CN102058577B - 一种以双环醇为活性成分的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以双环醇为活性成分的药物组合物及其制剂。本发明的药物组合物主要由双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中形成，在室温下呈油性溶液或半固体状物。其不同的配方加水后轻轻搅拌可迅速形成乳液、微乳液。口服后在胃肠道内可通过自乳化、自微乳化，增强难溶性药物双环醇的吸收，减少个体差异，提高双环醇的生物利用度与临床疗效。本药物组合物制备工艺简单，适合于制备成各类制剂。本发明也包括利用该药物组合物制备的硬胶囊、软胶囊、缓控释胶囊、渗透泵型胶囊或其他合适的剂型。

Description

一种以双环醇为活性成分的药物组合物及其制剂

本发明是申请号为200810117846.8、名称为“双环醇含表面活性剂的药物组合物及其制剂”的发明专利申请的分案申请，原申请的申请日为2008年8月6日。

技术领域

本发明涉及水难溶性药物的增溶、自乳化、自微乳化与提高生物利用度相关技术领域，确切地说通过将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中，制备给药系统，口服后在胃肠道内可自乳化、自微乳化或增溶，从而增强难溶性药物双环醇的吸收，减少个体差异，提高双环醇的生物利用度与临床疗效。

背景技术

双环醇系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的抗肝炎创新药物。双环醇原料及其片剂于2001年获新药证书和生产批件，由北京协和药厂独家生产。双环醇用于慢性肝炎的治疗，可明显改善肝功能、降低转氨酶，同时具有一定抗病毒效果，停药后不易反弹，安全性好，其化学名称及结构式如下：

中文名：双环醇

化学名称：4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯。

分子式：C₁₉H₁₈O₉；分子量：390.34

结构式：

双环醇具有保肝降酶兼抗病毒的双重作用机制，凭借其独有的双重机制，有望成为抗肝炎药物市场的主导产品。但临床研究中也发现，志愿者服用双环醇普通片后，不同个体或同一个体不同进食条件均有可能导致治疗效果的明显差异，疗效不太稳定。上述现象的出现与双环醇难溶于水，口服生物利用度较低(＜9％)，吸收易受胃肠环境及食物等影响有关。

双环醇的一个重要的物理化学性质是溶解性差，我们的研究表明其在水中的溶解度室温(25℃)条件下约为27μg/mL，37℃条件下约为55μg/mL，表观油水分配系数P_app(37℃)约为50，lgP约为1.7。通常认为，药物口服后必须经溶解或高度分散后才能穿过胃肠粘膜或淋巴系统被人体吸收，因此，药物的生物利用度通常受两大限速步骤的制约，一是药物的水溶性，一是药物穿过胃肠粘膜的能力(通常与亲脂性或油水分配系数相关)。通常认为，当药物的水溶性＜1mg/mL时，其水溶性可能成为药物吸收的限速步骤，而当药物油水分配系数的对数值lgP＞2时，药物穿过生物膜的能力较强，吸收较好。由我们的研究结果可以看出，双环醇的水溶性差，而其亲脂性也不是太好，因此，要制备理想的双环醇的口服制剂，一方面需要提高双环醇的水溶性或分散度，另一方面还可以加入适宜的吸收促进剂等。

双环醇产品上市以来，原研单位中国医学科学院药物研究所与北京协和药厂先后对双环醇固体分散体、双环醇环糊精包合物、双环醇控释制剂以及新的适应症与药理作用机制等进行深入研究，已公开或授权的相关专利有：

双环醇固体分散促吸收技术                    CN 1608620A

双环醇微粉化及口服控释制剂                  CN 1608621A

双环醇在制备预防和/或治疗急性酒精中毒和急慢性

                                            CN 100364526C

酒精性肝损伤药物中的应用

但是，我们发现在上述专利技术中，双环醇微粉化对溶出性能的改善是有限的，而固体分散体在放置过程中容易出现老化现象。双环醇抗肝炎药效的充分发挥以及对于酒精肝、脂肪肝、肝硬化、肝纤维化以及由药物引起的其它肝脏疾病是否有效可能与其生物利用度存在一定的相关性，因此，为了充分发挥双环醇的治疗效果，临床上亟需一种能获得较高生物利用度的双环醇的口服制剂。

由于双环醇的水溶性与亲脂性均不是太好，给其高生物利用度口服制剂的开发带来了难度。令人惊喜的是，我们在研究中已经发现了提高双环醇口服制剂生物利用度的有效办法，即通过将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中，制备给药系统，可以分别实现增溶或自乳化、自微乳化的功能，从而获得理想的改善药物吸收、提高生物利用度的效果。

上述技术涉及了难溶性药物的增溶、自乳化、自微乳化技术领域。其中自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems，SEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的液体或固体剂型，这一系统的基本特征是在胃肠道内或在环境温度(通常指体温37℃)及温和搅拌的情形下能自发形成水包油乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可自发形成粒径小于100nm的微乳，被称之为自微乳化药物传递系统(Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems，SMEDDS)。

药物做成SEDDS后可提高其生物利用度，机理大致有以下几个方面：①提高药物的溶解度并改善药物的溶出；②在胃肠液稀释下分散形成粒径较小的乳剂，具有较大的比表面积，因其表面张力较低而易于通过胃肠壁的水化层，使药物直接和胃肠道上皮细胞接触，增加了对肠道上皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收；③纳米乳可经淋巴管吸收，从而克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍。

药物自微乳体系已属于纳米技术的范畴，在药剂学领域是改变药物在制剂中的存在状态的一种有效方法。当药物粒子的粒径呈纳米尺度分布时，粒子的表面积和化学势能显著增大，从而会大大提高其治疗效应。

研究中我们发现还有的合适的配方加水后可形成透明的溶液，无限加水稀释后也未见双环醇固体物的析出。这种配方的组合物主要是通过增溶(solubilizaition)的手段，从而大大提高了双环醇口服后的生物利用度。增溶指表面活性剂形成胶团或胶束(micells)后增加难溶物质在溶媒中的溶解度并形成澄明溶液的过程。对于以水为溶媒的药物，增溶剂的最适宜的亲水亲油平衡值(HLB值)为15-18，多数是亲水性较强的非离子表面活性剂，如吐温类等[屠锡德，张均寿，朱家璧主编.药剂学(第三版).人民卫生出版社，2004：89]。

上述发明的药物组合物制备工艺简单，不需要特殊设备，也不存在其它微粒制剂如固体脂质纳米粒、脂微球、脂质体等普遍存在的粒径控制难、包封率、稳定性差等问题，非常易于产业化。

发明内容

本发明突破了双环醇因水溶性与亲脂性均不好给其高生物利用度口服制剂研制带来的限制，通过将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中，提供了一系列制备双环醇高生物利用度口服制剂的有效配方，依不同的配方体外条件下加水后轻轻振摇即可分别迅速形成白色乳液、带淡蓝色乳光的微乳液或者透明溶液。该系列组合物口服后在胃肠道内通过自乳化、自微乳化或增溶，均可有效增强难溶性药物双环醇的吸收，减少个体差异，提高双环醇的生物利用度与临床疗效。该药物组合物可以很方便地灌封于硬胶囊、软胶囊、缓控释胶囊、渗透泵型胶囊中，得到各种合适的液体胶囊剂型；也可以加入适宜的吸收剂后固体化，从而得到普通片、分散片、双层片、缓控释片、渗透泵型片剂、微丸、缓控释微丸等合适的固体药物制剂。上述药物组合物及其制剂制备工艺简单，非常易于产业化。

在研制过程中，为了找到双环醇的合适的药物载体，发明人选择适宜于口服给药的药用辅料，对双环醇在不同辅料中的溶解度进行了测定：对于室温条件下呈液态的辅料，采用超声2h或加热后放至室温的方法，对于室温条件下呈半固态的辅料采用加热或融熔的方法以使达到饱和溶解度。表1报道了发明人测定的双环醇在不同药用辅料中的溶解度数据。

表1、双环醇在不同药用辅料中的溶解度数据

注：“-”表示没有特殊的商品名，“--”表示未进行测定。

双环醇在不同载体中溶解度的测定为本发明提供了基础，使本发明能够选择合适的配方组成药物组合物，达到所预期的目标：首先让治疗剂量(现上市双环醇普通片的常用规格为25mg)的双环醇能够溶于该药物载体中，在各种可能的贮藏条件下不能有双环醇固体物的析出；其次是该药物组合物加水或遇体液后可通过自乳化、自微乳化或增溶等形式成为高度分散的体系，且具有可稀释性，经大量稀释后在合适的时间内(比如8小时，即通常认为的胃肠道转运时间)也不能有双环醇固体物的析出。

通过实验，本发明得到了两类可以有效提高双环醇溶解度或分散度的配方，即增溶的处方和自乳化/自微乳化的处方。这两类处方系将双环醇溶解于由表面活性剂、助表面活性剂、油类中的一种或几种成分组成的载药基质中组成：一类处方中含有油类，具有自乳化或自微乳化的特性；一类处方中不含有油类，其基质主要由表面活性剂和/或助表面活性剂组成，可以实现增溶的功能。

本发明组合物中的油相可选用中、长链的脂肪酸或其甘油酯，长链脂肪醇或上述几种的混合物，包括：

中、长链的脂肪酸比如油酸、亚油酸；

天然或纯化的中、长链脂肪酸三甘油酯的油比如大豆油、玉米油、蓖麻油、花生油、橄榄油；

合成或半合成的中、长链脂肪酸甘油酯类比如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯Masine35-1、中碳链三甘酯MIGLYOL 812、辛酸/癸酸三甘酯LABRAFAC LIPOPHILE WL1349；

聚乙二醇脂肪酸甘油酯类比如月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire44/14、油酸聚乙二醇甘油酯LABRAFILM 1944CS；

其他酯类化合物比如三乙酸甘油酯、油酸乙酯Crodamol EO；

长链脂肪醇比如十六醇等。

如上所述油类中优选油酸聚乙二醇甘油酯LABRAFIL M 1944CS、辛酸/癸酸三甘酯LABRAFACLIPOPHILEWL1349、三乙酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire44/14、单亚油酸甘油酯Masine35-1、油酸乙酯Crodamol EO。其中特别优选油酸聚乙二醇甘油酯LABRAFIL M 1944CS、辛酸/癸酸三甘酯LABRAFAC LIPOPHILE WL1349、三乙酸甘油酯，或者采用它们的混合物以增加处方中药物的溶解能力。

如上所述的油类在本发明的自乳化或自微乳化的处方中是必需的，根据所需载药量或自乳化后粒径的不同，油相用量可控制在组合物重量的5％-50％，其中优选10％-30％。如实施例1、2、实施例6～10。

而在本发明中的增溶性质的处方中油相不是必需的，即油相用量为0％。如实施例3～5。

表面活性剂是本发明的药物组合物的关键组成部分，在体系中主要起到乳化或增溶的作用。表面活性剂通常可以分为非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂与两性离子表面活性剂。一般说来，以季铵型阳离子表面活性剂的毒性和刺激性最大，阴离子表面活性剂其次，而非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂的副作用和刺激性较小，因此，本发明选用副作用、刺激性较小的非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂作为乳化剂，包括：

聚氧乙烯型的聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类比如聚氧乙基氢化蓖麻油CremophorRH40、蓖麻油聚烃氧酯(35)Cremophor EL、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物Poloxamer；

多元醇型的失水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类比如聚山梨酯80、甘油酯类比如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯；

聚乙二醇脂肪酸甘油酯类系列化合物比如油酸聚乙二醇甘油酯LABRAFIL M 1944CS、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯LABRASOL；

两性离子表面活性剂主要采用磷脂，包括天然磷脂、合成磷脂或它们的复合物，其中天然磷脂可选自卵磷脂、豆磷脂、胆甾醇和胆酸类，合成磷脂可选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉蔻酰磷脂酰胆碱和神经酰胺等。

在自乳化的处方中，不同的油相需要配以具有适宜的亲水亲油平衡值(HLB值)的乳化剂，通常使用具有较高HLB值的非离子表面活性剂。本发明中与所选择油相相适应的表面活性剂中优选聚氧乙基氢化蓖麻油CremophorRH40、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯LABRASOL(HLB在12-16之间)，也可以采用它们的混合物以得到最佳的乳化效果。

本发明中表面活性剂的用量在增溶性质的处方中可以达到100％，如实施例5；在自乳化或自微乳化的处方中的用量可控制在组合物重量的50％-90％，优选60％-80％，根据油相的不同或自乳化后不同粒径的需要而进行调整，如实施例1、2、实施例6～10。

本发明中采用上述单一的表面活性剂或表面活性剂与油相的组合物即可有效实现药物增溶或自乳化的功能，如实施例5、7。但本发明发现助表面活性剂的加入更有利于提高组合物水化分散的速度或自乳化的效果。

助表面活性剂一般使用无水乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、聚甘油的衍生物等。本发明中选用的助表面活性剂主要包括聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚TRANSCUTOL P、聚甘油脂肪酸酯PLUROLOLEIQUE CC 497等，还可以采用月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire44/14、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯Labrasol等作为助表面活性剂同时兼吸收促进剂的作用。本发明中助表面活性剂优选聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚TRANSCUTOLP，用量可控制在组合物重量的0％-30％，优选10％-20％，如实施例1～4、实施例6、实施例8～10。

本发明采用如上所述的油类、表面活性剂、助表面活性剂中的一种或几种组成合适的药物载体，其对双环醇的载药量可以为1-100mg/g，当然，还可以更低。根据现有已上市双环醇普通片的常用规格25mg，结合本药物组合物体内生物利用度的实验结果可以很方便地调整载药量或者给药剂量。

本发明的药物组合物必要时加入药剂学中常用的其它的添加剂，包括稳定剂、防腐剂、可能调节粘度的添加剂或者能修饰感观性质的添加剂等。

稳定剂可以是抗氧化剂，比如可以选用没食子酸丙酯、BHA(叔丁基对羟基茴香醚)、BHT(二叔丁对甲酚)、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯或苹果酸等。

防腐剂可以选用比如丙二醇、乙醇或甘油等。

调节粘度的添加剂中，可以用到的是例如卵磷脂、磷脂、丙二醇、聚乙二醇、甘油、海藻酸或海藻酸钠等。

能修饰感观性质的添加剂例如有苹果酸、富马酸、甘油、香草醛或薄荷脑等。

当使用上述添加剂时，其占整个组合物重量的0.01％-5％。

本发明中采用如下的方法考察上述药物组合物加水后自乳化的情况或可稀释性：取药液，加入约20倍37℃水或人工胃液或人工肠液，搅拌，观察药液自乳化或增溶的情况，并观察一段时间内有无双环醇固体物的析出。

令人惊喜的是，本发明发现通过上述油相、表面活性剂、助表面活性剂之间不同的组合与配比，在双环醇的自乳化、自微乳化或增溶方面获得了意想不到的效果：其不同的配方加水后轻轻搅拌可分别迅速形成白色乳液(如实施例10)、带淡蓝色乳光的微乳液(如实施例1、2、6、7)或者透明溶液(如实施例3、4、5、8、9)等不同的溶液形式。

本发明成功克服了双环醇因水溶性与亲脂性均不好给其应用与研究所带来的限制，一方面可以制备得到双环醇高生物利用度的口服给药系统，另一方面也为我们获得具有不同粒径分布特性的双环醇的微乳液或者溶液，进一步深入开展其动物药代动力学或药理药效试验提供了可能：可以将不同浓度或粒径分布的处方口服给药，对双环醇的血药浓度水平、主要脏器分布水平、安全性和药效学进行再评价，分析药物可能的吸收分布机制，探讨双环醇血药浓度水平和组织浓度对药效学及药物毒性的影响，发现主要活性和毒性器官，从药物输送系统的层面加深对双环醇药理药效作用的认识。

双环醇的熔点为137℃-141℃，当加热温度大于80℃时，可能引起其有关物质的增加。因此，本发明所述的双环醇含油脂的药物组合物，可采用如下方法制备：依处方，加入主要基质，混合均匀(当含有固体或半固体的辅料时，可加热溶融后混合均匀)；然后，如果需要的话，加入其它添加剂，混合均匀；最后加入处方量的双环醇，采用超声或不高于80℃加热的方法以加快溶解，并保持搅拌以得到均一混合物，即得。

该药物组合物可以很方便地灌封于硬胶囊、软胶囊、缓控释胶囊、渗透泵型胶囊中，得到各种合适的液体胶囊剂型；也可以加入适宜的吸收剂后固体化，从而得到普通片、分散片、双层片、缓控释片、渗透泵型片剂、微丸、缓控释微丸等合适的固体药物制剂。上述药物组合物及其制剂制备工艺简单，非常易于产业化。

附图说明

附图1、实施例1自乳化溶液粒径分布图；

附图2、实施例1血药浓度-时间曲线图；

附图3、实施例2自乳化溶液粒径分布图；

附图4、实施例3血药浓度-时间曲线图；

附图5、实施例6自乳化溶液粒径分布图；

附图6、实施例7自乳化溶液粒径分布图；

附图7、实施例8自乳化溶液粒径分布图；

附图8、实施例10自乳化溶液粒径分布图。

具体实施方式

为进一步说明本发明的药物组合物的处方、制备工艺和所体现的创新性，特列出以下实施例，但本发明的权利保护并不仅限于实施例所描述的内容。

实施例1：

[处方组成]

双环醇                    40mg

LABRAFIL M 1944CS         200mg

Cremophor RH40            300mg

吐温-80                   300mg

PEG400                    200mg

没食子酸丙酯(抗氧剂)      0.01％

[制备方法]依处方，称取辅料，加热至60-70℃混合均匀；加入处方量的双环醇，在60-70℃搅拌溶解以得到均一溶液，即得。

[乳化性能检查]方法：取药液，加入约20倍37℃水，振摇或搅拌，观察药液在水中的乳化分散情况；并用Nicomp激光粒度仪进行粒径分布测定。

结果：本药物组合物加水后呈淡蓝色透明微乳液，粒径分布范围20nm～50nm。粒径分布图见附图1。

[生物利用度实验]试验目的：比较大鼠口服实施例1中双环醇药物组合物及双环醇微粉化原料药CMC混悬液后体内药代动力学特点。

方法：SD大鼠单次灌胃给药①实施例1中双环醇药物组合物②双环醇微粉化原料药CMC混悬液100mg/kg，给药后5min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24各时间点自眼眦静脉从取血，HPLC血样测定，绘制血药浓度-时间曲线，计算生物利用度。

结果：应用DAS软件采用非房室模型计算药代动力学参数，大鼠口服双环醇微粉化原料药CMC混悬液100mg/kg后血浆达峰时间、达峰浓度、AUC_0→∞分别为4h、2.3μg/mL和9.9mg/L·h；服用实施例1中双环醇药物组合物后血浆达峰时间、达峰浓度、AUC_0→∞分别为3h、17.7μg/mL和89.2mg/L·h；实施例1较双环醇微粉化原料药血浆达峰时间提前约1h，达峰浓度提高约7.7倍，AUC_0→∞提高约9倍。实施例1和双环醇微粉化原料药的MRT_0→∞分别为4.3h和3.9h，未见明显变化。

血药浓度-时间曲线见附图2。

实施例2：

[处方组成]

双环醇                  40mg

LABRAFIL M 1944CS       200mg

Cremophor RH40          400mg

吐温-80                 200mg

PEG400                  100mg

没食子酸丙酯(抗氧剂)   0.01％

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈淡蓝色透明微乳液，粒径分布范围20nm～50nm。粒径分布图见附图3。

实施例3：

[处方组成]

双环醇                  40mg

吐温-80                 600mg

PEG400                  200mg

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈透明溶液。

[生物利用度实验]试验目的：比较大鼠口服实施例3中双环醇药物组合物及双环醇微粉化原料药CMC混悬液后体内药代动力学特点。

方法：SD大鼠单次灌胃给药①实施例3中双环醇药物组合物②双环醇微粉化原料药CMC混悬液100mg/kg，给药后5min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24各时间点自眼眦静脉从取血，HPLC 血样测定，绘制血药浓度-时间曲线，计算生物利用度。

结果：应用DAS软件采用非房室模型计算药代动力学参数，大鼠口服双环醇微粉化原料药CMC混悬液100mg/kg后血浆达峰时间、达峰浓度、AUC_0→∞分别为4h、2.3μg/mL和9.9mg/L·h；服用实施例3中双环醇药物组合物后血浆达峰时间、达峰浓度、AUC_0→∞分别为2h、17.5μg/mL和87.0mg/L·h；实施例3较双环醇微粉化原料药血浆达峰时间提前约2h，达峰浓度提高约7.6倍，AUC_0→∞提高约8.8倍。实施例3和双环醇微粉化原料药的MRT_0→∞分别为3.8h和3.9h，未见明显变化。

血药浓度-时间曲线见附图4。

实施例4：

[处方组成]

双环醇                 40mg

Cremophor RH40         400mg

吐温-80                200mg

PEG400                 200mg

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈透明溶液。

实施例5：

[处方组成]

双环醇                 40mg

吐温-80                600mg

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈透明溶液。

实施例6：

[处方组成]

双环醇                        20mg

LABRAFAC LIPOPHILE WL1349     200mg

吐温-80                       600mg

PEG400                        200mg

没食子酸丙酯(抗氧剂)          0.01％

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈乳白色溶液，粒径分布范围50nm～500nm。粒径分布图见附图5。

实施例7：

[处方组成]

双环醇                        40mg

LABRAFIL M 1944CS             200mg

Cremophor RH40                200mg

吐温-80                       400mg

三乙酸甘油酯                  200mg

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈淡蓝色透明微乳液，粒径分布范围5nm～20nm。粒径分布图见附图6。

实施例8：

[处方组成]

双环醇                        20mg

Gelucire44/14                 200mg

吐温-80                       600mg

TRANSCUTOL P                  200mg

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈透明溶液，粒径分布范围20nm～200nm。粒径分布图见附图7。

实施例9：

[处方组成]

双环醇                       20mg

三乙酸甘油酯                 200mg

Cremophor RH40               600mg

TRANSCUTOL P                 200mg

没食子酸丙酯(抗氧剂)         0.01％

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈透明溶液。

实施例10：

[处方组成]

双环醇                20mg

Masine 35-1           200mg

吐温-80600mg

TRANSCUTOL P          200mg

没食子酸丙酯(抗氧剂)  0.01％

[制备方法]同实施例1。

[乳化性能检查]同实施例1。

结果：本药物组合物加水后呈白色乳液，粒径分布范围50nm～2μm。粒径分布图见附图8。

Claims (11)

1.一种以双环醇为活性成分的药物组合物，其特征在于，该组合物由活性成分双环醇溶解于由占组合物重量的5％-50％的油类、占组合物重量的50％-90％的表面活性剂和占组合物重量的0％-40％的助表面活性剂组成的载药基质中形成，其中，所述双环醇的载药量为1-100mg/g，上述各组分的用量之和为100％；

所述的表面活性剂为HLB值12-16的聚氧乙基氢化蓖麻油、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，或它们的混合物；

所述的油类选用油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸/癸酸三甘酯、三乙酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯，或它们的混合物。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述油类的用量控制在组合物重量的10％-30％。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的油类是油酸聚乙二醇甘油酯。

4.如权利要求1或2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述的表面活性剂是聚氧乙基氢化蓖麻油、聚山梨酯80或者它们的混合物。

5.如权利要求1或2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述的助表面活性剂是聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、三乙酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的助表面活性剂是聚乙二醇400。

7.如权利要求1或2或3所述的的药物组合物，其特征在于，所述的助表面活性剂，用量控制在组合物重量的10％-30％。

8.一种以双环醇为活性成分的药物组合物，其特征在于，该组合物由活性成分双环醇溶解于由占组合物重量的5％-50％的油类、占组合物重量的50％-90％的表面活性剂和占组合物重量的0％-40％的助表面活性剂组成的载药基质中形成，其中，所述双环醇的载药量为1-100mg/g，在该组合物中还加入稳定剂和/或其他添加剂，所述的稳定剂和/或其他添加剂用量控制在组合物重量的0.01％-5％，上述各组分的用量之和为100％；

所述的表面活性剂为HLB值12-16的聚氧乙基氢化蓖麻油、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，或它们的混合物；

所述的油类选用油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸/癸酸三甘酯、三乙酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯，或它们的混合物；

所述的其他添加剂为药学上周知的抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂。

9.权利要求1至7任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

依处方，加入载药基质，混合均匀，必要时加热溶融后混合均匀；

最后加入处方量的双环醇，采用超声或不高于80℃加热的方法以加快溶解，并保持搅拌以得到均一混合物，即得。

10.权利要求8所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

依处方，加入载药基质，混合均匀，必要时加热溶融后混合均匀；

然后，加入其它添加剂，混合均匀；

最后加入处方量的双环醇，采用超声或不高于80℃加热的方法以加快溶解，并保持搅拌以得到均一混合物，即得。

11.权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物制成的制剂，其特征在于将所述的药物组合物灌封于硬胶囊、软胶囊、缓控释胶囊中，得到各种液体胶囊剂型；或加入吸收剂后固体化，得到普通片、分散片、双层片、缓控释片、微丸。

Images