EA001905B1

EA001905B1 - Лекарственная форма сертралина в виде раствора, заключенного в желатиновые капсулы

Info

Publication number: EA001905B1
Application number: EA199900963A
Authority: EA
Inventors: Уильям Джон Кьюратоло; Рави Майсор Шенкер
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-16
Publication date: 2001-10-22
Also published as: IS5266A; HUP0002250A3; UY25070A1; PL337807A1; BR9809712A; CN1261792A; PA8454001A1; PT980241E; TNSN98123A1; TW382597B; MY119728A; CA2290973C; ATE256457T1; GT199800090A; SK180599A3; DE69820608T2; HRP980378A2; TR199903282T2; AU724635B2; AP9801279A0

Abstract

Лекарственная форма сертралина, заключенного в капсулы в не смешивающемся с водой наполнителе, сокращающая Т, то есть время, за которое достигается максимальная концентрация сертралина в плазме крови, и/или уменьшающая побочные действия, и/или уменьшающая выпадение сертралина в осадок в хлорид-ион содержащих применяемых средах, таких как желудочно-кишечный тракт.

Description

Данное изобретение относится к лекарственной форме сертралина, в виде раствора заключенного в капсулу, которая проявляет по сравнению с традиционными лекарственными формами с немедленным высвобождением меньшее время достижения пиковых уровней содержания лекарства в крови при пероральном приеме и которая также оказывает меньше побочных действий. Данное изобретение также относится к способу лечения психиатрических и других заболеваний, при котором вводят сертралин в такой лекарственной форме млекопитающему, включая пациента - человека, при необходимости такого лечения.

Предпосылки изобретения

Сертралин является селективным блокатором обратного захвата серотонина (СБОЗС), который полезен в качестве антидепрессанта и анорексического агента, а также при лечении обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства, связанного посттравматическим стрессом, расстройств, связанных со страхами, и паники. Сертралин также полезен для лечения преждевременной эякуляции, химических зависимостей, предменструального дисфорийного расстройства и ожирения.

Сертралин чаще всего назначают при терапии депрессивного заболевания; как правило, доза колеблется в пределах 50-200 мг в сутки. Период полувыведения сертралина из организма составляет 23 ч и его принимают один раз в сутки. Полная биодоступность сертралина при пероральном приеме в форме таблеток Ζοίοίΐ® составляет 54%. Таким образом, сертралин является хорошо всасывающимся лекарством, и нет причины для того, чтобы стараться улучшить всасывание сертралина при пероральном приеме.

В данном случае для известных пероральных лекарственных форм сертралина с немедленным высвобождением известно, что Т_макс, то есть время, за которое достигается максимальная концентрация сертралина в плазме, составляет приблизительно 6-7 ч. Говоря в целом, такая продолжительность в несколько часов составляет длительное Т_макс. Было бы полезно иметь в распоряжении лекарственные формы, которые доставляют сертралин способом, позволяющим достичь Т_макс, меньшее 7 ч, то есть Т_макс, которое обычно наблюдается у доступных в настоящее время пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением. Уменьшение Т_макс может привести в результате к ускоренному началу антидепрессивного действия. Сокращенное Т_макс было бы особенно полезно при острых показаниях, таких как паника и преждевременная эякуляция, а также оно было бы полезно в случаях более хронических показаний, таких как депрессия.

Обычно при депрессии пациенты начинают принимать сертралин в дозе 50 мг в сутки. Пациентам, на которых не оказывает действия доза в 50 мг, назначают более высокие дозы. Если возможно, обычно избегают начала приема лекарства в дозах, превышающих 50 мг, так как полагают, что, как правило, побочные действия, такие как тошнота, диарея и отрыжка, протекают тяжелее при больших дозах. В случае необходимости, например, при устойчивости пациента к побочным действиям сертралина более высоких доз можно достичь путем медленного титрования от более низких доз.

Лекарственная форма, которая в результате дает более короткое Т_макс, могла бы увеличить действенность, особенно при острых показаниях, и, таким образом, такая лекарственная форма может дать дополнительное преимущество, будучи действенной в более низкой дозе, чем лекарственные формы, дающие в результате более длительное Т_макс. При приеме более низких доз некоторые побочные действия сертралина могут быть более легкими, например, побочные действия на желудочно-кишечный тракт, которые частично или первично опосредованы локальным контактом сертралина со стенками желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, усовершенствованная лекарственная форма сертралина, которая дает возможность перорального приема сертралина с относительно уменьшенными побочными действиями и сокращенным Т_макс, дала бы возможность более широкому терапевтическому применению сертралиновой терапии и, следовательно, обеспечила бы существенное усовершенствование согласованности дозирования и удобства.

Препараты лекарств, находящихся в виде раствора в мягких или твердых желатиновых капсулах, известны и хорошо изучены в данной области. Эти лекарственные формы включают в себя водорастворимую мягкую или твердую внешнюю желатиновую оболочку, которая заключает в себя наполнитель, в котором растворено или суспендировано лекарство. Далее в описании для удобства ссылаются на мягкие гели в качестве сокращения для мягких желатиновых капсул. Под этим следует понимать, что обсуждаются в равной степени все типы желатиновых капсул, независимо от их твердости, мягкости и так далее.

Обнаружено, что тонкая кишка обладает высокой способностью всасывать сертралин. При инфузионном введении в двенадцатиперстную кишку человека обнаружено, что свойственная для сертралина константа скорости всасывания (КСВ) превышает 0,025 мин^-1. Полупериод всасывания можно вычислить как 0,693/КВС, получив значение менее 27,7 мин. Поскольку большинство процессов всасывания завершается до истечения 3 полупериодов всасывания, теоретическое Т_макс для введенного в кишечник сертралина составляет менее 83 мин. Делая поправку на опорожнение желудка от перорально введенного раствора, Т_макс для перо рально введенного сертралина должно составлять до 1,5 ч Таким образом, сертралин должен проявлять очень маленькое Т_макс.

Кроме того установлено, что введение водного раствора сертралина непосредственно в желудок человека дает в результате Т_макс, равное 7 ч, что демонстрируется в примере 1. Этот результат привел бы к выводу, что пероральный прием заключенных в капсулы из мягкого геля растворов сертралина не дает эффекта уменьшения Т_макс, по сравнению с известными в настоящее время твердыми лекарственными формами в виде таблеток. Кроме того, в примере 1 демонстрируется, что прямая доставка водного раствора сертралина в двенадцатиперстную кишку дает в результате Т_макс, равное 3,7 ч, которое составляет около 1/2 от величины Т_макс, наблюдаемого после введения раствора в желудок (7 ч), но все же намного превосходит теоретическое Т_макс, рассчитанное как 0,693/КСВ.

Очень мало лекарств приготовлены в форме растворов, заключенных в желатиновые капсулы, по причине ограничения растворимости. Для того чтобы претендовать на приготовление в препарат, в виде мягкого геля, лекарство должно быть высокорастворимым и химически устойчивым в наполнителе, заключенном в мягкий гель. Наиболее распространенными растворителями и наполнителями для мягких гелей являются не смешивающиеся с водой триглицеридные растительные масла, такие как кунжутное масло, кукурузное масло и оливковое масло, не смешивающиеся с водой рафинированные и синтетические и полусинтетические масла, такие как триглицериды, известные как Μίд1уо1к®, смешивающиеся с водой спирты, глицерин и пропиленгликоль, а также смешивающиеся с водой полиэтиленгликоли (ПЭГ), находящиеся в жидком состоянии при комнатной температуре, например, ПЭГ-400. Выбор наполнителя для мягкого геля для конкретного лекарства обычно основан на достижении растворения терапевтической дозы в объеме наполнителя, который подойдет для мягкой желатиновой капсулы приемлемых размеров (например 0,8 мл и меньше). Например, для дозы лекарства 50 мг, помещаемой в мягкий гель объемом 0,8 мл, потребуется растворимость, по меньшей мере, 50 мг/0,8 мл или 62,5 мг/мл. Однако нецелесообразно помещать лекарство в растворе в мягкий гель в концентрации насыщения данного лекарства, поскольку мягкая желатиновая оболочка содержит воду, которая может выделиться в наполнитель, дав в результате выпадение лекарства в осадок, в основном наблюдаемое как процесс кристаллизации на внутренней поверхности оболочки капсулы. Таким образом, главным правилом является предпочтительное поддержание растворенного лекарства в концентрации, составляющей приблизительно 75% (или менее) от концентрации насыщения в растворе, заключенном внутри капсулы из мягкого геля. Доза 50 мг, которая упоминалась выше, соответственно должна иметь растворимость в наполнителе мягкого геля, по меньшей мере, 62,5 мг/мл, разделенных на 0,75, или 83 мг/мл. Ограниченная растворимость является серьезной и редко решаемой проблемой, вследствие чего она и является причиной того, что очень мало лекарств готовят в виде растворов, заключенных в желатиновые капсулы.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно данному изобретению предложены лекарственные формы сертралина в виде раствора, заключенного в капсулы, которые:

1) проявляют уменьшенное Т_макс, по отношению к Т_макс, проявляемому известными в настоящее время лекарственными формами в виде таблеток с немедленным высвобождением сертралина, которые доставляют эквивалентную ударную дозу;

2) и/или которые снижают одно или более чем одно побочное действие сертралина на желудочно-кишечный тракт; и/или

3) которые уменьшают, по отношению к лекарственной форме сравнения, приготовленной со смешивающимся с водой наполнителем, выпадение сертралина в осадок в хлоридионсодержащей среде, такой как желудок, тонкая кишка, или ίη νίίτο аналитическая жидкость, которая имитирует такую среду.

Более конкретно, по этому изобретению предложена лекарственная форма, содержащая заключенную в желатиновую капсулу композицию, содержащую сертралин или его фармацевтически приемлемую соль, в не смешивающемся с водой наполнителе. Предпочтителен наполнитель, находящийся в жидком состоянии при комнатной температуре, однако полутвердые наполнители, находящиеся в жидком состоянии или включающие в себя жидкие фазы при температуре тела млекопитающих, например при 36-38°С, также приемлемы. Предпочтительные по этому изобретению наполнители обеспечивают такую растворимость сертралина, которая позволяет растворить требуемую терапевтическую дозу при 75% насыщении в 0,8 мл при комнатной температуре. Как описано выше, для дозы 50 мг предпочтителен наполнитель, имеющий растворимость сертралина, по меньшей мере, 83 мг/мл. Аналогично, для дозы 10 мг или 100 мг более предпочтителен наполнитель, который имеет растворимость сертралина по меньшей мере 16,7 мгА/мл или, по меньшей мере, 167 мгА/мл, соответственно. Таким образом, предпочтительными наполнителями являются те не смешивающиеся с водой наполнители, в которых сертралин или одна из его фармацевтически приемлемых солей достаточно растворимы, чтобы обеспечить дозу в 10 мгА или более, при 75% насыщения в 0,8 мл растворителя. Таким образом, предпочтительные наполнители проявляют растворимость сертралина около 16,7 мгА/мл или более. По этому изобрете нию также пригодны наполнители, в которых сертралин образует суспензию, пока 50% включенного сертралина находятся в растворе в наполнителе при температуре тела млекопитающих.

Это изобретение неожиданно потому, что лекарственные формы в виде растворов, заключенных в желатиновые капсулы, обычно готовят для лекарств и витаминов, которые имеют чрезвычайно низкую растворимость в воде, например, для циклоспорина (6 мкг/мл при 37°С) и витамина Е (практически не растворимого в воде). Следовательно, неожиданно то, что заключенные в капсулы растворы сертралина были бы очень ценными, поскольку сертралин считается водорастворимым веществом. Растворимость гидрохлорида сертралина при рН желудка составляет приблизительно 3 мг/мл. Это превосходная растворимость в воде для лекарства, которой в целом было бы более чем достаточно, чтобы поддерживать растворение и всасывание лекарств в дозах сотен миллиграм (1ОЙП8ОИ апб 8Мп4е11 (1996) РйагтасеиИса1 Ре5саге11 13, 1795-1798, о требованиях к анализу растворимости в воде в связи со всасыванием лекарств). Кроме того, соли аспартат, ацетат и лактат сертралина имеют более высокую растворимость в воде, причем из них лактат сертралина имеет самую большую растворимость сертралина (125 мг/мл). Таким образом, не было бы стремления готовить препараты сертралина или его солей в мягком желатине, так как сертралин не является лекарством с низкой растворимостью.

Обнаружено, что растворы определенных солей сертралина могут образовывать слаборастворимые гели в присутствии хлорид-ионов. Например, насыщенный водный раствор лактата сертралина (125 мг/мл) образует гель, когда концентрация хлорид-ионов в нем превышает примерно 0,06 М. В присутствии хлорида в физиологических концентрациях (0,15 М) насыщенный раствор лактата сертралина или ацетата сертралина становится густой пастообразной твердой массой, не обладающей текучестью. Было неожиданным наблюдать гелеобразование сертралина, вызванное хлорид-ионами.

Кроме того, сертралин является основанием, которое при рН кишечника имеет более низкую растворимость, чем при рН желудка. К тому же, растворимость сертралина зависит от хлорид-ионов, причем в присутствии хлоридионов наблюдается более низкая растворимость. Считается, что неожиданному образованию геля сертралина способствует высокая концентрация сертралина в воде, например, когда растворены высокорастворимые соли: аспартат, ацетат и лактат сертралина. В то же время не желая ограничиваться представленной здесь теорией, считают, что препараты с мягким гелем могут сокращать Т_макс сертралина, препятствуя вызываемому хлоридом гелеобразованию сертралина ίη νίνο или препятствуя выпадению в осадок малорастворимых солей сертралина при рН кишечника. Например, наполнитель для мягкого геля может действовать, изолируя сертралин от хлорид-ион содержащей среды желудочнокишечного тракта до тех пор, пока лекарство не достигнет тонкого кишечника, где оно высвобождается и быстро всасывается, сокращая таким образом Т_макс.

Лекарственная форма по изобретению является, таким образом, твердой или мягкой желатиновой капсулой, включающей в себя раствор или суспензию, содержащие сертралин или его фармацевтически приемлемую соль, растворенные в не смешивающемся с водой наполнителе.

Не смешивающийся с водой означает, что наполнитель образует отдельную фазу при добавлении к водной среде. Отдельная не смешивающаяся с водой фаза, образуемая наполнителем, или наименование, используемое для обозначения этой фазы, считают несущественными. Эта фаза может быть эмульсией, микроэмульсией или она может другим образом формировать капельки отдельной фазы в водной среде желудочно-кишечного тракта.

Как обсуждается далее и раскрыто ниже, наполнитель также может образовывать мицеллы в водной среде. Мицеллы в силу того, что они имеют полярную внешнюю и неполярную внутреннюю поверхности, образуют растворы мицелл и в специальном смысле, как правило, описаны как не смешивающиеся с водой. Однако, не желая в то же время ограничиваться теорией, считают, что неполярная гидрофобная внутренняя поверхность мицеллы действует на изолированный сертралин в водной среде желудочно-кишечного тракта, а благодаря своей гидрофобной внутренней поверхности мицеллы равносильны по действию или функционально похожи на сформированные другим образом в отдельную фазу не смешивающиеся с водой наполнители, подходящие для задачи данного изобретения. Таким образом, любой наполнитель, образующий мицеллы в водной среде, считается не смешивающимся с водой и подходит для задачи данного изобретения.

Термин прием внутрь, используемый здесь, по существу является синонимом глотания.

Предпочтительно, количество сертралина, заключенного в виде раствора или суспензии в твердую или мягкую желатиновую капсулу, составляет, по меньшей мере, от 10 мгА и может составлять 300 мгА или более. Предпочтительно, количество, содержащееся в лекарственной форме, составляет от 10 до 250 мгА, более предпочтительно от 10 до 100 мгА. Лекарственная форма может быть единой или разделенной, например, состоящая из двух или более единиц (таких как капсулы, которые, взятые вместе, составляют лекарственную форму), которые принимают единовременно или примерно в одно и то же время.

Сертралин в лекарственных формах по данному изобретению можно применять в форме его основания или фармацевтически приемлемых солей, а также как в безводных, так и в гидратированных формах. Все эти формы можно использовать в объеме этого изобретения. Предпочтительно применять сертралин в форме свободного основания, гидрохлорида, аспартата, ацетата или лактата. Три последние соли раскрыты в кратком изложении переуступленной заявки РС 9337 ΤΠ, поданной как заявка РСТ, которая полностью приводится здесь в качестве ссылки.

Ссылка на сертралин в терминах, относящихся к терапевтическим количествам в формуле изобретения, относится к активному сертралину, приводимому здесь в сокращении мгА, то есть активному сертралину в виде несолевого негидратированного свободного основания с молекулярной массой 306,2. мгА можно легко пересчитать на эквивалентную массу для любой соли или гидратированной формы, которая потребуется.

В качестве следующего аспекта согласно данному изобретению предложен способ лечения заболевания, поддающегося лечению сертралином, при котором субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят лекарственную форму, содержащую заключенные в капсулу раствор или суспензию терапевтически эфффективного количества сертралина или его фармацевтически приемлемой соли в не смешивающемся с водой наполнителе. К таким заболеваниям относятся те, про которые в данной области известно, что их можно вылечить сертралином, включая заболевания, упомянутые выше.

Задачей данного изобретения является предложение лекарственной формы сертралина, имеющей более короткое Т_макс, чем у традиционных лекарственных форм сертралина, дающей, таким образом, возможность более быстрого поступления сертралина в кровоток и потенциально более быстрого наступления терапевтического действия. Более быстрое наступление терапевтического действия особенно важно при острых показаниях, таких как снижение тяжести паники или преждевременная эякуляция.

Также в задачу данного изобретения входит предложение лекарственной формы сертралина, которая уменьшает выпадение сертралина в осадок в хлорид-ионсодержащей применяемой среде, такой как желудок, тонкая кишка или жидкости ίη νίίτο, имитирующие хлорид-ионсодержащие жидкости желудка, по сравнению с аналогичной лекарственной формой, но вместо не смешивающегося с водой наполнителя содержащей смешивающийся с водой наполнитель.

Подробное описание изобретения

Требуемая растворимость сертралина или его конкретной фармацевтически приемлемой соли в определенном применяемом наполнителе зависит от того, какое количество сертралина требуется для мягкого геля. Обычно, объем капсул по изобретению составляет 1,5 мл или меньше. Предпочтительны капсулы по изобретению, имеющие объем 1 мл или меньше. Более предпочтительны капсулы, имеющие объем 0,8 мл или меньше. Можно принимать более чем одну капсулу одновременно для достижения терапевтической дозы.

Лекарственную форму по изобретению в ее простейшем варианте можно приготовить путем растворения терапевтического количества основания сертралина или одной из его солей, предпочтительно гидрохлорида, аспартата, ацетата или лактата сертралина, в соответствующем наполнителе и заключения этого раствора в мягкую или твердую желатиновую капсулу с использованием традиционной методики. Наполнители для сертралина по изобретению содержат растворители или смеси растворителей, которые образуют несмешивающиеся капельки, микроэмульсии или мицеллы при добавлении к воде. Наполнители, состоящие из одного растворителя, в которых растворитель растворяется в воде как молекулярные мономеры, не пригодны в данном изобретении. Таким образом, одиночные смешивающиеся с водой растворители, такие как этанол или ПЭГ-400, растворяющиеся в воде как отдельные молекулы, не пригодны. Однако такие смешивающиеся с водой растворители могут входить в состав наполнителя для сертралина (например для того, чтобы улучшить растворимость сертралина) в качестве второстепенных компонентов, то есть в количестве менее примерно 30% от полного объема наполнителя.

Не смешивающиеся с водой растворители по изобретению включают в себя не смешивающиеся с водой масла, включая триглицеридные растительные масла, такие как сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло, касторовое масло, кокосовое масло, хлопковое масло, соевое масло и тому подобное. К ним также относятся синтетические и полусинтетические масла, содержащие триглицериды с цепями средней длины, такие как продающиеся с товарными знаками М1д1уо1® (НиПАтепса, Р18са1а^ау, №\ν 1сг5су) или Сар1ех® (АЬйес Согр., Со1итЬи§, Ойо). В качестве примеров можно назвать триглицериды каприловой/каприновой кислот (М1д1уо1® -810, М1д1уо1®-812, Сар1ех®-300, Сар1ех®-355) и триглицериды каприловой/каприновой/линолевой кислот (М1д1уо1®-818). Также, к ним относятся масла, содержащие триглицериды с длинными цепями, такие как триолеин, и другие триглицериды со смешанной цепью, находящиеся в жид ком состоянии при комнатной температуре. Также, к ним относится минеральное масло.

Не смешивающиеся с водой растворители также включают в себя моноглицериды и диглицериды, такие как продающиеся с товарными знаками Сарти1® (ЛЬйее Согр., Со1итЬи5. ОЫо) и 1тетйог® (НикЛтепса, Ркса1атау, Ыете 1ег8еу). В качестве примеров можно назвать моноолеин (Сарти1-СМО), моно- и диглицериды октановой и декановой кислот (I тхут1ог-742, Сарти1-МСМ), и монооктаноин (1тетйот-308), и тому подобное.

Также можно использовать смеси моно-, ди- и/или триглицеридов.

Предпочтительными являются масла, находящиеся в жидком состоянии при комнатной температуре. Предпочтительными моно-, ди- и триглицеридами являются те, у которых ацильные цепи имеют среднюю длину 4-18 атомов углерода, более предпочтительно 6-14 атомов углерода.

Пригодные наполнители, кроме того, включают в себя различные жидкие сложные эфиры кислот с короткими цепями и спиртов, например, сложный эфир пропиленгликоля и каприловой и/или каприновой кислот (М1д1уо1840, Сар1ех-200). Также пригодны жирные кислоты, которые находятся в жидком состоянии при комнатной температуре или температуре тела, такие как каприловая кислота, капри-новая кислота, лауриновая кислота, олеиновая кислота или линолевая кислота.

К тому же, пригодные наполнители включают в себя полутвердые наполнители, такие как продающиеся с товарным знаком Се1ис1те®. Примерами являются ПЭГ-32-глицериллаурат (6е1ис1те 44/14) и сложные эфиры глицерина и жирных кислот (6е1ис1те 33/01).

Кроме этого пригодные наполнители также включают в себя поверхностно-активные вещества и эмульгаторы, обладающие способностью растворять сертралин. Эти поверхностно-активные вещества образуют мицеллы при смешении с водными средами. Примерами являются полисорбат-80, нонилфеноксиполиоксиэтилены, диоктилсульфосукцинат натрия, ПЭГ6-глицерилмоноолеат (ЪаЬтаШ М-1944-С8), ПЭГ-6-глицериллинолеат (ЬаЬтаШ М-2125-С8) и тому подобное.

Как описано выше, предпочтительными являются наполнители, которые могут растворять сертралин или любую из его фармацевтически приемлемых солей в концентрации приблизительно 16,7 мгА/мл или более. Как иллюстрируется ниже в примере 4, определенные наполнители для капсул обладают большей способностью, чем остальные, поддерживать сертралин в растворе, после того как препарат смешан с хлорид-ионсодержащей средой, такой как имитирующей содержимое желудочнокишечного тракта. Более предпочтительными наполнителями являются те, которые препятст вуют выпадению сертралина в осадок в присутствии или 0,1н. НС1 или фосфатного буферного раствора с рН=5,8, которое определяется как описано в примере 4. Эти наполнители для капсул являются более предпочтительными, поскольку они сводят к минимуму выпадение осадка или гелеобразование сертралина в применяемой среде, то есть в просвете желудочнокишечного тракта, максимизируя таким образом скорость появления сертралина в кровотоке после приема лекарства. Даже если эти предпочтительные наполнители полностью или почти полностью не предотвращают выпадение сертралина в осадок при смешении с хлоридионсодержащими модельными физиологическими жидкостями, любое воздействие на скорость образования осадка сертралина является полезным. Ιη у1уо стенка кишечника обладает высокой способностью к быстрому всасыванию сертралина, показателем чего является высокое значение константы скорости всасывания (КСВ). Любой препарат, который помогает поддерживать сертралин в растворе, даже временно, будет полезным, поскольку процессы образования осадка и всасывания конкурируют за доступный растворимый сертралин.

Более предпочтительными наполнителями, согласно этому критерию, являются растительные масла, например, сафлоровое масло и оливковое масло; триглицериды с цепями средней длины, такие как триглицериды каприловой/каприновой кислот; моно- и диглицериды, включая моно- и диглицериды с цепями средней длины; ацилированные полиолы, такие как пропиленгликольдикаприлат/капринат; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80.

Наиболее предпочтительными наполнителями, как иллюстрируется в примере 4, являются те, которые подавляют выпадение сертралина в осадок в 0,1н. НС1 и в фосфатном буферном растворе с рН=5,8. Они включают в себя триглицериды с цепями средней длины (то есть 6-14 атомов углерода в цепи), такие как триглицериды каприловой/каприновой кислот; моно- и диглицериды, включающие в себя моно- и диглицериды с цепями средней длины; ацилированные полиолы, такие как пропиленгликольдикаприлат/капринат; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80. Наиболее предпочтительные наполнители обладают способностью солюбилизировать гидрохлорид сертралина в применяемой среде, таким образом сводя к минимуму выпадение этой соли в осадок в хлорид-ионсодержащих физиологических растворах, независимо от того, был ли сертралин первоначально введен в форме свободного основания, соли гидрохлорида или другой фармацевтически приемлемой соли. Наиболее предпочтительные наполнители проявляют рас творимость соли гидрохлорида сертралина, превышающую примерно 0,1 мгА/мл (для подавления выпадения сертралина в осадок в физиологических жидкостях), в дополнение к тому, что они проявляют растворимость сертралина, превышающую примерно 16,7 мгА/мл для любой формы сертралина (чтобы позволить ввести 10 мгА или более в объеме желатиновой капсулы 0,8 мл).

Таким образом, наполнители, пригодные по изобретению, являются не смешивающимися с водой и могут быть главным образом построены в следующем порядке увеличения предпочтений:

1. Пригодные - не смешивающиеся с водой наполнители;

2. Предпочтительные - класс (1) наполнителей, в котором любая форма сертралина (то есть свободное основание или любая соль присоединения кислоты) проявляют растворимость, по меньшей мере, 16,7 мгА/мл;

3. Более предпочтительные - класс (2) наполнителей, которые, по сравнению со смешивающимися с водой наполнителями, уменьшают выпадение любой формы сертралина в осадок в хлорид-ионсодержащей имитирующей желудок жидкости, такой как 0,1н. НС1, или в хлоридионсодержащей имитирующей кишечник жидкости, такой как 50 мМ фосфатный буфер с рН=5,8, содержащий 0,15 М хлорид натрия.

4. Более предпочтительные - класс (2) наполнителей, которые, по сравнению со смешивающимися с водой наполнителями, уменьшают выпадение любой формы сертралина в осадок в хлорид-ионсодержащей имитирующей желудок жидкости, такой как 0,1н. НС1, и в хлоридионсодержащей имитирующей кишечник жидкости, такой как 50 мМ фосфатный буфер с рН=5,8, содержащий 0,15 М хлорид натрия.

Не смешивающиеся с водой растворители можно смешать с поверхностно-активными веществами и эмульгаторами, для того чтобы осуществить спонтанное формирование маленьких или микроскопических капелек наполнителя (например, микроэмульсии) в то время, когда наполнитель - растворитель/эмульгатор смешивается с водой, как в желудочно-кишечном тракте. К таким смесям относятся смеси триглицеридов или моно- и диглицеридов с полисорбатами, например смеси Сарти1®-МСМ и полисорбата-80 или смеси М1д1уо1®-812 и полисорбата-80 в соотношениях от 99:1 до 50:50, соответственно. Пригодные смеси также включают в себя смеси моно-, ди- и триглицеридов с полисорбатами, например Сарти1®-МСМ/М1д1уо1®-812/полисорбат-80, в которых Сарти1®-МСМ составляет 40-80% наполнителя, причем в оставшейся доле может быть любая комбинация М1д1уо1®-812 и полисорбата-80. Далее, пригодные смеси включают в себя растительное масло и поверхностноактивное вещество, например оливковое масло/полисорбат-80 в соотношениях от 99:1 до

50:50, или кукурузное масло/БаЬтай1-М 2125-С8 в соотношениях от 99:1 до 50:50. Полиэтиленгликоли (обычно имеющие среднюю молекулярную массу 200-600) и другие смешивающиеся с водой растворители, такие как глицерин, этанол, пропиленгликоль, могут быть включены в количестве, составляющем до 30% наполнителя, для того чтобы оптимизировать растворимость сертралина в наполнителе или чтобы улучшить вязкость наполнителя, для того чтобы способствовать наполнению капсулы.

Растворы сертралина в описанных выше типах наполнителей заключают в мягкие желатиновые капсулы или заключают в твердые желатиновые капсулы. Если их заключают в твердые желатиновые капсулы, предпочтительно, шов между двумя частями оболочки капсулы герметично запаян, например полоской желатина для предотвращения вытекания. Заключение в мягкие желатиновые капсулы хорошо известно и описано в Теории и практике фармацевтической промышленности (Б. Басйтаи, Н.

ЫЬеттаи, 1. Капщ. Беа аиб РсЬщсг. риЬбкйег).

Лекарственные формы по этому изобретению для перорального приема дают в результате уменьшение Т_макс, по меньшей мере, на 0,5 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, на 1 ч, более предпочтительно на 1,5 ч, по сравнению с таблеткой сертралина с немедленным высвобождением, например в таблетках Ζο1οίΓ. Для того чтобы исследовать, уменьшает ли лекарственная форма Т_макс, можно провести перекрестное клиническое испытание на 12-ти или более чем 12-ти здоровых голодных людях - добровольцах. Одна половина группы получает исследуемую лекарственную форму сертралина, а другая половина группы получает лекарственную форму с немедленным высвобождением сертралина (например таблетки Ζο1οίΙ®) в одной и той же дозе. Кровь отбирают в соответствующее время до и после приема лекарств и определяют концентрацию сертралина в крови, проводя соответствующий анализ, как описано в приведенных ниже примерах. После периода вымывания длительностью, по меньшей мере, 1 неделя, каждая группа получает альтернативную лекарственную форму и, как и ранее, определяют концентрации сертралина в крови. Для каждого субъекта определяют разницу: Т_макс(для лекарственной формы с немедленным высвобождением) минус Т_макс (для исследуемой лекарственной формы). Затем эти разницы усредняют, чтобы получить среднее значение разницы Т_макс-ых. Если эта величина превышает 0,5 ч, следовательно, данная лекарственная форма является лекарственной формой по этому изобретению. Если эта величина превышает 1 ч, следовательно, данная лекарственная форма является предпочтительной лекарственной формой по этому изобретению.

В качестве пояснения предлагается следующая информация:

1. Указание количества в процентах (%) подразумевает массовые проценты, основанные на абсолютном значении массы, если иное не указано.

2. Под термином применяемая среда подразумевается водная среда желудочнокишечного тракта.

3. мгА относится к мг активного сертралина, эквивалентного свободному основанию.

Пример 1.

Этот пример демонстрирует, что всасывание сертралина отличается при введении сертралина непосредственно в различные отделы желудочно-кишечного тракта. В частности, этот пример демонстрирует, что доставка сертралина непосредственно в двенадцатиперстную кишку приводит к более быстрому достижению пиковых уровней сертралина в плазме по сравнению с более традиционной пероральной доставкой в желудок. Это показывает, что Т_макс может быть уменьшено путем изменения препарата сертралина и не ограничивается 6-7 ч из-за метаболических явлений после всасывания. Этот пример также демонстрирует, что доставка водного раствора сертралина непосредственно в желудок не приводит к уменьшению Т_макс по сравнению с приемом таблетки с немедленным высвобождением. Таким образом, пероральная доставка сертралина в заключенном в капсулу растворе, который является смешивающимся с водой, не даст в результате уменьшения Т_макс по отношению к известным в настоящее время таблеткам с немедленным высвобождением сертралина.

Двум группам, состоящим из 6 добровольцев каждая, дают по 200 мг сертралина или плацебо по различным перекрестным схемам приема четырьмя путями. Прием производят путем: 1) перорального введения таблеток; или 2) инфузии раствора через назоэнтеральную трубку в желудок, двенадцатиперстную кишку или илеоцекальную область тонкой кишки; или 3) путем инфузии в поперечную ободочную кишку посредством анальной интубации.

В четырех разных вариантах группа А получает: 1) перорально вводимые таблетки с немедленным высвобождением сертралина плюс раствор плацебо, вводимый путем инфузии в желудок; или 2) перорально вводимые таблетки плацебо плюс раствор сертралина, вводимый путем инфузии в желудок; или 3) перорально вводимые таблетки плацебо плюс сертралин, вводимый путем инфузии в тонкую кишку в подвздошно-слепокишечное соединение; или 4) перорально вводимые таблетки плацебо плюс раствор плацебо, вводимый путем инфузии в тонкую кишку в подвздошно-слепокишечное соединение. В четырех разных вариантах группа Б получает: 1) перорально вводимые таблетки с немедленным высвобождением сертралина плюс раствор плацебо, вводимый путем инфузии в двенадцатиперстную кишку; или 2) перорально вводимые таблетки плацебо плюс рас твор сертралина, вводимый путем инфузии в двенадцатиперстную кишку; или 3) перорально вводимые таблетки плацебо плюс сертралин, вводимый путем инфузии в поперечную ободочную кишку; или 4) перорально вводимые таблетки плацебо плюс раствор плацебо, вводимый путем инфузии в поперечную ободочную кишку.

Пероральную дозу сертралина вводят как две таблетки ΖοΙοΓΐ® по 100 мг. В качестве инфузии вводят раствор с концентрацией 2 мг/мл, вводимый со скоростью 20 мл/мин в течение 5 мин.

Пробы крови отбирают до введения и в моменты времени 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 36; 48; 72; 96; 120; 144; 192 и 240 ч после введения. Концентрации сертралина в плазме определяют путем экстракции сертралина из основной плазмы человека в метилтретбутиловый эфир, вследствие чего образуется производный продукт присоединения трифторацетила. Анализ проводят путем капиллярной газовой хроматографии с детектированием захвата электрона. Общее системное воздействие сертралина определяют путем измерения площади под кривой зависимости концентрации сертралина в плазме от времени (ППК) для каждого субъекта данной группы, затем рассчитывают среднее значение ППК для данной группы. С_макс является самым высоким значением концентрации сертралина в плазме, достигаемым у субъекта. Т_макс представляет собой время, за которое достигается С_макс. Параметры фармако кинетики в плазме для этого примера приведены в таблице 1.

В таблице 1-1 представлены наблюдаемые средние Смакс, Тмакс и ППК для разных схем приема лекарства. Инфузия в желудок дает значения Смакс, Тмакс и ППК, похожие на величины, наблюдаемые после перорального приема таблеток (группа А). Это свидетельствует о том, что сама по себе методика инфузии не вызывает какое-либо существенное изменение в фармакокинетике сертралина. Кроме того, это показывает, что время, требуемое для распада и растворения таблеток сертралина не является фактором, обуславливающим длительное (7 ч) Т_макс. Инфузия в двенадцатиперстную кишку дает значения С_макс и ППК, сходные со значениями, наблюдаемыми после перорального приема таблеток. Однако инфузия в двенадцатиперстную кишку (группа Б) дает Т_макс неожиданно более короткое, чем то, которое наблюдается после перорального приема таблеток или инфузии в желудок водного раствора сертралина. Это свидетельствует о том, что изменение способа пероральной доставки лекарства может в результате дать требуемое уменьшение Тмакс.

В этом примере предложена изоляция части пероральной дозы сертралина до того, как она попадет в двенадцатиперстную кишку, что может в результате уменьшить Тмакс. Это, также, демонстрирует, что Т_макс, наблюдаемое при непосредственном введении в двенадцатиперстную кишку (3,7 ч), более длительное, чем Т_макс, теоретически возможное для лекарства, обладающего кишечной проницаемостью настолько же высокой, как та, что проявлялась у сертралина (см. описание).

Таблица 1-1

Фармакокинетика 200 мг сертралина, доставляемого в различные отделы желудочно-кишечного тракта

ГРУППА А
Путь введения	^Смакс ^(нг/мл)	Тмакс (ч)	^ППК0-до конца (нг-ч/мл)
Пероральный прием таблетки	39,9	7,0	1174,5
Инфузия в желудок	35,6	7,0	923,1
Инфузия в подвздошно-слепокишечную область	27,3	5,0	727,1
ГРУППА Б
Путь введения	^Смакс ^(нг/мл)	Тмакс (ч)	^ППК0-до конца (нг-ч/мл)
Пероральный прием таблеток	44,7	6,7	1153,4
Инфузия в двенадцатиперстную кишку	48,8	3,7	1270,3
Инфузия в толстую кишку	10,9	4,4	179,4

Пример 2. Растворимости свободного основания сертралина, гидрохлорида сертралина и лактата сертралина в ряду растворителей определяют следующим образом. В центрифужную пробирку помещают навеску 75 мг основания сертралина или его соли и добавляют 250 мкг растворителя. Если 75 мг полностью не растворяются, то добавляют растворитель дополнительно к 250 мкг до тех пор, пока сертралин не растворится. Концентрацию растворенного сертралина определяют с использованием метода ВЭЖХ. Пробы растворенного сертралина также оставляют при 5°С в течение всей ночи, затем нагревают до комнатной температуры. Все растворенные пробы остаются в растворе после этой температурной обработки. Определяемые значения растворимости указаны в таблице 2-1.

Как описано в разделе Предпосылки изобретения, предпочтительные наполнители для дозы 50 мгА проявляют растворимость сертралина, превышающую 83 мг/мл. Таким образом, для дозы 50 мгА пригодными комбинациями сертралин/наполнитель являются лактат сертралина в Сарти1®-МСМ и основание сертралина в Сарти1®-МСМ, сафлоровом масле или полисорбате-80. Предпочтительные наполнители для дозы 10 мгА проявляют растворимость сертралина, превышающую 16,7 мгА/мл. Таким образом, для дозы 10 мгА пригодными комбинациями сертралин/наполнитель являются лактат или гидрохлорид сертралина в Сарти1®-МСМ и основание сертралина в Сарти1®-МСМ, сафлоровом масле или полисорбате-80. ПЭГ-400 не пригоден в качестве наполнителя для сертралина по изобретению по причине его смешиваемости с водой.

Таблица 2-1

Растворимости сертралина (в форме основания или соли гидрохлорида или ацетата) в выбранных наполнителях

Соль или основание	Растворимость в ПЭГ-400 (мгА/мл)	Растворимость в Сарти1®-МСМ (мгА/мл)	Растворимость в сафлоровом масле (мгА/мл)	Растворимость в полисорбате-80 (мгА/мл)
Свободное основание	286<Х<572	150<Х<300	200<Х<400	~102
Гидрохлорид	13<Х<18	~45	<9	<14
Лактат	~23	97<Х<193	<8	<12

Пример 3.

Этот пример демонстрирует, что полисорбат-80 является наполнителем для сертралина, который предотвращает выпадение сертралина в осадок в присутствии хлорид-ионов. Основание сертралина растворяют в ПЭГ-400 или полисорбате-80. Один миллилитр этого исследуемого раствора добавляют к 15 мл изотонического раствора (0,9% №101. рН=4,2) и энергично перемешивают. Через 15 мин и через 2 ч отбирают аликвоты, фильтруют и проводят количественный анализ сертралина методом ВЭЖХ. В таблице 3-1 демонстрируется, что при добавлении раствора сертралина в ПЭГ-400 к раствору ΝΟΕΊ часть сертралина выпадает в осадок. При добавлении раствора сертралина в полисорбате80 к раствору №1С1 осадок не образуется.

Таблица 3-1

Добавление раствора основания сертралина в . ПЭГ-400 или полисорбате-80 к 0,9% №1С.'1

Наполнитель	Концентрация в наполнителе (мгА/мл)	Ожидаемая концентрация после добавления в солевой раствор (мгА/мл)	Наблюдаемая концентрация через 15 мин после добавления в солевой раствор (мгА/мл)	Наблюдаемая концентрация через 2 ч после добавления в солевой раствор (мгА/мл)
ПЭГ-400	50	3,1	0,9	2,1
ПЭГ-400	100	6,25	0,7	1,8
Полисорбат-80	50	3,1	3,1	3,1
Полисорбат-80	100	6,25	6,25	6,25

Пример 4.

Этот пример иллюстрирует методику анализа ίη νίΐτο, применяемую для выбора более предпочтительных наполнителей для сертралина. Как описано ранее, предпочтительными наполнителями являются те не смешивающиеся с водой наполнители, которые могут растворять сертралин или одну из его солей в концентрации, достаточной для того, чтобы позволить заключить терапевтическую дозу в капсулу такого размера, что ее легко можно проглотить. Как иллюстрируется в этом примере, более предпочтительными являются те наполнители, которые уменьшают выпадение сертралина в осадок в присутствии (а) 0,1н. соляной кислоты и/или (б) 50 мМ фосфатного буфера с рН=5,8, содержащего 0,15 М хлорид натрия. Раствор (а) имитирует жидкость желудка, а раствор (б) имитирует жидкость кишечника. Быстрому всасыванию сертралина способствует ίη νίνο уменьшенная скорость выпадения в осадок малорастворимых солей сертралина и уменьшенная скорость формирования малорастворимых гелей сертралина.

Основание сертралина растворяют в трех следующих наполнителях в концентрации 50 мг/мл: 1) полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ-400); 2) Сарти1®-МСМ и 3) сафлоровое масло. ПЭГ-400 смешивается с водными средами, тогда как Сарти1®-МСМ и сафлоровое масло не смешиваются. Один миллилитр исследуемого раствора добавляют к 10 мл а) 0,1н. раствора НС1 и б) фосфатного буферного раствора (ФБР) с рН=5,8 и интенсивно перемешивают. Через 15 мин и через 2 ч отбирают аликвоты из данных проб, центрифугируют с целью как отделения твердых частиц, так и для разделения водного и неводного слоев. Отбирают аликвоты водного и неводного слоев, фильтруют и проводят количественный анализ сертралина с использованием метода ВЭЖХ. Схема эксперимента представлена в таблице 4-1. Таблицы 4-2 и 4-3 суммируют результаты этих исследований. Эти результаты показывают, что концентрации сертралина через 15 мин и через 2 ч существенно не отличаются друг от друга. Данные этих таблиц демонстрируют, что добавление раствора сертралина в ПЭГ-400 или к 0,1н. НС1 или к фосфатному буферному раствору дает в результате выпадение в осадок большей части сертралина. В случае Сарти1®-МСМ, данные показывают, что основная часть (>95% добавляемого количества) сертралина остается в растворе. Следовательно, по существу в этом случае сертралин не выпадает в осадок. В случае сафлорового масла в присутствии 0,1н. НС1 происходит существенное, но неполное (81%) выпадение сертралина в осадок. Однако, либо незначительный осадок либо отсутствие осадка наблюдается при добавлении раствора основания сертралина в сафлоровом масле к фосфатному буферному раствору.

Эти результаты демонстрируют, что смешивающиеся с водой наполнители для сертралина, такие как ПЭГ-400 не обладают способностью поддерживать сертралин в растворе в физиологических условиях. А не смешивающиеся с водой растворители обладают такой способностью. Сарти1®-МСМ (моно- и диглицериды октановой и декановой кислот) обладает способностью поддерживать сертралин в растворе в присутствии жидкости, имитирующей жидкость желудка, и в присутствии жидкости, имитирующей жидкость кишечника. Таким образом, моно- и диглицериды с цепями средней длины входят в группу наиболее предпочтительных растворителей, подходящих для заключения сертралина в капсулу. Не желая ограничиваться теорией, полагают, что эта группа наиболее предпочтительных растворителей обладает способностью солюбилизировать соль гидрохлорид сертралина, поддерживая таким образом растворимость сертралина в присутствии хлоридион содержащих жидкостей, имитирующих жидкость желудка и жидкость кишечника, независимо от того, какая форма сертралина была введена первоначально. Таблица 4-4 представляет равновесную растворимость гидрохлорида сертралина в ряде не смешивающихся с водой растворителей для сертралина, подходящих для использования в лекарственных формах в виде раствора сертралина, заключенного в капсулы. Таблица 4-4 показывает, что Сарти1®-МСМ, М1д1уо1®-810 (триглицериды каприловой/каприновой кислот), Сар1ех®-200 (пропиленгликольдикаприлат/капринат) и олеиновая кислота обладают способностью растворять гидрохлорид сертралина в концентрации, большей 0,1 мгА/мл; оливковое и сафлоровое масла такой способностью не обладают.

Таблица 4-1

Схема проведения исследований образования осадка основания сертралина

мин мин часа

Свободное основание сертралина 50 мг/мл

Сарти1®-МСМ плотный осадок

плотный осадок плотный осадок

кристалл	кристалл
и водный	и водный
слой	слой

кристалл и водный слой плотный осадок кристалл и водный слой добавление 1мл к 10 мл

0,1н НС1		ФБРрН5,8
							\|
1	I 15МИН I	р	'часа I		115мин \|	12часа I
		□			Ζ			Ί	Л
мутный раствор нет осадка	мутный раствор нет осадка		мутный раствор нет осади	мутный раствор нет осадка
								\|
	двухфаз. раствор масло на дне	двухфаз. раствор масло на дне		двухфаз. раствор масло на дне	двухфаз. раствор масло на дне

Сафлоровое масло

плотный осадок

	ФБР рН 5,8

115 мин!	I 2 часа I
Л г
мутный раствор слабый осадок	мутный раствор нетосадкЕ
1

рыхлый	рыхлый	двухфаз.	двухфаз.
кристалл	кристалл	раствор,	раствор,
на границе	на границе	масло	масло
раздела ма-	раздела ма-	сверху	сверху
сла И ЙОДЫ	сла и воды	1	--

нет осадка после 48 часов нет осадка после 48 часов

Таблица 4-2

Результаты проведенного с применением ВЭЖХ анализа сертралина в исследованиях образования осадка: через 15 мин после добавления раствора свободного основания сертралина к растворяющим средам

Исходная концентрация свободного основания сертралина в	Растворяющие среды (1 0 мл)	Концентрация сертралина в водном слое (мгА/мл)	Концентрация сертралина в неводном слое (мгА/мл)	Ожидаемая концентрация сертралина в водном слое (мгА/мл)
ПЭГ-400 50 мгА/мл (1мл добавляют к 10 мл растворяющих сред)	0,1н. НС1	0,6	XX	4,55
фосфатный буферный раствор рН=5,8	0,16	XX	4,55
Сарти1-МСМ 50 мгА/мл (1мл добавляют к 10 мл рас творяющих сред)	0,1н. НС1	0,38	44	5,00
фосфатный буферный раствор рН=5,8	0,18	48	5,00
Сафлоровое масло 50 мгА/мл (1мл добавляют к 10 мл растворяющих сред)	0,1н. НС1	0,48	4,8	5,00
фосфатный буферный раствор рН=5,8	0,19	45	5,00

Таблица 4-3

Результаты проведенного с применением ВЭЖХ анализа сертралина в исследованиях образования осадка: через 120 мин после добавления раствора свободного основания сертралина к растворяющим средам

Исходная концентрация свободного основания сертралина в	Растворяющие среды (10мл)	Концентрация сертралина в водном слое (мгА/мл)	Концентрация сертралина в неводном слое (мгА/мл)	Ожидаемая концентрация сертралина в водном слое (мгА/мл)
ПЭГ-400 50 мгА/мл (1мл добавляют к растворяющим средам)	0,1н. НС1	0,35	XX	4,55
фосфатный буферный раствор рН=5,8	0,12	XX	4,55
Сарти1-МСМ 50 мгА/мл (1мл добавляют к растворяющим средам)	0,1н. НС1	0,31	44,2	5,00
фосфатный буферный раствор рН=5,8	0,16	48,6	5,00
Сафлоровое масло 50 мгА/мл (1мл добавля ют к растворяющим средам)	0,1н. НС1	0,48	3,2	5,00
фосфатный буферный раствор рН=5,8	0,19	44,6	5,00

Таблица 4-4

Равновесная растворимость основания сертралина и гидрохлорида сертралина в выбранных наполнителях

Наполнитель	Растворимость свободного основания сертралина, в мгА/мл	Растворимость гидрохлорида сертралина, в мгА/мл
Сарти1-МСМ	>50	38,0
МЦ1уо1 810	>50	42,0
Сар1ех 200	>50	0,63
Олеиновая кислота	>50	0,82
Оливковое масло	>50	<0,01 (ниже границы определения)
Сафлоровое масло	>50	<0,01 (ниже границы определения)

Количественный анализ сертралина, проводимый с использованием ВЭЖХ

Для определения значения концентрации сертралина применяют высокоэффективную жидкостную хроматографию с обращенной фазой.

Условия ВЭЖХ:

Подвижная фаза: в одном литре подвижной фазы содержится: 270 мл тетрагидрофурана, 230 мл метанола и 400 мл буферного раствора. Буферный раствор состоит из 25 мМ триэтиламинфосфата. Его готовят путем добавления 1,7 мл фосфорной кислоты и 3,5 мл триэтиламина к 1 л воды. рН полученной подвижной фазы доводят до конечного значения рН=8,0+0,1 с помощью триэтиламина.

Скорость продвижения подвижной фазы: 1,0 мл/мин.

Колонка: предварительная сатурационная колонка: уравновешиваемый водой; С-18;

3,0 х 4,6 мм защитный патрон, расположенный после насоса перед автоматическим дозатором.

Защитная колонка: уравновешиваемый водой; С-18; 3,0 х 4,6 мм защитный патрон, расположенный после автоматического дозатора перед аналитической колонкой.

Аналитическая колонка: уравновешиваемая водой; С-18; 250 х 4,6 мм.

Детектирование: в УФ при длине волны 230 нм.

Подогреватель: 35°С.

Вводимый объем: 20 мкл.

Коэффициент чувствительности для стандартного раствора используется для того, чтобы рассчитать концентрацию сертралина в пробе.

Коэффициент чувствительности

Ак χϋΓ (КГ) = х Р ;

где А_к - площадь пика для стандарта;

V - масса рабочего стандарта;

Р - коэффициент чистоты рабочего стандарта, в десятичной дроби (например, 99,2%=0,992);

ΌΕ - коэффициент разведения.

Пример 5.

Растворы основания сертралина в Сарти1®-МСМ готовят с концентрацией 50 и 100 мгА/мл. Эти растворы заключают в мягкие же латиновые капсулы с объемом заполнения 0,5 мл, получая стандартные дозы 25 и 50 мгА, соответственно.

Пример 6.

Раствор основания сертралина в Сарти1®МСМ готовят с концентрацией 125 мгА/мл. Раствор заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,8 мл, получая стандартную дозу 100 мгА.

Пример 7.

Готовят растворы основания сертралина в сафлоровом, кунжутном, оливковом или кукурузном масле с концентрацией 50 и 100 мгА/мл. Эти растворы заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,5 мл, получая стандартные дозы 25 и 50 мгА, соответственно.

Пример 8.

Готовят растворы основания сертралина в сафлоровом, кунжутном, оливковом или кукурузном масле с концентрацией 200 мгА/мл. Эти растворы заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,5 мл, получая стандартную дозу 100 мгА.

Пример 9.

Готовят растворы основания сертралина в полисорбате-80 с концентрациями 37,5 и 75 мгА/мл. Эти растворы заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,67 мл, получая стандартные дозы 25 и 50 мгА, соответственно.

Пример 10.

Готовят растворы лактата сертралина в Сарти1®-МСМ с концентрацией 37,5 и 75 мгА/мл. Эти растворы заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,67 мл, получая стандартные дозы 25 и 50 мгА, соответственно.

Пример 11.

Готовят раствор основания сертралина в смеси сафлорового масла и ПЭГ-400 (80/20 по объему) с концентрацией 62,5 мгА/мл. Раствор заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,8 мл, получая стандартную дозу 50 мгА. Подобным образом, раствор с концентрацией 31,25 мгА/мл заключают в капсулы, получая дозу 25 мгА.

Пример 12.

Готовят раствор основания сертралина в смеси сафлорового масла и полисорбата-80 (80/20 по объему) с концентрацией 62,5 мгА/мл. Раствор заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,8 мл, получая стандартную дозу 50 мгА. Подобным образом, раствор с концентрацией 31,25 мгА/мл заключают в капсулы, получая дозу 25 мгА.

Пример 13.

Готовят раствор основания сертралина в смеси Сарти1®-МСМ и полисорбата-80 (80/20 по объему) с концентрацией 62,5 мгА/мл. Раствор заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,8 мл, получая стандартную дозу 50 мгА. Подобным образом раствор с концентрацией 31,25 мгА/мл заключают в капсулы, получая дозу 25 мгА.

Пример 14.

Готовят раствор основания сертралина в смеси М1д1уо1-810 и полисорбата-80 (80/20 по объему) с концентрацией 62,5 мгА/мл. Раствор заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,8 мл, получая стандартную дозу 50 мгА. Подобным образом, раствор с концентрацией 31,25 мгА/мл заключают в капсулы, получая дозу 25 мгА.

Пример 15.

Раствор основания сертралина готовят в смеси Сарти1 ®-МСМ/М1д1уо1®-810/пол исорбат-80 (60/20/20 по объему) с концентрацией 62,5 мгА/мл. Раствор заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,8 мл, получая стандартную дозу 50 мгА. Подобным образом, раствор с концентрацией 31,25 мгА/мл заключают в капсулы, получая дозу 25 мгА.

Пример 16.

Растворы сертралина из примеров 5-15 готовят с концентрацией 20 мгА/мл и заключают в мягкие желатиновые капсулы с объемом заполнения 0,5 мл, получая дозу 10 мгА.

Пример 17.

Растворы сертралина из примеров 5-16 заключают в твердые желатиновые капсулы, причем соединительный шов между двумя половинками капсулы герметично запаивается желатином.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственная форма, содержащая заключенную в желатиновые капсулы композицию, содержащую сертралин или его фармацевтически приемлемую соль и не смешивающийся с водой наполнитель.
2. Лекарственная форма по п. 1, которая уменьшает Т_макс, время, за которое достигается максимальная концентрация сертралина в плазме крови, по меньшей мере, на 0,5 ч по сравнению с пероральными формами с немедленным высвобождением.
3. Лекарственная форма по п.2, которая уменьшает Т_макс, время, за которое достигается максимальная концентрация сертралина в плазме крови, по меньшей мере, на 1 ч по сравнению с пероральными формами с немедленным высвобождением.
4. Лекарственная форма по п.1, содержащая от 10 до 300 мгА сертралина.
5. Лекарственная форма по п.4, содержащая от 10 до 250 мгА сертралина.
6. Лекарственная форма по п.5, содержащая от 10 до 100 мгА сертралина.
7. Лекарственная форма по п.1, где указанный наполнитель содержит моно-, ди- или триглицерид или их смесь.
8. Лекарственная форма по п.7, где ацильная(ые) цепь(и) указанного моно-, ди- или триглицерида составляет в среднем 4-18 атомов углерода в длину.
9. Лекарственная форма по п.8, где ацильная(ые) цепь(и) указанного моно-, ди- или триглицерида составляет в среднем 6-14 атомов углерода в длину.
10. Лекарственная форма по п.1, где указанный наполнитель является жидкостью при 37°С.
11. Лекарственная форма по п.1, где указанный наполнитель содержит растительное масло.
12. Лекарственная форма по п.11, где указанное растительное масло выбрано из кукурузного масла, арахисового масла, кунжутного масла, оливкового масла, касторового масла, кокосового масла, хлопкового масла, соевого масла или сафлорового масла.
13. Лекарственная форма по п.1, где указанный наполнитель содержит поверхностноактивное вещество или эмульгатор.
14. Лекарственная форма по п. 13, где указанные поверхностно-активное вещество или эмульгатор выбраны из полисорбата-80, нонилфеноксиполиоксиэтилена, диоктилсульфосукцината натрия, ПЭГ-6-глицерилмоноолеата или ПЭГ-6-глицериллинолеата.
15. Лекарственная форма по п.1, где указанный наполнитель содержит жирную кислоту.
16. Лекарственная форма по п. 15, где указанная жирная кислота выбрана из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, олеиновой кислоты или линолевой кислоты.
17. Лекарственная форма по п.1, где указанная лекарственная форма содержит жидкий сложный эфир спирта с короткой цепью и кислоты.
18. Лекарственная форма по п.17, где указанный сложный эфир выбран из сложных эфиров пропиленгликоля и каприловой и/или каприновой кислот.
19. Лекарственная форма по п.1, где указанный наполнитель дополнительно содержит спирт.
20. Лекарственная форма по п.19, где указанным спиртом является полиэтиленгликоль, глицерин, этанол или пропиленгликоль.
21. Лекарственная форма по п. 1, которая уменьшает выпадение сертралина в осадок в применяемой среде, содержащей хлорид-ион, по сравнению с лекарственной формой сравнения, приготовленной со смешивающимся с водой наполнителем.
22. Способ лечения заболевания, поддающегося лечению сертралином, при котором субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят лекарственную форму по п. 1.