PT2192893E - Composição antifúngica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO ANTIFÚNGICA" A invenção refere-se a composições farmacêuticas melhoradas para utilização oral compreendendo fármacos antifúngicos, em particular compostos ativos antifúngicos de fórmula (I):

em que R1, R2 e R3 são, independentemente uns dos outros, hidrogénio, F ou Cl; ou sais de adição ácida deste farmaceuticamente aceitáveis, tais como por exemplo 3 — [4 — (4-cianofenil)tiazol-2-il)]-2-(2,5-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol descrito em WO-A-99/45008 (também conhecido como BAL 4815), ou ravuconazole, 3— [4— (4 — cianofenil)tiazol-2-il)]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol, isto é, o análogo 2,4-difluorofenilo do composto acima mencionado e descrito em EP-A 0 667 346, ou seus sais de adição ácida. Composições compreendendo antifúngicos tais como estes são vitais, em particular para o tratamento oral de micoses sistémicas graves tais como por exemplo aspergilose disseminada.

Os compostos de fórmula (I), no entanto, tal como muitos outros fármacos, são muito lipófilos e portanto de muito fraca solubilidade em meios aquosos. Isto aplica-se também a muitos sais dos referidos fármacos, p. ex. os sais de adição de ácido clorídrico. Como consequência da limitada solubilidade dos referidos fármacos em meios aquosos, a sua biodisponibilidade é também muito baixa normalmente após administração oral, de modo que é difícil reter uma concentração terapeuticamente eficaz.

Uma abordagem muito popular conhecida na técnica para superar os problemas de biodisponibilidade com compostos fortemente lipófilos é o desenho de prófármacos adequados exibindo uma melhor solubilidade em água, uma estratégia que foi também tentada, p. ex., no caso de 3—[4— (4 — cianofenil) tiazol-2-il)]-2-(2,5-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol (BAL 4815) divulgado p. ex. em E-P-A-l 280 795 dirigida a certos prófármacos do referido composto ativo antifúngico. Uma abordagem semelhante foi tentada seguida do correspondente derivado 2,4-difluorofenilo (ravuconazole) que foi convertido no seu fosfoéster de di-lisina (BMS-379224) para melhorar a sua solubilidade em meios aquosos.

Outro meio bem conhecido para melhorar a biodisponibilidade de compostos fracamente solúveis em água, são a formação de partículas da substância do fármaco no intervalo de sub-micrómetros (micro ou nanopartícuias), ou a formação de soluções sólidas ou dispersões sólidas, cada uma apropriadamente incorporada em formulações aplicadas por via oral (como comprimidos ou cápsulas). Estas tecnologias melhoram a dissolução intrínseca destes compostos, e assim através do aumento do gradiente de concentração na barreira de células epiteliais no trato gastrointestinal (GI), aumentam a biodisponibilidade oral.

Outra abordagem mais recente para melhoria da biodisponibilidade de fármacos fracamente solúveis após administração oral é a formulação dos referidos fármacos nos chamados Sistemas de Distribuição de Fármacos Auto-Emulsionantes (SEDDS) ou Sistemas de Distribuição de Fármacos Auto-Microemulsionantes (SMEDDS), composições de material compreendendo uma fase lipídica para dissolução do fármaco lipófilo e um ou mais tensioativos/co-tensioativos adequados. Devido a uma combinação cuidadosamente selecionada de um ou mais tensioativos e co-tensioativos incorporados, estes sistemas tendem a formar instantaneamente micelas ao entrar em contacto com meios aquosos, em particular fluidos gastrointestinais, levando assim a pseudo-solubilização e melhor absorção do fármaco no trato gastrointestinal (GI). A Patente US 6,054,136 divulga tais sistemas como um meio para aumentar a biodisponibilidade de fármacos, que são difíceis de dissolver. São exemplificados sistemas de distribuição de indometacina e diclofenac sódico orais, isto é, de compostos fortemente diferentes na estrutura química dos compostos de fórmula (I). Os referidos sistemas de sistemas de distribuição de fármacos auto-emulsionantes são baseados numa mistura de glicéridos Cs-Cis poliglicosilados insaturados com um valor de HLB (Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo) igual a 6 (LABRAFIL® WL 2609 BS) como fase lipófila, os glicéridos poliglicosilados Cs-Cio possuindo um valor de HLB de menos de 16 (LABRASOL®) como tensioativo e um oleato de poliglicerol de valor de HLB de 10 (PLUROL OLEIQUE®) como co-tensioativo do sistema de distribuição de fármacos.

Outra referência na técnica anterior, Patente US 6,652,865, divulga sistemas auto-microemulsionantes que se destinam a melhorar a biodisponibilidade sistémica de derivados de estatina, que são sujeitos a um metabolismo de primeira passagem intestinal relativamente elevado, em particular sinvastatina, através da inibição deste metabolismo de primeira passagem. 0 sistema auto-microemulsionante utilizado é uma mistura de: - uma fase lipófila compreendendo uma mistura de mono, di e/ou triésteres de glicerol e mono e/ou diésteres de polietilenoglicol com pelo menos um ácido gordo selecionado a partir do grupo que compreende ácidos gordos C8-Ci8 possuindo um valor de HLB de menos de 20, incluindo os produtos comerciais GELUCIRE® 44/14 (um macrogolglicérido de lauroilo) e LABRAFIL® M1944CS (um macrogolglicérido de oleoilo) - uma fase tensioativa compreendendo uma mistura de mono, di e/ou triésteres de glicerol e mono e/ou diésteres de polietilenoglicol com ácido caprílico e ácido cáprico possuindo um valor de HLB entre 5 e 20, incluindo o produto comercial LABRASOL® (um macrogolglicérido de caprilocaproilo); e - uma fase co-tensioativo compreendendo pelo menos um éster de um álcool com pelo menos um ácido gordo escolhido a partir do grupo que compreende ésteres caprilicos de propilenoglicol, ésteres láuricos de propilenoglicol e ésteres oleicos de poliglicerol, incluindo os produtos comerciais CAPRYLOL® 90 (monocaprilato de propilenoglicol), CAPRYOL® PGMC (um caprilato de propilenoglicol) e LAUROGLICOL® 90 (monolaurato de propilenoglicol).

Para além dos constituintes mencionados acima, numerosos outros excipientes para formulação de sistemas de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionantes farmaceuticamente úteis foram encontrados ou recentemente desenvolvidos durante os últimos anos, muitos dos quais estão comercialmente disponíveis, p. ex. em Gattefossé S.A., F-Saint-Priest.

Em "A new self-emulsifying formulation of itraconazole with improved dissolution and oral absorption"; J. Control: Release (2006) 110(2), 332-338, Hong, JY et al. sugerem urn tal sistema de distribuição de fármacos auto-emulsionante para melhoria da biodisponibilidade de um fármaco antifúngico pouco solúvel, também, nomeadamente de itraconazole, para tornar o composto (mais) adequado para administração oral. O itraconazole tem a seguinte estrutura química:

De acordo com a referência, verificou-se que uma mistura de (etoxietoxi)etanol (Transcutol); o copolímero não iónico polioxietileno-polioxipropileno disponível sob o nome comercial Pluronic® L64 (CAS-No. 11104-97-5) e acetato de tocoferol proporcionaram a solubilidade máxima para itraconazole, e que esta solubilidade era ainda melhorada quando era adicionado HC1. Foi ainda mostrado que esta mistura aumentou grandemente a biodisponibilidade de itraconazole após dosagem oral, e independentemente de uma eventual ingestão de alimentos.

Embora o princípio dos sistemas de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionantes pareça assim - à primeira vista -ser prontamente aplicável para tornar fármacos fracamente solúveis em água, incluindo o fármaco antifúngico itraconazole, mais disponíveis após administração oral, só muito poucos produtos farmacêuticos no mercado foram formulados com sucesso como um sistema auto-(micro)emulsionante, embora o número de fármacos hidrófobos tenha aumentando significativamente em anos recentes. No entanto, nem todos os fármacos hidrófobos se qualificam para tais sistemas e, por outro lado, ligeiras diferenças na estrutura química de um fármaco requerem frequentemente a utilização de um sistema composto de forma diferente, de modo a que o desenho de um sistema de distribuição de fármacos auto-emulsionante apropriado seja limitado de facto apenas à utilização de compostos de uma estrutura química muito específica. Por outro lado, a eficácia conhecida de um certo sistema para um tipo específico de fármaco não permite prognosticar como o referido sistema funcionaria com outro fármaco, e/ou como o sistema conhecido pode ser sistematicamente alterado para o fazer funcionar com outro fármaco. 0 simples ajustamento de rotina de um sistema de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionante existente é no máximo promissor para um fármaco muito intimamente relacionado quimicamente, se de todo, mas continua a ser um problema difícil desenhar um tal sistema para qualquer novo tipo de fármaco que pareça suficientemente eficiente para uso prático.

Em particular, no caso dos fármacos antifúngicos de fórmula (I) (BAL 4815 ou ravuconazole, respectivamente), a abordagem do prófármaco para melhorar a sua solubilidade em água foi obviamente preferida pelos peritos na técnica. US 2005/0186142A1 proporciona um método para aumentar a distribuição dérmica ou transdérmica de um azole terapêutico incluindo ravuconazole, libertando um produto espumoso de um conjunto de embalagem de aerossol incluindo um recipiente pressurizado e uma saida, em que o conjunto abriga uma composição espumável compreendendo (i) o aerossol terapêutico, (ii) pelo menos um transportador orgânico, um co-solvente, um emoliente e misturas destes a uma concentração de 2 a 50% em peso, (iii) 0,01 a 5% em peso de um agente de superfície ativa, (iv) 0,01 a 5% em peso de um aditivo polimérico selecionado a partir de um agente bioadesivo e um agente de mudança de fase, e (v) um propulsor de gás liquefeito ou comprimido a uma concentração de 3 a 25% em peso da composição, em que a solubilidade do azole na composição após a formação de espuma é superior à solubilidade do azole no conjunto de aerossol, de modo a que o produto em espuma distribua um azole de solubilidade melhorada à superfície da derme.

Verificou-se agora surpreendentemente que os compostos de fórmula (I) não devem necessariamente ser convertidos num prófármaco para aumentar a sua solubilidade em meios aquosos e/ou a sua biodisponibilidade oral como feito até agora na técnica, mas que estes compostos podem ser eficazmente formulados como um sistema de distribuição de fármacos auto-emulsionante ou auto-microemulsionante (referidos a seguir como "auto-(micro)emulsionante"). Assim, a presente invenção proporciona um sistema de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionante para melhorar a solubilidade dos compostos da fórmula acima indicada (I) ou de sais de adição ácida destes em meios aquosos, em particular sob as condições verificadas no trato gastrointestinal, e para melhorar a biodisponibilidade dos referidos compostos após administração oral deste modo.

Um primeiro objeto da presente invenção é portanto uma composição farmacêutica para administração oral que é auto-(micro)emulsionante em contacto com uma fase aquosa, em particular fluidos gastrointestinais, e que compreende: (a) um composto ativo antifúngico de fórmula (I):

em que cada R1 e R3 são F e R2 é hidrogénio ou R1 e R2 são F e R3 é hidrogénio; ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um transportador compreendendo um componente solubilizador para o componente antifúngico eficaz (a) e possuindo um valor de HLB de menos de 20, o referido componente solubilizador compreendendo uma mistura de (bl) uma mistura de mono, di e/ou triésteres de glicerol e de mono e/ou diésteres de polietilenoglicol com pelo menos um ácido gordo escolhido a partir do grupo que compreende ácidos gordos C8-Ci8 (p. ex. Gelucire 44/14; Labrafil M 1944 CS); e (b2) uma mistura de mono, di e/ou triésteres de glicerol e de mono e/ou diésteres de polietilenoglicol com ácido caprílico e ácido cáprico (p. ex. Labrasol), em que o composto ativo antifúngico de fórmula (I) ou o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste está presente numa quantidade de 2 a 20 porcento em peso com base na composição total, e um dos componentes (bl) ou (b2) está presente numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso com base na composição total.

As composições farmacêuticas para administração oral que são auto-(micro)emulsionantes em contato com uma fase aquosa, em particular os fluidos gastrointestinais, de acordo com a presente invenção são destinadas a ser sistemas de distribuição de fármacos auto-emulsionantes ou auto-(micro)emulsionantes (SEDDS/SMEDDS) tal como mencionado acima, i.e. são misturas substancialmente isotrópicas compreendendo óleos naturais ou sintéticos, tensioativos sólidos ou líquidos e/ou co-tensioativos como componentes essenciais. Após agitação suave seguida de diluição em meios aquosos, tal como os fluidos GI, estes sistemas podem formar emulsões óleo-em-água (o/a) finas ou microemulsões. As formulações auto-emulsionantes espalham-se rapidamente no trato GI, e a motilidade digestiva do estômago e do intestino proporcionam a agitação necessária para auto-emulsionação. Os SEDDS produzem tipicamente emulsões com um tamanho de gotícula entre 100 e 300 nm, enquanto os SMEDDS formam microemulsões transparentes com um tamanho de gotícula de menos de 50 nm. Quando comparadas com as emulsões, que são formas sensíveis e dispersas metaestáveis, os sistemas de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionantes são formulações fisicamente estáveis que são fáceis de fabricar. Para os compostos de fórmula (I) que exibem uma absorção substancialmente limitada pela taxa de dissolução, estes sistemas proporcionam uma melhoria na taxa e extensão da absorção e resultam em perfis de sangue-tempo mais reprodutíveis. 0 composto de fórmula (I) está presente nas composições de acordo com a presente invenção numa quantidade de 2 a 20, de preferência 5 a 15, de maior preferência 5 a 12 porcento em peso, com base na composição total.

Estes sistemas compreendem uma quantidade eficaz antifúngica de um composto de fórmula (I), nomeadamente uma quantidade tal como já especificado acima. O componente (a) das composições farmacêuticas de acordo com a invenção inclui o composto de fórmula (I), em que R1 e R2 são F; e R3 é hidrogénio e seus sais de adição ácida, em particular o sal de adição de ácido clorídrico, bem como especialmente o composto de fórmula (I), em que R1 e R3 são F; e R2 é hidrogénio e seus sais de adição ácida, em particular o sal de adição de ácido clorídrico cuja última substância é a mais preferida.

Tal como se sabe a partir da técnica anterior, p. ex. Patente US 6,054,136, a formação da (micro)emulsão em contato com o sistema de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionante permite que fármacos normalmente insolúveis em água sejam dissolvidos instantaneamente ao apresentá-los sob a forma de uma estrutura supramolecular multiparticulada. O sistema de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionante de acordo com a presente invenção para os compostos de fórmula (I) pode estar, à temperatura ambiente (i.e. 10 a 30°C), na forma sólida ou líquida dependendo da natureza das substâncias gordas das quais são constituídos.

Consequentemente e tal como é conhecido, o sistema de distribuição de fármacos auto-(micro)emulsionante pode ser incorporado, p. ex. em cápsulas duras ou moles feitas de gelatina ou a partir de fontes vegetais como p. ex. hipromelose, na forma líquida, opcionalmente enquanto quente e, em seguida, dependendo da natureza dos seus constituintes, permanecer líquido ou tornar-se semissólido à temperatura ambiente. 0 processo de fabrico consiste assim geralmente em misturar simplesmente todos os componentes em conjunto, incluindo o composto de fórmula (I), com ou sem aquecimento dependendo das características físico-químicas dos excipientes, e subsequente enchimento da mistura em cápsulas duras ou moles, através da utilização de processos de fabrico convencionais, p. ex. tecnologia de corante rotativo.

Na descrição aqui abaixo e nas reivindicações, a expressão "fase aquosa" designa o meio fisiológico in vivo tal como se apresenta após a ingestão da composição, cujo pH varia em função do estado do trato gastrointestinal, ou um meio fisiológico in vitro reconstituído, sendo então a microemulsão formada no simples contato com a fase aquosa, sem ingestão. Todas as percentagens no texto deste pedido são dadas com base no peso, se nada mais for mencionado (percentagem em peso; % pc). 0 componente (bl) ou o componente (b2) podem p. ex. ser o principal componente das composições de acordo com a invenção estando presentes numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso da composição.

Na prática, a mistura de mono, di e triésteres de glicerol e de mono e diésteres de polietilenoglicol (PEG) com pelo menos um ácido gordo selecionado a partir do grupo que compreende ácidos gordos Cs-Cis saturados e insaturados (bl) é p. ex. obtida tal como descrito na Patente US 6,054,136, através de uma reação de alcoólise de um polietilenoglicol possuindo um peso molecular de entre 300 e 1500 e de um óleo vegetal hidrogenado o mesmo consistindo numa mistura em proporções variáveis, dependendo da sua natureza, de mono, di e triglicéridos de pelo menos um ácido gordo, p. ex. ácido caprilico, cáprico, láurico, miristico, palmitico e/ou esteárico. A mistura pode também ser obtida p. ex. através de esterificação do glicerol e polietilenoglicol com um peso molecular entre 300 e 1500 com pelo menos um dos ácidos gordos acima descritos, ou alternativamente através da mistura de ésteres de glicerol e óxido de etileno condensados com pelo menos um dos referidos ácidos gordos.

Um produto correspondente à referida definição é p. ex. Gelucire® 44/14 (vendido por Gattefossé S.A., F-Saint-Priest) possuindo um HLB de cerca de 14. O componente (bl) tem geralmente um valor de HLB de menos de 20, de preferência menos de 16, de maior preferência de 3 a 15. Se o componente (bl) for o principal componente das composições, está de preferência presente em quantidades de 60 porcento em peso e, de maior preferência em quantidades de 70 a 95 porcento da composição. A mistura de mono, di e/ou triésteres de glicerol e de mono e/ou diésteres de polietilenoglicol com ácido caprilico e ácido cáprico (b2) pode ser obtida do mesmo modo que descrito anteriormente, p. ex. através de reação de alcoólise começando com polietilenoglicol com um peso molecular de entre 200 e 600 e uma fração de óleo vegetal hidrogenado que é rico em éster de glicerol, com ácido caprilico e ácido cáprico; ou através de esterificação de glicerol e polietilenoglicol com ácido cáprico e ácido caprilico, ou através de mistura de um éster de glicerol e condensados de óxido de etileno com ácido caprilico e ácido cáprico. De preferência, o produto resultante tem um valor de HLB de entre 5 e 20, de maior preferência de 10 a 20, p. ex. cerca de 14.

Um produto correspondendo à definição acima mencionada é p. ex. o produto Labrasol® (vendido por Gattefossé S.A., F-Saint-Priest), um glicérido de caprilocaproil-macrogol com um valor de HLB de cerca de 14, que também se sabe ter a função de um tensioativo. Corresponde à monografia da 4a edição da Farmacopeia Europeia intitulada "Caprylocaproyl Macrogolglycerides". Se o componente (b2) for o componente principal das composições, está de preferência presente numa quantidade de 55 a 75 porcento, de maior preferência 55 a 65 porcento, em peso da composição.

Composições particularmente preferidas de acordo com a invenção são as que compreendem um composto ativo antifúngico de fórmula (I) na forma da base livre.

Particularmente, neste tipo de composições o componente (bl) está de maior preferência presente numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso com base na composição total; e simultaneamente numa quantidade de 7 0 ou mais de 70 porcento em peso do transportador total.

Outras formas de realização específicas da presente invenção compreendem um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), em particular um sal de adição de ácido clorídrico correspondente.

Numa forma de realização deste tipo de composição, o componente (bl) está de preferência presente numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso com base na composição total.

Noutra forma de realização mais preferida deste tipo de composição, o componente (b2) está de preferência presente numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso com base na composição total; e simultaneamente numa quantidade de 65 ou mais de 65 porcento em peso do transportador total.

Numa forma de realização específica da última composição, o componente (bl) compreende uma mistura de mono, di e triésteres de glicerol e de mono e diésteres de polietilenoglicol com ácidos gordos Ci6-Ci6 saturados e insaturados. Os produtos correspondentes a esta definição são p. ex. os produtos Labrafil® Ml944CS e Labrafil® M2125CS (vendidos por Gattefossé S.A., F-Saint-Priest) e de acordo com as monografias da 4a edição da Farmacopeia Europeia com os respetivos nomes "Oleoyl Macrogolglycerides" e "Linoleoyl Macrogolglycerides".

Uma composição particularmente mais preferida de acordo com este tipo compreende uma mistura de mono, di e triésteres de glicerol e de mono e diésteres de polietilenoglicol com ácidos gordos Ci6-Ci8 saturados e insaturados que têm um valor de HLB de cerca de 4 como Labrafil® M1944CS e representam 15 a 20 porcento em peso da composição. O transportador das composições da presente invenção podem compreender ainda componentes auxiliares, p. ex. um componente tensioativo e/ou co-tensioativo ( " (co)tensioativo") · (Co)tensioativos adequados incluem p. ex. tensioativos particularmente não iónicos tais como monoésteres de ácidos gordos de sorbitano tal como p. ex. monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano ou monooleato de sorbitano, etc. ou monooleato de sorbitano, etc. ou monoésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, como p. ex. monolauratos de polioxietileno-sorbitano, monopalmitatos de polioxietileno-sorbitano, monoestearatos de polioxietileno-sorbitano ou monooleatos de polioxietileno-sorbitano, ou derivados de óleo de rícino (hidrogenado) de polioxietileno tais como p. ex. óleo de rícino de polioxietileno 35, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 40, ou ésteres de ácidos gordos de sacarose, ou ésteres de ácidos gordos de (poli)glicerilo como p. ex. monolinoleato de glicerilo, monooleato de glicerilo (p. ex. Peceol) ou oleato de poliglicerilo, e semelhantes. Alternativamente, pode ser usado succinato de vitamina E-tocoferol-propilenoglicol (Vitamina E TGPS), hidroxiestearato de polioxietileno 15 ou monolaurato de decaglicerina.

De maior preferência, no entanto, o transportador das composições da presente invenção compreende além disso como componente auxiliar: (b3) um componente compreendendo pelo menos um éster de um álcool com pelo menos um ácido gordo selecionado a partir do grupo que compreende ésteres caprílicos de propilenoglicol, ésteres láuricos de propilenoglicol e ésteres oleicos de poliglicerol (p. ex. Lauroglicol 90; Capriol 90). O componente (b3) está de preferência presente numa proporção em peso de componente (b2) para componente (b3) de 0,2 a 10, de preferência 4 a 6,5. A combinação de componente (b2) e (b3) funciona p. ex. como um sistema tensioativo/cotensioativo. O componente (b3), a fase cotensioativo, tem um valor de HLB de cerca de 4 a 10. Monocaprilato de propilenoglicol como p. ex. Capryol 90® (vendido por Gattefossé S.A., F-Saint-Priest) e monolaurato de propilenoglicol, como p. ex. Lauroglycol 90® (vendido por Gattefossé S.A., F-Saint-Priest) são especificamente preferidos e muito adequados para a presente invenção. O componente (b3) é de preferência utilizado numa quantidade de cerca de 2,5 a 15 porcento em peso da composição.

Composições especificas de acordo com a presente invenção compreendem um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I, como um sal de adição de ácido clorídrico correspondente e um componente (bl), que tem um valor de HLB de cerca de 4 e representa 15 a 20 porcento em peso da composição. O componente (b2) das referidas composições compreende de preferência um macrogolglicérido de caprilocaproilo que tem um valor de HLB de cerca de 14 e representa 55 a 65 porcento em peso da composição. De maior preferência, está também presente um componente (b3) , que tem um valor de HLB de cerca de 4 a cerca de 7, em particular um monolaurato de propilenoglicol e tem um valor de HLB de cerca de 5.

Composições do tipo acima mencionado incluem as composições adequadas para utilização oral que compreendem o composto (I-A):

estão na forma de um sistema que é auto-microemulsionante no contato com uma fase aquosa, e compreende em peso: 5 a 10 porcento do composto (I-A); 15 a 20 porcento de Labrafil® M 1944 CS 60 a 65 porcento de Labrasol®; e 8 a 12 porcento de Lauroglycol® 90.

Um exemplo especifico de uma tal composição compreende cerca de: 8 porcento do composto (I-A); 18.4 porcento de Labrafil® M 1944 CS 63,1 porcento de Labrasol®; e 10.5 porcento de Lauroglycol® 90

De preferência, as composições da presente invenção, no entanto, compreendem o composto de fórmula I na forma da base livre.

Formas de realização específicas destas composições preferidas compreendem o componente (bl) numa quantidade de 70 a 95 porcento em peso da composição, e o referido componente (bl) tem de maior preferência um valor de HLB de cerca de 14.

Ainda de preferência, as referidas composições compreendem ainda um macrogolglicérido de caprilocaproilo possuindo um valor de HLB de cerca de 14 e representam 10 a 20 porcento em peso da composição como componente (b2).

Composições especificamente preferidas do referido tipo compreendem ainda um componente (b3) que tem um valor de HLB de cerca de 4 a cerca de 7, como p. ex. um monocaprilato de propilenoglicol possuindo um valor de HLB de cerca de 6.

Exemplos específicos deste tipo de composições são as composições compreendendo o composto (I-B):

e que estão na forma de um sistema que é auto-microemulsionante em contato com uma fase aquosa, as referidas composições compreendendo em peso: 7 a 12 porcento do composto (I-B); 93 a 70 porcento de Gelucire® 44/14.

Outra forma de realização das referidas composições compreende (para além dos componentes acima mencionados (a) e (bl) ) (b2) 5 a 20 porcento de Labrasol®; e (b3) 2 a 10 porcento de Capryol® 90.

Em vez dos referidos componentes (b2) e (b3) , é também possível utilizar solventes miscíveis com água como cossolventes, p. ex. polietilenoglicol (p. ex. PEG400), etanol, ou éter monoetílico de dietilenoglicol, p. ex. Transcutol® HP, de preferência 2 a 10 porcento.

Composições farmacêuticas específicas do referido tipo incluem p. ex. o seguinte:

As composições de acordo com a presente invenção podem p. ex. ser utilizadas na forma de massas de enchimento para cápsulas moles ou duras feitas de gelatina ou a partir de fontes vegetais, como p. ex. hipromelose, compreendendo a composição. Alternativamente, as composições podem ser aplicadas na forma de soluções orais, quer não diluídas quer diluídas com água potável ou outras bebidas como sumo de laranja.

Outro aspeto da invenção é a utilização das composições descritas para o fabrico de um medicamento para o tratamento oral de micoses sistémicas num mamífero, de preferência um humano, incluindo em particular o tratamento de aspergilose disseminada ou candidíase.

Exemplo 1: São preparadas as três composições seguintes:

utilizando o seguinte método: 0,50 g de Composto I-B são colocados num frasco de vidro transparente com tampa de rosca de 15 mL. A este adicionam-se 4,50 g da combinação de excipientes indicada na tabela. O frasco é fechado e colocado num banho de ultrassons. A temperatura do banho é regulada para 50°C para estas formulações semissólidas que são sujeitas a ultrassons durante 90 minutos. Cápsulas de gelatina dura são cheias com 650 mg das formulações semissólidas e colocadas de parte durante 24 horas, para deixar os excipientes recristalizar inteiramente. Após 24 horas, a capacidade de diluição instantânea é avaliada vertendo o conteúdo de uma cápsula (650 mg da formulação anidra) em 900 mL de água desmineralizada num recipiente de dissolução padrão a 37°C equipado com uma pá a uma velocidade de agitação de 100 rpm. A cápsula de gelatina dura é removida do recipiente para evitar qualquer efeito devido à gelatina no tamanho da partícula da solução.

As formulações liquidas podem ser sujeitas a ultrassons durante 90 minutos a 30°C e avaliadas diretamente deixando cair 650 mg da formulação em 900 mL de água desmineralizada no recipiente de dissolução padrão a 37°C equipado com uma pá à velocidade de agitação de 100 rpm. São tomadas alíquotas com uma pipeta de plástico após 30 minutos e é medido o tamanho das partículas. A avaliação da capacidade de diluição é feita com dois critérios, distribuição de tamanhos das partículas e avaliação visual. 1. A distribuição de tamanhos das partículas é medida utilizando um espectrofotómetro de correlação de fotões (PCS). A medição é realizada a 37°C na amostra tomada após 30 min no recipiente de dissolução. O tamanho das partículas é indicado pela distribuição de intensidade e mostrado na tabela de resultados como valor de pico médio. No caso de múltiplos picos, a percentagem da população correspondente a cada pico foi dada (entre parênteses). 2. A avaliação visual do aspeto no recipiente é classificada como se segue: - Não se observam partículas em suspensão e a solução é opticamente transparente - Não se observam partículas em suspensão e a solução é turva São observáveis partículas em suspensão ou em floculação e a solução é turva.

Os resultados são mostrados na seguinte tabela:

Exemplo 2:

As seguintes composições são preparadas tal como descrito no Exemplo 1:

(Gelucire 33/01: ésteres de glicerol de ácidos gordos Cs-Cis saturados, possuindo um valor de HLB de cerca de 1) PEG400 e etanol são cossolventes.

Exemplo 3: A quatro ratos machos são aplicados por via intravenosa BAL4815 a 0,5 mg/kg em PEG400/Etanol/tampão fosfato, pH=7,4 (20%/5%/75%) (2 mL/kg). A dois ratos machos/formulação são aplicadas por via oral cápsulas de gelatina dura (PcCaps) a uma dose de aproximadamente 2 mg/animal. São colhidas amostras de sangue em série em heparina a partir da veia safena. As amostras de sangue são analisadas utilizando o método LC-MS/MS.

Utilizando as regras trapezoidais lineares, a área sob a curva (AUC) dos perfis temporais de concentração sanguínea, a biodisponibilidade oral das diferentes composições é calculada como: F% = 100 * (AUCpo/AUCiv) * (Dose iv/Dose po)

Todas as formulações demonstram a excelente biodisponibilidade da substância fármaco no rato alcançada de acordo com a presente invenção. Tendentemente há uma melhoria da biodisponibilidade oral do fármaco com a composição 1.2, 1.3, e 2.1 em relação à composição 1.1. A biodisponibilidade oral da composição 2.2 é medida tal como descrito acima, dando um valor de 109%.

Exemplo 4: É preparada a seguinte composição de acordo com a invenção:

A composição representa uma solução viscosa de incolor a ligeiramente amarelada, que é auto-emulsionante em contato com meios aquosos.

Um estudo de biodisponibilidade de dose única é realizado em N indivíduos em jejum usando a composição deste Exemplo (N = 7, dose de Composto IA 433,3 mg correspondente a 400 mg de base livre de fórmula I-B) , e a mesma quantidade na forma em pó a encher cápsulas duras, (N = 6) . BAL8557, um prófármaco solúvel em água do composto de fórmula I-B de acordo com EP-A-1 280 795, é utilizado como padrão (cápsula compreendendo BAL 8557 na forma em pó numa quantidade correspondente a 400 mg de base livre de fórmula I-B; N = 3) .

Os resultados deste estudo estão resumidos na seguinte tabela.

Biodisponibilidade Relativa (Frei)

A partir destes dados observa-se que a formulação do composto I -A de acordo com a presente invenção aumenta significativamente a velocidade de reabsorção (cf. Tmáx) bem como a biodisponibilidade, que é aumentada num fator de 3 no caso da presente formulação e assim comparável à do prófármaco solúvel em água do referido composto como BAL 8557 .

Lisboa, 21 de outubro de 2015

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para administração oral que é auto-emulsionante em contato com uma fase aquosa, em particular fluidos gastrointestinais, e que compreende: (a) um composto ativo antifúngico de fórmula (I):

   em que cada R1 e R3 são F e R2 é hidrogénio ou R1 e R2 são F e R3 é hidrogénio; ou um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um transportador compreendendo um componente solubilizador para o componente eficaz antifúngico (a) e possuindo um valor de HLB de menos de 20, o referido componente solubilizador compreendendo uma mistura de (bl) uma mistura de mono, di e/ou triésteres de glicerol e de mono e/ou diésteres de polietilenoglicol com pelo menos um ácido gordo escolhido a partir do grupo que compreende ácidos gordos C8-Ci8; e (b2) uma mistura de mono, di e/ou triésteres de glicerol e de mono e/ou diésteres de polietilenoglicol com ácido caprílico e ácido cáprico, em que o composto ativo antifúngico de fórmula (I) ou o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste está presente numa quantidade de 2 a 20 porcento em peso com base na composição total, e um dos componentes (bl) ou (b2) está presente numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso com base na composição total.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o composto ativo antifúngico ou o sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável deste está presente numa quantidade de 5 a 15 porcento, de preferência de 7 a 12 porcento, em peso com base na composição total.
3. 3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, compreendendo um composto ativo antifúngico de fórmula (I) na forma da base livre.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que: (1) o componente (bl) está presente numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso com base na composição total; e (2) o componente (bl) está presente numa quantidade de 7 0 ou mais de 7 0 porcento em peso do transportador total.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), em particular um sal de adição de ácido clorídrico.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que: (1) o componente (b2) está presente numa quantidade de 50 ou mais de 50 porcento em peso com base na composição total; e (2) numa quantidade de 65 ou mais de 65 porcento em peso do transportador total.
7. 7. Composição de acordo com as reivindicações 5 ou 6, compreendendo um componente (bl), que compreende uma mistura de mono, di e triésteres de glicerol e de mono e diésteres de polietilenoglicol com ácidos gordos Ci6-Ci8 saturados e insaturados.
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o transportador compreende: (b3) um outro componente compreendendo pelo menos um éster de um álcool com pelo menos um ácido gordo selecionado a partir do grupo que compreende ésteres caprilicos de propilenoglicol, ésteres láuricos de propilenoglicol e ésteres oleicos de poliglicerol.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a proporção em peso de componente (b2) e componente (b3) é de 0,2 a 10, de preferência 4 a 6,5.
10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, em que o componente (bl) tem um valor de HLB de cerca de 4 e representa 15 a 20 porcento em peso da composição.
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o componente (b2) compreende um macrogolglicérido de caprilocaproilo, tem um valor de HLB de cerca de 14 e representa 55 a 65 porcento em peso da composição.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que o componente (b3) tem um valor de HLB de cerca de 4 a cerca de 7.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que o componente (b3) compreende um monolaurato de propilenoglicol e tem um valor de HLB de cerca de 5.
14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4 ou 8 e/ou 9, em que o componente (bl) tem um valor de HLB de cerca de 14 e representa 70 a 95 porcento em peso da composição.
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o componente (b2) compreende um macrogolglicérido de caprilocaproilo, tem um valor de HLB de cerca de 14 e representa 10 a 20 porcento em peso da composição.
16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o componente (b3) tem um valor de HLB de cerca de 4 a cerca de 7.
17. 17. Composição de acordo com a reivindicação 16 em que o componente (b3) compreende um monocaprilato de propilenoglicol e tem um valor de HLB de cerca de 6.
18. 18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R1 e R3 são F e R2 é hidrogénio.
19. 19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para utilização no tratamento oral de micoses sistémicas num mamífero, em particular aspergilose disseminada ou candidíase.
20. 20. Produto farmacêutico compreendendo uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
21. 21. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para o fabrico de um medicamento para o tratamento oral de micoses sistémicas num mamífero, em particular aspergilose disseminada ou candidíase. Lisboa, 21 de outubro de 2015