CN103784405B

CN103784405B - 一种改善利塞膦酸钠口服生物利用度的制剂及其制备方法

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Publication number: CN103784405B
Application number: CN201210431605.7A
Authority: CN
Inventors: 朴洪宇; 肖文花; 崔福德; 朴洪泽; 后藤雅宏
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2012-11-02
Filing date: 2012-11-02
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2032-11-02
Also published as: CN103784405A

Abstract

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一类油包固体药物(以下简略为油包固)的混悬剂，并提供相应的制备方法，用以提高利塞膦酸钠的口服生物利用度。本发明所述的油包固混悬剂，包括药物、表面活性剂和外油相，所述的外油相为辛癸酸三甘油酯混合物，其加入量占油包固混悬剂重量的70%到96.5%，表面活性剂的加入量占油包固混悬剂重量的1.75%到22.5%，药物占油包固混悬剂重量的0.5%到7.5%，本发明通过药物与表面活性剂复合物的制备提高了水溶性药物在油性基质中的分散性，可根据靶向部位选择合适的油性基质，而且不影响药物在油脂中分散性。

Description

一种改善利塞膦酸钠口服生物利用度的制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一类油包固体药物 (以下简略为油包固)的混悬剂，并提供相应的制备方法，用以提高利塞膦酸钠的口服生物利用度。

背景技术：

利塞膦酸钠是治疗骨质疏松症的一线治疗药物，广泛地应用于骨质疏松症的治疗。在口服给药时，口服生物利用度不但低（约为0.63%），同时对胃肠道的刺激较大。国内外已上市的剂型为片剂，给药方案依次出现了5 mg/天（2.5 mg×2次/天），30 mg/周 (17.5 mg×2次/周)，150 mg/月（75 mg×2次/月），通过增大剂量降低给药次数从而达到提高患者生活质量的目的。提高利塞膦酸钠的口服生物利用度，降低给药剂量，不但可提高患者口服顺应性，也可有效地降低药物自身对胃肠道的刺激作用。利塞膦酸钠属于高水溶性/低膜透过性药物，药物自身的低膜透过性是限制其口服吸收性的主因。

小肠吸收促进剂是改善难吸收性药物的口服吸收的有效手段之一。作为一类口服安全的吸收促进剂，中链脂肪酸（辛葵酸）、中链脂肪酸甘油酯可改善胃肠粘膜的流动性，提高药物的透过性。大鼠在体小肠吸收试验结果表明，药物的吸收速率与脂肪酸甘油酯的吸收速率相同时，其吸收促进效果最佳。这是因为脂肪酸甘油酯改善小肠粘膜的流动性（即提高药物的透过性）发生在油脂的体内吸收过程中，而大部分的药物是依靠胃肠溶液与血液间的浓度差（Fick第一扩散定律）被动扩散到体内循环中。因此，药物的体内吸收行为如果发生脂肪酸甘油酯的吸收之前，那么就会由于药物的浓度差较低，导致吸收促进效果的不理想。由于脂溶性的油性基质与水溶性的药物间的相容性差，要想达到理想的吸收促进作用并不容易。目前，油包水（微）乳剂虽然解决了水溶性药物与油性基质的相容性，可明显改善水溶性难吸收药物的小肠吸收，但该剂型中含有较高的水分以提高水溶性药物在油脂中的溶解度。口服油包水（微）乳剂时，其油腻感会使患者带来较大的不便。软/硬胶囊的制备是目前改善油性制剂口服顺应性的主要而有效的方法。但由于软硬胶囊的主成分明胶（蛋白质）对水分极为敏感。因此，油包水（微）乳剂无法制备成胶囊型制剂，限制了其临床应用前景。

发明内容：

为了提高利塞膦酸钠的口服吸收性，本发明中制备了一种油包固混悬剂。油包固混悬剂是将水溶性药物包裹成亲油性表面活性剂后，亲水性药物均匀地分散在油性基质的一种制剂。将药物混悬在脂肪酸甘油酯中，可用于口服给药制剂，这种剂型巧妙地利用了脂肪酸三甘油酯在小肠内易被脂肪酶（lipase）降解的特性。其原理为，外油相（中链酸三甘油酯，或半合成脂肪酸甘油酯）被脂肪酶降解后，所形成的降解产物如中链脂肪酸，中链脂肪酸单，双甘油酯均可改善小肠粘膜的流动性，从而提高药物的膜透过性。与此同时，药物被迅速释放出来，在胃肠道溶液与血液间（即粘膜两端）迅速形成较高的药物浓度差，有利于药物的吸收。

本发明的目的还在于采用一种适宜的制备工艺，得到药物-表面活性剂的复合物，使药物在油性基质中得到更好地分散，从而本质性地改善释药行为。通过优化油包固混悬剂的处方，得到了良好的口服吸收改善效果。同时，在研究中发现，该油包固混悬剂在高浓度的钙离子条件下，也能够提高药物的口服吸收，大大降低了胃肠道中存在的二价金属阳离子（如钙，镁）对利塞膦酸钠小肠吸收的影响，具有良好的临床应用价值。

在制备含油水两相的乳剂时，亲油性表面活性剂和亲水性表面活性剂复合使用可更有效降低表面张力，从而得到稳定的乳剂。同时，与药物相比较，亲水性表面活性剂能更有效地分配到油水界面，防止在乳剂制备过程中的药物泄露到外油相中。为制备稳定的油包水乳剂，本发明选择使用与亲油性表面活性剂蔗糖芥子酸脂为同一系列的蔗糖单月桂酸脂作为亲水性表面活性剂。

本发明所述的油包固混悬剂，包括药物、表面活性剂和外油相，所述的外油相为辛癸酸三甘油酯混合物（或称中链脂肪酸三甘油酯），其加入量（按重量比计）占油包固混悬剂重量的70%到96.5%，优选79%到93%。表面活性剂包括亲油性表面活性剂和亲水性表面活性剂，所述的亲油性表面活性剂为蔗糖芥子酸酯（商品名为ER290，日本三菱食品株式会社），亲水性表面活性剂为蔗糖单月桂酸脂（商品名为L1695，日本三菱食品株式会社）。表面活性剂的加入量占油包固混悬剂重量的1.75%到22.5%，优选5%到17.5%。亲水性表面活性剂蔗糖单月桂酸脂的添加量应低于表面活性剂总量的10%。药物占油包固混悬剂重量的0.5%到7.5%，优选1.75%到3.5%。表面活性剂与药物的重量比在1:1到10:1范围内，优选3：1到5:1。

制备方法：

称取处方量的利塞膦酸钠分别加入含适量的蔗糖单月桂酸脂(亲水性表活剂)（HLB=16，如商品名：L1695；日本三菱食品株式会社）的纯化水（10 mL）中待溶解后备用。另称取适量的亲油性蔗糖脂肪酸酯（HLB=2，如商品名：ER290；日本三菱食品株式会社）于20 mL的环己烷中。将二者置于50 mL的茄形瓶中，利用高速剪切机（23000 rpm, 5 min）制备W/O型乳剂。利用液态氮气冷冻后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时除去环己烷和水相后，得到含药物与表面活性剂的复合物。加入剩余处方量的外油相（10 g），超生分散5分钟，得到油性混悬剂。油性基质可选择可被肠道内脂肪酶降解的脂肪酸甘油酯类基质，如中链酸三甘油酯（其辛酸和癸酸的混合比约为60：40）。

本发明的优点：

1，通过药物与表面活性剂复合物的制备提高了水溶性药物在油性基质中的分散性，可根

据靶向部位选择合适的油性基质，而且不影响药物在油脂中分散性。

2，所制备的油包固混悬剂使利塞膦酸钠的溶出行为呈现为脂肪酶对外油相的降解依赖性。这种释放药物行为可巧妙地利用油脂（特指中链脂肪酸甘油酯）对药物的小肠吸收的促进作用，提高利塞膦酸钠的口服生物利用度。

3，口服油性基质（如自乳化制剂）时，通常会制备成软或硬胶囊提高患者口服顺应性。

众所周知，软、硬胶囊的主成分为明胶（蛋白质），对水分极为敏感。与传统的W/O微乳制剂比较，油包固混悬剂的处方中不含水分，更有利于制备稳定的软/硬胶囊提高患者的口服顺应性。

附图说明：

图1为利塞膦酸钠（S）油包固混悬剂的制备路线图。

具体实施方式：

实施例1 称取利塞膦酸钠水合物0.201 g（含利塞膦酸钠0.175 g）加入0.02 g蔗糖单月桂酸脂（商品名：L1695；日本三菱化学食品株式会社）的10mL纯化水溶解后备用，另称取0.173 g 蔗糖芥子酸酯（商品名：ER290；日本三菱化学食品株式会社）于20mL 环己烷中。将上述两相溶液置于50 mL的茄形瓶中，利用高速剪切机（23000 rpm, 5 min）制备油包水（W/O）型乳剂。利用液态氮气冷冻后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时除去环己烷和水相后，得到含药物与表面活性剂的复合物。加入9.65 g中链脂肪酸三甘油酯（MCT）。搅拌不散均匀后，得到含利塞膦酸钠的油包固混悬剂。按重量比，药物含量为1.75%, 表面活性剂占1.75% (药物与表面活性剂的配比为1:1)，MCT占96.5%。

实施例2 称取利塞膦酸钠水合物0.201 g（含利塞膦酸钠0.175g）加入含0.02 g L1695的10mL纯化水溶解后备用，另称取0.505 g ER290于20mL 环己烷中。参照实施例1的制备方法，得到含药物与表面活性剂的复合物。加入9.3 g MCT。按重量比，药物含量为1.75%,表面活性剂占5.25% (药物与表面活性剂的配比为1:3)，外油相占93%。

实施例3 称取利塞膦酸钠水合物0.201g（含利塞膦酸钠0.175 g）加入0.02 g蔗糖单月桂酸脂的10 mL纯化水溶解后备用，另称取0.855 g ER290溶于20 mL 环己烷中。参照实施例1的制备方法，得到药物与表面活性剂的复合物。加入８.95 g中链脂肪酸三甘油酯，分散均匀后，得到含利塞膦酸钠油包固混悬剂。按重量比，药物占1.75%。表面活性剂占8.75%（药物与表面活性剂比1:5），外油相占89.5%。

实施例4 称取利塞膦酸钠水合物0.201g（含利塞膦酸钠0.175 g）溶于10 mL纯化水溶解后备用，另称取1.4 g ER290溶于20 mL环己烷中。参照实施例1的制备方法，得到药物与表面活性剂的复合物。加入８.425 g中链脂肪酸三甘油酯，搅拌分散均匀后，得到含利塞膦酸钠油包固混悬剂。按重量比，药物占1.75%。表面活性剂占14%（药物与表面活性剂比1:8），外油相占84.25%。

实施例5 称取利塞膦酸钠水合物0.201 g（含利塞膦酸钠0.175 g）加入10mL纯化水中溶解后备用，另称取1.75 g的ER290于20mL 环己烷中。参照实施例1的制备方法，得到含药物与表面活性剂的复合物。加入8.075 g中链脂肪酸三甘油酯。按重量比，药物含量占1.75%，表面活性剂占17.5%（药物与表面活性剂的配比为1:10），外油相占80.75%。

比较例将利塞膦酸钠水合物0.201g（含利塞膦酸钠0.175 g），0.875 g 的ER290 和8.95 g的MCT置于乳钵中，用于乳棒研磨5分钟，混合均匀。得到含药物物理混合物。按重量比，药物含量占1.75%，表面活性剂占8.75%，外油相占89.5%, 药物与表面活性剂的配比为1:5。

试验例1　药物的体外溶出评价

按照中华人民共和国药典2010版分别配制，PH1.2缓冲液模拟胃液pH值（溶出介质1）； pH6.8缓冲液模拟小肠pH值(溶出介质2) 和称量适量的胆酸钠和适量的脂肪降解酶加入溶出介质2中配制pH6.8+5mM胆酸钠+500IU/mL的溶液模拟绝食条件下的小肠环境考察脂肪降解酶对油包固油性混悬剂的降解对药物溶出释放行为的影响。溶出条件和实验操作如下：量取经过脱气处理的溶出介质150mL，注入250 mL溶出杯中，加热恒温至37±0.5 ℃，往溶出杯中加入约为1g的含药物油包固混悬剂。分别在0， 30， 60， 90，120分钟取样，取样量.为1.0mL，取样后，立即补加同温等量的溶出介质。得到的样品。则经0.45μm微孔滤膜过滤后，取续滤液0.5mL进样。按下列公式计算累积释放量（%）。

累计释放量（%）= 100*（C_药物×150mL）/17.5mg

实验结果如下：

由溶出结果可知，与比较例（即, 物理混合物）比较，制备成油包固混悬剂后，利塞膦酸钠的溶出发生了本质性的变化,即药物的溶出依赖于脂肪酶对外油相的降解。药物与ER290的重量比分别在1:1到1:10范围内，药物溶出均具有明显的脂肪酶降解特性。

实施例6 称取利塞膦酸钠水合物0.0574 g（含利塞膦酸钠0.05 g）加入10mL纯化水中溶解后备用，另称取0.5 g ER290于20mL 环己烷中。参照实施例1的制备方法，得到含药物与表面活性剂的复合物。加入9.45 g的MCT。按油包固混悬剂的重量比，药物占0.5%，表面活性剂占5%，外油相占94.5%。

实施例7 利塞膦酸钠水合物0.402g（含利塞膦酸钠0.35 g）加入含0.02g L1695的10mL纯化水溶解备用，另称取1.73 g ER290于20 mL 环己烷中。参照实施例1的制备方法，得到含药物与表面活性剂的复合物。加入7.9 g MCT。按重量比，药物含量为3.5%, 表面活性剂占17.5% (药物与表面活性剂的配比为1:5)，MCT占79%。

实施例8 称取利塞膦酸钠水合物0.804 g （含利塞膦酸钠0.75g）加入0.02 g L1695的10mL纯化水溶解备用，另称取2.23 g ER290于20mL 环己烷中。参照实施例1的制备方法，得到含药物与表面活性剂的复合物。加入7 g中链脂肪酸三甘油酯。按重量比，药物含量为7.5%,表面活性剂占22.5% (药物与表面活性剂的配比为1:3)，外油相占70%。

试验例2：药物的体外溶出评价

参照试验例1中的溶出介质和溶出实验进行。按下列公式计算累积释放量（%）。

实施例 6的累计释放量（%）= 100*（C_药物×150 mL）/ 5 mg

实施例 7的累计释放量（%）= 100*（C_药物×150 mL）/ 35 mg

实施例 8的累计释放量（%）= 100*（C_药物×150 mL）/ 75 mg

溶出实验结果可知，按重量比，药物占0.5%到7.5%范围内，药物的溶出明显地表现为脂肪酶降解依赖性。

对照例将60 mg利塞膦酸钠溶于10 mL纯化水中，制备含6 mg/mL药物水溶液，溶解备用。

试验例3 大鼠的体内药物动力学

雄性Wista大鼠(体重约为200~220g) 实验前禁食12h后，口服给药。根据大鼠体重，灌胃给药 30 mg/kg。分别于给药后0, 0.17，0.33，0.5，0.75，1，2，4，6，8 和12h眼眶取血约0.3mL，置于已加有2%EDTA-2Na的0.5mlEP管中，3000 r/min离心10min, 取0.1 mL血浆置于-70 °C冰箱中保存，待处理。利用WAX SPE柱（Waters）的固相萃取柱分离药物后，进样。

相对生物利用度=100*AUC_0-12h【实施例3】/AUC_0-12h【对照例】

从大鼠体内的药动力学分析结果（表格3）表明，较其对照例和比较例，油包固混悬剂（实施例3）可显著改善利塞膦酸钠的口服生物利用度【相对生物利用度为320.6%】。

试验例4 高浓度钙离子对药物口服吸收的影响

雄性Wista大鼠(体重约为200 g ~ 220 g)，实验前禁食12h。给大鼠服用1M的乳酸钙30分钟后，分别口服给药实施例3所制备的制剂和对照水溶液，考察钙离子对吸收的影响。根据大鼠体重，灌胃给药30mg/kg。分别于给药后0, 0.17，0.33，0.5，0.75，1，2，4，6，8 和12h眼眶取血约0.3mL，置于已加有2%EDTA-2Na的0.5mlEP管中，3000 r/min离心10min, 取0.1 mL血浆置于-70 °C冰箱中保存，待处理。利用WAX SPE柱（Waters）的固相萃取柱分离药物后，进样。

试验结果表明，含利塞膦酸钠的油包固混悬剂可有效提高在高钙粒子条件的药物的口服吸收。

Claims

1.一种改善利塞膦酸钠口服生物利用度的制剂，其特征在于，包括药物、表面活性剂和外油相，且药物利塞膦酸钠、表面活性剂和外油相组成油包固混悬剂，按重量比计算，药物占油包固混悬剂总重量的0.5%-7.5%，表面活性剂占油包固混悬剂重量的1.75%-22.5%，外油相占油包固混悬剂重量的70%-96.5%；所述的外油相选自中链脂肪酸三甘油酯，所述的表面活性剂包括亲油性表面活性剂和亲水性表面活性剂，所述的亲油性表面活性剂选自蔗糖芥子酸脂，亲水性表面活性剂选自蔗糖单月桂酸脂。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，亲水性表面活性剂的添加量应低于表面活性剂总量的10%。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，表面活性剂与利塞膦酸钠的重量比为1：1-1:10。

4. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，表面活性剂与利塞膦酸钠的重量比为3：1-5：1。

5.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述的中链脂肪酸三甘油酯中辛酸和癸酸的混合比约为60：40。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：各组分按重量比计算优选：药物含1.75%-3.5%，表面活性剂含5%-17.5%，外油相含79%-93%。

7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的油包固混悬剂和药学上可接受的载体组成临床可接受的药物制剂。

8.一种如权利要求1所述的改善利塞膦酸钠口服生物利用度的制剂的制备方法,其特征在于，称取处方量的利塞膦酸钠加入含适量的亲水性表面活性剂的纯化水中待溶解后备用，另称取适量的亲油性表面活性剂于环己烷中，将二者置于茄形瓶中，利用高速剪切机制备W/O型乳剂，利用液态氮气冷冻后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时除去环己烷和纯化水后，得到含药物与表面活性剂的复合物，加入处方量的外油相得到油性混悬剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，高速剪切机的速度为23000 rpm，时间为5分钟。