain stable under conditions of light, air and oxidizing agents.
- micellization, encapsulation, salification, adsorption to polymers can be any of the known solubilization methods, provided that the process is characterized by conditions that in particular are mild.
- micellization, encapsulation, salification, adsorption to polymers can be included.
- the devices in which the asset can be included can be: micelles, liposor ⁇ as, niosomes, polymorphs, multiple emulsions or structures derived from the interaction of these systems.
- the formulation of the present application has in particular topical or oral uses, wherein isotretinoin can be enclosed in various pharmaceutical forms, such as water-in-oil or oil-in-water emulsions, multiple water / oil / water emulsions and oil / water / oil, liposomes, niosor ⁇ as, dendrimeros, wax mixtures, polymer mixtures and the like.
- solubilized isotretinoin may be enclosed in the capsules or may be coated in a single or multilayer device.
- the formulations of the present invention contain antioxidants and antiquelants.
- the lipid materials preferably used in the present invention include, but are not limited to these, glyceryl oleic esters commercially available under the trade names GMO and GDO of the Crossential® brand.
- Wax materials used in the present invention include, but are not limited to, a mixture of commercially available mono and di-esters of fatty acids known as PEG 1500 sold under the registered trademark Gelucire®.
- the polymeric materials used in the present invention comprise, without limitation only these, cellulosic, acrylic, natural and synthetic polymers, for example, Plasdone K 12® polyvinylpyrrolidone.
- antioxidants employed in the present invention are selected, but not limited to, from the groups consisting of butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ascorbic acid, ascorbyl palmitate, propyl gallate.
- BHA butylated hydroxyanisole
- BHT butylated hydroxytoluene
- ascorbic acid ascorbyl palmitate
- propyl gallate propyl gallate
- Chelating agents are chosen between disodium edetate and calcium edetate, preferably.
- the surfactants are chosen from anionic, cationic or non-ionic of the Poloxamer 188® types.
- the active component of isotretinoin can be any 13 cis retinoic acid, preferably a micronized material with 100% of the particles in a particle size smaller than 100 microns.
- the formulations are presented with a content of the active ingredient that varies between 1 and 39% by weight of the formulation, particularly between 8.5% to 10.6% by weight of the formulation, preferably between 9.12% to 10.03 % by weight of the formulation.
- the antioxidant content may vary between 6% to 8% by weight of the formulation. Preferably between 6.5% to 7.1% by weight of the formulation.
- the content of chelating agents may vary between 1.8% to 2.5% by weight of the formulation. Preferably, between 2% to 2.2% by weight of the formulation.
- the surfactant content can be varied between a "range from 0.5 to 20%.
- the present invention also includes the process to achieve a formulation with the novel characteristics necessary to obtain a completely soluble isotretinoin and therefore to solve the problems of the state of the art in terms of bioavailability and handling of the active ingredient.
- This process consists of the following stages and conditions:
- the light of the reactor is given by means of a low energy sodium bulb
- the pH of the final solution should be in the range of 6.5 to 7.5, preferably 7.2.
- the remaining air or the mixture of air and inert gas must be removed by applying to the reactor no less than 10 vacuum cycles in a range between 0.7 and 1.5 atm. ;
- Butylhydroxyanisole and butylhydroxytoluene were dissolved in polyethylene glycol 400, propylene glycol is added and dissolved together with disodium EDTA, sodium benzoate is incorporated and the mixture was gently heated to 40 0 C, then allowed to dissolve isotretinoin micronized under these conditions until get a clear solution, the final pH is 7.2.
- Butylhydroxyanisole and butylhydroxytoluene were dissolved in polyethylene glycol 400, the fatty acid esters PEG 1500 are incorporated and the mixture was gently heated to 40 0 C, then allowed to dissolve isotretinoin micronized under these conditions until a clear solution, the final pH It is 6.9.
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Abstract
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que involucra isotretinoina disuelta en diferentes medios de disolución para finalmente poder ser dosificada en cápsulas de gelatina blanda. La presente invención también se relaciona con todas las formas físicas conocidas como "estados disueltos" tales como fases cristalinas, estructuras micelares, pares iónicos, salificación parcial, dispersiones submicroscópicas y similares. La presente invención también permite una formulación final con biodisponíbilidad mejorada con óptimos beneficios en Ia obtención de niveles terapéuticos con dosis aún más bajas que aquellas conocidas de formulaciones de nanopartículas.
Description
MÉTODO PARA PREPARAR FORMULACIONES DE GEL BLANDO DE ISOTRETINOINA LÍQUIDA Y LA FORMULACIONES OBTENIDAS
Campo de la invención
La presente invención está dirigida al campo de formulaciones farmacéuticas compuestas de una mezcla de isotretinoina y excipientes, adyuvantes, portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables. En particular, la formulación comprende ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 5, 5- trimetil-1-ciclohexanil) -nona-2, 4, 6, 8-tetranóico disuelto en un vehiculo farmacéuticamente aceptable apropiado.
Antecedentes de la invención
Existen diversas preparaciones que usan la tretinoina como un compuesto activo. Por ejemplo, la WO 00/25772 describe formulaciones que contienen isotretinoina presentada en cápsulas de gelatina blanda llenas con suspensiones de isotretinoina con tamaño pequeño de partículas. Se describe también su efecto sobre la bipdisponibilidad.
Existe también una cantidad de información relacionada con la característica de la insolubilidad de la isotretinoina en al agua y su efecto en la biodisponibilidad. Esto plantea un reto importante que no ha sido resuelto para el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, la publicación OAPI2008 trata el tema de la estabilidad de la isotretinoina y su efecto predecible en la biodisponibilidad a partir de formulaciones en suspensión. Otra publicación, la WO 03/047497 Al, describe una mejora en la biodisponibilidad de la
isotretinoina mediante el uso de nanopartículas de isotretinoina .
La* WO 2004/084883 describe cómo la formación de complejos de isotretinoina con ciclodextrinas incrementó la solubilidad y la rata de disolución mejorando así la absorción.
La EP 1 087 747 Bl describe composiciones espumantes para aplicación tópica para el lavado y tratamiento del cabello tales como shampús que contienen por lo menos un principio activo escogido entre los corticosteroides y los retinoides, un tensioactivo aniónico, un tensioactivo amfotérico y un agente propenetrante .
La GB 2 208 601 Al desarrolla una combinación para inducir y estimular el crecimiento del cabello y reducir su pérdida, la cual comprende por lo menos un retinoide en un medio fisiológicamente aceptable y de manera separada por lo menos un derivado de pirimidina en un medio fisiológicamente aceptable.
Todas estas composiciones y combinaciones que se encuentran en el estado de la técnica son de uso tópico y aquellas ingeridas por vía oral ven limitada su biodisponibilidad por la baja solubilidad de la trétinoina. A su vez la inestabilidad del producto ha hecho difícil lograr un fármaco que tenga buena estabilidad y biodisponibilidad.
Resumen de la invención
Los problemas anteriormente mencionados para el uso de la trétinoina por vía oral y tópica se solucionan mediante la presente invención que logra finalmente una
composición farmacéutica que involucra isotretinoina disuelta en diferentes medios de disolución para finalmente poder ser dosificada en cápsulas de gelatina blanda .
La presente invención también se relaciona con todas las formas físicas conocidas como "estados disueltos" tales como fases cristalinas, estructuras micelares, pares iónicos, salificación parcial, dispersiones submicroscópicas y similares. La presente invención también permite una formulación final con biodisponibilidad mejorada con óptimos beneficios en la obtención de niveles terapéuticos con dosis aún más bajas que aquellas conocidas de formulaciones de nanopartículas .
Descripción de la modalidad preferida de la invención
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica oral o tópica independientemente del tamaño de partícula ya que el compuesto activo se encuentra disuelto o en dispersión molecular bajo la forma de compuesto salificado o incluido en nano, micro cápsula, liposoma, niosoma siendo en este caso el tamaño inferior a una miera.
Esta forma de de administración del fármaco permite por un lado una mejor absorción, distribución y concentración efectiva en el lugar de acción a una menor dosis que las formulaciones encontradas en el estado de la técnica obteniendo igual ventaja terapéutica que una mayor dosis en suspensión.
La absorción deja de ser errática y puede ser controlada con precisión ya sea en la via oral o la tópica debido a su elevada penetrabilidad.
Una menor dosis con igual actividad terapéutica permite controlar mejor los efectos secundarios del activo.
La composición de la presente invención comprende en general como principio activo Isotretinoina disuelta bajo condiciones suaves en diferentes medios de disolución, mezclada con excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables, tales como agentes antioxidantes y antiquelantes, materiales lipidíeos, ceras, materiales poliméricos, materiales tensoactivos .
Para los propósitos de la disolución se pueden utilizar todas las formas físicas de disolución conocidas como "estados disueltos" tales como fase cristalina liquida, estructuras micelares, pares iónicos, salificación parcial, dispersiones submicroscópicas y similares .
De manera preferida, la composición de la presente invención contiene como sustancia activa el ácido 3,7- dimetil-9- (2,5, 5-trimetil-l-ciclohexanil) -nona-2, 4,6,8- tetranóico.
Los retinoides son lipofilicos. Por ejemplo, la tretinoina es prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en alcohol como el etanol y en cloroformo, un poco soluble en éter. Debido a su alto grado de instauración, los retinoides son extremadamente sensibles a la luz UV, al aire, y a los agentes oxidantes .
Dek acuerdo con la presente invención se ha encontrado que les compuestos de retinoides en particular el ácido 3,7- dimetil-9- (2,5, 5-trimetil-l-ciclohexanil) -nona-2, 4,6,8- tetranóico, se vuelven solubles cuando se los somete a ciertas condiciones suaves de solubilización y permanecen estables bajo condiciones de luz, aire y agentes oxidantes .
La presente invención no está limitada solo a los procesos de disolución y a los materiales específicos descritos sino que después de la lectura de esta descripción, una persona versada podrá hacer modificaciones que se consideran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Cualquiera de los métodos de solubilización conocidos se pueden usar, siempre que el proceso se caracterice por las condiciones que en particular son suaves. Por ejemplo, micelización , encapsulación, salificación, adsorción a polimeros . Los dispositivos en los cuales puede estar incluido el activo pueden ser: micelas, liposorαas, niosomas, polimersomas, emulsiones múltiples o estructuras derivadas de la interacción de estos sistemas .
La formulación de la presente solicitud tiene en particular usos tópicos u orales, en donde la isotretinoina puede estar encerrada en diversas formas farmacéuticas, tales como emulsiones de agua en aceite o aceite en agua, emulsiones múltiples de agua/aceite/agua y aceite/agua/aceite, liposomas, niosorαas, dendrimeros, mezclas de ceras, mezclas de polimeros y similares.
En particular, para uso oral la isotretinoina solubilizada puede estar encerrada el capsulas o puede estar recubierta en un dispositivo simple o multicapa.
Las formulaciones de la presente invención contienen agentes antioxidantes y antiquelantes . Los materiales lipidíeos usados de manera preferida en la presente invención incluyen, sin limitarse solo a estos, esteres oleicos de glicerilo disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales GMO y GDO de la marca Crossential®.
Los materiales de cera usados en la presente invención incluyen, sin limitarse solo a estos, una mezcla de mono y di-ésteres de ácidos grasos comercialmente disponibles y conocidos como PEG 1500 vendidos bajo la marca registrada Gelucire®.
Los materiales polimericos usados en la presente invención comprenden, sin limitación solo a estos, polímeros celulósicos, acrilicos, naturales y sintéticos, por ejemplo, la polivinilpirrolidona Plasdone K 12®.
Los antioxidantes empleados en la presente invención son seleccionados, sin limitarse a estos, de los grupos que consisten de hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, galato de propilo.
Les agentes quelantes se escogen entre edetato de disodio y edetato de calcio, preferiblemente.
Los tensoactivos se escogen entre aniónicos, catiónicos o no iónicos de los tipos Poloxamer 188®.
El componente activo de isotretinoina puede ser cualquier ácido 13 cis retinóico, preferiblemente un material micronizado con el 100% de las partículas en un tamaño de partícula menor a 100 micrones.
Las formulaciones se presentan con un contenido del principio activo que varia entre 1 y 39% en peso de la formulación, particularmente entre 8,5% a 10,6% en peso de la formulación, preferiblemente entre 9,12% a 10,03% en peso de la formulación.
El contenido de antioxidantes podrá variar entre 6% a 8% en peso de la formulación. Preferiblemente entre 6,5% a 7,1% en peso de la formulación.
El contenido de agentes quelantes puede variar entre 1,8% a 2,5% en peso de la formulación. Preferiblemente, entre 2% a 2,2% en peso de la formulación.
El contenido de tensioactivos puede estar variando entre un' rango de 0,5 a 20%.
La presente invención también incluye el procedimiento para lograr una formulación con las características novedosas necesarias para obtener una isotretinoina completamente soluble y por lo tanto que solucione los problemas del estado de la técnica en cuanto a biodisponibilidad y manejo del principio activo.
Dicho proceso consta de la siguientes etapas y condiciones :
:- mezclar los excipientes y adyuvantes en las proporciones apropiadas en un reactor cerrado
eliminando la cámara de aire y reemplazando con un gas inerte;
- Durante el proceso debe evitarse en todo momento su exposición a la luz directa o indirecta protegiendo el área de fabricación;
- La luz del reactor se da mediante un bombillo de sodio de baja energía;
- disolver la mezcla en un disolvente farmacéuticamente adecuado;
- calentar la mezcla suavemente a una temperatura de 400C durante un periodo de no mas de sesenta minutos;
- agregar el principio activo y dejarlo disolver bajo las anteriores condiciones hasta obtener una solución clara. El pH de la solución final debe estar en el rango entre 6,5 a 7,5, preferiblemente es 7,2.
- Una vez disuelta la mezcla se debe eliminar el aire restante o la mezcla de aire y gas inerte mediante aplicar al reactor no menos de 10 ciclos de vacio en un rango entre 0,7 y 1,5 atm. ;
- Durante todo el proceso debe haber agitación continua y suave de la mezcla, por ejemplo entre 5 y 15 rpm;
- Descargar el contenido del reactor a un recipiente de acero inoxidable con cierre hermético, eliminando la cámara de aire por nitrógeno hasta el encapsulado.
Los siguientes ejemplos de formulaciones se dan para ilustrar la invención solamente y no deben ser interpretados como restrictivos del alcance y espíritu de la misma. Por el contrario, deben ser considerados como no limitativos de esta ya que pueden existir variaciones
y modificaciones de los mismos que .están dentro del alcance y espíritu de la invención, el cual se define por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
Composición
Ingrediente Cantidad (g) Isotretinoina micronizada 0,33
Benzoato de sodio 0,70
Polietilenglicol 400 2,40
Butilhidroxianisol 0,05
Butilhidroxitolueno 0,20
Propilenglicol 2,00
EDJ1A disodio 0, 05
El butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno se disuelven en polietilenglicol 400, se agrega propilenglicol y se disuelve junto con EDTA disodio, se incorpora el benzoato de sodio y la mezcla se calienta suavemente a 400C, luego se deja disolver la isotretinoina micronizada bajo estas condiciones hasta obtener una solución clara, el pH final es 7,2.
Ejemplo 2
Composición
Ingrediente Cantidad (g)
Isotretinoina micronizada 0,30
Esteres oleicos de glicerilo 2,29
Butilhidroxianisol 0,05
Glicerina 0, 60
EDTA disodio 0,05
El butilhidroxianisol se disuelve en la glicerina y los esteres oleicos de glicerilo se funden calentando suavemente a 400C, el aire es reemplazado por un gas inerte tal como nitrógeno y se protege de la luz, se incorpora el EDTA disodio y se disuelve, luego se agrega la isotretinoina micronizada y se disuelve con agitación, el pH final es 6,8.
Ejemplo 3
Composición
Ingrediente Cantidad (g)
Isotretinoina micronizada 0,33
Esteres de ácidos grasos PEG 1500 0,12
Pclietilenglicol 400 2,55
Butilhidroxianisol 0,07
Butilhidroxitolueno 0,15
EDTA disodio 0, 07
El butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno se disuelven en polietilenglicol 400, se incorporan los Esteres de ácidos grasos PEG 1500 y la mezcla se calienta suavemente a 400C, luego se deja disolver la isotretinoina micronizada bajo estas condiciones hasta obtener una solución clara, el pH final es 6,9.
Ejemplo 4
Ccmposición
Ingrediente Cantidad (g)
Isbtretinoina rαicronizada 0,30 Esteres oleicos de glicerilo 2,29 Polivinilpirrolidona PVP K12 0,15 Butilhidroxianisol 0,05 ButiIhídroxitolueno 0,15 EDTA disodio 0,07
El butilhidroxianisol y el butilhidroxitolueno se disuelven en los Esteres oleicos de glicerilo, se agrega la Polivinilpirrolidona PVP K12 y se disuelve junto con el EDTA disodio y la mezcla se calienta suavemente a 4Q'°C, luego se deja disolver la isotretinoina micronizada bajo estas condiciones hasta obtener una solución clara y un pH final es 6,5.
La invención ha sido descrita en base a modalidades preferidas de carácter ilustrativo y no limitativo. Debe entenderse que la persona versada en la técnica puede efectuar variaciones que se consideran dentro del alcance de la invención según las reivindicaciones adjuntas.
Claims
1. Un método para preparar una formulación de gel blando de isotretinoína liquida disuelta, dicho método comprende las etapas de:
- mezclar los excipientes y adyuvantes en las proporciones apropiadas en un reactor cerrado eliminando la cámara de aire y reemplazando con un gas inerte;
- Evitar, durante el proceso en todo momento, la exposición a la luz directa o indirecta protegiendo el área de fabricación;
- Dar luz en el reactor mediante un bombillo de sodio de baja energía;
- disolver la mezcla en un disolvente farmacéuticamente adecuado;
- calentar la mezcla suavemente a una temperatura de
400C durante un periodo de no más de sesenta minutos;
- agregar el principio activo y dejarlo disolver bajo las anteriores condiciones hasta obtener una solución clara. El pH de la solución final debe estar en el rango entre 6,5 a 7,5, preferiblemente 7,2.
- Una vez disuelta la mezcla se debe eliminar el aire restante o la mezcla de aire y gas inerte mediante aplicar al reactor no menos de 10 ciclos de vacio en un rango entre 0,7 y 1,5 atm.;
- Durante todo el proceso debe haber agitación continua y suave de la mezcla, por ejemplo entre 5 y 15 rpm;
- Descargar el contenido del reactor a un recipiente de acero inoxidable con cierre hermético, eliminando la cámara de aire por nitrógeno hasta el encapsulado.
- Encapsular.
2. El método de la reivindicación 1 en donde: En la etapa de mezclar los excipientes y adyuvantes, dichos excipientes y adyuvantes son butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, propilenglicol, benzoato de sodio; en la etapa de disolver, dicho solvente es polietilenglicol 400 y EDTA disodio; en la etapa de agregar el principio activo, dicho principio activo es isotretinoina micronizada con tamaño de partícula menor a 100 micrones; los anteriores componentes se van mezclando en las siguientes cantidades, el principio activo 1% a 39% en peso de la formulación, los antioxidantes entre 6% a 8% en peso de la formulación, los agentes quelantes entre 1,8% a 2,5% en peso de la formulación, el contenido de tensioactivos varia entre 0,5% a 20%.
3. El método de la reivindicación 2 en donde:
Los componentes de la formulación se van mezclando en las siguientes cantidades, el principio activo 8,5% a 10,6% en peso de la formulación, los antioxidantes entre 6,5% a 7,1% en peso de la formulación, los agentes quelantes entre 2% a 2,2% en peso de la formulación, el contenido de tensioactivos varia entre 0,5% a 20%.
4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3 en doride el principio activo varia entre 9,12% a 10,03% en peso de la formulación.
5. Una composición farmacéutica obtenida de acuerdo con el método de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque comprende
Isotretinoina disuelta
Excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables
6. La composición de la reivindicación 5, caracterizada porque dicha isotretinoina es el ácido 3, 7-dimetil-9-
(2,5, 5-trimetil-l-ciclohexanil) -nona-2 ,4,6, 8-tetranóico .
7. la composición de una cualquiera de las reivindicación 5 o 6, caracterizada porque dichos excipientes y adyuvantes son butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, propilenglicol, benzoato de sodio; dicho solvente es polietilenglicol 400 y EDTA disodio; dicho principio activo es isotretinoina micronizada con tamaño de partícula menor a 100 micrones.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicación 5 a 7, caracterizada porque los contenidos de los componentes varian en las siguientes cantidades, el principio activo 1% a 39% en peso de la formulación, los antioxidantes entre 6% a 8% en peso de la formulación, los agentes quelantes entre 1,8% a 2,5% en peso de la formulación, el contenido de tensioactivos varia entre 0,5% a 20%.
9. La composición de la reivindicación 8, caracterizada porque el principio activo varia entre 8,5% a 10,6% en peso de la formulación, los antioxidantes entre 6,5% a 7,1% en peso de la formulación, los agentes quelantes entre 2% a 2,2% en peso de la formulación, el contenido de tensioactivos varia entre 0,5% a 20%.
10,. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizada porque el principio activo varia entre 9,12% a 10,03% en peso de la formulación.
11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizada porque
12. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende:
Ingrediente Cantidad (g) Isotretinoina micronizada 0,33
Benzoato de sodio 0,70
Polietilenglicol 400 2,40
Butilhidroxianisol 0,05
Butilhidroxitolueno 0,20
Propilenglicol 2,00
EDTA disodio 0,05
13. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende :
Ingrediente Cantidad íg)
Isotretinoina micronizada 0,30
Esteres oleicos de glicerilo 2,29
Butilhidroxianisol 0,05
Gli'cerina 0,60
EDTA disodio 0,05
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende:
Ingrediente Cantidad (g)
Isotretinoina micronizada 0,33
Esteres de ácidos grasos PEG 1500 0,12
Polietilenglicol 400 2,55
Butilhidroxianisol 0,07
Butilhidroxitolueno 0,15
EDTA disodio 0, 07
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende:
Ingrediente Cantidad (g)
Isotretinoina micronizada 0,30
Esteres oleicos de glicerilo 2,29
Polivinilpirrolidona PVP K12 0,15
Butilhidroxianisol 0,05
Butilhidroxitolueno 0,15
EDTA disodio 0,07
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2009/005171 WO2010109259A1 (es) | 2009-03-26 | 2009-03-26 | Métoda para preparar formulaciones de gel blando de isotretinoína líquida y la formulaciones obtenidas |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2010109259A1 true WO2010109259A1 (es) | 2010-09-30 |
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0184942A2 (en) * | 1984-12-14 | 1986-06-18 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Improved pharmaceutical composition containing 13-CIS vitamin a acid as the active ingredient |
| WO2000025772A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions of and process for producing isotretinoin having low particle size |
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| US20040143012A1 (en) * | 2000-04-12 | 2004-07-22 | Rene Gimet | Method for stabilising particle size distribution of powder active principle dispersed in a liquid and uses thereof |
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-
2009
- 2009-03-26 WO PCT/IB2009/005171 patent/WO2010109259A1/es active Application Filing
Patent Citations (5)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JANNIN,V. ET AL.: "Approaches for the development of solid and semi-solid lipid-based formulations", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS., vol. 60, 4 November 2007 (2007-11-04), pages 734 - 746, XP022476861, DOI: doi:10.1016/j.addr.2007.09.006 * |
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