CN111514099A - 一种阿瑞匹坦注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿瑞匹坦注射液，含有阿瑞匹坦，磷脂，乙醇，注射用油，注射用水。磷脂中含有磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比不低于68%，磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比不低于7%，优选为7%‑15%，更优选为7%‑12%。进一步地，油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:6至1:1，优选为1:1.5至1:4。本发明提供的阿瑞匹坦注射液长期保存后配伍时阿瑞匹坦含量不发生变化，不溶性微粒能够处于较低水平，临床安全性更高。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种阿瑞匹坦注射液。
背景技术
恶心和呕吐是目前恶性肿瘤患者化疗后产生的较为常见的不良反应之一，按照发生的时间可以将其分为急性、延迟性和全期。对于该症状不及时控制，将导致患者的生活质量下降以及治疗依从性降低。NK-1抑制剂目前广泛应用于治疗化疗中的恶心、呕吐，其疗效较为显著。阿瑞匹坦是NK-1抑制剂中的代表性药物，其通过与NK-1受体结合来阻滞P物质的作用点，可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有高选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低，减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。
阿瑞匹坦口服制剂于2003年获得美国FDA批准上市，但是由于阿瑞匹坦水溶性和透膜性较差，导致其口服吸收差、生物利用度较低。为了改善口服制剂的不足之处，Heron治疗公司将阿瑞匹坦开发为脂肪乳注射液，并于2017年获得FDA批准上市。
专利CN102379845A公开了一种注射用阿瑞匹坦微乳剂及其制备方法，其解决了阿瑞匹坦口服制剂临床应用不便、吸收不好、生物利用度不高等问题，提供了阿瑞匹坦微乳小水针、输液剂以及冻干制剂的制备方法。
专利CN106852118A公开了一种阿瑞匹坦乳剂，含有11％-15％的乳化剂，油与阿瑞匹坦的比例为10:1到15:1，乳化剂与阿瑞匹坦的比例为15:1到30:1，乳化剂与油的比例为1:1到3:1。其提供的阿瑞匹坦乳剂制剂能够在一定保存条件下保持物理稳定和化学稳定。
美国临床肿瘤协会将阿瑞匹坦联合5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗药和地塞米松三联疗法作为推荐方案，我国发布的2014年版《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南》推荐把“三联方案”—阿瑞匹坦、5-HT3拮抗剂、联用地塞米松作为化疗止吐的一线治疗方案。在临床使用中，阿瑞匹坦常与5HT3受体拮抗剂和地塞米松同时使用，将三种药物同时配伍使用，能够减少配液步骤从而降低药物被污染的可能，同时可以大大减轻患者临床用药的痛苦。
然而，在制剂研究中不仅要考虑制剂自身各项指标的稳定性，由于临床配伍的复杂性，应对经过长期储存后的药物的配伍稳定性进行研究，以免造成临床使用的风险。因此，本申请提供一种阿瑞匹坦注射液，能够在长期保存后仍然具有好的配伍稳定性。
发明内容
本发明提供一种在长期保存后配伍稳定性好的阿瑞匹坦注射液。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种阿瑞匹坦注射液，含有阿瑞匹坦，磷脂，乙醇，油酸钠，注射用油，注射用水，其中，所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比不低于68％，磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比不低于7％。本发明提供的阿瑞匹坦注射液在储存12个月后与5-羟色胺拮抗药和地塞米松配伍时，阿瑞匹坦含量不发生变化，不溶性微粒能够处于较低水平，临床安全性更高。
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为7％-15％。
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为7％-12％。
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比为72％-85％。
上述阿瑞匹坦注射液中，各组分的含量为：
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:6至1:1，优选为1:1.5至1:4。
上述阿瑞匹坦注射液中，乙醇和油酸钠是辅助乳化剂。
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂选自天然来源的磷脂及其盐，合成或半合成的磷脂及其盐或它们的组合。天然来源的磷脂是指从大豆、蛋黄等天然物质中提取的磷脂。
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，合成或半合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成或半合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的磷脂酰乙醇胺选自天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成或半合成的磷脂酰乙醇胺及其盐或它们的任意组合；所述合成或半合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二芥酰磷脂酰乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺或其组合。
上述阿瑞匹坦注射液中，还包含张力调节剂，所述张力调节剂选自蔗糖、氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇或其组合。
上述阿瑞匹坦注射液中，所述的注射用油选自大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
上述阿瑞匹坦注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)取阿瑞匹坦、磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入注射用油中，加热溶解，得到油相；
(3)将张力调节剂、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
具体实施方式
本发明中对比例及实施例中乙醇的量均为考虑在制备过程中乙醇蒸发量之后最终产品中乙醇的量。
实施例1
| 成分 | 用量(g) |
| 阿瑞匹坦 | 7.2 |
| 蛋黄卵磷脂 | 145 |
| 大豆油 | 95 |
| 乙醇 | 30 |
| 蔗糖 | 55.6 |
| 油酸钠 | 5.45 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为15％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:4)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例2
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为12％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:3.2)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例3
| 成分 | 用量(g) |
| 阿瑞匹坦 | 7.2 |
| 蛋黄卵磷脂 | 145 |
| 大豆油 | 95 |
| 乙醇 | 30 |
| 蔗糖 | 55.6 |
| 油酸钠 | 5.45 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为9％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:2.4)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例4
| 成分 | 用量(g) |
| 阿瑞匹坦 | 7.2 |
| 蛋黄卵磷脂 | 145 |
| 大豆油 | 95 |
| 乙醇 | 30 |
| 蔗糖 | 55.6 |
| 油酸钠 | 5.45 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为7％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:1.86)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例5
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为18％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:7)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将氯化钠、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
对比例1
| 成分 | 用量(g) |
| 阿瑞匹坦 | 7.2 |
| 蛋黄卵磷脂 | 145 |
| 大豆油 | 95 |
| 乙醇 | 30 |
| 蔗糖 | 55.6 |
| 油酸钠 | 5.45 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为5％。
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
对比例2
| 成分 | 用量(g) |
| 阿瑞匹坦 | 7.2 |
| 蛋黄卵磷脂 | 145 |
| 大豆油 | 95 |
| 乙醇 | 30 |
| 蔗糖 | 55.6 |
| 油酸钠 | 4.76 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％，磷脂酰乙醇胺含量为3％。
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
测试例1阿瑞匹坦注射液的配伍稳定性考察。
将实施例1-5和对比例1-2的阿瑞匹坦注射液在2-8℃下储存，分别于0个月、6个月、12个月进行配伍考察。
与5-HT3拮抗剂注射液以及地塞米松磷酸钠注射液的配伍后稳定性试验
将盐酸昂丹司琼注射液1支(规格：4mg/2ml)以及地塞米松磷酸钠注射液(规格：5mg/1ml)和实施例1-5以及对比例1-2的阿瑞匹坦注射液进行配伍，稀释剂采用0.9％氯化钠注射液，稀释至150ml。将溶液混匀后，在0h、3h分别对其外观、不溶性微粒以及阿瑞匹坦的含量进行检测。
配伍溶液的化学稳定性检测以配伍液0h时阿瑞匹坦的含量为100％，检测3h时各配物液中阿瑞匹坦相当于0h时的百分含量。
外观于上述配伍液在各时间点取样5ml，置于洁净透明的10ml具塞纳氏比色管中进行观察。
不溶性微粒检测采用中国药典2015年版通则0903不溶性微粒检查法中第二法显微计数法进行检测。
检测结果如下表所示：
注：+表示外观稳定无变化。-表示观察到微粒。
根据上述检测结果可以发现，本发明实施例1-4制备的阿瑞匹坦注射液在与盐酸昂丹司琼注射液、地塞米松磷酸钠注射液同时配伍时，其外观、p值均能够保持稳定，阿瑞匹坦的含量不受影响，同时不溶性微粒能够维持在较低水平，安全性更高；实施例5制备的阿瑞匹坦注射液在0个月和6个月配伍稳定性较好，但是在12个月时不溶性微粒增长较为显著；对比例1和对比例2制备的阿瑞匹坦注射液虽然在0个月时配伍稳定性较好，但是随着储存时间的增长，配伍后的不溶性微粒显著增长，在12个月配伍后不溶性微粒已经超过12，临床应用时存在安全隐患。
实施例6
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为72％，磷脂酰乙醇胺含量为11％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:3)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入橄榄油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例7
| 成分 | 含量(g) |
| 阿瑞匹坦 | 8 |
| 蛋黄卵磷脂 | 150 |
| 橄榄油 | 50 |
| 中链甘油三酯 | 50 |
| 乙醇 | 40 |
| 蔗糖 | 55.6 |
| 油酸钠 | 3.0 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为75％，磷脂酰乙醇胺含量为10％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:5)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入橄榄油和中链甘油三酯中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例8
| 成分 | 含量(g) |
| 阿瑞匹坦 | 7.4 |
| 蛋黄卵磷脂 | 144 |
| 大豆油 | 47 |
| 中链甘油三酯 | 47 |
| 乙醇 | 25 |
| 蔗糖 | 55.6 |
| 油酸钠 | 6 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为85％，磷脂酰乙醇胺含量为8.5％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:2)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油和中链甘油三酯中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例9
蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为88％，磷脂酰乙醇胺含量为8％。(油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:1.5)
制备方法：
(1)取阿瑞匹坦、蛋黄卵磷脂和乙醇，加热使其溶解；
(2)将步骤(1)所得的混合物加入大豆油中，加热溶解，得到油相；
(3)将蔗糖、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
(4)将步骤(2)油相加入步骤(3)水相中，高速剪切，得到初乳，加入油酸钠调节pH值至7.0-9.0；
(5)将步骤(4)初乳高压均质；
(6)过滤，灌装。
实施例6-9的阿瑞匹坦注射液在2-8℃条件下储存12个月后与盐酸昂丹司琼注射液和地塞米松磷酸钠注射液配伍时，pH值、外观及阿瑞匹坦含量保持稳定，不溶性微粒处于较低水平。
上述内容详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种阿瑞匹坦注射液，含有阿瑞匹坦，磷脂，乙醇，油酸钠，注射用油，注射用水，其特征在于，所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰胆碱占磷脂总量的重量百分比不低于68%，磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比不低于7%。
2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为7%-15%。
3.根据权利要求2所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂酰乙醇胺占磷脂总量的重量百分比为7%-12%。
4.根据权利要求1-3任一所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，各组分的含量为：
阿瑞匹坦 0.7-0.8 wt/wt%
磷脂 13-15 wt/wt%
乙醇 1-4 wt/wt%
油酸钠 0.3-0.7wt/wt%
注射用油 9-10 wt/wt%
注射用水 加至100% wt/wt%。
5.根据权利要求4所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的油酸钠与磷脂酰乙醇胺的重量比为1:6至1:1，优选为1:1.5至1:4。
6.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂选自天然来源的磷脂及其盐，合成或半合成的磷脂及其盐或它们的组合。
7.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂酰胆碱选自天然来源的磷脂酰胆碱及其盐，合成或半合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成或半合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。
8.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，所述的磷脂酰乙醇胺选自天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成或半合成的磷脂酰乙醇胺及其盐或它们的任意组合；所述合成或半合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二芥酰磷脂酰乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺或其组合。
9.根据权利要求1-8任一所述的阿瑞匹坦注射液，其特征在于，还包含张力调节剂，所述张力调节剂选自蔗糖、氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇或其组合。
10.一种权利要求1-9任一所述的阿瑞匹坦注射液的制备方法，包含以下步骤：
（1）取阿瑞匹坦、磷脂和乙醇，加热使其溶解；
（2）将步骤（1）所得的混合物加入注射用油中，加热溶解，得到油相；
（3）将张力调节剂、油酸钠加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相；
（4）将步骤（2）油相加入步骤（3）水相中，高速剪切，得到初乳；
（5）将步骤（4）初乳高压均质；
（6）过滤，灌装。
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