KR100371730B1

KR100371730B1 - 세르트랄린의 젤라틴 캡슐화된 용액 투여형

Info

Publication number: KR100371730B1
Application number: KR10-1999-7011596A
Authority: KR
Inventors: 쿠라톨로윌리엄존; 샨커래비미소르
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-16
Publication date: 2003-02-07
Also published as: UA68350C2; EA001905B1; AP945A; EP0980241B1; IS5266A; DE69820608D1; JP2000512316A; TW382597B; NZ501252A; EP0980241A1; HUP0002250A3; MA24586A1; AP9801279A0; NO996492D0; HUP0002250A2; CA2290973C; IL133075A0; KR20010013588A; DZ2544A1; PT980241E

Abstract

수불용성 비히클에 캡슐화된 세르트랄린의 투형형은 T_max를 짧게 하고/하거나, 부작용을 감소시키고/시키거나, 위장 관과 같은 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경에서의 세르트랄린의 침전을 감소시킨다.

Description

세르트랄린의 젤라틴 캡슐화된 용액 투여형{GELATINE ENCAPSULATED SOLUTION DOSAGE FORMS OF SERTRALINE}

세르트랄린은 우울증치료제 및 식욕억제제로서 유용하고, 강박질환, 외상후 신경 질환, 불안관련 질환 및 공황의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor: SSRI)이다. 세르트랄린은 또한 조루, 약물 의존성, 월경전 불쾌기분장애 및 비만의 치료에 유용하다.

세르트랄린은 우울성 질환의 치료를 위해 일반적으로 50 내지 200mg/일의 투여량으로 가장 통상적으로 처방된다. 세르트랄린은 23시간의 제거 반감기를 갖고, 1일 1회 투여된다. 조로프트(Zoloft) 정제로서 투여된 세르트랄린의 절대적인 경구 생체이용률은 54%이다. 따라서 세르트랄린은 잘 흡수되는 약제이고, 일반적으로 세르트랄린의 경구 흡수를 개선시키고자 하는 동기가 없다.

알려진 바와 같이, 세르트랄린의 속방성 경구 투여형은 최대 혈장 세르트랄린 농도가 얻어지는 시간(T_max)이 약 6 내지 7시간인 것으로 알려져 있다. 환언하면, 이러한 수시간 지속이 긴 T_max를 구성한다. 현재 시판중인 속방성 경구 투여형에 대해 전형적으로 관찰되는 7시간의 T_max보다 작은 T_max를 나타내는 방식으로 세르트랄린을 전달하는 입수가능한 투여형을 갖는 것이 유용하다. T_max를 감소시키면 우울증치료 작용이 더 빨리 개시될 수 있다. 짧아진 T_max는 공황 및 조루와 같은 급성 질환에 특히 유용하고, 또한 우울증과 같은 보다 만성인 질환에도 유용하다.

우울증 환자의 경우 일반적으로 50mg/일의 투여량의 세르트랄린으로 시작된다. 50mg에서 반응하지 않는 환자는 높은 투여량이 투여된다. 구역질, 설사 및 구토와 같은 부작용이 일반적으로 50mg 이상의 더 높은 투여량에서 보다 심한 것으로 알려져있기 때문에 가능하면 50mg보다 높은 투여량에서 시작하는 것은 일반적으로 회피된다. 필요하면, 예컨대 세르트랄린 부작용에 대한 내성이 환자에게 발생하기 때문에 낮은 투여량으로부터 느린 적정 상승에 의해 높은 투여량에 도달할 수 있다.

T_max가 더 짧아지게 하는 투여형태는 특히 급성 질환에 개선된 효율을 가질 수 있고, 따라서 이와 같은 투여형은 T_max가 긴 투여형보다도 더 낮은 투여량에서 효과적이라는 추가의 이점을 제공할 수 있다. 낮은 투여량을 투여함으로써 임의의 부작용, 예컨대 위장 관의 벽과 세르트랄린의 국소 접촉에 의해 부분적으로 또는 주로 매개되는 위장 부작용을 개선시킬 수 있다.

따라서, 비교적 감소된 부작용 및 짧은 T_max를 갖는 세르트랄린의 경구 투여를 허용하는 개선된 세르트랄린 투여형은 세르트랄린 치료의 넓은 치료학적 적용을 허용하고, 따라서 투여 허용 및 편의성에 상당한 개선점을 제공할 수 있다.

연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 캡슐중의 용액중의 약제 제형이 알려져 있고, 당해 분야에 널리 이해되고 있다. 이들 투여형은 약제가 용해되고/되거나 현탁되는 비히클을 캡슐화하는 수용성의 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 외부 껍질을 포함한다. 본원에서는 편의상 연질 젤라틴 캡슐에 대한 약어로서 "연질-겔"을 이용한다. 본원에서는 경질, 연질 등에 관계 없이 모든 형태의 젤라틴 캡슐에 동일하게 적용되는 것으로 이해된다.

소장의 세르트랄린 흡수 용량이 높은 것으로 측정된다. 인체의 십이지장 주입에서, 세르트랄린 고유 흡수율 상수(ARC)는 0.025분^-1이상인 것으로 측정된다. 흡수에 대한 반감기는 0.693/ARC로 계산될 수 있고, 27.7분 미만의 값으로 주어진다. 다수의 흡수 방법이 3배의 흡수 반감기보다 크기 때문에 장으로 투여된 세르트랄린에 대한 이론적인 T_max는 83분 미만이다. 경구 투여된 용액의 위 소비를 위해서는, 경구 투여된 세르트랄린에 대한 T_max는 1.5시간 미만이어야 한다. 따라서 세르트랄린은 매우 짧은 T_max를 나타내어야 한다.

더욱이, 실시예 1에서 나타낸 바와 같이, 인간의 위로 바로 세르트랄린의 수용액을 투여하는 것은 7시간의 T_max를 나타내는 것으로 측정되었다. 이 결과는 세르트랄린의 연질-겔-캡슐화된 용액의 경구 투여가 현재 알려진 고형 정제 투여형에 비해, 감소된 T_max의 효과를 갖지 않는 것으로 결론된다. 더욱이, 실시예 1에서, 십이지장으로 세르트랄린 수용액의 직접 전달은 3.7시간의 T_max를 초래하고, 이는 소장으로 용액을 투여한 후에 관측된 T_max(7시간)의 약 1/2이지만, 0.693/ARC로부터 추정된 이론적인 T_max보다는 훨씬 더 길다.

매우 소량의 약제는 용해도 제한때문에 젤라틴 캡슐중의 용액으로서 배합된다. 연질 겔 제형을 위해 추천하기 위한 약제는 고도로 가용성이고, 사용된 연질-겔 비히클중에서는 화학적으로 안정성일 필요가 있다. 가장 통상적인 연질-겔 용매 또는 비히클은 호마유, 옥수수유 및 올리브유와 같은 수불혼화성 트리글리세라이드 식물성유, 미글리올(Miglyol)로 알려진 트리글리세라이드와 같은 수불혼화성 정제 합성유 및 반합성유, 수혼화성 알콜 글리세린 및 프로필렌글리콜, 및 PEG-400과 같은 실온에서 액체인 수혼화성 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다. 특정 약제에 대한 연질-겔 비히클의 선택은 합당한 크기의 연질-젤라틴 캡슐(예, 0.8ml 이하)에 일치하는 비히클의 부피에서 치료학적 투여량의 용해도를 얻는 것을 기준으로 한다. 예컨대, 연질-겔 0.8ml에 부합하는 약제 투여량 50mg은 50mg/0.8ml 이상 또는 62.5mg/ml 이상의 용해도를 필요로 한다. 그러나, 연질-젤라틴 껍질이 비히클로 분배될 수 있는 물을 함유하여, 일반적으로 캡슐 껍질의 내면상에 약제의 결정화로서 관찰되는 약제의 침전을 유발하기 때문에, 약제의 포화 용해도로 연질-겔에 용액중의 약제를 넣는 것은 실용적이지 않다. 따라서, 일반적으로 용해된 약제를 연질-겔 캡슐내의 용액중에서 약 75%(또는 미만)의 포화도로 유지하는 것이 바람직하다. 따라서, 전술한 50mg의 투여량은 62.5mg/ml를 0.75로 나눈값 이상 또는 83mg/ml의 연질-겔 비히클중의 용해도를 가져야 한다. 젤라틴 캡슐중의 용액으로서 배합되는 약제는 거의 없기 때문에 용해도 제한은 거의 충족되지 않는 까다로운 것이다.

발명의 요약

본 발명은 (1) 동등한 덩어리 투여를 전달하는 현재 알려진 세르트랄린의 속방성 정제 투여형에 의해 나타나는 T_max에 비해 감소된 T_max를 나타내고/내거나, (2) 세르트랄린의 하나 이상의 위장 부작용을 감소시키고/시키거나, (3) 수혼화성 비히클로 제조된 비교 투여형에 비해, 위, 소장과 같은 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경 또는 이러한 환경을 모의한 시험관내 시험 유체에서 세르트랄린의 침전을 감소시키는 세르트랄린의 캡슐화된 용액 투여형을 제공한다.

보다 상세하게는, 본 발명은 수불혼화성 비히클중에 세르트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 젤라틴-캡슐화된 조성물을 포함하는 투여형을 제공한다. 비히클은 바람직하게 실온에서 액체이지만 포유동물 체온(예컨대, 36 내지 38℃)에서 액체이거나 액상을 함유한 반고형 비히클이 또한 허용가능하다. 본 발명의 바람직한 비히클은 실온에서 0.8ml중에 75%의 포화도로 용해되는 목적하는 치료학적 투여량을 허용하는 세르트랄린 용해도를 갖는다. 전술한 바와 같이, 50mg의 투여량을 위해 바람직한 비히클은 83mg/ml 이상의 세르트랄린 용해도를 가질 것이다. 이와 같이, 10mg 또는 100mg의 투여량을 위해서, 보다 바람직한 비히클은 각각 16.7mgA/ml 이상 또는 167mgA/ml 이상의 세르트랄린 용해도를 갖는다. 따라서, 바람직한 비히클은 수불혼화성 비히클이고, 세르트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중의 하나는 0.8ml의 용매중에 75%의 포화도로 10mgA 이상의 투여량을 제공하기에 충분하게 용해된다. 따라서, 바람직한 비히클은 약 16.7mgA/ml 이상의 세르트랄린 용해도를 나타낸다. 또한, 혼입된 세르트랄린의 50%가 포유동물 체온에서 비히클중 용액인 한, 세르트랄린이 현탁액을 형성하는 비히클이 본 발명에 유용하다.

본 발명은 캡슐화된 용액 투여형이 전형적으로 시클로스포린(37℃에서 6㎍/ml) 및 비타민 E(실질적으로 물에 불용성)과 같은 극히 낮은 수용해도를 갖는 약제 및 비타민에 대해 배합되기 때문에 놀랍다. 따라서 세르트랄린은 수용성 화합물로 간주되기 때문에 세르트랄린의 캡슐화된 용액이 유용함은 획기적인 사실이다. 위의 pH에서 세르트랄린 하이드로클로라이드의 용해도는 약 3mg/ml이다. 이것은 일반적으로 수백mg의 투여량에서 약제의 용해 및 흡수를 지지하기에 충분한 것 이상인 우수한 약제 수용해도를 의미한다[참조: 약제 흡수를 위한 수용해도 요구치의 분석에 대해, 존슨(Johnson) 및 스윈델(Swindell)(1996)의 Pharmaceutical Research 13, 1795-1798]. 더욱이, 세르트랄린의 아스파르테이트, 아세테이트 및 락테이트 염은 물속에서의 용해도가 높고, 이들중 락테이트가 가장 높은 용해도(125mg/ml)를 갖는다. 따라서, 세르트랄린은 저용해도 약제가 아니므로 세르트랄린 또는 그의 염의 연질-젤라틴 제형을 제조하는 경향을 나타내지 않는다.

임의의 세르트랄린 염 용액은 클로라이드 이온의 존재하에서 불량한 가용성 겔을 형성할 수 있는 것으로 측정된다. 예컨대, 클로라이드 이온 농도가 약 0.06M을 초과하는 경우 세르트랄린 락테이트의 포화 수용액(125mg/ml)은 겔을 형성한다. 생리학적 클로라이드 농도(0.15M)에서 세르트랄린 락테이트 또는 세르트랄린 아세테이트의 포화용액은 유동하지 않는 두꺼운 반죽의 고형상이다. 클로라이드 유도된 세르트랄린 겔의 관측은 예상되지 않았다.

더욱이, 세르트랄린은 위 pH보다 위장 pH에서 낮은 용해도를 갖는 염기이다. 게다가, 세르트랄린의 용해도는 클로라이드의 존재하에서 더 낮은 관찰 용해도를 갖는, 클로라이드 이온 의존성이다. 수성 세르트랄린 농도가 높을때, 예컨대 높은 용해도의 아스파르테이트, 아세테이트 및 락테이트 염이 용해될때 세르트랄린 겔의 예상치 않은 형성이 용이해지는 것으로 간주된다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본원에서 제시되는 바와 같이 연질-겔 제형은 생체내에서 세르트랄린의 클로라이드-유도된 겔화를 방해하거나 장 pH에서 낮은 용해도를 갖는 세르트랄린 염의 침전을 방해함으로써 세르트랄린 T_max를 줄일 수 있다. 예컨대, 연질-겔 비히클은 소장(여기서, 연질-겔 비히클은 방출되고, 신속히 흡수된다)에 도달할때까지 GI 관의 클로라이드 이온 함유 환경으로부터 세르트랄린을 격리시키므로써, T_max를 감소시키는 작용을 할 수 있다.

따라서 본 발명에 따르는 투여형은 수불혼화성 비히클중에 용해된 세르트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 세르트랄린 염을 포함하는 용액 또는 현탁액을 함유하는 경질-겔 또는 연질-겔 캡슐이다.

"수불혼화성"은 수성 환경에 첨가되었을 때 비히클이 분리상을 형성함을 의미한다. 비히클에 의해 형성된 특정 수불혼화성 상 또는 상을 확인하기 위해 사용된 명칭은 특히 중요하지 않다. 상은 유화액, 미세유화액일 수 있거나, 또는 위장 관의 수성 환경내에 상 분리된 소적을 형성할 수 있다.

추가로 논의되고 하기에 기술된 바와 같이, 비히클은 또한 수성 환경중에 미셀(micell)을 형성할 수 있다. 미셀은 극성 외부 및 비극성 내부를 가짐으로써 미셀 용액을 형성하고, 일반적으로 수불혼화성으로 기술되지 않는다. 그러나, 이론에 얽매이지 않고, 미셀의 비극성 소수성 내부는 수성 GI 관중에 세르트랄린을 격리하도록 작용하고, 그의 소수성 내부 때문에 미셀은 본 발명의 목적을 위한 상 분리된 수불혼화성 비히클과 작동적으로 동일하거나 기능적으로 유사하다. 따라서, 수성 환경중에 미셀을 형성하는 임의의 비히클은 본 발명의 목적을 위해 "수불혼화성"으로 간주된다.

본원에 사용된 '섭취'란 용어는 '삼킴'과 본질적으로 동의어이다.

경질 또는 연질 젤라틴 캡슐중에 용액 또는 현탁액으로서 캡슐화된 세르트랄린의 양은 바람직하게 10mgA 이상이고, 300mgA 이상만큼 높을 수 있다. 투여형에 함유된 양은 바람직하게는 10mgA 내지 250mgA, 보다 바람직하게는 10mgA 내지 100mgA이다. 투여형은 단일 또는 분할, 예컨대 동시에 또는 거의 동시에 투여되는 둘이상의 단위(투여형을 함께 구성하는 캡슐)에 의해 구성될 수 있다.

세르트랄린은 본 발명의 투여형에서 그의 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태 및 또한 수화 형태 뿐만 아니라 무수물 형태로 사용될 수 있다. 모든 이런 형태는 본 발명의 범주 이내에 사용될 수 있다. 사용되는 세르트랄린은 바람직하게 자유 염기, 하이드로클로라이드, 아스파르테이트, 아세테이트 또는 락테이트이다. 후자의 세가지 염은 본원에 참고로 인용되고 PCT 출원이고, 통상적으로 양도된 특허 위임 번호 PC9337JTJ에 개시되어 있다.

청구범위에서 치료학적 양의 면에서 "세르트랄린"은 본원에서 약어 "mgA"로 축약된 활성 세르트랄린, 즉 염이 아니고, 수화물이 아닌, 분자량 306.2의 자유 염기인 활성 세르트랄린에 관한 것이다("mgA"는 어떠한 염 또는 수화물 형태가 요구되더라도 등가의 중량으로 쉽게 전환될 수 있다).

추가의 양태에서, 본 발명은 수불혼화성 비히클중에 치료 효과량의 세르트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 캡슐화된 용액 또는 현탁액을 포함하는 투여형으로 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 세르트랄린으로 치료하기 쉬운 질병의 치료 방법을 제공한다. 전술한 것을 포함하는 상기 질병은 세르트랄린으로 치료가능한 것으로 당해 분야에 알려져 있다.

본 발명의 목적은 통상적인 세르트랄린 투여형보다 더 짧은 T_max를 갖는 세르트랄린의 투여형을 제공하여, 혈류중에 세르트랄린이 더 신속하게 출현하게 하고, 잠재적으로 더 신속한 치료 효과가 가능하게 한다. 빠른 치료학적 효과는 공황 또는 조루의 개선과 같은 급성 질환에 특히 중요하다.

본 발명의 추가의 목적은 수불혼화성 비히클대신에 수혼화성 비히클을 함유함을 제외한 동일한 투여형에 비해 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경, 예를 들면 위, 소장 또는 시험관내의 모의된 클로라이드 이온을 함유하는 위장 유체에서 세르트랄린의 침전을 감소시키는 세르트랄린의 투여형을 제공하는 것이다.

본 발명은 통상적인 속방성(速放性) 투여형에 비해, 경구 투여후에 단시간내에 최대 혈중 농도에 도달하고, 또한 감소된 부작용을 나타내는 세르트랄린의 캡슐화된 용액 투여형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 상기 투여형으로 세르트랄린을 투여함을 포함하는 정신병 및 다른 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

사용된 특정 비히클중에 세르트랄린 또는 특정 약학적으로 허용가능한 염의 필요한 용해도는 연질 겔에 대해 요구되는 세르트랄린의 양에 의존한다. 본 발명의 캡슐은 전형적으로 1.5ml 이하의 부피를 갖는다. 본 발명의 바람직한 캡슐은 1ml 이하의 부피를 갖는다. 보다 바람직한 캡슐은 0.8ml 이하의 부피를 갖는다. 치료학적 투여량을 얻기 위해 하나이상의 캡슐을 동시에 투여할 수 있다.

가장 단순한 형태인 본 발명의 투여형은 적합한 비히클에 치료학적 양의 세르트랄린 염기 또는 그의 염중의 하나, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 아스파르테이트, 아세테이트 또는 락테이트 염을 용해시키고, 통상적인 방법에 의해 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴중에 용액을 캡슐화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 세르트랄린 비히클은 물에 첨가될때 불혼화성 소적, 미세유화액 또는 미셀을 형성하는 용매 또는 용매의 혼합물을 포함한다. 용매가 분자 단량체로서 물에 용해되는 단일 용매 비히클은 본 발명의 비히클로서 유용하지 않다. 따라서, 물속에서 분자로 용해되는 에탄올 또는 PEG-400과 같은 단일 수혼화성 용매는 유용하지 않다. 그러나, 이러한 수혼화성 용매는 소수 성분, 즉 비히클 총 부피의 약 30% 미만으로(예컨대, 세르트랄린 용해도를 개선시키기 위해) 세르트랄린 비히클에 함유될 수 있다.

본 발명의 수불혼화성 용매는 잇꽃유, 호마유, 올리브유, 옥수수유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 대두유 등와 같은 트리글리세라이드 식물성유를 비롯한 수불혼화성유를 포함한다. 또한, 미글리올[미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 휼스아메리카(HulsAmerica)] 또는 캅텍스(Captex)[미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 아비텍 코포레이션(Abitec Corp)]라는 상표명으로 시판중인 합성 및 반합성 중간 쇄 트리글리세라이드 오일이 포함된다. 카프릴산/카프르산의 트리글리세라이드(미글리올-810, 미글리올-812, 캅텍스-300, 캅텍스-355) 및 카프릴산/카프르산/리놀레산의 트리글리세라이드(미글리올-818)가 그 예이다. 또한, 트리올레인과 같은 장쇄 트리글리세라이드유, 및 실온에서 액체인 다른 혼합된 쇄 트리글리세라이드가 포함된다. 또한, 광유가 포함된다.

수불혼화성 용매는 또한 카프멀(Capmul)(미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 아비텍 코포레이션) 및 임위터(Imwitor)(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 휼스아메리카)라는 상품명으로 시판되는 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 포함한다. 실례는 모노올레인(카프멀-GMO), 옥탄산 및 데칸산의 모노 및 디글리세라이드(임위터-742, 카프멀-MCM) 및 모노옥타노인(임위터-308) 등이다.

모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.

바람직한 오일은 실온에서 액체이다. 바람직한 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드는 탄소수 4 내지 18, 보다 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 평균 아실 쇄 길이를 갖는 것이다.

유용한 비히클은 또한 카프릴산 및/또는 카프르산의 프로필렌 글리콜 에스테르(미글리올-840, 캅텍스-200)와 같은 단쇄 산 및 알콜의 다양한 액체 에스테르를 포함한다. 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 올레산 또는 리놀레산과 같은 실온 또는 체온에서 액체인 지방산이 또한 유용하다.

추가로 유용한 비히클은 겔루시어(Gelucire)라는 상표명으로 시판되는 반고형 비히클을 포함한다. 실례는 PEG-32-글리세릴-라우레이트(겔루시르 44/14) 및 지방산의 글리세롤 에스테르(겔루시르 33/01)이다.

추가로, 유용한 비히클은 또한 세르트랄린을 용해시키는 능력을 갖는 계면활성제 및 유화제를 포함한다. 이들 계면활성제 및 유화제는 수성 매질과 혼합되는 경우 미셀을 형성한다. 실례는 폴리소르베이트-80, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, PEG-6 글리세릴 모노-올리에이트[라브라필 (Labrafil) M-1944-CS], PEG-6 글리세릴 리놀리에이트(라브라필 M-2125-CS) 등이다.

전술한 바와 같이, 바람직한 비히클은 약 16.7mgA/ml 이상의 농도에서 세르트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중의 임의의 하나를 용해시킬 수 있는 것이다. 하기 실시예 4에 예시한 바와 같이, 제형이 위장 내용물을 모의한 것과 같은 클로라이드 이온-함유 환경과 혼합된 후에 용액중에 세르트랄린을 유지하기 위해 임의의 캡슐화 비히클은 다른 것보다 높은 용량을 갖는다. 보다 바람직한 비히클은 실시예 4에 기술된 바와 같이 측정하였을 때 0.1N HCl 또는 pH 5.8의 포스페이트 완충 염수의 존재하에서 세르트랄린의 침전을 억제하는 것이다. 이들 캡슐화 비히클은 사용 환경, 즉 위장 관강에서 세르트랄린의 침전 또는 겔화를 최소화하기 때문에 보다 바람직하고, 따라서 투여후에 세르트랄린이 혈류에 나타날 수 있는 속도를 최대화한다. 이들 바람직한 비히클은 클로라이드를 함유하는 모델의 생리학적 유체와 혼합될때 세르트랄린의 침전을 완전히 또는 거의 완전히 방지하지 못하더라도 세르트랄린 침전 속도에 대한 임의의 효과는 유리하다. 생체내에서, 장의 벽은 세르트랄린을 빠르게 흡수하는 고용량을 갖고, 이는 고흡수 속도 상수(ARC)에 의해 나타난다. 이용가능한 가용성 세르트랄린에 대하여 침전과 흡수가 서로 경쟁하기 때문에 일시적으로라도 용액으로 세르트랄린을 유지하는 임의의 제형이 유용하다.

이러한 기준에 따라 보다 바람직한 비히클은 잇꽃유 및 올리브유와 같은 식물성유; 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드와 같은 중간쇄 트리글리세라이드; 중간 쇄 모노- 및 디-글리세라이드를 포함하는 모노- 및 디-글리세라이드; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트와 같은 아실화된 폴리올; 올레산과 같은 지방산; 및 폴리소르베이트-80과 같은 계면활성제이다.

실시예 4에 예시된 바와 같이, 가장 바람직한 비히클은 0.1N HCl 및 pH 5.8의 포스페이트 완충 염수에서 세르트랄린 침전을 억제하는 것이다. 이들은 중간쇄(즉, 쇄당 탄소수 6 내지 14) 트리글리세라이드 예를 들면 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드; 중간쇄 모노- 및 디-글리세라이드; 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트와 같은 아실화된 폴리올; 올레산과 같은 지방산; 및 폴리소르베이트-80과 같은 계면활성제를 포함한다. 가장 바람직한 비히클은 사용 환경중에서 세르트랄린 하이드로클로라이드를 가용화시키는 능력을 갖고, 따라서 세르트랄린이 원래 자유 염기, 하이드로클로라이드 염 또는 다른 약학적으로 허용가능한 염중 어떤 것으로 투여되는지 여부에 상관 없이 클로라이드를 함유하는 생리학적 용액에서 염의 침전을 최소화한다. 가장 바람직한 비히클은 (0.8ml의 젤라틴 캡슐로 10mgA 이상을 투여하기 위해) 세르트랄린의 임의의 형태에 대한 약 16.7mgA/ml보다 큰 세르트랄린 용해도를 나타낼 뿐만 아니라, (생리학적 유체중에 세르트랄린 침전을 방지하기 위해) 약 0.1mgA/ml보다 큰 세르트랄린 하이드로클로라이드 염 용해도를 나타낸다.

따라서, 본 발명에 유용한 비히클은 수불혼화성이고, 다음과 같이 바람직한 순서가 서열화할 수 있다.

1. 유용함: 수불혼화성 비히클;

2. 바람직함: 임의의 형태(즉, 자유 염기 또는 임의의 산 부가염)의 세르트랄린이 16.7mgA/ml 이상의 용해도를 나타내는 카테고리(1)의 비히클.

3. 보다 바람직함: 수혼화성 비히클에 비해 클로라이드 이온을 함유하는 모의된 위 유체, 예를 들면 0.1N HCl, 또는 클로라이드 이온을 함유하는 모의된 장 유체, 예를 들면 0.15M 염화나트륨을 함유하는 pH 5.8의 50mM 포스페이트 완충제에서 임의의 형태의 세르트랄린의 침전을 감소시키는 카테고리(2)의 비히클.

4. 보다 바람직함: 수혼화성 비히클에 비해 클로라이드 이온을 함유하는 모의된 위 유체, 예를 들면 0.1N HCl, 및 클로라이드 이온을 함유하는 모의된 장 유체, 예를 들면 0.15M 염화나트륨을 함유하는 pH 5.8의 50mM 포스페이트 완충제에서 임의의 형태의 세르트랄린의 침전을 감소시키는 카테고리(2)의 비히클.

수불혼화성 용매는, 위장 관에서와 같이 수불혼화성 용매/유화제 비히클이 물과 혼합될 때 작거나 미세구조의 비히클 소적(예, 미세에멀젼)이 동시에 형성되도록 계면활성제 및 유화제와 혼합될 수 있다. 이러한 혼합물은 폴리소르베이트와 트리글리세라이드 또는 모노- 및 디-글리세라이드와의 혼합물, 예컨대 각각 99/1 내지 50/50의 비율인 카프멀-MCM과 폴리소르베이트-80의 혼합물 또는 미글리올-812와 폴리소르베이트 80의 혼합물을 포함한다. 추가로, 유용한 혼합물은 폴리소르베이트와 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드의 혼합물, 예컨대 카프멀-MCM/미글리올-812/폴리소르베이트-80을 포함하고, 이때 카프멀-MCM은 비히클의 40 내지 80%를 구성하고, 나머지는 미글리올-812 및 폴리소르베이트-80의 임의의 조합이다. 추가의 유용한 혼합물은 식물성유 및 계면활성제, 예컨대 99:1 내지 50:50의 비율의 올리브유/폴리소르베이트-80 또는 99:1 내지 50:50의 비율의 옥수수유/라브라필-M-2125-CS를 포함한다. 비히클중의 세르트랄린 용해도를 최적화하거나, 비히클의 점도를 개선시켜 캡슐내 충전을 원활하게 하기 위해 폴리에틸렌글리콜(전형적으로 평균 분자량 200 내지 600), 및 글리세린, 에탄올, 프로필렌 글리콜과 같은 다른 수혼화성 용매를 비히클의 30% 이하의 양으로 포함시킬 수 있다.

전술한 형태의 비히클중의 세르트랄린 용액은 연질 젤라틴 캡슐중에 캡슐화되거나, 경질 젤라틴 캡슐중에 캡슐화된다. 경질 젤라틴 캡슐중에서 캡슐화되면, 2개의 캡슐 껍질 단편사이의 이음부는 누출을 방지하기 위해 예컨대 젤라틴의 긴 조각으로 밀봉되는 것이 바람직하다. 연질-젤라틴의 캡슐화는 널리 알려져 있고, 문헌['The Theory and Practice of Industrial Pharmacy', by L.Lachman, H. Lieberman, and J. Kanig, Lea and Febiger, publisher]에 기재되어 있다.

경구 투여시, 본 발명의 투여형은 세르트랄린의 속방성 정제, 예컨대 조로프트 정제에 비해 0.5시간 이상, 바람직하게는 1시간 이상, 보다 바람직하게는 1.5시간 이상의 T_max의 감소를 나타낸다. 투여형이 T_max를 감소시키는지를 시험하기 위해 12명 이상의 건강한 단식한 자원자에게 교차 임상 실험을 수행할 수 있다. 그룹의 1/2에는 시험 세르트랄린 투여형을 처방하고, 그룹의 1/2에는 동일한 투여량인 세르트랄린의 속방성 투여형(예컨대, 조로프트 정제)을 처방한다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 투여 전후에 적합한 시간에서 혈액을 수집하고, 혈액의 세르트랄린 농도를 적합한 분석법에 의해 측정한다. 1주일 이상의 세척 기간후에 각각의 그룹에게 다른 투여형을 처방하고, 혈액의 세르트랄린 농도를 상기와 같이 측정한다. T_max(속방성 투여형)-T_max(시험 투여형)를 각각의 개체에 대해 결정한다. 이들 차이를 평균하여 평균적인 T_max차를 수득한다. 이 값이 0.5시간 이상이면, 투여형은 본 발명의 투여형이다. 이 값이 1시간보다 크면 투여형은 본 발명의 바람직한 투여형이다.

명료하게 할 목적으로 하기의 정보를 제공한다:

1. 백분율(%)은 다른 규정이 없으면 총 중량을 기준으로 한 중량%를 의미한다.

2. '사용 환경'은 위장 관의 수성 환경을 의미한다.

3. "mgA"는 자유 염기와 등가인 활성 세르트랄린 mg이다.

실시예 1

본 실시예는 세르트랄린이 위장 관의 다양한 부위에 직접 투여되는 경우 세르트랄린의 흡수도가 달라짐을 증명한다. 특히 본 실시예는 세르트랄린을 십이지장으로 직접 전달하면 보다 통상적인 위장으로의 경구 전달에 비해 최대 세르트랄린 혈장 농도가 더욱 신속하게 수득됨을 증명한다. 이것은 세르트랄린 제형을 변화시킴으로서 T_max가 감소될 수 있고 T_max가 흡수후 대사 현상에 의해 6 내지 7시간으로 한정되지 않음을 나타낸다. 본 실시예는 세르트랄린 수용액이 위로 직접 전달되면 속방성 정제의 투여형에 비해 T_max에서의 감소가 나타나지 않음을 추가로 증명한다. 따라서, 수혼화성인 캡슐화된 용액중의 세르트랄린의 경구 전달은 현재 공지된 속방성 세르트랄린 정제에 비해 T_max의 감소를 나타내지 않는다.

각각 6명인 2그룹의 자원자에게 200mg의 세르트랄린 또는 위약(placebo)을 상이한 4가지 방식의 교차 섭생법에 의해 투여하였다. (1) 경구 정제, 또는 (2) 나소엔터릭(nasoenteric) 관을 통한 위장, 십이지장 또는 소장의 회맹부 부위로의 용액 주입, 또는 (3) 항문 삽관법을 통한 횡행결장으로의 주입에 의해 투여하였다.

4가지의 상이한 경우에 대하여, 그룹 A에게 (1) 세르트랄린의 속방성 경구 정제와 위에 주입된 위약 용액, 또는 (2) 경구 위약 정제와 위에 주입된 세르트랄린 용액, 또는 (3) 경구 위약 정제와 회맹접합부에서 소장으로 주입된 세르트랄린, 또는 (4) 경구 위약 정제와 회맹접합부에서 소장으로 주입된 위약 용액을 조합하여 투여하였다. 4가지 상이한 경우에 대하여, 그룹 B에는 (1) 세르트랄린의 속방성 경구 정제와 십이지장에 주입된 위약 용액, 또는 (2) 경구 위약 정제와 십이지장으로 주입된 세르트랄린 용액, (3) 경구 위약 정제와 횡행결장에 주입된 세르트랄린, 또는 (4) 경구 위약 정제와 횡행결장에 주입된 위약 용액을 조합하여 투여하였다.

세르트랄린 경구 투여는 2개의 100mg 조로프트 정제로서 투여하였다. 주입은 5분동안 20ml/min의 속도로 2mg/ml 용액으로 투여하였다.

혈액 시료를 투여 이전, 및 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 및 240시간에 수집하였다. 기본 인간 혈장으로부터 메틸 t-부틸 에테르로 세르트랄린을 추출하여 혈장 세르트랄린 농도를 결정하였고, 이어서 이를 유도체화하여 트리플루오로아세틸 부가 생성물을 형성시켰다. 전자 포착 검출기를 갖는 모세관 기체 크로마토그래피에 의해 분석을 수행하였다. 제공된 그룹중 각 개체에 대한 시간 곡선에 대한 혈장 세르트랄린 농도 아래의 면적(AUC)을 측정하고 각 그룹에 대한 평균 AUC를 계산함으로써 세르트랄린에 대한 총 전신 노출을 결정하였다. C_max는 각 개체에서 수득된 최대 혈장 세르트랄린 농도이다. T_max는 C_max가 수득되는 시간이다. 본 실시예에 대한 혈장 약력학적 자료가 표 1에 제시된다.

표 1-1은 다양한 투여 섭생법에 대해 관찰된 평균 C_max, T_max및 AUC를 제공한다. 위장으로의 주입은 정제의 경구 투여 이후에 관찰된 값과 유사한 C_max, T_max및 AUC 값을 제공하였다(그룹 A). 이는 주입 기술이 세르트랄린의 약력학에 대해 임의의 실제적인 변화를 유발하지 않음을 나타낸다. 또한, 세르트랄린 정제의 분해 및 용해에 필요한 시간이 긴(7시간) T_max를 유발하는 요인이 아님을 나타낸다. 십이지장으로의 주입은 정제의 경구 투여후에 관찰되는 값과 유사한 C_max및 AUC 값을 제공하였다. 그러나, 십이지장으로의 주입(그룹 B)은 정제의 경구 투여 또는 세르트랄린 수용액의 위장 주입 이후에 관찰된 값에 비해 매우 짧은 T_max를 제공하였다. 이것은 경구 약물 전달의 방법의 변화가 원하는 T_max에서의 감소를 유발시킬 수 있음을 나타낸다.

본 실시예는 경구 세르트랄린 투여량의 일부를 십이지장으로 도입될 때까지 격리시키면 T_max를 감소시킬 수 있음을 제시한다. 또한 본 실시예는 직접적으로 십이지장에 투여하였을 때 관찰된 T_max(3.7시간)가 세르트랄린에 의해 나타나는 것만큼 높은 장 투과성을 갖는 약제에 대하여 이론적으로 가능한 T_max(명세서를 참조한다)보다 더 길다는 사실을 증명한다.

위장 관의 다양한 부위에 전달된 200mg 세르트랄린의 약력학

그룹 A
투여 경로	C_max(ng/ml)	T_max(시간)	AUC_O-마지막(ng·hr/ml)
경구 정제	39.9	7.0	1174.5
위장 주입	35.6	7.0	923.1
회맹부 주입	27.3	5.0	727.1
그룹 B
투여 경로	C_max(ng/ml)	T_max(시간)	AUC_O-마지막(ng·hr/ml)
경구 정제	44.7	6.7	1153.4
십이지장 주입	48.8	3.7	1270.3
결장 주입	10.9	4.4	179.4

실시예 2

세르트랄린 자유 염기, 세르트랄린 하이드로클로라이드 및 세르트랄린 락테이트의 용해도를 다음과 같은 일련의 용매에서 결정하였다. 75mg의 세르트랄린 염기 또는 염을 원심분리관에 칭량하고, 250㎍의 용매를 첨가하였다. 전체 75mg이 용해되지 않으면, 세르트랄린이 용해될 때까지 250㎍씩 증가하게 용매를 첨가하였다. 용해된 세르트랄린의 농도를 HPLC에 의해 결정하였다. 또한 용해된 세르트랄린 시료를 5℃에서 하룻밤 저장한 후, 실온으로 가온하였다. 모든 용해된 시료는 이러한 온도 처리후에 용액으로 존재하였다. 결정된 용해도를 표 2-1에 기록하였다.

"배경기술"에 기재된 바와 같이, 50mgA의 투여량을 위한 바람직한 비히클은 83mg/ml보다 큰 세르트랄린 용해도를 나타낸다. 따라서, 50mgA의 투여량에 대해, 유용한 세르트랄린/비히클 혼합물은 카프멀-MCM중의 세르트랄린 락테이트 및 카프멀-MCM, 잇꽃유, 또는 폴리소르베이트-80중의 세르트랄린 염기이다. 10mgA의 투여량에 대해 바람직한 비히클은 16.7mgA/ml보다 큰 세르트랄린 용해도를 나타낸다. 따라서, 10mgA의 투여량을 위하여, 유용한 세르트랄린/비히클 혼합물은 카프멀-MCM중의 세르트랄린 락테이트 또는 세르트랄린 하이드로클로라이드, 및 카프멀-MCM, 잇꽃유, 또는 폴리소르베이트-80중의 세르트랄린 염기이다. PEG-400은 물과 혼화성이기 때문에 본 발명에 유용한 세르트랄린 비히클이 아니다.

선택된 비히클중 세르트랄린(염기, 하이드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서)의 용해도

염 또는 염기	PEG-400중의 용해도(mgA/ml)	카프멀-MCM중의 용해도(mgA/ml)	잇꽃유중의 용해도(mgA/ml)	폴리소르베이트-80중의 용해도(mgA/ml)
자유 염기	286<X<572	150<X<300	200<X<400	∼102
하이드로클로라이드	13<X<18	∼45	<9	<14
락테이트	∼23	97<X<193	<8	<12

실시예 3

본 실시예는 폴리소르베이트-80이 클로라이드 이온의 존재하에서는 세르트랄린의 침전을 막는 세르트랄린 비히클임을 증명한다. 세르트랄린 염기를 PEG-400 또는 폴리소르베이트-80을 용해시켰다. 이 시험 용액 1ml를 15ml 표준 염수(0.9% NaCl, pH 4.2)에 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 15분 및 2시간후에 분액을 취하여, 여과하고, HPLC에 의해 세르트랄린에 대하여 검정하였다. 표 3-1은 세르트랄린의 PEG-400 용액을 NaCl 용액에 첨가시 세르트랄린의 일부가 침전됨을 증명한다. 세르트랄린의 폴리소르베이트-80 용액을 NaCl 용액에 첨가하는 경우, 침전이 발생하지 않는다.

세르트랄린 염기의 PEG-400 또는 폴리소르베이트-80 용액의 0.9% NaCl 용액으로의 희석

비히클	비히클중의 농도(mgA/ml)	염수중 희석후 예상 농도(mgA/ml)	염수중 희석후 15분후의 관측된농도(mgA/ml)	염수중 희석후 2시간후의 관측된 농도(mgA/ml)
PEG-400	50	3.1	0.9	2.1
PEG-400	100	6.25	0.7	1.8
폴리소르베이트-80	50	3.1	3.1	3.1
폴리소르베이트-80	100	6.25	6.25	6.25

실시예 4

본 실시예는 세르트랄린에 대한 더욱 바람직한 비히클을 선택하기 위한 시험관내 시험 방법을 예시한다. 이전에 기술된 바와 같이, 바람직한 비히클은 쉽게 삼킬 수 있는 크기의 캡슐에 치료 투여량을 캡슐화하기에 충분한 농도로 세르트랄린 또는 그의 염중 하나를 용해시킬 수 있는 수불혼화성 비히클이다. 본 실시예에 예시된 바와 같이, 더욱 바람직한 비히클은 (a) 0.1N의 염산 및/또는 (b) 0.15M의 염화 나트륨을 함유하는 pH 5.8의 50mM 포스페이트 완충액의 존재하에 세르트랄린의 침전을 감소시키는 비히클이다. 용액 (a)는 위장액을 모의하고, 용액 (b)는 장액을 모의한다. 저용해도의 세르트랄린 염 침전의 속도가 감소되고, 저용해도의 세르트랄린 겔 형성의 속도가 감소됨으로써 생체내에서의 세르트랄린의 신속한 흡수가 용이해진다.

세르트랄린 염기를 (1) 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400), (2) 카프멀-MCM 및 (3) 잇꽃유의 세가지 비히클에 50mg/ml의 농도로 용해시켰다. PEG-400은 수성 매질과 혼화성인 반면, 카프멀-MCM 및 잇꽃유는 수성 매질과 혼화성이 아니다. 시험 용액 1ml를 (a) 1N HCl 용액 및 (b) pH 5.8의 인산 완충된 염수(PBS) 10ml에 첨가하고 격렬하게 교반시켰다. 15분 및 2시간 후에, 시료의 분액을 취하고, 원심분리하여 수층 및 비수층 뿐만 아니라 고체를 분리하였다. 수층 및 비수층의 분액을 취하고, 여과하여 HPLC에 의해 세르트랄린에 대하여 검정하였다. 시험 디자인을 표 4-1에 도식화하였다. 표 4-2 및 표 4-3은 이러한 조사로부터의 결과를 요약한다. 결과는 15분 후 및 2시간 후에서의 세르트랄린의 농도가 서로 크게 상이하지 않음을 나타낸다. 이들 표의 자료는 세르트랄린의 PEG 400 용액을 1N HCl 또는 인산 완충된 염수에 첨가하면 세르트랄린의 대부분이 침전하게 됨을 증명한다. 카프멀-MCM의 경우, 자료는 세르트랄린의 주요 부분(첨가된 양의 >95%)이 용액으로 남아있음을 증명한다. 결과적으로, 세르트랄린은 본질적으로는 침전되지 않았다. 잇꽃유의 경우, 0.1N HCl의 존재하에 상당하지만 불완전한(81%) 세르트랄린의 침전이 있었다. 그러나, 잇꽃유중 세르트랄린 염기 용액을 포스페이트 완충된 염수에 첨가하는 경우 침전이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다.>95%)이 용액으로 남아있음을 증명한다. 결과적으로, 세르트랄린의 침전이 본질적으로는 없다. 잇꽃유의 경우, 0.1N HCl의 존재하에 상당하지만 불완전한(81%) 세르트랄린의 침전이 있었다. 그러나, 잇꽃유중 세르트랄린 염기 용액을 포스페이트 완충된 염수에 첨가하는 경우 침전이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다.

이러한 결과는 PEG-400과 같은 수혼화성 세르트랄린 비히클이 생리학적 조건하의 용액중에서 세르트랄린을 유지시키는 능력을 갖지 않음을 증명한다. 수불혼화성 비히클은 이러한 능력을 갖는다. 카프멀-MCM(옥탄산 및 데칸산의 모노- 및 디-글리세라이드)은 모의 위장액 및 모의 장액의 존재하에 용액중에서 세르트랄린을 유지시키는 능력을 갖는다. 따라서, 중간 쇄 모노- 및 디-글리세라이드는 세르트랄린 캡슐화 용매의 가장 바람직한 그룹중의 요소이다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 가장 바람직한 그룹은 세르트랄린의 하이드로클로라이드 염을 용해시키는 능력을 갖기 쉽고, 따라서 세르트랄린의 본래 투여형에 관계없이 클로라이드 함유 모의 위장액 또는 모의 장액의 존재하에 세르트랄린의 용해도를 유지시킨다. 표 4-4는 캡슐화된 세르트랄린 용액 투여형에 사용하기에 적합한 다양한 수불용성 세르트랄린 용매중의 세르트랄린 하이드로클로라이드의 평형 용해도를 제공한다. 표 4-4는 카프멀-MCM, 미글리올-810(카프릴산/카프르산의 트리글리세라이드), 캅텍스-200(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/카프레이트), 및 올레산이 0.1mgA/ml보다 큰 농도로 세르트랄린 하이드로클로라이드를 용해시키는 능력을 갖고, 올리브유 및 잇꽃유는 0.1mgA/ml보다 큰 농도로 세르트랄린 하이드로클로라이드를 용해시키는 능력을 갖지 않음을 증명한다.

세르트랄린에 대한 침전 조사에서의 HPLC 분석으로부터의 결과: 세르트랄린 자유 염기 용액의 용해 매질로의 첨가 15분후.

하기 물질중 세르트랄린 자유 염기의 초기 농도	용해 매질(10ml)	수층의 세르트랄린의 농도(mgA/ml)	비수층의 세르트랄린의 농도(mgA/ml)	수층의 세르트랄린의 예상 농도(mgA/ml)
PEG 40050mgA/ml(용해 매질 10ml에 1ml 첨가됨)	0.1N HCl	0.6	XX	4.55
PEG 40050mgA/ml(용해 매질 10ml에 1ml 첨가됨)	pH 5.8의 포스페이트 완충된 염수	0.16	XX	4.55
카프멀 MCM50mgA/ml(용해 매질 10ml에 1ml 첨가됨)	0.1N HCl	0.38	44	5.00
카프멀 MCM50mgA/ml(용해 매질 10ml에 1ml 첨가됨)	pH 5.8의 포스페이트 완충된 염수	0.18	48	5.00
잇꽃유50mgA/ml(용해 매질 10mL에 1ml 첨가됨)	0.1N HCl	0.48	4.8	5.00
잇꽃유50mgA/ml(용해 매질 10mL에 1ml 첨가됨)	pH 5.8의 포스페이트 완충된 염수	0.19	45	5.00

세르트랄린에 대한 침전 조사에서의 HPLC 분석으로부터의 결과: 세르트랄린 자유 염기 용액의 용해 매질로의 첨가 120분후.

하기 물질중 세르트랄린 자유 염기의 초기 농도	용해 매질(10ml)	수층의 세르트랄린의 농도(mgA/ml)	비수층의 세르트랄린의 농도(mgA/ml)	수층의 세르트랄린의 예상 농도(mgA/ml)
PEG 40050mgA/ml(용해 매질에 1ml 첨가됨)	0.1N HCl	0.35	XX	4.55
PEG 40050mgA/ml(용해 매질에 1ml 첨가됨)	pH 5.8의 포스페이트 완충된 염수	0.12	XX	4.55
카프멀 MCM50mgA/ml(용해 매질에 1ml 첨가됨)	0.1N HCl	0.31	44.2	5.00
카프멀 MCM50mgA/ml(용해 매질에 1ml 첨가됨)	pH 5.8의 포스페이트 완충된 염수	0.31	48.6	5.00
잇꽃유50mgA/ml(용해 매질에 1ml 첨가됨)	0.1N HCl	0.48	3.2	5.00
잇꽃유50mgA/ml(용해 매질에 1ml 첨가됨)	pH 5.8의 포스페이트 완충된 염수	0.19	44.6	5.00

선택된 비히클중 세르트랄린 염기 및 세르트랄린 하이드로클로라이드의 평형 용해도

비히클	자유 염기 용해도, mgA/ml	하이드로클로라이드 용해도, mgA/ml
카프멀-MCM	50	38.0
미글리올 810	50	42.0
카프텍스 200	50	0.63
올레산	50	0.82
올리브유	50	<0.01(검출 한계 미만)
잇꽃유	50	<0.01(검출 한계 미만)

세르트랄린을 위한 HPLC 검정법:

역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 세르트랄린 농도를 평가하였다.

HPLC 조건:

이동상: 이동상 1L당 270mL의 테트라하이드로푸란, 230mL의 메탄올 및 400mL의 완충액. 완충액은 25mM의 트리에틸아민 포스페이트로 구성되었다. 완충액을 물 1L에 대하여 인산 1.7mL 및 트리에틸아민 3.5mL를 첨가하여 제조하였다. 최종 이동상의 pH를 트리에틸아민으로 8.0±0.1의 겉보기 pH 값으로 조정하였다.

이동상의 유속: 1.0mL/분

컬럼:

예비포화 컬럼: 워터스 시메트리(Waters Symmetry), C-18, 펌프 뒤 및 자동 시료 채취기 앞에 3.0×4.6mm 보호 카트리지가 장치됨.

보호 컬럼: 워터스 시메트리, C-18, 자동 시료 채취기 뒤 및 분석 컬럼 앞에 3.0×4.6mm 보호 카트리지가 장치됨.

분석 컬럼: 워터스 시메트리, C-18, 250×4.6mm

검출: 230nm의 UV

컬럼 가열기: 35℃

주입 부피: 20㎕

표준 용액에 대한 응답 계수(Response factor)를 사용하여 시료중 세르트랄린의 농도를 하기 수학식 1에 따라 계산하였다:

응답 계수(RF) = (AR×DF)/(WR×P)

상기 식에서,

A_R은 표준 피크의 면적이고,

W_R은 작업 표준 중량이고,

P는 소수점의 작업 표준 순도 인자이고(예를 들면, 99.2%=0.992),

DF는 희석 인자이다.

실시예 5

세르트랄린 염기의 용액을 50 및 100mgA/ml의 농도로 카프멀-MCM에서 제조하였다. 용액을 각각 25 및 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.5ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다.

실시예 6

세르트랄린 염기의 용액을 125mgA/ml의 농도로 카프멀-MCM에서 제조하였다. 용액을 100mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.8ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다.

실시예 7

세르트랄린 염기의 용액을 50 및 100mgA/ml의 농도로 잇꽃유, 호마유, 올리브유 또는 옥수수유에서 제조하였다. 용액을 각각 25 및 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.5ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다.

실시예 8

세르트랄린 염기의 용액을 200mgA/ml의 농도로 잇꽃유, 호마유, 올리브유 또는 옥수수유에서 제조하였다. 용액을 100mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.5ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다.

실시예 9

세르트랄린 염기의 용액을 37.5 및 75mgA/ml의 농도로 폴리소르베이트-80에서 제조하였다. 용액을 각각 25 및 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.67ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다.

실시예 10

세르트랄린 락테이트의 용액을 37.5 및 75mgA/ml의 농도로 카프멀-MCM에서 제조하였다. 용액을 각각 25 및 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.67ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다.

실시예 11

세르트랄린 염기의 용액을 62.5mgA/ml의 농도로 잇꽃유/PEG-400(80/20 v/v)에서 제조하였다. 용액을 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.8ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다. 마찬가지로, 31.25mgA/ml 용액을 캡슐화하여 25mgA의 투여량을 제공하였다.

실시예 12

세르트랄린 염기의 용액을 62.5mgA/ml의 농도로 잇꽃유/폴리소르베이트-80(80/20 v/v)에서 제조하였다. 용액을 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.8ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다. 마찬가지로, 31.25mgA/ml 용액을 캡슐화하여 25mgA의 투여량을 제공하였다.

실시예 13

세르트랄린 염기의 용액을 62.5mgA/ml의 농도로 카프멀-MCM/폴리소르베이트-80(80/20 v/v)에서 제조하였다. 용액을 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.8ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다. 마찬가지로, 31.25mgA/ml 용액을 캡슐화하여 25mgA의 투여량을 제공하였다.

실시예 14

세르트랄린 염기의 용액을 62.5mgA/ml의 농도로 미글리올-810/폴리소르베이트-80(80/20 v/v)에서 제조하였다. 용액을 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.8ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다. 마찬가지로, 31.25mgA/ml 용액을 캡슐화하여 25mgA의 투여량을 제공하였다.

실시예 15

세르트랄린 염기의 용액을 62.5mgA/ml의 농도로 카프멀-MCM/미글리올 810/폴리소르베이트-80(60/20/20 v/v/v)에서 제조하였다. 용액을 50mgA의 단위 투여량을 제공하는 0.8ml 충전 부피로 연질-젤라틴에 캡슐화하였다. 마찬가지로, 31.25mgA/ml 용액을 캡슐화하여 25mgA의 투여량을 제공하였다.

실시예 16

실시예 5 내지 15의 세르트랄린 용액을 20mgA/ml로 제조하고, 0.5ml를 10mgA의 투여량을 제공하는 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하였다.

실시예 17

실시예 5 내지 16의 세르트랄린 용액을 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하고, 두개의 캡슐 사이의 연결 이음부를 젤라틴으로 밀봉하였다.

Claims

세르트랄린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 식물성유, 광유, 계면활성제, 유화제, 지방산 및 단쇄 알콜 및 산의 액체 에스테르로 구성된 군에서 선택된 수불혼화성 비히클을 포함하는 젤라틴-캡슐화된 조성물을 포함하는 투여형.
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삭제
제 1 항에 있어서,

자유 염기 형태인 활성 세르트랄린을 10 내지 300mg 함유하는 투여형.
제 4 항에 있어서,

자유 염기 형태인 활성 세르트랄린을 10 내지 250mg 함유하는 투여형.
제 5 항에 있어서,

자유 염기 형태인 활성 세르트랄린을 10 내지 100mg 함유하는 투여형.
제 1 항에 있어서,

상기 비히클이 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 또는 이의 혼합물을 포함하는 투여형.
제 7 항에 있어서,

상기 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드의 아실 쇄(들)의 평균 길이가 평균 탄소수 4 내지 18인 투여형.
제 8 항에 있어서,

상기 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드의 아실 쇄(들)의 평균 길이가 평균 탄소수 6 내지 14인 투여형.
제 1 항에 있어서,

상기 비히클이 37℃에서 액체인 투여형.
제 1 항에 있어서,

상기 비히클이 식물성유를 포함하는 투여형.
제 11 항에 있어서,

상기 식물성유가 옥수수유, 낙화생유, 호마유, 올리브유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 대두유 또는 잇꽃유로부터 선택되는 투여형.
제 1 항에 있어서,

상기 비히클이 계면활성제 또는 유화제를 포함하는 투여형.
제 13 항에 있어서,

상기 계면활성제 또는 유화제가 폴리소르베이트 80, 노닐페녹시폴리옥시에틸렌, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, PEG-6-글리세릴모노-올리에이트 또는 PEG-6-글리세릴리놀리에이트로부터 선택되는 투여형.
제 1 항에 있어서,

상기 비히클이 지방산을 포함하는 투여형.
제 15 항에 있어서,

상기 지방산이 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 올레산 또는 리놀레산으로부터 선택되는 투여형.
제 1 항에 있어서,

상기 투여형이 단쇄 알콜 및 산의 액체 에스테르를 포함하는 투여형.
제 17 항에 있어서,

상기 에스테르가 카프릴산 또는 카프르산의 프로필렌 글리콜 에스테르로부터 선택되는 투여형.
제 1 항에 있어서,

상기 비히클이 알콜을 추가로 포함하는 투여형.
제 19 항에 있어서,

상기 알콜이 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜인 투여형.
제 1 항에 있어서,

수혼화성 비히클로 제조된 비교 투여형에 비해 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경에서 세르트랄린의 침전을 감소시키는 투여형.