UA68350C2 - Dosage forms of encapsulated sertraline - Google Patents
Dosage forms of encapsulated sertraline Download PDFInfo
- Publication number
- UA68350C2 UA68350C2 UA99116393A UA99116393A UA68350C2 UA 68350 C2 UA68350 C2 UA 68350C2 UA 99116393 A UA99116393 A UA 99116393A UA 99116393 A UA99116393 A UA 99116393A UA 68350 C2 UA68350 C2 UA 68350C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sertraline
- dosage form
- form according
- mga
- solution
- Prior art date
Links
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 title claims abstract description 214
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 title claims abstract description 212
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 18
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 18
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 18
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 16
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims description 3
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 propylene glycol ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical group C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 25
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 25
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 25
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 25
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- YTORMSBGFMQNEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl decanoate;2,3-dihydroxypropyl octanoate;(3-hydroxy-2-octanoyloxypropyl) octanoate;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO.CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC YTORMSBGFMQNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-butoxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical compound CCCCOC(C)COC(C)COC(C)CO JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- LUNBMBVWKORSGN-TYEKWLQESA-N P-factor Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)CCC1 LUNBMBVWKORSGN-TYEKWLQESA-N 0.000 description 1
- 101800002502 P-factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940037959 monooctanoin Drugs 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід пов'язаний з дозованими формами розчину сертраліну в капсулах, які демонструють, відповідно до стандартних дозованих форм швидкого вивільнення, більш короткий час для досягання пікових рівнів крові після орального дозування, і, які також показують ослаблені побічні ефекти. Винахід, крім того, пов'язаний з методом лікування психіатричних та інших захворювань, що включають призначення сертраліну у таких дозованих формах ссавцям, у тому числі людям, що потребують такого лікування.
Передумови створення винаходу. 70 Сертралін є селективним інгібітором зворотного захвату серотоніну, що є корисним як антидепресант і анорексигенний агент, а також при лікування нав'язливо-примусових розладів, пост-травматичних стресів, розладів, пов'язаних з тривогою і паніки. Сертралін також є корисним для лікування передчасної еякуляції, хімічної залежності, передменструального дисфоричного розладу та ожиріння.
Сертралін, зазвичай, призначається для терапії депресивних захворювань загальною дозою від 50 до 200мг 72 надень. Сертралін має період напіввиведення з організму 23 години і приймається один раз на день. Абсолютна оральна біодоступність сертраліну, дозованого в таблетках 701 є 54905. Таким чином, сертралін є добре засвоюваним препаратом, і, загалом, немає мотивації для покращення пероральної абсорбції сертраліну.
Серед відомих випадків, що стосуються оральних дозованих форм сертраліну для швидкого вивільнення, визначено, що Трах, тобто час, за який досягається максимальна концентрація сертраліну у плазмі, є, приблизно, 6-7 годин. Кажучи взагалі, такий строк з декількох годин складає довгий Ттах. Було б корисно мати дозовані форми, які б доставляли сертралін способом, який впливає на Т лах, що є меншим, ніж Ттах в 7 годин, що загалом спостерігається для оральних дозованих форм швидкого вивільнення, доступних на даний час.
Зменшення Т пах може призвести до зменшеного впливу антидепресивної дії. Скорочений Тдах був би особливо корисним для призначення в гострих випадках, таких як паніка та передчасна еякуляція і також може бути с корисним для більш хронічних призначень, таких як депресія. Ге)
Загалом пацієнти починали прийом сертраліну від депресії з дози 5Омг на день. Пацієнти, яким доза в 5Омг, не була відповідною, одержують вищі дози. Початок прийому з доз, вищих за 5Омг, зазвичай уникається, якщо можливо, тому що побічні ефекти, такі як нудота, пронос та блювота вважаються більш важкими при вищих дозах. Якщо необхідно, наприклад, коли пацієнт досяг звикання до побічних ефектів сертраліну, більші дози о можуть бути отримані повільним нарощуванням від менших доз. ою
Дозована форма, яка призвела до короткого Т дах могла б покращити ефективність, особливо при гострих призначеннях і, таким чином, така дозована форма може забезпечити додаткові переваги, залишаючись о ефективною при менших дозах, ніж дозована форма, що призводить до довшого Трах. При призначенні менших о доз деякі побічні ефекти можуть бути зменшені, наприклад, гастроінтестинальні побічні ефекти, які є частково або головним чином пов'язані з локальним контактом сертраліну зі стінками гастроінтестинального о (шлунково-кишкового) тракту.
Таким чином, покращена сертралінова дозована форма, яка дозволяє оральне дозування сертраліну з відповідно зменшеними побічними ефектами і скороченим Тулах дозволила б більш широке застосування « сертралінової терапії, і, відповідно забезпечила б значне покращення у зручності дозування. З 50 Прописи розчинів препаратів м'яких та твердих желатинових капсулах відомі і добре зрозумілі у с виробництві. Ці дозовані форми включають в себе розчинну у воді м'яку або тверду зовнішню желатинову з» оболонку, яка містить в собі розчинник, в якій препарат був розчинений і/або суспендуваний. Розкриття капсули, яке наступає потім, завдячує своєю зручністю м'яким желатиновим капсулам. Зрозуміло, що дискусія щодо застосування ведеться стосовно всіх типів желатинових капсул, незалежно від твердості, якості і т. д.
Було зазначено, що здатність тонкої кишки до абсорбції сертраліну є високою. При дуоденальній інфузії б людині, було зазначено, що константа швидкості внутрішньої абсорбції сертраліну (АКС) є більшою, ніж (ее) 0,025хв-1, період полуабсорбції може бути вирахуваний як 0,693/АВС час, що менше, ніж 27,7 хвилин. Оскільки с більшість процесів абсорбції закінчилось би за З періоди, полуабсорбції, теоретичний Тлах для сертраліну, що вводиться через кишковий тракт, є меншим, ніж 83 хвилини. Враховуючи випорожнення шлунку при оральному 1 20 прийомі розчину, Тлах повинен бути менше, ніж 1,5 години. Таким чином, сертралін повинен показувати дуже о короткий Т пах.
Крім того, було зазначено, що водний розчин сертраліну, що був сприйнятий безпосередньо шлунком людини призводить до Ттлах В 7 годин, як було продемонстровано на прикладі 1. Цей результат міг би призвести до висновку, що оральний прийом розчинів сертраліну у м'яких желатинових капсулах не призводить до ефекту зменшення Т дах, так само як відомі на сьогодні тверді дозовані форм у таблетках. Незважаючи на це в
ГФ) прикладі 71 продемонстровано, що пряма доставка водного розчину сертраліну в дванадцятипалу
ГФ призводить Тудах ДО Зменшення в 3,7 годин, що є приблизно 1/2 величини Тупах, ЩО спостерігалась після прийому через шлунок (7 годин), але все ж набагато більший, ніж теоретичний Т пах, що обчислений від 0,693/АКС.
Дуже невелика кількість препаратів утворена як розчини у желатинових капсулах, завдяки ускладненій бо розчинності, препарат, щоб бути кандидатом на прописи у м'якому желатині, повинен бути високо розчинним і хімічно стабільним у розчиннику, що використовується в м'якому желатині. Найбільш загальновживані сольвенти або розчинники - це незмішувані з водою тригліцеридні рослинні олії, такі як кунжутова олія, кукурудзяна олія, оливова олія, нерозчинні у воді очищені синтетичні та напівсентитичні масла, такі як тригліцериди, відомі як МідіусізФ, водорозчинний алкоголь гліцерин, та пропіленгліколь, а також водорозчинні 65 поліетиленгліколі (РЕСзв), які є рідинами при кімнатній температурі, наприклад РЕС-400. Вибір розчинника для конкретного препарату загалом оснований на досягненні розчинення терапевтичної дози в об'ємі носія, що відповідає желатиновій капсулі нормального розміру (О0,8мл або менше). Наприклад, щоб відповідати 5Омг дозі препарату при О,вмл желатину, він потребуватиме розчинності щонайбільше 50мг/0,вмл або 62,5мг/мл. Однак не
Є практичним вміщувати розчин препарату у м'який желатин при насиченій розчинності препарату, тому що желатиновий корпус вміщує воду, яка може розчленувати розчинник, призводячи до осадження препарату, що загалом спостерігається як кристалізація препарату на внутрішній поверхні капсули. Таким чином, бажано дотримуватись загального правила і утримувати розчинений препарат приблизно на 7595 насиченості (або менше) у розчині всередині м'якої капсули 5Омг дози, що обговорювалась вище, повинна, відповідно, мати 7/0 розчинність у розчиннику як мінімум 62,5мг/мл, поділену на 0,75, або 8Змг/мл. Ця проблема розчинності є складною і рідко зустрічається, звідси причина того, що дуже мала кількість препаратів виготовлена як розчини у желатинових капсулах.
Коротке викладення винаходу
Цей винахід забезпечує дозовані форми розчину сертраліну в капсулах (1), які показують зменшений Т пах; відповідно до Тудах, ЩО показують відомі на даний момент дозовані форми сертраліну швидкого вивільнення в таблетках, які доставляють ту ж саму дозу, (2) і/або які зменшують один або більше шлунково-кишкових побічних ефектів сертраліну, і/або (3), котрі зменшують, відповідно до порівняльної дозованої форми, виготовленої з водозмішуваної носія, осадження сертраліну у середовищі, що містить і використовує хлорид-іони, такі як шлунок, тонка кишка або в тестовій рідині, що симулює таке середовище.
Більш конкретно, цей винахід забезпечує дозовану форму, що включає в себе композицію в желатиновій капсулі, що має в своєму складі сертралін, або фармацевтично прийнятну сіль у нерозчинному у в воді розчиннику. Носій, зазвичай, є рідиною при кімнатній температурі, хоча напівтверді речовини, що є рідкими або мають рідкі фази при температурі тіла ссавців, тобто 36-38"С також є прийнятними. Переважні носії цього винаходу розчиняють сертралін, що дозволяє розчиняти бажану терапевтичну дозу при 7595 насиченості в сч 2гв О,вмл, при кімнатній температурі. Як описано вище, для дози в 50мг бажаний розчинник розчинність сертраліну буде щонайменше 8Змг/мл. Аналогічно, для 1Омг або 100мг дози найбільш бажаний розчинник буде мати (8) розчинність сертраліну щонайменше 16,7мгА/мл або 167мгА/мл, відповідно (мгА-активний сертралін).
Таким чином, відповідними розчинниками(носіями) є ті нерозчинні у воді речовини, в яких сертралін або одна з його фармацевтично прийнятних солей є достатньо розчинними, щоб забезпечити дозу 10мгА або більшу су зо при 7590 насиченості у О,вмл розчинника. Тобто переважні речовини показують розчинність сертраліну приблизно в 16.7мгА/мл або більшу. Також корисними в цьому винаході є розчинники, в яких сертралін утворює о суспензію при умові, що 5095 об'єднаного сертраліну знаходиться в розчині носія при температурі тіла ссавців. с
Винахід є несподіваним, тому що рідкі дозовані форми в капсулах зазвичай виготовляються для препаратів і вітамінів, що мають надзвичайно низьку розчинність у воді, наприклад циклоспорін (бмкг/мл при 37") та со вітамін Е (практично нерозчинний у воді). Отож дивним є те, що капсульовані розчини сертраліну варті уваги, «о тому що сертралін вважається водорозчинним компонентом. Розчинність гідрохлориду сертраліну в кислотному середовищі шлунку є приблизно Змг/мл. Це чудова водна розчинність препарату, яка, зазвичай, буде більше, ніж достатньою, щоб підтримувати розчинення та абсорбції препаратів у дозах в сотні міліграмів (дивіться Джонсон і Свінделл (1996) Фармацевтичне Дослідження 13, 1795-1798, про аналіз вимог водорозчинності для абсорбції « препаратів). Більш того, аспартатні, ацетатні та лактатні солі сертраліну мають вищу водорозчинність, серед Ше) с них лактатні є найбільш розчинними у воді (125мг/мл). Таким чином, не було б ніякої схильності до того, щоб готувати композиції у м'яких желатинових сертраліну або його солей, тому що сертралін не є препаратом з ;» низькою розчинністю.
Було зазначено, що розчини окремих солей сертраліну можуть утворювати малорозчинні гелі у присутності
Хлорид-іонів. Наприклад, насичений водний розчин лактату сертраліну (125мг/мл) утворює гель, коли
Ге» концентрація хлорид-іонів перевищує 0,06М. При фізіологічній хлоридній концентрації (0,15М), насичений розчин лактату сертраліну або ацетату сертраліну перетворюється на густу пастообразну речовину, що не тече. со Утворення гелю з сертраліну під впливом хлориду було несподіваним. 2) Крім того, сертралін є основою, що має меншу розчинність при кишковому рН, ніж при шлунковому рН. 5ор Додатково, розчинність сертраліну є залежною від хлорид-іонів, маючи нижчу розчинність у присутності хлориду. о Вважають, що несподіване утворення гелів сертраліну полегшується, якщо концентрація водного розчину о сертраліну є високою, наприклад, коли розчинюються аспартатні, ацетатні та лактатні солі, які мають високий рівень солюбільності. Не бажаючи бути прив'язаним до теорії, дослідники, в той же час, вважають, що м'які желатинові прописи можуть скоротити Ттах сертраліну, перешкоджаючи утворенню гелю з сертраліну під дією Хпориду або перешкоджаючи осадженню низкорозчинних солей сертраліну при кишковому рН. Наприклад, носій у м'яких желатинових капсулах може діяти як ізолятор сертраліну від середовища, що містить хлорид-іони в (Ф, шлунково-кишковому тракті, до досягнення ним тонкої кишки, де він вивільняється і швидко засвоюється, таким ка чином скорочуючи Т пах.
Відповідно до винаходу, дозована форма являє собою тверду желатинову або м'яку желатинову капсулу, що бо Містить розчин або суспензію сертраліну або фармацевтично прийнятну сіль його, розчинену у незмішуваному з водою розчиннику. "Незмішуваний з водою" означає, що розчинник утворює окрему фазу, коли додається до водного середовища. Особлива, незмішувана з водою фаза, утворена носієм, що використовується для ідентифікації фази не вважається особливо важливою. Фаза може бути емульсією, мікроемульсією або вона може інакше в5 утворювати фазовідокремлені краплинки всередені водного середовища шлунково-кишкового тракту. Як обговорювалось і як буде розкрито нижче, розчинник також може утворювати міцели у водному середовищі.
Міцели, через те що вони мають полярну зовнішню і неполярну внутрішню поверхні, утворюють міцелярні розчини і в технічному вузькому плані описані як незмішувані з водою. Однак, намагаючись не бути прив'язаним до теорії, вважається, що неполярна гідрофобна внутрішня поверхня міцели діє як ізолятор сертраліну у Водному середовищі шлунково-кишкового тракту і, через свою гідрофобну внутрішню поверхню міцели є еквівалентними або функціонально подібними до інших фазо-відокремлених, незмішуваних з водою носіїв, щодо цілей цього винаходу. Таким чином, будь-який носій, який утворює міцели у водному середовищі, вважається "незмішаний з водою" для цілей цього винаходу.
Термін "інгестія", що використовується тут, є по суті, синонімом слова "ковтання". 70 Кількість сертраліну у вигляді розчину або суспензії, включеної в твердий або м'який желатин, повинна бути щонайменше 10мгА і може досягати ЗО0ОмгА або більше.
Кількість, що міститься у дозованій формі, бажана від 1ОмгА до 250мгА, а ще краще - від 10 до мгА.
Дозована форма може бути цілою або поділеною, наприклад, складатись з двох або більше частин (таких як капсули, що, прийняті разом, складають дозовану форму), котрі приймаються в один час.
Сертралін може бути задіяний в дозованих формах цього винаходу у формі своєї основи або фармацевтично прийнятних солей, а також у ангідрованій і гідрованій формах. Всі ці форми можуть бути використані в рамках цього винаходу. Сертралін використовується, як правило, як вільна основа, у виді гідрохлоридної, аспартатної, ацетатної або лактатної формах. Останні три солі згадуються в заявці РО 93377), яка є заявкою РСТ і наведена як посилання.
Посилання на термін "сертралін', щодо вимог терапевтичної кількості, має на увазі активний сертралін, скорочений тут як "мгА", тобто активний сертралін, не його сіль, не гідрована вільна основа, що має молекулярну вагу 306,2. "МгА" можна легко перевести в еквівалентну вагу, якщо потрібна гідрована форма чи сіль.
В подальшому аспекті, цей винахід забезпечує спосіб лікування хвороб, що піддаються дії сертраліну, який сч об полягає в призначенні людям, що потребують такого лікування, дозованої форми, що складається з капсульованого розчину або суспензії терапевтично ефективної кількості сертраліну або фармацевтично і) прийнятної солі у водонезмішуваному носії. Такі хвороби включають ті, що відомі як вилікувані сертраліном, охоплюючи ті, що згадані вище.
Метою цього винаходу є забезпечення дозованої форми сертраліну, яка має коротший Т лах Ніж звичайні о зо бертралінові дозовані форми, дозволяючи, таким чином, швидку появу сертраліну в потоці крові і потенціально швидкий терапевтичний ефект. Більш швидкий терапевтичний ефект є особливо важливим для гострих випадків, юю таких як полегшення паніки, або передчасна еякуляція. со
Подальшою метою цього винаходу є забезпечення дозованої форми сертраліну, що зменшує осадження сертраліну в середовищі використання, що містить хлорид-іони, такому як шлунок, тонка кишка або в со
Зз5 симульованих шлункових рідинах, що містять хлорид-іони, подібних до дозованої форми або ідентичних, за «о вийнятком випадків, коли вони містять водозмішуваний носій замість водонезмішуваного.
Детальне обговорення.
Необхідна розчинність сертраліну або конкретної фармацевтично прийнятної солі у конкретно задіяному носії залежить від кількості сертраліну, потрібної для м'якої желатинової капсули. Капсули цього винаходу мають « типовий об'єм в 1,5мл або менше. Перевага надається капсулам, що мають об'єм в їмл або менше. Найбільш в с переважні капсули мають об'єм в Обмл або менше. Щоб досягти терапевтичної дози, можна приймати одночасно більше однієї капсули. ;» Дозована форма винаходу, у найпростішому варіанті може бути виготовлена шляхом розчинення терапевтичної кількості основи сертраліну або однієї з його солей, переважно гідрохлоридної, аспартатної, ацетатної або лактатної солі, у прийнятному носії та поміщення розчину у м'яку або тверду желатинову капсулу
Ге» за стандартної технологією. Розчинники сертраліну в цьому винаході включають розчинники або суміші розчинників, які утворюють незмішувані краплинки, мікроемульсії або міцели при додавані до води. Окремі со носії, які розчиняються у воді як молекулярні мономери, не є корисними для цього винаходу. Таким чином, 2) окремі водозмішувані розчинники, такі як етанол або РЕС-400, які молекулярно розчинюються у воді, не 5р працюють. Однак, такі водозмішувані розчинники можуть міститись у розчиннику сертраліну (наприклад, щоб о покращити розчинність сертраліну) як другорядні компоненти, тобто в кількості меншій, ніж 3095 загального о об'єму речовини.
Водонезмішувані розчинники цього винаходу включають водонезмішувані масла, такі як тригліцеридні рослинні олії типу соняшникової олії, кунжутової олії, оливової олії, кукурудзяної олії, касторової олії, кокосової олії, олії з насіння бавовни, соєвої олії і подібних їм. Також включені синтетичні та напівсинтетичні тригліцеридні масла, подібні тим, що продаються під торговою маркою Мідіуоі(в (Хьольс
Ф) Америка, Піскатавей, Нью-Джерсі) або Саріехе (Корпорація Абітек, Коломбус, Огайо). Прикладом є тригліцериди ка з каприлової/капронової кислот (Мідіуокю-810, Мідіуоке-812, Саріехте-300, Саріех?е-355) та тригиліцериди з каприлової/капронової/лінолевої кислот (Мідіуоке-818). Також враховуються тригліцеридні масла довгого бо ланцюжка, такі як триолеїн та інші тригліцериди змішаного ланцюжка, що є рідинами при кімнатній температурі.
Також включається мінеральне мастило.
Водонезмішувані розчинники також включають моногліцериди та дигліцериди, подібні тим, що продаються під торговими марками Сартиїє (Корпорація Абітек, Коломбус, Огайо) та Іти йога (Хьольс Америка, Піскатавей,
Нью-Джерсі). Прикладами є моноолеїн (СартиІ-ЗМО), моно і дигліцериди октанової та деканової кислот 65 (ітмйог-742, СартиІ-МСМ), та монооктаноїн (Іппуийог-308), і подібні їм.
Також можуть використовуватись суміші моно-, ди- і/або тригліцеридів.
Переважні масла є рідинами при кімнатній температурі. Бажаними моно-, ді- та тригліцеридами є ті, що мають середню довжину ацильного ланцюжка в 4-18 атомів вуглецю, краще 6-14 атомів.
Корисні розчинники також включають різні рідкі складні ефіри з кислот короткого ланцюжка та його спиртів, таких як пропіленгліколевий ефір з каприлової і/або капронової кислот (МідіусІ-840, Саріех-200). Також корисними є жирні кислоти, що є рідинами при кімнатній температурі та температурі тіла, такі як каприлова кислота, капронова кислота, лаурилова кислота, олеїнова кислота або лінолева кислота.
Додаткові корисні розчинники включають напівтверді речовини, подібні тим, що продаються під торговим ім'ям СеїЇшсігеє. Прикладами є РЕС-32-гліцерил-лаурат (СеїЇсіге 44/14), та гліцерольні ефіри жирних кислот 7/0. «Зеїнсіге 33/01).
Також корисними розчинниками(носіями) є сурфактанти та емульгатори, що мають здатність до розчинення сертраліну. Ці сурфактанти та емульсії утворюють міцели, коли змішуються з водним середовищем. Прикладами є полісорбат-80, нонілфеноксіполіоксиетилени, діоктилсульфосукцинат натрію, РЕС-б гліцерилмоно-олеат (Гаргай-М-1944-С5І, РЕС-6 гліцериллінолеат (І абгай-М-2125-С5), та подібні їм.
Як описано вище, переважні розчинники(носії) - це ті, що можуть розчиняти сертралін або будь-яку з його фармацевтично прийнятних солей при концентрації 16.7мгА/мл або більше. Як проілюстровано в прикладі 4 нижче, деякі розчинники мають більшу здатність, порівняно з іншими, щодо підтримки сертраліну у стані розчину після того, як пропис змішується з середовищем, що містить хлорид-іони, таким як симульований зміст шлунково-кишкового тракту. Найбільш бажаними речовинами є ті, що перешкоджають осадженню сертраліну у присутності або 0,1МНСІ або буферної фосфатної солі, з рН 5,8, зазначеного як описано в прикладі 4. Ці речовини є більш бажаними, тому що вони зводять до мінімуму осадження або згущення сертраліну у середовищі використання, тобто гастроінтестинальному тракті, збільшуючи, таким чином, до максимуму швидкість, з якою сертралін може з'явитись в потоці крові після прийому. Якщо ці речовини, навіть не повністю попереджують осадження сертраліну при змішувані з хлоридмісткою моделлю фізіологічних речовин, будь-який сч ов ефект на рівень осадження сертраліну є перевагою. У живих організмів кишкова стінка має високу здатність до швидкого абсорбції сертраліну, що демонструється високою константою швидкості абсорбції (АКС). Будь-який і) пропис, що допомагає підтримувати сертралін. у стані розчину, навіть тимчасово, буде корисним, тому що процес осадження конкурує з процесом абсорбції за доступний, розчинений сертралін.
Згідно цього критерію, найбільш бажаним розчинниками є рослинні олії, такі як соняшникова олія та оливова о зо олія; тригліцериди середнього ланцюжка, такі як каприлові/капронові тригліцериди; моно- та дігліцериди, включаючи моно- і дігліцериди середнього ланцюжка; актовані поліолі, такі як пропіленгліколь що) дикапрілат/капрат; жирні кислоти, такі як олеїнова кислота; та сурфактанти, такі як полісорбат-80. с
Як проілюстровано в прикладі 4, найбільш бажаними розчинниками є ті, що перешкоджають осадженню сертраліну в О0.1МНСЇ та у фосфатній буферній солі з рН5,8. Вони включають тригліцериди середнього ланцюжка со (тобто 6-14 атомів вугледю на ланцюжок), такі як каприлові/капронові тригліцериди; моно- та дігліцериди, У «о тому числі моно- і дигліцериди середнього ланцюжка; актовані поліоли, такі як пропіленгліколь дикаприлат/капрат; жирні кислоти, такі як олеїнова кислота; та сурфактанти, такі як полісорбат-80.
Найбільш переважні речовини мають здатність до розчинення гідрохлориду сертраліну у середовищі використання, зменшуючи, таким чином, осадження цієї солі у хлоридмісних фізіологічних розчинах, незважаючи «
На те, чи був сертралін початково як вільна основа, гідрохлоридна сіль чи інша фармацевтично прийнятна сіль. з с Найбільш переважні розчинники показують розчинність гідрохлоридної солі сертраліну більшу, ніж 0,1мгА/мл . (щоб перешкодити осадженню сертраліну у фізіологічних рідинах), на додачу до виявлення розчинності и?» сертраліну більшої, ніж 16,7мгА/мл для будь-якої форми сертраліну (щоб дозволити дозування 1ОмгА або більше у О0,вмл желатинову капсулу).
Таким чином, розчинники, корисні у цьому випадку, є незмішуваними з водою і можуть бути звичайно б замовлені у порядку зростання переважності наступним чином: 1. Корисні - незмішувані з водою речовини; со 2. Переважні - категорія (1) розчинників, в яких будь-яка форма сертраліну (тобто вільна основа або 2) будь-яка додаткова до кислоти сіль) показує розчинність щонайменше 16,7мгА/мл; 3. Більш переважні - категорія (2) розчинників(носіїв), які, подібно до водозмішуваних речовин, зменшують о осадження будь-якої форми сертраліну у симульованій кишковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як Х0ОММ о фосфатний буфер рН5,8, що містить 0,15М хлориду натрію або у симульованій шлунковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як 0,1МНСЇ; 4. Більш переважні - категорія (2) розчинників, які, подібно до водозмішуваних речовин, зменшують в осадження будь-якої форми сертраліну у симульованій шлунковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як
О,1МНеЇ та у симульованій кишковій рідині, що містить хлорид-іони, такій як ХОММ фосфатний буфер, рН5,8, що
Ф) містить 0,15М хлориду натрію. ка Не змішувані з водою, розчинники можуть бути змішані із сурфактантами та емульгаторами, щоб вплинути на спонтанне утворення малих або мікроскопічних крапельок розчинника(наприклад, мікроемульсії), коли во водонезмішуваний розчинник/емульсія змішується з водою, як це має місце у шлунково-кишковому тракті. Такі суміші включають суміші тригліцеридів або моно- та дигліцеридів з полісорбатами, наприклад суміші
Сарти!МСМ та полісорбату-80 або суміші Мідіуо(8-812 та полісорбату-80, у пропорціях від 99:1 до 50:50, відповідно.
Інші корисні речовини включають суміші моно-, ди- та тригліцеридів з полісорбатами, наприклад, 65 СартиФ8-МСМ/МідіуоІФ-812/полісорбат-80, в яких Сарти(е-МОСМ складає 40-8095 носія, з залишком, що являє собою будь-яку комбінацію Мідіуоке-812 та полісорбату-80. Інші корисні речовини включають рослинну олію та змащувач у суміші, наприклад, оливова олія/полісорбат-8О0 у пропорціях від 99:1 до 50:50 або кукурудзяна олія/І абгайІ-М-2125-С25 у пропорціях від 99:1 до 50:50. Поліетиленгліколі (зазвичай, з середньою молекулярною вагою 200-600) та інші водозмішувані розчинники, такі як гліцерин, етанол, пропіленгліколь, можуть бути включені у кількостях до 3090 у зв'язуючуї речовину, в намаганні оптимізувати розчинність сертраліну в розчиннику або покращити в'язкість носія, що допомагає у наповненні капсули.
Розчини сертраліну у типах розчинників(носіїв), що описані вище, капсулюють у м'які або тверді желатинові капсули. При використанні твердих желатинових капсул бажано герметизувати шов між двома половинами капсули, наприклад смужкою желатину, щоб запобігти витіканню. Капсулювання у м'який желатин є добре 7/0 Відомим і описано в "Теорії та практиці промислової Фармацевтики", автори Л. Лахман, Х. Ліберман та Дж.
Каніг, видавець Леа та Ферігер.
Дозовані форми цього винаходу при оральному прийомі спричиняють зменшення Т дах щонайменше на
О,бгод, бажано щонайменше на Тгод., більш бажано щонайменше на 1,5год. порівняно з сертраліновою таблеткою швидкої дії, наприклад, таблетку 7оіойФ). Щоб перевірити чи зменшує дозована форма Тулах, можна /5 провести перехресний клінічний аналіз в групі з 12 або більше здорових людей, добровольців. Одна половина групи одержує пробну дозовану форму сертраліну, а інша половина одержує сертралінову дозовану форму швидкої дії (наприклад, таблетки 7оіоїКе), в тій самій дозі. Кров збирається одночасно до і після прийому і концентрація сертраліну в крові визначається одночасним аналізом, як описано у прикладі нижче. Після періоду вимивання, що триває, щонайменше, один тиждень, кожна група одержує альтернативну дозовану форму, а
Концентрація сертраліну в крові визначається як раніше. Т дах (для дозованої форми швидкої дії) мінус Тлах (для пробної дозованої форми) визначається для кожного суб'єкта. Ці показники потім зводяться до середньої величини, щоб дати середню різницю Тпах. Якщо цей показник більший ніж 0,5 год., значить дозована форма є просто дозованою формою щодо винаходу. Якщо цей показник більший, ніж 1 год., значить дозована форма є бажаною дозованою формою цього винаходу. с
Для пояснення додається наступна інформація: 1. Специфікація кількості у відсотках (90) означає відсоток маси, основаної на загальній масі, за винятком і) випадків, коли обговорено інше. 2. Середовище використання означає водне середовище шлунково-кишкового тракту.
З. "мМмгА" відноситься до маси активного сертраліну в мг, еквівалентній вільній основі. о зо Приклад 1.
Цей приклад демонструє, що абсорбція сертраліну відрізняється, коли сертралін вводиться безпосередньо в юю різні частини шлунково-кишкового тракту. Особливо, цей приклад демонструє, що доставка сертраліну «93 безпосередньо в дванадцятипалу кишку призводить до більш швидкого досягнення пікових рівнів сертраліну у плазмі, порівняно із звичайною доставкою до шлунку. Це означає, що Тдах може бути зменшено шляхом зміни со сертралінового пропису і не є обмеженим до 6-7 годин через метаболічний феномен, що виникає після «о абсорбції. Цей приклад надалі демонструє, що доставка водного розчину сертраліну безпосередньо до шлунку не призводить до зменшення Т пах порівняно з прийомом таблеток швидкої дії. Таким чином, оральна доставка сертраліну в капсульованому водозмішуваному розчині не призведе до зменшення Т дах відповідно до відомих на даний момент сертралінових таблеток швидкої дії. «
Дві групи з 6 добровольців кожна отримували 200мг сертраліну, або плацебо шляхом різних 4-х сторонніх пл») с перехресних режимів. Прийом здійснювався через (1) оральні таблетки, або (2) введення розчину через носову . трубку в шлунок, дванадцятипалу кишку, або ілеацекальну ділянку тонкої кишки, або (3), введення в поперечний и?» розріз товстої кишки шляхом анальної інтубації.
В 4-х різних випадках група А одержала (1) перорально сертралінові таблетки швидкої дії плюс розчин плацебо, введений в шлунок, або (2) оральні таблетки плацебо плюс сертраліновий розчин, введений в шлунок,
Ге» або (3) оральні таблетки плацебо плюс сертралін, введений в тонку кишку, в місці ілоцекального з'єднання, або (4) оральні таблетки плацебо плюс розчин плацебо, введений в тонку кишку в місці ілоцекального з'єднання. со В 4-х різних випадках група В одержувала (1) оральні сертралінові таблетки швидкої дії плюс розчин оо плацебо, введений в дуоденум, або (2) оральні таблетки плацебо плюс сертраліновий розчин, введений в 5о дуоденум, або (3) оральні таблетки плацебо плюс сертралін, введений в поперечний розріз товстої кишки, або о (4) оральні таблетки плацебо плюс розчин плацебо, введений в поперечний розріз товстої кишки. о Оральна сертралінова доза була призначена у вигляді двох 10Омг 7еойе таблеток. Вливання були призначені у вигляді 2мг/мл розчину при рівні 20мл/хв за 5хв.
Зразки крові були взяті до прийому доз і через 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, дво 120, 144, 192 та 240 годин після прийому доз. Плазменна концентрація сертраліну була визначена шляхом екстракції сертраліну з плазми людини в метил третбутиловий ефір, після чого була проведена дериватизація, (Ф, щоб утворити трифторацетил адукт. ка Аналіз був проведений за допомогою капілярно-газової хроматографії з визначенням, заоснованим на поглинанні електронів. Загально системна експозиція на сертралін була визначена шляхом вимірювання площі бо Під кривою плазмена концентрація сертраліну - час (АОС) для кожного суб'єкта в даній групі, а потім шляхом обчислення найменшої ДОС для групи. С дах є найвищою концентрацією сертраліну у плазмі, що досягається у суб'єкта. Тдах - це час, за який досягається С дах. Плазменні фармакокенетичні дані для цього прикладу представлені в таблиці 1.
Таблиця 1-1 представляє обчислені середні С тах; Гтах Та АОС для різних режимів дозування. Інфузія в б5 шлунок дала значення С пах, Ттах Та АШС, які були подібними до тих, що спостерігались після орального прийому таблеток (група А). Це означає, що техніка інфузії сама по собі не викликає будь-яких самостійних змін у фармакокінетиці сертраліну. Більш того, це означає, що час, потрібний на дезінтеграцію та розчинення таблеток сертраліну не є тим фактором, що викликає довгий (7 годин) Туплах. Дуоденальна інфузія дала Стах та
АЦМС, які були подібні до даних після орального прийому таблеток. Однак, дуоденальна інфузія (група В) дала Ттах, який був на подив коротким, ніж той, що спостерігався після орального прийому таблеток або шлункової інфузії водного розчину сертраліну. Це означає, що зміна методу оральної доставки препарату може привести до бажаного зменшення Т пах. Цей приклад припускає, що ізолювання порції оральної дози сертраліну, поки вона не досягне дуоденальної зони, може привести до зменшеного Т пах. Це також демонструє, що Т дах; який спостерігався при прямому дуоденальному дозуванні (3-7 годин) є довшим, ніж Т дах теоретично можливий 7/0 для препарату з кишковою проникністю, настільки ж високою, як та, яку показує сертралін (див. додаток). доставлений різними порціями в шлунково-кишковий тракт щ сч » Приклад 2 о
Розчинність вільної основи сертраліну, гідхлориду сертраліну, та лактату сертраліну була визначена в серії розчинників, як показано нижче. 7бмг вільної основи сертраліну або солі було зважено у трубі центрифуги, та було додано 250мкг розчинника. Якщо 7бмг повністю не розчинились би, до 25О0мкг була б о зр додана невелика кількість розчинника, поки сертралін не розчиниться. Концентрація розчиненого сертраліну була визначена за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С). Зразки розчиненого сертраліну МО також зберігались при температурі 5"С протягом ночі, потім були підігріті до кімнатної температури. Всі со розчинені зразки залишились у розчині після такої температурної обробки. Визначені розчинності викладені в таблиці 2-1. со
Як описано у "Передумовах створення винаходу переважні розчинники для дози 5ОмгА показують «о розчинність сертраліну більшу, ніж 8Змг/мл. Таким чином, для дози 5БОмгА корисною комбінацією сертралін/розчинник є лактат сертраліну в Сатри(е-МСОМ та основа сертраліну, в СатриФ-МОСМ, соняшниковій олії або полісорбаті-380. Переважні розчинники для дози 1О0мгА показують розчинність сертраліну більшу, ніж 10,7мгА/мл. Таким чином для дози 10мгА корисною комбінацією сертралін/розчинник є лактат сертраліну або « 20 гідрохлорид у Сатри(Ф-МОСМ та основа сертраліну в Сатри(Ф-МОСМ, соняшниковій олії або полісорбатів-80. - с РЕС-400 не є розчинником, корисним для сертраліну в цьому винаході, тому що він не змішується з водою. г»
Сіль або Розчинність у Розчинність у Сатрши(е-МСМ |Розчинність у соняшниковій олії |Розчинність у полісорбаті-80 е о со (95) ся 70 Приклад З
Цей приклад демонструє, що полісорбат-80 є розчинником для сертраліну, що перешкоджає осадженню ме, сертраліну у присутності хлорид-іонів. Основа сертраліну була розчинена в РЕС-400 або полісорбат-80. мл цього тестового розчину був доданий до 15мл нормального солевого розчину (0,9Масі, рН4,2) та енергійно перемішаний. Після 15 хвилин та через 2 години були взяті аліквоти, відфільтровані та проаналізовані на 29 сертралін за допомогою НРІ С. Таблиця 3-1 демонструє, що при додаванні розчину сертраліну в РЕС-400 до
ГФ) розчину Масі, порція сертраліну осаджується. Коли ж до розчину МасСі додається розчин сертраліну в полісорбаті-80, не виникає ніякого осадження. іме) во розчиннику (мгА/мл) розрідження в сольовому розрідження в сольовому розчині розрідження в сольовому розчині розчині (мгА/мл) через 15хв.(мгА/мл) через 2год(мгА/мл)
РЕеаю 10050000000000340111000000000800м дв
Полісорбат-80 БО 31 31 31
Приклад 4
Цей приклад ілюструє методологію іп мійго тесті для вибору найбільш бажаних носії для сертраліну. Як 9 описано раніше, переважні носії це ті, що при незмішуванні з водою можуть розчиняти сертралін або одну з його солей при концентрації, достатній, щоб дозволити капсулювання терапевтичної дози в капсули такого розміру, які прийнятні для заковтування. Як проілюстровано в цьому прикладі, найбільш бажаними розчинниками є ті, що зменшують осадження сертраліну у присутності (а) 0,1М соляної кислоти і/або (6) 50мММ фосфатного буферу з рнНО5,в, що містить 0,15М хлориду натрію. Розчин є (а) симульованою шлунковою рідиною та (б) симульованою то кишковою рідиною. Швидка абсорбція сертраліну полегшується в живих організмах шляхом зниження рівня осадження низькорозчинних солей сертраліну та через зниження рівня утворення низькорозчинних гелів сертраліну.
Основа сертраліну була розчинена у наступних трьох розчинниках при концентрації 5Омг/мл: 1) поліетиленгліколь--00(РЕС-400), 79 2усартимМсмМ та
З) соняшникова олія. РЕС-400 є змішуваним з водним середовищем в той час, як СартшеМОСМ та соняшникова олія - ні. Один мл тестового розчину був доданий до 1Омл: а) 0.1МНеЇї розчину та б) фосфатної буферної солі (РВ5) з рН5,8 та був енергійно перемішаний. Через 15 хвилин та через 2 години були взяті кратні кількості зразків, та розділені центрифугою на окремі речовини, так само як і водні та неводні шари. Кратні 720 міри водних та неводних шарів були взяті, профільтровані та проаналізовані на сертралін за допомогою НРІ С.
Експериментальна розробка схематизована в таблиці 4-1.
Таблиці 4-2 та 4-3 підсумовують результати цих досліджень. Результати визначають, що концентрації сертраліну через 15 хвилин та через 2 години є значно відмінними одна від одної. Дані в цих таблицях демонструють, що додавання розчину сертраліну з РЕС-400 як до 0,1МНСЇ так і до фосфатної буферної солі см 25 призводить до осадження великої порції сертраліну. У випадку з Сатри(е-МСМ дані демонструють, що більша (о) порція (29590 доданої кількості) сертраліну залишається в розчині. Відповідно, немає відчутного осадження сертраліну. У випадку з соняшниковою олією, в присутності О,1МНСЇ маємо значне, але неповне (81905) осадження сертраліну. Однак, коли розчин основи сертраліну в соняшниковій олії додається до фосфатної о буферної солі, маємо незначне або відсутнє осадження. 30 Ці результати демомонструють, що водозмішувані сертралінові розчинники, такі як РЕС-400, не мають ІФ) здатності підтримувати сертралін в розчині при фізіологічних умовах. Водонезмішувані речовини мають таку с здатність. Сатри(Ф-МОМ (моно- та дигліцериди октанової та деканової кислот) має властивість підтримувати сертралін в розчині у присутності симульованої шлункової рідини та в присутності симульованої кишкової 09 рідини. Таким чином, моно- та дигліцериди середнього ланцюжка є членами найбільш бажаної групи сольвентів со 35 для капсулювання сертраліну. Щоб не схилятись занадто до теорії, схоже на те, що ця найбільш бажана група має здатність розчинювати гідрохлоридну сіль сертраліну, підтримуючи, таким чином, розчинність сертраліну у присутності хлоридмісткої симульованої шлункової рідини або симульованої кишкової рідини, незважаючи на форму початково дозованого сертраліну. Таблиця 4-4 презентує врівноважену розчинність сертраліну « гідрохлориду у різноманітних водонезмішуваних сертралінових сольвентах, які підходять для використання в з дозованих формах капсулованого розчину сертраліну. Таблиця 4-4 демонструє, що Сатри-МОСМ, с Мідіуо(е-810(каприлові/капронові тригліцериди), Саріех?-200 (пропіленгліколь дикаприлат/капрат), та олеїнова :з» кислота мають здатність розчиняти сертраліну гідрохлорид в дозі, більшій ніж 0,1мгА/мл; оливова олія та соняшникова олія не мають такої здатності.
Таблиця 4-1 (є) Схема вивчення процесу осадження основи сертрапіну й сертраліну мглгп. (95)
Фо» Бетті 7 до 10 ми до 10 міт до 10 ма вв Гатне о 00 Сеж Стеж тек реж тек Ск тек реж ек Св Зв з овстий шарі | совстий шар| Ітоветий шарі! | товстий ші мутний мутний мутний мутни й й мутний ний х водний шар | І водний шарі | водний шар | | водний шар| | олия на дні Голия ма дні | | олия ма дніз Голия наднії зд на межі! |бсад на межі опія на опя на оп і води опії і води поверхні поверкні з
Таблиця 4-2
Результати НРІ С аналізу сертраліну на вивчення осадження: хвилин після додавання розчину вільної основи сертраліну в середовище розчинника 2 Початкова концентрація вільної Середовище Концентрація сертраліну Концентрація сертраліну у (Очікувана концентрація основи сертраліну розчинника (1О0мл) у водному шарі (мгА/мл) іневодному шарі (мгА/мл) |сертраліну у водному шарі (мгА/мл)
РЕС-400 Б5ОмгА/мл(їмл додано до 011 МНС хх 4,55 1Омл розчинного середовища) 70 Фосфатний 0,16 хх 4,55 буферний розчин рнів
Сарти! МСМ 5ОмгА/мл (мл 011 МНС 0,38 ДА 5,00 додано до 1Омл розчинного середовища) 15 Фосфатний 0,18 48 5,00 буферний розчин, рнів 1імл додано до 1Омл розчинного середовища)
Фосфатний 09 45 БО буферний розчин, рнів / см
Таблиця 4-3 Го)
Результати НРІ С аналізу сертраліну на вивчення осадження: 120 хвилин після додавання розчину вільної основи сертраліну в середовище розчинника о зо нн
Початкова концентрація вільної | Середовище Концентрація Концентрація сертраліну (Очікувана т) основи сертраліну розчинника (1Омл) сертраліну у водному |у неводному шарі концентрація.-сертраліну у шарі (мгА/мл) (мгА/мл) водному шарі (мгА/мл) і)
РЕС-400 Б5ОмгА/мл (Імл додано 011 МНС 0,35 хх 4,55 с доїОмл розчинного середовища)
Фосфатній 02 хх 4,55 (Се) буферний розчин, рнів
Сарти! МСМ 5ОомгА/мл (мл 011 МНС 0,31 442 5,00 додано до 1Омл розчинного « середовища)
Фосфатний 0,16 48,6 5,00 т с буферний розчин, рнів . и т Соняшникова олія 5ХОмгА/мл мл 011 МНС 0,48 3,2 5,00 додано до 1Омл розчинного середовища)
Фосфатний 019 446 БО (о) буферний розчин, рнів (ее) (95)
Таблиця 4-4 1 Врівноважена розчинність основи сертраліну та гідрохлориду у вибраних розчинниках
Сартисмом бареюаю 01101063
Саріех-200 50 0,63 т 550,01 (нижче рівня виявлення) во НР'І С аналіз на сертралін:
Зворотня фаза високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) була використана, щоб оцінити концентрації сертраліну.
Умови НРІ С:
Мобільна база: на літр мобільної фази: 27Омл тетрагідрофурану, 230 мл метанолу та 400мл буфера. Буфер б5 складався з 25ММ триетиламінфосфату. Він був виготовлений при додаванні 1,/7мл фосфорної кислоти та 3,5мМл триетиламіну на 1 літр води. РН кінцевої мобільної фази відрегульований відповідно до очевидного рівня рнеВ,ОхО,1 з триетиламіном.
Швидкість протікання мобільної Фази: 1,О0мл/хвилину. Колонка:
Колонка попереднього насичення: Водяна симетрія, с-18, 3,0Х4,6мМ захисний картридж, поставлений після насоса та перед автоматичним пробозбірником.
Захисна колонка: Водяна симетрія с-18, 3.0Х4,6мММ захисний картридж, поставлений після автоматичного пробозбірника та перед аналітичною колонкою.
Аналітична колонка: Водяна симетрія, с-18, 250Х4, б6мМ
Виявлення: Ультрафіолет при 23Онм. 70 Нагрівання колонки: З35"7С,
Рівень вливання: 20 МІ.
Фактор відповіді на стандартний розчин був використаний, щоб обчислити концентрацію сертраліну в зразку.
Фактор відповіді (КЕ) -ДАХОЕ
М,ХР де:
Ад:площа піку в стандарті
М/р-вага робочого стандарту
Р-фактор чистоти робочого стандарту в десяткових величинах (наприклад 99,290-0,992)
ОЕ:фактор розрідження
Приклад 5.
Розчини основи сертраліну готуються в Сарти(9-МСОМ при концентрації 50 та 100мгА/мл. Розчин капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення 0,5мл, даючи дозу препарату в 25 та 50мгА, відповідно.
Приклад 6. Ге!
Розчини основи сертраліну готуються в Сартик9-МОСМ при концентрації 125мгА/мл. Розчин капсулюють в о м'який желатин при рівні наповнення 0,8мл, даючи дозу препарату 100мгА.
Приклад 7.
Розчини основи сертраліну готуються в соняшниковій, кунжутовій, оливовій або кукурудзяній олії при концентрації 50 та 100мгА/мл. Розчини капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення 0,5мл, даючи дозу (ав) препарату в 25 та 5ОмгА, відповідно.
Приклад 8. о
Розчини основи сертраліну готуються в соняшниковій, кунжутовій, оливовій або кукурудзяній олії при со концентрації в 200мгА/мл. Розчини капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення О,5мл, даючи дозу препарату в 100мгА. со
Приклад 9. (Се)
Розчини основи сертраліну готуються в полісорбат-80 при концентраціях 37,5 та 75мгА/мл. Розчини капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення 0,67мл, даючи дозу препарату в 25 та 5ОмгА, відповідно.
Приклад 10. «
Розчини лактату сертраліну готуються в СартикУ-МОСМ при концентрації в 37,5 та 7/5мгА/мл. Розчини капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення 0,67 мл, даючи дозу препарату в 25 та 5ОмгА, відповідно. - с Приклад 11. а Розчин основи сертраліну готується в соняшниковій олії (РЕС-400 80/20М/М) при концентрації в 62,5мгА/мл. ,» Розчин капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення в 0,вмл, даючи дозу препарату в 5ОмгА. Відповідно, розчин в 31,25мгА/мл капсулюється, додаючи дозу в 25МмгА.
Приклад 12. (о) Розчин основи сертраліну готується в соняшниковій олії/полісорбат-8О (80/20М/М) при концентрації в бо 62,5мгА/мл. Розчин капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення в 0,8мл, даючи дозу препарату в 5ОмгА.
Відповідно, розчин в 31,25мгА/мл капсулюється, додаючи дозу в 25мМгА. (95) Приклад 13. сл 50 Розчин основи сертраліну готується в Сатри(ФфФ-МОСМ/полісорбат -80 (80/20М/М) при концентрації в 62,5мгА/мл. Розчин капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення в 0,8мл, даючи дозу препарату в 5ОмгА. «2 Відповідно, розчин в 31,25мгА/мл капсулюється, додаючи дозу в 25мМгА.
Приклад 14.
Розчин основи сертраліну готується в Мідіуоке-810/полісорбат-80 (80/20М/М) при концентрації в 62,5мгА/мл.
Розчин капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення в 0,8мл, даючи дозу препарату в 5ОмгА. Відповідно, розчин в 31,25мгА/мл капсулюється, додаючи дозу в 25МмгА.
ІФ) Приклад 15. іме) Розчин основи сертраліну готується в Сатри(8ф-МСМ/Мідіуо(є-810/полісорбат -80 (60/20/20М/М/М) при концентрації в 62,5мгА/мл. Розчин капсулюють в м'який желатин при рівні наповнення в О,8мл, даючи дозу 60 препарату в 50мгА. Відповідно, розчин в 31,25мгА/мл капсулюється, додаючи дозу в 25мМгА.
Приклад 16.
Сертралінові розчини з прикладів 5-15 готуються в 20мгА/мл, 0,5мл капсулюються в м'який желатин, даючи дозу в 10мгА.
Приклад 17. 65 Сертралінові розчини з прикладів 5-16 капсулюються в твердий желатин, з'єднувальний шов між половинками капсули герметизується желатином.
Claims (22)
1. Дозована форма, що складається з желатинкапсульованої композиції, яка містить сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль та водонезмішуваний носій.
2. Дозована форма за п. 1, яка зменшує Тулах щонайменше на 0,5 год.
3. Дозована форма за п. 2, яка зменшує Тупах щонайменше на 1 год. 70
4. Дозована форма за п. 1, яка містить від 10 мгА до З00 мгА сертраліну.
5. Дозована форма за п. 4, яка містить від 10 мгА до 250 мгА сертраліну.
6. Дозована форма за п. 5, яка містить від 10 мгАдо 100 мгА сертраліну.
7. Дозована форма за п. 1, у якій вищезгадуваний носій містить моно-, ди- або тригліцериди, або їх суміші.
8. Дозована форма за п. 7, у якій ацильні ланцюжки моно-, ди- або тригліцеридів мають середню довжину в 4-18 атомів вуглецю.
9. Дозована форма за п. 8, у якій ацильні ланцюжки моно-, ди- або тригліцеридів мають середню довжину в 6-14 атомів вуглецю.
10. Дозована форма за п. 1, у якій носій є рідиною при 37"С.
11. Дозована форма за п. 1, у якій носій містить рослинну олію.
12. Дозована форма, за п. 11, у якій рослинна олія вибрана з кукурудзяної, арахісової, кунжутної, оливкової, касторової, кокосової, бавовняної, соєвої або соняшникової олії.
13. Дозована форма за п. 1, у якій розчинник містить сурфактант або емульгатор.
14. Дозована форма за п. 13, у якій сурфактант або емульгатор вибраний з полісорбату-80, нонілфеноксиполіоксіетилену, натрію діоктилсульфосукцинату, ПЕГ-6-гліцерилмоноолеату або сч РЕС-6-гліцериллінолеату.
15. Дозована форма за п. 1, у якій носій містить жирну кислоту. о
16. Дозована форма за п. 15, у якій згадувана вище жирна кислота вибрана з каприлової, капронової, лауринової, олеїнової або лінолевої кислот.
17. Дозована форма за п. 1, у якій вищезгадувана дозована форма містить рідкий ефір зі спирту короткого о зо ланцюжка та кислоти.
18. Дозована форма за п. 17, у якій вищезгадуваний ефір вибраний з пропіленгліколевих ефірів каприлової (М і/або капронової кислот. со
19. Дозована форма за п. 1, у якій вищезгадуваний носій додатково містить спирт.
20. Дозована форма за п. 19, у якій вищезгадуваний спирт - це поліетиленгліколь, гліцерин, етанол або (2,0) пропіленгліколь. со
21. Дозована форма за п. 1, яка зменшує осадження сертраліну в середовищі використання, що містить хлорид-іони, порівняно з дозованою формою, виготовленої з водозмішуваним носієм.
22. Спосіб лікування хвороб, що піддаються дії сертраліну, який полягає у введенні пацієнту, що потребує такого лікування, дозованої форми, зазначеної у пункті 1. « ши | | | що ші с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і :з» науки України. (22) (ее) (95) с 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5140197P | 1997-07-01 | 1997-07-01 | |
| PCT/IB1998/000936 WO1999001113A1 (en) | 1997-07-01 | 1998-06-16 | Gelatine encapsulated solution dosage forms of sertraline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA68350C2 true UA68350C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=21971076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99116393A UA68350C2 (en) | 1997-07-01 | 1998-06-16 | Dosage forms of encapsulated sertraline |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0980241B1 (uk) |
| JP (1) | JP3585245B2 (uk) |
| KR (1) | KR100371730B1 (uk) |
| CN (1) | CN1261792A (uk) |
| AP (1) | AP945A (uk) |
| AR (1) | AR015916A1 (uk) |
| AT (1) | ATE256457T1 (uk) |
| AU (1) | AU724635B2 (uk) |
| BG (1) | BG103917A (uk) |
| BR (1) | BR9809712A (uk) |
| CA (1) | CA2290973C (uk) |
| CO (1) | CO4940405A1 (uk) |
| DE (1) | DE69820608T2 (uk) |
| DK (1) | DK0980241T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2544A1 (uk) |
| EA (1) | EA001905B1 (uk) |
| ES (1) | ES2210760T3 (uk) |
| GT (1) | GT199800090A (uk) |
| HR (1) | HRP980378B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0002250A3 (uk) |
| ID (1) | ID24673A (uk) |
| IL (1) | IL133075A0 (uk) |
| IS (1) | IS5266A (uk) |
| MA (1) | MA24586A1 (uk) |
| MY (1) | MY119728A (uk) |
| NO (1) | NO996492L (uk) |
| NZ (1) | NZ501252A (uk) |
| OA (1) | OA11246A (uk) |
| PA (1) | PA8454001A1 (uk) |
| PE (1) | PE97299A1 (uk) |
| PL (1) | PL337807A1 (uk) |
| PT (1) | PT980241E (uk) |
| SK (1) | SK282914B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN98123A1 (uk) |
| TR (1) | TR199903282T2 (uk) |
| TW (1) | TW382597B (uk) |
| UA (1) | UA68350C2 (uk) |
| UY (1) | UY25070A1 (uk) |
| WO (1) | WO1999001113A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA985709B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2346335C (en) * | 1998-10-13 | 2006-04-18 | Pfizer Products Inc. | Sertraline oral concentrate |
| US6727283B2 (en) | 1998-10-13 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sertraline oral concentrate |
| AU762934B2 (en) | 1999-09-03 | 2003-07-10 | Allergan Sales, Llc | Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction |
| WO2002017918A2 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Pfizer Products Inc. | Sustained release formulations for growth hormone secretagogues |
| EP1375659A1 (en) * | 2002-06-18 | 2004-01-02 | Laboratorio di Diagnostica Moleculare | Soluble capsules containing stock mixtures for easy preparation of chemical or biological solutions |
| AR041745A1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-05-26 | Alza Corp | Formulacion y forma de dosificacion que provee mayor biodisponibilidad de los farmacos hidrofobos |
| WO2016020936A2 (en) * | 2014-07-21 | 2016-02-11 | Patel Jayendrakumar Dasharathlal | A novel oral gastroretentive pharmaceutical dosage form |
| CN108014087A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-05-11 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种盐酸舍曲林胶囊的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0782445B1 (en) * | 1994-09-19 | 2002-03-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence |
| ATE235237T1 (de) * | 1995-07-17 | 2003-04-15 | Pfizer | Sertralin zur behandlung von post-myocard-infarkt-patienten |
-
1998
- 1998-06-16 BR BR9809712-1A patent/BR9809712A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-16 ES ES98923021T patent/ES2210760T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-16 HU HU0002250A patent/HUP0002250A3/hu unknown
- 1998-06-16 AT AT98923021T patent/ATE256457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 PT PT98923021T patent/PT980241E/pt unknown
- 1998-06-16 IL IL13307598A patent/IL133075A0/xx unknown
- 1998-06-16 PL PL98337807A patent/PL337807A1/xx unknown
- 1998-06-16 EA EA199900963A patent/EA001905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 SK SK1805-99A patent/SK282914B6/sk unknown
- 1998-06-16 TR TR1999/03282T patent/TR199903282T2/xx unknown
- 1998-06-16 JP JP50677699A patent/JP3585245B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-16 KR KR10-1999-7011596A patent/KR100371730B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 EP EP98923021A patent/EP0980241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-16 AU AU75450/98A patent/AU724635B2/en not_active Ceased
- 1998-06-16 UA UA99116393A patent/UA68350C2/uk unknown
- 1998-06-16 ID IDW991697A patent/ID24673A/id unknown
- 1998-06-16 CA CA002290973A patent/CA2290973C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-16 DE DE69820608T patent/DE69820608T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-16 WO PCT/IB1998/000936 patent/WO1999001113A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-16 DK DK98923021T patent/DK0980241T3/da active
- 1998-06-16 CN CN98806765A patent/CN1261792A/zh active Pending
- 1998-06-16 NZ NZ501252A patent/NZ501252A/en unknown
- 1998-06-19 PA PA19988454001A patent/PA8454001A1/es unknown
- 1998-06-25 TW TW087110254A patent/TW382597B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 AP APAP/P/1998/001279A patent/AP945A/en active
- 1998-06-26 PE PE1998000575A patent/PE97299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-29 AR ARP980103145A patent/AR015916A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-29 UY UY25070A patent/UY25070A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 MY MYPI98002949A patent/MY119728A/en unknown
- 1998-06-29 GT GT199800090A patent/GT199800090A/es unknown
- 1998-06-30 DZ DZ980154A patent/DZ2544A1/xx active
- 1998-06-30 MA MA25145A patent/MA24586A1/fr unknown
- 1998-06-30 TN TNTNSN98123A patent/TNSN98123A1/fr unknown
- 1998-06-30 ZA ZA9805709A patent/ZA985709B/xx unknown
- 1998-07-01 CO CO98037136A patent/CO4940405A1/es unknown
- 1998-07-01 HR HR980378A patent/HRP980378B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-23 BG BG103917A patent/BG103917A/bg unknown
- 1999-11-23 IS IS5266A patent/IS5266A/is unknown
- 1999-12-23 OA OA9900306A patent/OA11246A/en unknown
- 1999-12-27 NO NO996492A patent/NO996492L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3276368B2 (ja) | 親油性薬剤用の２相放出配合物 | |
| AU692255B2 (en) | Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion | |
| AU718052B2 (en) | Intestinal absorption of nicotine to treat nicotine responsive conditions | |
| JP2662183B2 (ja) | サイクロスポリン軟質カプセル剤組成物 | |
| EP0152292A2 (en) | Acetaminophen gelatin capsules | |
| KR19980703423A (ko) | 결장 투여용 아자티오프린 조성물 | |
| UA68350C2 (en) | Dosage forms of encapsulated sertraline | |
| US20020187195A1 (en) | Solvent system for enhancing solubility | |
| US20030133974A1 (en) | Encapsulated solution dosage forms of sertraline | |
| US4699776A (en) | Suppositories containing analgesics, antipyretics or anti-inflammatory agents | |
| JP3277735B2 (ja) | ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物 | |
| JP2022531685A (ja) | メチルナルトレキソンの液体経口投与製剤 | |
| JP2973077B2 (ja) | ビタミンｅ製剤組成物 | |
| MXPA99012099A (en) | Gelatine encapsulated solution dosage forms of sertraline | |
| CZ464299A3 (cs) | Želatinové zapouzdření roztokové dávkovači formy sertralinu | |
| JP2003501447A (ja) | アスピリンの経皮誘導 | |
| TW200922637A (en) | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |