ES2225600T3 - Composicion semi-solida de isotretinoina. - Google Patents
Composicion semi-solida de isotretinoina.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica oral semisólida de isotretinoína que contiene al menos dos excipientes lipídicos, siendo uno de ellos hidrófilo y con un valor de EHL superior o igual a 10, siendo el otro un vehículo oleoso, por lo que al menos un(os) excipiente(s) lipídico(s) hidrófilo(s) con un valor de EHL de al menos 10, preferiblemente al menos 12, más preferiblemente al menos 13, se elige del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo, derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.
Description
Composición semi-sólido de
isotretinoína.
La presente invención trata de una composición
farmacéutica oral de isotretinoína que contiene al menos dos
excipientes, siendo uno de ellos hidrófilo (es decir, con un valor
de EHL superior o igual a 10) y siendo el otro un vehículo
oleoso.
La isotretinoína (ácido 13-cis
retinoico o vitamina A 13-cis), sus isómeros y
algunos de sus análogos son ampliamente conocidos por tener una
actividad terapéutica en el tratamiento de numerosas alteraciones
cutáneas graves tales como acné quístico, lupus eritematoso
hipertrófico y alteraciones de la queratinización. También se han
aportado algunas evidencias sobre la actividad de la isotretinoína
en el carcinoma de células basales y el carcinoma de células
escamosas.
Desafortunadamente, la isotretinoína también es
un medicamento altamente tóxico. De hecho, aunque se sabe que la
isotretinoína, que es un derivado cis, es menos tóxica que todos
los derivados trans de la vitamina A, los efectos secundarios
resultantes de su uso, tales como dolor de cabeza, vómitos,
irritación de las mucosas y hepatotoxicidad, ocurren con frecuencia.
Adicionalmente, se sabe que la isotretinoína es altamente
teratógena tanto en animales como en el hombre.
Con objeto de comprender bien el interés de esta
invención, es importante resumir brevemente las propiedades
farmacocinéticas fisicoquímicas. La isotretinoína es un polvo
naranja rojizo. Se descompone en presencia de la luz y del oxígeno
atmosférico. La isotretinoína es muy poco soluble en agua, lo que
hace que su biodisponibilidad sea bastante baja tras una ingestión
oral (25% en ayunas y 40% con nutrición). La concentración máxima
(C_{máx}) se alcanza después de 2-4 horas,
mientras que la (C_{máx}) del metabolito activo, la
4-oxoisotretinoína, se alcanza después de 6 horas.
La vida media de eliminación de la isotretinoína es de 7 a 37
horas, mientras que la vida media (t_{1/2}) del metabolito activo
es de 11 a 50 horas. Las concentraciones en estado estacionario de
la isotretinoína se alcanzan después de 1 semana de tratamiento.
Existen muy pocas publicaciones y/o patentes
disponibles sobre la formulación farmacéutica de la isotretinoína.
El medicamento está disponible en la mayoría de los comercios en
forma de cápsulas de gelatina blanda que contienen una formulación
líquida grasa de isotretinoína.
La patente de EE.UU. 4.464.394, que describe por
primera vez el uso terapéutico de la isotretinoína, también
describe brevemente algunas posibilidades de composiciones que la
incluyen. Ello implica el uso de un agente antioxidante y de un
vehículo como lactosa, almidones o polietilenglicoles.
La patente EP 0184942 describe composiciones más
específicas de isotretinoína que implican el uso de un
antioxidante, un agente quelante, un vehículo farmacéutico y un
agente suspensor. La composición obtenida es estable en el
tiempo.
La patente de EE.UU. 4.545.977 trata de
composiciones mejoradas de isotretinoína, en las que se asocia la
taurina con la isotretinoína para reducir los efectos secundarios
de la misma.
La patente de EE.UU. 5.716.928 describe un
procedimiento para aumentar la biodisponibilidad y para reducir la
variabilidad intra e interindividual de un compuesto farmacéutico
hidrófobo administrado por vía oral, que comprende la
administración por vía oral del compuesto farmacéutico con un aceite
esencial o un componente de un aceite esencial en una cantidad
suficiente para proporcionar una mayor biodisponibilidad del
principio activo.
La patente de EE.UU. 6.028.054 trata de un
procedimiento para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto
farmacéutico hidrófobo administrado por vía oral al hombre, que
comprende la administración concomitante por vía oral del compuesto
farmacéutico con un bioincrementador que comprende un inhibidor de
la enzima 3A del citocromo-e P450 o un inhibidor
del transporte de membrana mediado por la glucoproteína P.
La patente de EE.UU. 5.993.858 describe una
formulación con un excipiente automicroemulsionador para aumentar la
biodisponibilidad de un medicamento, que incluye una emulsión que
incluye un aceite u otro material lipídico, un tensioactivo y un
cotensioactivo hidrófilo.
Lo que no se describe es una composición de
isotretinoína que contenga al menos dos materiales lipídicos,
siendo uno de ellos hidrófilo. Dicha composición puede ser una
suspensión, una emulsión o una microemulsión.
El advenimiento de la química combinatoria de
alto rendimiento y de la detección de la actividad in vitro
basada en receptor eficiente, ha dado como resultado moléculas con
malas propiedades fisicoquímicas (por ejemplo: disolución) para su
absorción a través del tracto gastrointestinal, como la
isotretinoína.
Se está reconociendo cada vez más por parte de la
industria farmacéutica que para estas moléculas los sistemas de
administración del medicamento desempeñan un papel importante para
mejorar la biodisponibilidad oral.
Aunque el proceso de difusión pasiva es
responsable de la absorción de moléculas lipófilas no ionizadas a
través de la vía transcelular, parece que los mecanismos de
absorción especializada, los metabolismos de primer paso y los
sistemas de eflujo de la pared gastrointestinal desempeñan un papel
principal en la ausencia de absorción y la baja biodisponibilidad
de algunas moléculas.
La isotretinoína se caracteriza por una baja
biodisponibilidad absoluta y una alta variabilidad intra e
interindividual. La isotretinoína también presenta un amplio
intervalo de efectos secundarios, algunos de los cuales son graves
(oculares, anemia cutánea, hepáticos...). Como consecuencia, es de
especial interés disponer de una formulación de isotretinoína
fiable, estable y altamente biodisponible.
El formulador dispone de numerosas posibilidades
para aumentar la biodisponibilidad de los principios activos (Tabla
A).
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Se ha averiguado que una forma de dosificación
semisólida que contiene isotretinoína era ventajosa para obtener
una buena biodisponibilidad de la isotretinoína. Una forma de
dosificación semisólida que contiene isotretinoína es una forma en
la que la isotretinoína está mezclada con los excipientes fundidos
adecuados. La mezcla fundida se introduce entonces en, por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura u otras cápsulas farmacéuticamente
aceptables. A temperatura ambiente (una temperatura de, por
ejemplo, menos de 20ºC), el contenido de la cápsula es sólido,
mientras que a una temperatura mayor de 20ºC (por ejemplo, a una
temperatura mayor o igual a 30ºC, ventajosamente mayor o igual a
35ºC, preferiblemente sustancialmente a la temperatura corporal,
\pm 37ºC ), es líquido o semisólido (una pasta). La isotretinoína
puede estar solubilizada o parcialmente solubilizada en la mezcla
de excipientes. El principio activo también puede formularse como
una suspensión, una emulsión o una microemulsión. El formulador
tiene disponibles varios excipientes lipídicos para obtener una
formulación semisólida. Los excipientes compatibles con las
cubiertas de las cápsulas de gelatina dura son: vehículos líquidos
lipófilos (aceites de la especialidad refinados, triglicéridos de
cadena media y ésteres relacionados), vehículos lipófilos
semisólidos, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes e
incrementadores de la absorción. La clasificación de los
excipientes grasos se basa en la hidrofilicidad o lipofilicidad de
los excipientes, caracterizada por el valor del equilibrio
hidrófilo/lipófilo (EHL). Algunos ejemplos de excipientes lipófilos
son los aceites vegetales (aceite de cacahuete, aceite de oliva,
aceite de soja,...), ácidos grasos (ácido esteárico, ácido
palmítico, ...), alcoholes grasos,... Algunos ejemplos de
excipientes hidrófilos son polietilenglicol (PEG) con peso molecular
superior a 3.000. Algunos ejemplos de excipientes anfifílicos (=
que presentan propiedades lipófilas e hidrófilas) son polaxámeros,
lecitina, ésteres de PEG (Gelucire®), ....
Las ventajas de las formulaciones semisólidas de
la invención son múltiples para la isotretinoína; protección del
principio activo del aire y de la humedad, posibilidad de aumentar
la tasa de disolución de la molécula y, por tanto, la
biodisponibilidad, disminución del riesgo de contaminación del
operador, disminución del riesgo de contaminación cruzada, ninguna
posibilidad de rotura de la mezcla por el efecto de una mezcla
vibracional durante el procedimiento de elaboración, facilidad en
el proceso de producción. La elección de la naturaleza de la
formulación influyó, por supuesto, en la estabilidad de la forma
farmacéutica y la biodisponibilidad de la isotretinoína contenida en
ella. Generalmente, se consigue una biodisponibilidad máxima
preparando y manteniendo el medicamento en un estado
amorfo/solubilizado en una dispersión sólida o en una formulación
con base lipídica. Para estos sistemas, la barrera que estamos
evitando es el "lavado" del compuesto de la disolución en una
gran proporción hacia una forma cristalina insoluble durante la
etapa de disolución/liberación in vivo.
Estos sistemas pueden estar formados por una
suspensión, una emulsión, una microemulsión, sistemas de
dispensación del medicamento autoemulsionantes (SEDDS®) o sistemas
de dispensación del medicamento en microemulsión autoemulsionantes
(SMEDDS®).
Las microemulsiones tienen la ventaja añadida
sobre las suspensiones tales como emulsiones y dispersiones, dado
que termodinámicamente son más estables, de modo que pueden
elaborarse con un pequeño aporte energético, y generalmente tienen
una fecha de caducidad más larga. No obstante, una formulación en
microemulsión no es una garantía de una mayor biodisponibilidad en
comparación con la suspensión, según se describe a
continuación.
La formación de microemulsiones de aceite en agua
(O/A) y de agua en aceite (A/O) implica habitualmente una
combinación de 3-5 compuestos básicos, es decir,
aceite, tensioactivo, cotensioactivo, agua y electrolitos. El reto
está en elegir la aplicación de un(os) aceite(s) y
tensioactivo(s) en particular, que sean aceptables desde un
punto de vista toxicológico y que permitan obtener una alta
biodisponibilidad del medicamento, es decir, de la
isotretinoína.
La evaluación de la calidad de las formulaciones
semisólidas basadas en lípidos es bastante difícil, dado que el
ensayo de disolución in vitro es de poca ayuda. De hecho, la
correlación in vitro/in vivo entre disolución y
biodisponibilidad es muy baja para este tipo de formulaciones. El
formulador tiene disponibles otras herramientas analíticas para
intentar predecir la biodisponibilidad in vivo de la
isotretinoína a partir de diversas formulaciones, tales como el
modelo de células CACO-2, la evaluación del
porcentaje de medicamento disuelto en la formulación, calorimetría
diferencial de barrido, microscopía...
No obstante, ninguna de ellas presenta una
garantía de correlación in vitro/in vivo, y en último
término, sólo son fiables los estudios farmacocinéticos en sujetos
humanos para evaluar la biodisponibilidad del medicamento.
La composición farmacéutica de la invención es
una composición farmacéutica semisólida oral de isotretinoína que
contiene dos excipientes lipídicos, siendo uno de ellos hidrófilo,
es decir, con un valor de EHL de al menos 10, por ejemplo, igual a
10, pero preferiblemente mayor de 10, tal como mayor o igual a 12,
por ejemplo, comprendido entre 12 y 14, y siendo el otro un
vehículo oleoso.
El excipiente hidrófilo con un valor de EHL de al
menos 10 se elige del grupo formado por macrogolglicéridos de
gliceroílo, derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene del 20 al 80%
en peso de excipiente hidrófilo con un valor de EHL de al menos 10
elegido del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo,
derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.
El vehículo oleoso se elige del grupo formado por
aceites vegetales, triglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos
grasos, aceites anfifílicos, derivados de oleato de glicerol y
mezclas de los mismos. Por ejemplo, la composición contiene del 5
al 70% en peso de un vehículo oleoso elegido del grupo formado por
aceites vegetales, triglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos
grasos, aceites anfifílicos, derivados de oleato de glicerol y
mezclas de los mismos.
Según otro detalle de las composiciones
farmacéuticas preferibles de la invención, la composición contiene
además al menos un tensioactivo, preferiblemente elegido del grupo
formado por ésteres de ácidos grasos de sorbitán, derivados de
polisorbato, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de
sorbitán, laurilsulfato sódico, derivados de lecitina, ésteres de
propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres
de ácidos grasos de glicerol, polietilenglicol y mezclas de los
mismos. Por ejemplo, la composición contiende del 1 al 10% en peso
de al menos un tensioactivo.
Adicionalmente, la formulación farmacéutica de la
invención contiene ventajosamente al menos un disgregante,
preferiblemente elegido del grupo formado por derivados de
polividona, croscarmelosa sódica y mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica de la invención puede
contener uno o más tensioactivos y/o uno o más disgregantes, pero
contiene preferiblemente uno o más compuestos que actúan como
tensioactivos y uno o más compuestos que actúan como
disgregantes.
La invención trata también de una cápsula
farmacéutica aceptable que contiene al menos una composición
semisólida de la invención, por ejemplo, al menos una composición
de la invención según se ha descrito anteriormente. La cápsula se
elige, por ejemplo, del grupo formado por cápsulas de gelatina dura,
cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de hipromelosa y cápsulas de
almidón.
La Figura 1 es un diagrama ternario de una
formulación que contiene sólo Gelucire® 50/13 y aceite de soja,
siendo el tercer componente agua;
la Figura 2 muestra la tasa de disolución de un
producto de referencia (Roaccutane®-20 mg de principio activo), de
una suspensión que contiene 20 mg de isotretinoína y de una
emulsión SEDDS® que contiene 10 mg de isotreti-
noína;
noína;
la Figura 3 muestra un perfil farmacocinético
comparativo in vivo de la isotretinoína;
la Figura 4 da el perfil farmacocinético
comparativo de diferentes formulaciones de isotretinoína;
la Figura 5 da el perfil farmacocinético
comparativo de diferentes formulaciones de
4-oxoisotretinoína; el metabolito activo de la
isotretinoína; y
las Figuras 6 y 7 describen el perfil
farmacocinético medio de la isotretinoína y de la
4-oxoisotretinoína para dos formulaciones.
La presente invención trata, por tanto, de una
formulación semisólida de isotretinoína que contiene al menos 2
excipientes lipídicos, siendo uno de ellos un excipiente hidrófilo
(con un alto valor de EHL, a saber, >10) y el otro un excipiente
oleoso. La mezcla fundida de estos dos excipientes permite disolver
total o parcialmente (dependiendo de la proporción entre los
excipientes) la isotretinoína. Se han formulado diferentes tipos de
formulaciones (SEDDS® o suspensiones) de isotretinoína. Para las
suspensiones fue posible disolver una alta fracción de
isotretinoína en la mezcla de excipientes, e incluso la cantidad
completa del principio activo, si las condiciones de elaboración
(alta temperatura y largo tiempo de mezcla) y las formulaciones se
optimizaban. Algunos excipientes particularmente adecuados para la
disolución de la isotretinoína fueron
macrogol-32-glicéridos de lauroílo
(Gelucire® 44/14, Gattefossé) y
macrogol-32-glicéridos de estearoílo
(Gelucire® 50/13, Gattefossé). Cuando estos componentes hidrófilos
se mezclan conjuntamente con un vehículo oleosos, esto permite
obtener suspensiones muy estables de isotretinoína en las que está
disuelta una parte importante del principio activo. También puede
añadirse un tensioactivo a la formulación para mejorar aún más la
estabilidad física de la suspensión.
La formulaciones SEDDS® de isotretinoína también
son estables, y pueden dar una biodisponibilidad mejorada del
medicamento.
Los diagramas ternarios permiten observar las
diferentes zonas correspondientes a los diferentes estados físicos,
a saber, emulsión grosera, emulsión verdadera, disolución laminar o
disolución micelar, cuando cambia la proporción entre los
excipientes. El comportamiento de la formulación en presencia de
agua cambia cuando cambia la proporción. Un ejemplo de este
diagrama ternario se ofrece en la figura 1 para una formulación de
isotretinoína que contiene Gelucire® 50/13 y aceite de soja.
Se evaluó el efecto de diferentes excipientes
lipófilos en forma de cápsulas semisólidas. Las cápsulas
semisólidas se elaboraron mediante la adición de la sustancia
activa a compuestos lipófilos prefundidos, seguida de la
introducción del líquido en cápsulas de gelatina dura.
La sustancia activa se incorporó en las
formulaciones, enumeradas en la tabla I, formadas por
macrogolglicérido de gliceroílo asociado con aceite de soja o un
derivado, un triglicérido de cadena media.
El uso de macrogolglicérido de estearoílo
(Gélucire® 50/13, Gattefossé) y de aceite de soja permite obtener
una formulación con un perfil de disolución similar al de
referencia (Roaccutane® 20 mg, Roche).
Las formulaciones con labrafil o Gélucire® 50/02
son demasiado lipófilas para dar una buena disolución en agua.
En general, el uso de un excipiente oleoso puede
mejorar la absorción del medicamento lipófilo mediante el aumento de
la solubilidad del medicamento en la fase lipídica, pero la
liberación del principio activo desde la formulación puede
ralentizarse debido a la alta afinidad del medicamento por la fase
oleosa.
El uso de sistemas dispersos (emulsiones o
suspensiones), en lugar de únicamente vehículos lipófilos o
hidrófilos, mejora la absorción del medicamento, así como aumenta
una superficie de contacto más grande.
Con respecto a Gelucire®, el proceso de
liberación del medicamento varía según el EHL del excipiente. Se
encontró que los Gelucire® con altos valores de EHL eran lo más
favorables para una rápida liberación del medicamento (mediante
difusión o erosión).
Se evaluaron los perfiles de liberación del
medicamento de las formulaciones 1 a 5 en tampón de fosfato a pH
7,5, con laurilsulfato y pancreatina. El porcentaje de
isotretinoína liberada después de 4 horas se ofrece en la siguiente
tabla II.
El porcentaje de isotretinoína liberada de la
referencia (Roaccutane® 20 mg) después de 4 horas es del
55,37%.
El estudio de la proporción vehículo
oleoso/agente tensioactivo, junto con la construcción de un
diagrama ternario, da información sobre el perfil de disolución de
la formulación en agua.
Se ensayó el macrogolglicérido de estearoílo
(Gelucire® 50/13), conocido como un solubilizante de medicamentos y
un agente emulsificante de diferentes medicamentos (en SMEDDS® o
SEDDS®) en asociación con aceite de soja.
Este componente tiene la capacidad de solubilizar
gran parte de la isotretinoína en la formulación.
Esto se enumera en la tabla III:
En presencia de agua, el comportamiento de estas
formulaciones es diferente:
- -
- formulaciones 1 y 2: formación de una emulsión grosera con grandes tamaños de gota
- -
- formulaciones 3 y 5: formación de una fase micelar o microemulsión
- -
- formulaciones 4 y 6: formación de una emulsión con un tamaño de gota homogéneo
El porcentaje de isotretinoína liberada aumenta
generalmente con el porcentaje de Gelucire® en la formulación
(solubilidad aumentada del principio activo en este vehículo). Para
la formulación 1 (proporción aceite/Gelucire® 50/13 = 3,2), el
54,9% liberado después de 4 horas, y para la formulación 3
(proporción aceite/Gelucire® 50/13 = 0,2), el 91,2% liberado después
de 4 horas.
Para moléculas poco solubles, el poder de
predicción del ensayo de disolución in vitro es débil, dado
que la correlación in vitro/in vivo se sabe que es baja. No
obstante, una disolución de ensayo optimizada (usando enzimas y
tensioactivo) es de cierta ayuda para evaluar la tasa de liberación
del medicamento desde la composición lipídica. Debe mencionarse que
las condiciones del ensayo de disolución (medio de disolución,
velocidad de las palas, temperatura,...) influyen fuertemente sobre
los resultados del ensayo, y, consecuentemente, deberían
estandarizarse para permitir la comparación entre varias
formulaciones.
Las condiciones del ensayo de disolución usado
para evaluar la disolución de isotretinoína fueron las
siguientes:
- -
- aparato de palas
- -
- 150 rpm
- -
- 37ºC
- -
- tampón a pH 7,5 con laurilsulfato al 2,5% y 1 g/l de pancreatina
La Figura 2 muestra la tasa de disolución de un
producto de referencia (Roaccutane®-20 mg de principio activo), de
una suspensión que contiene 20 mg de isotretinoína y de una
emulsión SEDDS® que contiene 10 mg de isotretinoína (formulación
dada a continuación).
Dado que la información aportada por el ensayo de
disolución es escasa en términos de correlación con la
biodisponibilidad in vivo, es interesante disponer de otros
medios para predecir la biodisponibilidad in vivo.
Puede usarse el sistema de cultivo celular
caco-2 para determinar la permeabilidad de los
compuestos (especialmente para compuestos poco solubles). El modelo
celular caco-2 permite medir el transporte de
medicamento desde el lado apical al serosal, así como desde el lado
serosal al apical. Esto permite determinar si es operativo un
sistema de salida.
El modelo celular caco-2 es
interesante porque:
- -
- las células usadas son de origen humano (al contrario que los modelos que usan segmentos de intestino de animales). Proceden de un adenocarcinoma de colon humano, pero se diferencian espontáneamente en células epiteliales del intestino delgado. Cuando se ponen en cultivo, forman una monocapa de células polarizadas que expresan numerosos sistemas enzimáticos;
- -
- ofrece una predicción mejor de la absorción en el intestino humano que los modelos animales;
- -
- la reproducibilidad del ensayo es relativamente alta;
- -
- permite tomar muestras de los lados apical y basolateral
los experimentos con células
caco-2 se han realizado con formulaciones de
isotretinoína, una SEDDS® y una suspensión.
En primer lugar, se probó que ni el principio
activo ni el excipiente usados en las formulaciones eran tóxicos
para las células. También se probó que la integridad de las
membranas de las células se mantenía durante todo el
experimento.
Las formulaciones ensayadas se ponen en
disolución en 250 ml de BME. Se añadió taurocolato (10 mM) para
simular mejor las condiciones fisiológicas. Las diferentes
disoluciones así preparadas se ponen en contacto con las células
caco-2 en el lado apical o el basolateral. Los
insertos de los cultivos celulares se incuban durante 3 horas a
37ºC, y cada hora se toman muestras de 100 \mul.
Las formulaciones ensayadas fueron las
siguientes:
Formulación SEDDS® (número de lote 26F97/1): |
Isotretinoína: 10 mg |
Gelucire® 50/13: 134 mg |
Phospholipon 90®: 11 mg |
Tween 80®: 71 mg |
IPP®: 24 mg |
Para una cápsula |
Formulación en suspensión (número de lote 25F97/1) |
Isotretinoína: 20 mg |
Gelucire® 50/13: 83,7 mg |
Aceite de soja: 270 mg |
Para una cápsula |
Los resultados demuestran que el paso de la
isotretinoína es superior para la formulación SEDDS® que para la
formulación en suspensión. Con objeto de confirmar estos
resultados, se ha realizado un estudio farmacocinético
comparativo.
Se ha evaluado la biodisponibilidad de las
formulaciones SEDDS® (26F97/1) y en suspensión (25F97/1) de
isotretinoína, y se ha comparado con la biodisponibilidad de la
referencia (Roaccutane® 20 mg, Hoffman LaRoche) en seis voluntarios
sanos en un estudio farmacocinético de dosis única, entrecruzado, de
tres vías. El medicamento se tomó con alimentos (un desayuno
estandarizado). Se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de
isotretinoína y de su metabolito activo, la
4-oxoisotretinoína, usando un procedimiento LC/MS/MS
completamente vali-
dado.
dado.
La figura 3 describió el perfil farmacocinético
medio obtenido para cada formulación.
La siguiente tabla da el valor de los principales
parámetros farmacocinéticos obtenidos para cada formulación de
isotretinoína.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parece que tanto la formulación SEDDS® como la
suspensión son capaces de aumentar significativamente la
biodisponibilidad de la isotretinoína, en comparación con la
referencia comercializada. De hecho, la proporción entre el
ABC_{72 \ h} de la suspensión de 20 mg y la de Roaccutane® 20 mg
es de 2,47. La SEDDS® de 10 mg presenta un ABC_{72 \ h} similar a
la de Roaccutane® 20 mg, lo que significa un aumento de
aproximadamente 2 veces en la biodisponibilidad (proporción
ABC_{72 \ h} SEDDS® 10 mg/ABC_{72 \ h} Roaccutane® 20 mg =
0,86). Adicionalmente, tanto la formulación SEDDS® como en
suspensión presentaron una variabilidad intraindividual más baja de
la biodisponibilidad, según demostraron los valores de las
desviaciones típicas relativas (dtr), que son del 36,0%, 22,72% y
28,18% para Roaccutane® 20 mg, la suspensión de 20 mg y SEDDS® 10
mg, respectivamente.
No obstante, los resultados obtenidos in
vivo no se correlacionan con los resultados obtenidos en
células caco-2, dado que en este modelo la
permeabilidad de la formulación SEDDS® fue mucho mayor que la
permeabilidad de la formulación en suspensión, mientras que in
vivo la formulación en suspensión da los mejores
resultados.
Se realizó un segundo estudio farmacocinético con
formulaciones completamente diferentes (6 sujetos con nutrición,
estudio entrecruzado de 2 vías). Éstas fueron formulaciones de
isotretinoína en forma de una suspensión en la que la proporción
entre el Gelucire® 50/13 y el aceite de soja era muy diferente a la
de la anterior formulación en suspensión.
Las dos formulaciones ensayadas fueron las
siguientes:
F1: suspensión sin tensioactivo (número de lote H23K99/1) |
Isotretinoína: 20 mg |
Gelucire® 50/13: 247 mg |
Aceite de soja: 133 mg |
F2: suspensión con tensioactivo (número de lote H07L99/1) |
Isotretinoína: 20 mg |
Gelucire® 50/13: 240 mg |
Aceite de soja: 130 mg |
Span 80®: 20 mg |
La figura 4 da el perfil farmacocinético
comparativo de cada formulación de isotretinoína.
La figura 5 da el perfil farmacocinético
comparativo de cada formulación de
4-oxoisotretinoína, el metabolito activo de la
isotretinoína.
\newpage
Con objeto de confirmar los primeros datos de
biodisponibilidad obtenidos con la presente invención, se realizó
un estudio farmacocinético mayor.
Se ha evaluado la biodisponibilidad de una
cápsula de isotretinoína de 16 mg (véase la formulación que figura
a continuación) de la presente invención, y se ha comparado con la
biodisponibilidad de la referencia (ROACCUTANE® 20 mg cápsulas,
Roche) en 24 sujetos sanos.
Este estudio
(SMB-ISO-SD011) era de dosis única,
en dos tratamientos, en dos periodos, con dos secuencias, aleatorio
y entrecruzado, y con al menos 18 días de limpieza entre los dos
periodos.
Los sujetos eran voluntarios sanos de raza blanca
de ambos sexos (mujeres no embarazadas ni en periodo de lactancia),
de entre 18 y 50 años, no fumadores o fumadores de menos de 10
cigarrillos al día.
Los medicamentos se tomaron con alimentos (un
desayuno estándar). Las muestras de sangre se recogieron según el
siguiente programa de muestreo: antes de la dosis y 1 h, 2 h, 3 h,
4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h,
96 h, 120 h, 168 h y 216 horas después de la dosis.
La concentración plasmática de la isotretinoína y
de su metabolito activo, la 4-oxoisotretinoína, se
cuantificaron usando un procedimiento LC/MS/MS completamente
validado. Las variables continuas se evaluaron según un análisis de
la variancia ANOVA univariado, basado en datos transformados
logarítmicamente. Se usaron los análisis de la variancia ANOVA no
paramétricos de Wilcoxon cuando fue adecuado. La bioequivalencia se
evaluó usando la prueba de la t de Shuirman dos monolateral
(90% CI) y el intervalo de confianza unilateral de westlake
(95%
CL).
CL).
Las figuras 6 y 7 describen el perfil
farmacocinético medio de la isotretinoína y la
4-oxoisotretinoína para las dos formulaciones (n=24
sujetos), mientras que las tablas dan, a continuación, los
principales parámetros farmacocinéticos comparativos.
Formulación de isotretinoína de 16 mg (mg/cápsulas) | |
isotretinoína | 16 |
macrogolglicéridos de estearoílo (Gelucire 50/13®) | 192 |
aceite de soja refinado | 104 |
oleato de sorbitán (Span 80®) | 16 |
Como se ve, la dosis de 16 mg de la formulación
correspondiente a la presente invención da una biodisponibilidad
similar a la de la formulación de 20 mg comercializada, lo que es
una evidencia de la suprabiodisponibilidad de la formulación
correspondiente a la presente invención.
La tabla que figura a continuación da los valores
de los principales resultados farmacocinéticos y del análisis
estadístico obtenidos para cada formulación de isotretinoína y
4-oxoisotretinoína.
Este estudio demostró que ROACCUTANE® 20 mg y la
isotretinoína de 16 mg son bioequivalentes tras una única
administración de una dosis por vía oral de cada producto en
condiciones de nutrición. De hecho, los principales parámetros del
ABC (ABC_{\propto} y ABC_{216 \ h}) estaban dentro del intervalo
de confianza predeterminado.
Este estudio demostró que también la
isotretinoína de 16 mg tiene un perfil de seguridad comparable al
descrito en la bibliografía para otras preparaciones de
isotretinoína, y es similar al de ROACCUTANE® 20 mg.
Resultados farmacocinéticos y análisis
estadístico del estudio comparativo en 24 voluntarios para la
isotretinoína (datos transformados logarítmicamente):
Resultados farmacocinéticos y análisis
estadístico del estudio comparativo en 24 voluntarios para la
4-oxoisotretinoína (datos transformados
logarítmicamente):
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica oral semisólida
de isotretinoína que contiene al menos dos excipientes lipídicos,
siendo uno de ellos hidrófilo y con un valor de EHL superior o
igual a 10, siendo el otro un vehículo oleoso, por lo que al menos
un(os) excipiente(s) lipídico(s)
hidrófilo(s) con un valor de EHL de al menos 10,
preferiblemente al menos 12, más preferiblemente al menos 13, se
elige del grupo formado por macrogolglicéridos de gliceroílo,
derivados de polietilenglicol y mezclas de los mismos.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que tiene la forma de una suspensión o una
emulsión o una microemulsión o un sistema de administración del
medicamento autoemulsionante o un sistema de administración del
medicamento en microemulsión autoemulsionante.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene del 20 al 80% en peso de excipiente
hidrófilo con un valor de EHL de al menos 10 elegido del grupo
formado por macrogolglicéridos de gliceroílo, derivados de
polietilenglicol y mezclas de los mismos.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene un vehículo oleoso elegido del grupo
formado por aceites vegetales, triglicéridos de cadena media,
ésteres de ácidos grasos, aceites anfifílicos, derivados de oleato
de glicerol y mezclas de los mismos.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene del 5 al 70% en peso de un vehículo
oleoso elegido del grupo formado por aceites vegetales,
triglicéridos de cadena media, ésteres de ácidos grasos, aceites
anfifílicos, derivados de oleato de glicerol y mezclas de los
mismos
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene al menos un tensioactivo.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene al menos un tensioactivo elegido del
grupo formado por ésteres de ácidos grasos de sorbitán, derivados de
polisorbato, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de
sorbitán, laurilsulfato sódico, derivados de lecitina, ésteres de
propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres
de ácidos grasos de glicerol, polietilenglicol y mezclas de los
mismos.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene del 1 al 10% en peso de al menos un
tensioactivo.
9. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 1, que contiene al menos un disgregante.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, que comprende al menos un disgregante elegido del
grupo formado por derivados de polividona, croscarmelosa sódica y
mezclas de los mismos.
11. Una cápsula farmacéutica aceptable que
contiene al menos una composición semisólida según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes.
12. La cápsula de la reivindicación 11, en la que
la cápsula se elige del grupo formado por cápsulas de gelatina
dura, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de hipromelosa y
cápsulas de almidón.
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