CN101784259B

CN101784259B - 抗真菌组合物

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Publication number: CN101784259B
Application number: CN2008801036395A
Authority: CN
Inventors: C·布赫尔; G·迪茨恩格尔; E·杜博瓦; D·马尔绍
Original assignee: BASLIER PHARMACEUTICAL AG
Current assignee: BASLIER PHARMACEUTICAL AG; Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2007-08-21
Filing date: 2008-08-20
Publication date: 2013-03-27
Anticipated expiration: 2028-08-20
Also published as: AU2008290536B2; KR101493546B1; AU2008290536A1; WO2009024590A2; BRPI0815595A8; BRPI0815595B8; CA2697328C; US20110281918A1; CN101784259A; MX2010001730A; ZA201000925B; JP5576279B2; JP2010536826A; BRPI0815595A2; ES2551125T3; PL2192893T3; PT2192893E; BRPI0815595B1; EP2192893A2; WO2009024590A3

Abstract

本发明涉及一种口服药物组合物，其与水相，特别是胃肠液接触时自乳化，并且其包含：(a)式(I)的抗真菌活性化合物或其可药用酸加成盐，其中R¹、R²和R³彼此独立地为氢、F或Cl，和(b)包含用于抗真菌有效组分(a)的增溶剂组分的载体。

Description

抗真菌组合物

本发明涉及包含抗真菌药的改良口服药物组合物，特别是包含式(I)的抗真菌活性化合物：

其中R¹、R²和R³彼此独立地为氢、F或Cl；或其可药用酸加成盐，例如在WO-A-99/45008中描述的3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(IH-1，2，4-噻唑-1-基)-丁-2-醇(也已知为BAL 4815)或雷夫康唑(ravuconazole)3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(IH-1，2，4-噻唑-1-基)-丁-2-醇，即上述化合物的2，4-二氟苯基类似物并在EP-A 0 667346中描述或它们的酸加成盐。包含像这些抗真菌药的组合物是重要的，特别是对于严重全身性真菌病如播散性曲霉病的口服治疗。

然而式(I)化合物像许多其它药物一样，非常亲油，因此在含水介质中具有非常差的溶解度。对于所述药物的许多盐也是如此，例如盐酸加成盐。由于所述药物在含水介质中的有限溶解度，所以它们在口服之后的生物利用度通常也相当低，以致于很难保持治疗有效浓度。

本领域中已知的一种利用强亲油化合物克服生物利用度问题的非常流行的方法是设计显示出改进的水中溶解度的合适前药，在例如EP-A-1280795中公开的例如对于3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(IH-1，2，4-噻唑-1-基)-丁-2-醇(BAL 4815)已尝试的方案以所述抗真菌活性化合物的特定前药为目标。接着尝试使用已转化成其二赖氨酸磷酸酯(BMS-379224)的相应的2，4-二氟苯基衍生物(雷夫康唑)的类似方法以增加其在含水介质中的溶解度。

增加水溶性差的化合物的生物利用度的其它熟知方法为形成亚微级药物颗粒(微米颗粒或纳米颗粒)或者形成固体溶液或固体分散体，各自适当地与口服制剂(像片剂或胶囊)结合。这些技术改进了这些化合物的固有溶解度，因此增加了在胃肠(GI)道中上皮细胞载体处的浓度梯度，提高了口服生物利用度。

改进口服后可溶性差的药物的生物利用度的另一种较新方法是在所谓的自乳化释药体系(SEDDS)或自微乳化释药体系(SMEDDS)中配制所述药物，这种组合物包含溶解亲油药物的亲油相和一种或多种合适的表面活性剂/辅助表面活性剂。由于结合的表面活性剂和辅助表面活性剂的充分选择组合，这些体系当与含水介质，特别是胃肠液接触时倾向于立即形成微团，因此导致假增溶并提高了药物在胃肠(GI)道中的吸收性。

专利US 6,054,136公开了作为增加难以溶解的药物的生物利用度的方法的这种体系。实例为释放口服吲哚美辛和双氯芬酸钠(即化学结构与式(I)化合物非常不同的化合物)的体系。所述自乳化释药体系基于作为该释药体系亲油相的HLB(亲水-亲油平衡)值等于6的不饱和C₈-C₁₈聚乙二醇化甘油酯

WL 2609BS)、作为该释药体系表面活性剂的HLB值小于16的C₈-C₁₀聚乙二醇化甘油酯

和作为该释药体系辅助表面活性剂的HLB值为10的聚油酸甘油酯(PLUROL

)的混合物。

另一个现有技术参考文献-专利US 6,652,865公开了自微乳化体系，其意欲通过抑制首过代谢而增加抑制素衍生物(其进行相当高的肠首过代谢，特别是辛伐他汀)的系统性生物利用度。所用自微乳化体系为以下的混合物：

·包含甘油与至少一种选自C₈-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-、二-和/或三酯和聚乙二醇与至少一种选自C₈-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-和/或二酯的混合物的亲油相，HLB值小于20，包括市售产品

44/14(月桂酸聚乙二醇甘油酯)和

M1944CS(油酸聚乙二醇甘油酯)

·包含甘油与辛酸和癸酸的单-、二-和/或三酯和聚乙二醇与辛酸和癸酸的单-和/或二酯的混合物的表面活性剂相，HLB值为5-20，包括市售产品

(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogolglyceride))；和

·包含醇与至少一种脂肪酸的至少一种酯(选自丙二醇的辛酸酯、丙二醇的月桂酸酯和聚甘油的油酸酯)的辅助表面活性剂相，包括市售产品90(丙二醇单辛酸酯)、

PGMC(丙二醇辛酸酯)和90(丙二醇单月桂酸酯)。

除了上述组分，在近几年已发现或新开发了配制可药用自(微)乳化释药体系的许多其它赋形剂，其中许多也可例如从GattefosséS.A.，F-Saint-Priest市购。

在“具有改进的溶解和口服吸收的伊曲康唑的新型自乳化配制剂”；J.Control：Release(2006)110(2)，332-338，Hong JY等人中也建议了这样一种用于改进微溶抗真菌药，即伊曲康唑的生物利用度的自乳化释药体系，以使该化合物(更)适合口服。伊曲康唑具有以下化学结构：

根据该参考文献，发现(乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)；可以商品名

L64获得的非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(CAS-No.11104-97-5)和醋酸生育酚的混合物为伊曲康唑提供最大的溶解度，当添加HCL时该溶解度仍然进一步改进。另外显示该混合物大大提高了伊曲康唑口服后的生物利用度，与最终的食物摄取无关。

而自(微)乳化释药体系的原理看起来(乍一看)可用于使水溶性差的药物(包括抗真菌药伊曲康唑)口服后更可生物利用，市场上的药品只有极少数被成功配制为自(微)乳化体系，尽管近几年疏水药物的数量已显著增加。然而，对于这种体系并不是每一种疏水药物均合格，另一方面，药物化学结构的轻微差异常常要求使用不同组成的体系，使得合适自乳化释药体系的设计实际上受限于仅具有相当具体化学结构的化合物的使用。另一方面，不能预测用于具体类型药物的特定体系的已知功效，所述体系怎样对另一种药物起作用，和/或已知体系怎样能够系统地变得对另一种药物起作用。对存在的自(微)乳化释药体系的简单常规调整至多允许化学上非常相关的药物(如果可以的话)，但是对于为看起来对实际使用足够有效的任何新型药物设计这样一种体系仍然是一个难题。

特别是在式(I)的抗真菌药(分别为BAL 4815或雷夫康唑)的情况下，改进其水溶性的前药法显然是本领域技术人员优选的。

目前惊人地发现式(I)化合物不必转化成前药以增加它们在含水介质中的溶解度和/或它们在本领域中迄今所达到的口服生物利用度，但是这些化合物可以有效地配制成自乳化或自微乳化(以下称为自(微)乳化)释药体系。因此，本发明提供了改进上述式(I)化合物或其酸加成盐在含水介质中(特别是在胃肠道环境下)的溶解度并改进所述化合物在以此方式口服后的生物利用度的自(微)乳化释药体系。

本发明的第一目的因此为一种口服药物组合物，其在与水相(特别是胃肠液)接触时自(微)乳化，其包含：

(a)式(I)的抗真菌活性化合物或其可药用酸加成盐：

其中R¹、R²和R³彼此独立地为氢、F或Cl。

与水相(特别是胃肠液)接触时自(微)乳化的该口服药物组合物，根据本发明指的是如上文所述自乳化或自(微)乳化释药体系(SEDDS/SMEDDS)，即它们基本上是包含天然或合成油、固体或液体表面活性剂和/或辅助表面活性剂作为主要组分的各向同性混合物。当温和搅动之后在含水介质如胃肠液中稀释时，这些体系可以形成微细水包油(O/W)乳液或微乳液。自乳化制剂容易在胃肠道中铺展，胃和肠的消化能动性为自乳化提供必要的搅动。SEDDS通常产生液滴尺寸为100-300nm的乳液，而SMEDDS形成液滴尺寸小于50nm的透明微乳液。当与敏感且亚稳定分散形式的乳液比较时，自(微)乳化释药体系为易于制造的物理稳定的制剂。对于显示出基本上受溶出速率限制吸收的式(I)化合物，这些体系在吸收速率和程度方面提供了改进，并导致更具有重现性的血药浓度-时间图谱。

式(I)化合物优选以基于总组合物为2-20重量％，优选5-15重量％，更优选5-12重量％的量存在于本发明组合物中。

更优选本发明涉及与水相(特别是胃肠液)接触时自(微)乳化的口服药物组合物，其包含

(a)如之前所述式(I)的抗真菌活性化合物或其可药用盐，和

(b)HLB值小于约20，优选小于16的载体，该载体包含含有以下成分的用于抗真菌有效组分(a)的增溶剂组分：

(b1)甘油与至少一种选自C₈-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-、二-和/或三酯和聚乙二醇与至少一种选自C₈-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-和/或二酯的混合物(例如Gelucire 44/14；Labrafil M 1944CS)；和/或

(b2)甘油与辛酸和癸酸的单-、二-和/或三酯和聚乙二醇与辛酸和癸酸的单-和/或二酯的混合物(例如Labrasol)，其中式(I)的抗真菌活性化合物或其可药用酸加成盐以基于总组合物为2-20重量％的量存在，组分(b1)或(b2)之一以基于总组合物为50重量％或大于50重量％的量存在。

这些体系包含抗真菌有效量的式(I)化合物，优选上文所述量。

对于本发明优选如下式(I)化合物，其中

R¹为F或Cl；且

R²和R³彼此独立地为氢、F或Cl。

这种化合物的特别优选的实例包括其中R¹和R²为F且R³为氢的式(I)化合物及其酸加成盐，特别是盐酸加成盐，尤其是其中R¹和R³为F且R²为氢的式(I)化合物及其酸加成盐，特别是盐酸加成盐，最优选后一种物质。

如现有技术如专利US 6,054,136所已知的，与自(微)乳化释药体系接触时(微)乳液的形成通常能够使水不溶性药物通过使它们呈现出多粒子超分子结构的形式而立即溶解。

本发明式(I)化合物的自(微)乳化释药体系在环境温度(即10-30℃)下可以为固体或液体形式，这取决于组成它们的脂肪物质的性质。

结果且如所已知的，自(微)乳化释药体系可以液体形式(任选同时是热的，且取决于其组分的性质在环境温度下仍然为液体或变成半固体)结合入例如由明胶或由植物源如羟丙甲纤维素制备的硬或软胶囊。因此该制造工艺通常包括将所有组分(包括式(I)化合物)在加热或不加热的情况下(取决于赋形剂的物理化学性质)简单混合在一起，随后通过使用标准制造工艺如旋转染色技术(rotary-dye technology)将该混合物填充入硬或软胶囊中。

在下文说明书和权利要求书中，术语“水相”指的是体内生理介质(正如摄入该组合物之后它自己所呈现的，其pH随着胃肠道的状态而变化)或再造体外生理介质，然后与该水相简单接触(不摄入)而形成微乳液。除非另有说明，本申请中所有百分含量以重量为基础(重量百分比，重量％)。

组分(b1)或组分b(2)可以是例如本发明组合物的主要组分，以该组合物的50重量％或大于50重量％的量存在。

在第一实施方案中，本发明组合物的载体包含(b1)甘油与至少一种选自饱和及不饱和C₈-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-、二-和三酯和聚乙二醇(PEG)与至少一种选自饱和及不饱和C₈-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-和二酯的混合物作为主要组分。

在实践中，该混合物例如在专利US 6,054,136中所述通过分子量为300-1500的聚乙二醇与氢化植物油的醇解反应获得，所述氢化植物油取决于其性质本身由各比例的至少一种脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和/或硬脂酸的单-、二-和三甘油酯的混合物组成。该混合物还可以例如通过用至少一种上述脂肪酸酯化甘油和分子量为300-1500的聚乙二醇获得，或者通过混合甘油和环氧乙烷缩合物与至少一种所述脂肪酸的酯获得。

对应于上述定义的产品为例如HLB值为约14的

44/14(由GattefosséS.A.，F-Saint-Priest出售)。

组分(b1)的HLB值通常小于20，优选小于16，更优选为3-15。如果组分(b1)是该组合物的主要组分，则它优选以该组合物的60重量％或更大，最优选70-95重量％的量存在。

在第二实施方案中，组分(b2)，即甘油与辛酸和癸酸的单-、二-和/或三酯和聚乙二醇与辛酸和癸酸的单-和/或二酯的混合物(例如Labrasol)为本发明组合物的载体的主要组分。

这种混合物可以与前文所述相同的方式获得，例如通过从分子量为200-600的聚乙二醇和富含甘油酯的氢化植物油开始的与辛酸和癸酸的醇解反应，或者通过用辛酸和癸酸酯化甘油和聚乙二醇，或者通过混合甘油和环氧乙烷缩合物与辛酸和癸酸的酯。优选所得产物的HLB值为5-20，更优选为10-20，例如约14。

对应于上述定义的产品为例如产品

(由GattefosséS.A.，F-Saint-Priest出售)，HLB值为约14的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，还已知具有表面活性剂的作用。它对应于“欧洲药典”第4版题为“辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯”的单行本。如果组分(b2)是该组合物的主要组分，则它优选以该组合物的55-75重量％，更优选55-65重量％的量存在。

本发明组合物的载体可以单独包含组分(b1)或组分(b2)，特别是单独包含组分(b1)，或者也可以包含组分(b1)和(b2)的混合物。

特别优选本发明组合物是包含游离碱形式的式(I)的抗真菌活性化合物的那些。

特别地，在这类组合物中，组分(b1)更优选以基于总组合物为50重量％或大于50重量％的量存在，并且同时以总载体的70重量％或大于70重量％的量存在。

本发明其它具体实施方案包括式(I)化合物的可药用酸加成盐，特别是相应的盐酸加成盐。

在这类组合物的一个实施方案中，组分(b1)优选以基于总组合物为50重量％或大于50重量％的量存在。

在这类组合物的另一个更优选的实施方案中，组分(b2)优选以基于总组合物为50重量％或大于50重量％的量存在；并且同时以总载体的65重量％或大于65重量％的量存在。

在后一种组合物的具体实施方案中，组分(b1)包括甘油与饱和及不饱和C₁₆-C₁₈脂肪酸的单-、二-和三酯和聚乙二醇与饱和及不饱和C₁₆-C₁₈脂肪酸的单-和二酯的混合物。对应于该定义的产品为例如产品

M1944CS和

M2125CS(由GattefosséS.A.，F-Saint-Priest出售)并且各自与“欧洲药典”第4版名为“油酰基聚乙二醇甘油酯”和“亚油酰基聚乙二醇甘油酯”的单行本相一致。

更特别优选这类组合物包含甘油与饱和及不饱和C₁₆-C₁₈脂肪酸的单-、二-和三酯和聚乙二醇与饱和及不饱和C₁₆-C₁₈脂肪酸的单-和二酯的混合物，其HLB值为约4，如

M1944CS，并且占该组合物的15-20重量％。

本发明组合物的载体可以另外包含其它辅助组分，例如表面活性剂和/或辅助表面活性剂组分(“(辅助)表面活性剂”)。合适的(辅助)表面活性剂包括例如特定非离子表面活性剂如脱水山梨糖醇单脂肪酸酯如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯等或者聚氧乙烯脱水山梨糖醇单脂肪酸酯如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯或者聚氧乙烯(氢化)蓖麻油衍生物如聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油或者蔗糖脂肪酸酯或者(聚)脂肪酸甘油酯如单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯(例如Peceol)或聚油酸甘油酯等。或者可以使用维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(维生素E TGPS)、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯或十甘油单月桂酸酯。

然而更优选本发明组合物的载体另外包含以下组分作为辅助组分：(b3)包含醇与至少一种脂肪酸的至少一种酯的组分，所述酯选自丙二醇的辛酸酯、丙二醇的月桂酸酯和聚甘油的油酸酯(例如Lauroglycol 90；Capryol 90)。

组分(b3)优选在组分(b2)作为其它组分的存在下使用，并以组分(b2)与组分(b3)的重量比为0.2-10，优选4-6.5存在。组分(b2)和(b3)的组合用作例如表面活性剂/辅助表面活性剂体系。

组分(b3)，辅助表面活性剂相，HLB值为约4-10。丙二醇单辛酸酯如Capryol

(由GattefosséS.A.，F-Saint-Priest出售)和丙二醇单月桂酸酯如Lauroglycol

(由GattefosséS.A.，F-Saint-Priest出售)是尤其优选的且非常适合本发明。

组分(b3)优选以该组合物的约2.5-15重量％的量使用。

本发明具体组合物包含式I化合物的可药用酸加成盐如相应的盐酸加成盐和组分(b1)，其HLB值为约4并且占该组合物的15-20重量％。所述组合物的组分(b2)优选包括辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，其HLB值为约14并且占该组合物的55-65重量％。更优选还存在组分(b3)，其HLB值为约4-约7，特别是HLB值为约5的丙二醇单月桂酸酯。

上述类型的组合物包括适合口服的包含化合物(I-A)的组合物：

该组合物为与水相接触时自微乳化的体系形式并包含：

5-10重量％的化合物(I-A)；

15-20重量％的

M 1944CS

60-65重量％的

和

8-12重量％的90。

这种组合物的具体实例包含约：

8％的化合物(I-A)；

18.4％的

M 1944CS

63.1％的

和

10.5％的

90。

然而，优选本发明组合物包含游离碱形式的式I化合物。

这些优选组合物的具体实施方案包含组分(b1)的量为该组合物的70-95重量％，并且更优选所述组分(b1)的HLB值为约14。

还更优选所述组合物另外包含辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为组分(b2)，其HLB值为约14且占该组合物的10-20重量％。

尤其优选所述类型的组合物另外包含组分(b3)，其HLB值为约4-约7，例如HLB值为约6的丙二醇单辛酸酯。

这类组合物的具体实例为包含化合物(I-B)的组合物：

该组合物为与水相接触时自微乳化的体系形式，所述组合物包含：

7-12重量％的化合物(I-B)；

93-70重量％的

44/14。

所述组合物的另一实施方案包含(除了上述组分(a)和(b1))：

(b2)5-20％的和

(b3)2-10％的

90。

代替所述组分(b2)和(b3)，还可以使用水混溶性溶剂作为共溶剂，如聚乙-二醇(如PEG400)、乙醇或二甘醇单乙醚如

HP，优选2-10％。

所述类型的具体药物组合物包含例如以下组分：

本发明组合物可以以例如包含该组合物的由明胶或由植物源如羟丙甲纤维素制成的硬或软胶囊的填充丸形式使用。或者，该组合物可以以口服溶液(不稀释或者用饮用水或其它饮料如橙汁稀释)的形式应用。

本发明另一方面为所述组合物在制造用于口服治疗哺乳动物，优选人类的全身性真菌病的药物中的用途，包括特别是播散性曲霉病或念珠菌病的治疗。

实施例1

使用以下方法制备以下三种组合物：

将0.50g化合物I-B置于15ml带螺旋帽的透明玻璃烧瓶中。向其中加入4.50g表中所述赋形剂组合。封闭该烧瓶并置于声处理浴中。为这些半固体制剂将该浴的温度设置为50℃并声处理90分钟。

将650mg该半固体制剂填充入硬明胶胶囊并搁置24小时，以使这些赋形剂完全再结晶。24小时之后，通过在37℃下在配有转速为100rpm的桨的标准溶解容器中将一个胶囊的内容物(650mg无水制剂)倾入900ml软化水中而评估瞬时稀释性。将该硬明胶胶囊从容器中取出以避免由于明胶对溶液粒度的任何影响。

液体制剂可以在30℃下声处理90分钟并通过在37℃下在配有转速为100rpm的桨的标准溶解容器中将650mg该制剂滴入900ml软化水中而直接评估。

30分钟之后用塑料吸移管提取若干等份并测量粒度。

以两个准则评估稀释性，粒度分布和外观评价。

1.使用光子关联能谱仪(PCS)测量粒度分布。在37℃下对30分钟后从溶解容器中提取的样品进行测量。粒度用强度分布表示并在结果表中以平均峰值显示。在多重峰的情况下，给出了对应于每个峰的总体百分比(括号内)。

2.在容器中的外观评价方面分类如下：

·在悬浮液中看不见颗粒，溶液是光学透明的

·在悬浮液中看不见颗粒，溶液是混浊的

·在悬浮液中可以观察到颗粒或絮凝，溶液是混浊的

结果在下表中示出：

实施例2

如实施例1所述制备以下组合物：

(Gelucire 33/01：饱和C₈-C₁₈脂肪酸的甘油酯，HLB值为约1)PEG400和乙醇为共溶剂。

实施例3

将在PEG400/乙醇/磷酸盐缓冲液pH＝7.4(20％/5％/75％)(2ml/kg)中的0.5mg/kg BAL4815静脉内应用至四只雄性大鼠。每种制剂以硬明胶胶囊(PcCap)的形式以约2mg/动物的剂量口服应用至两只雄性大鼠。从隐静脉收集一系列血液样品，血液样品与肝素混合。使用LC-MS/MS法分析血液样品。

使用血药浓度时间图谱曲线(AUC)下方的线性梯形法则面积，不同组合物的口服生物利用度计算如下：

F％＝100×(AUCpo/(AUCiv)×(剂量iv/剂量po)

组合物	口服生物利用度F[％]
		1.1	74％
1.2	89％
		1.3	102％
2.1	90％

根据本发明，所有制剂在大鼠中证明具有优异的药物生物利用度。趋势为组合物1.2、1.3和2.1相对组合物1.1具有改进的药物口服生物利用度。

如上文所述测量组合物2.2的口服生物利用度，值为109％。

实施例4

制备以下本发明组合物：

该组合物表现为无色至轻微发黄的粘溶液，其与含水介质接触时自乳化。

使用该实施例的组合物对N个禁食个体进行单剂量生物利用度研究(N＝7，化合物I-A的剂量433.3mg对应于400mg式I-B游离碱)，并将相同量以粉末形式填充入硬胶囊中(N＝6)。将根据EP-A-1280795的式I-B化合物的水溶性前药BAL8557用作标准(以对应于400mg式I-B游离碱的量包含粉末形式BAL 8557的胶囊；N＝3)。

该研究的结果总结在下表中。

相对生物利用度(F _rel )

应用的药物	盖伦制剂	T_1/2[h]	T_max[h]	C_max[ng·h/ml]	AUC_无限[ng·h/ml]	F_rel ^＊[％]
							I-A	实施例4	88	1.5	4413	192719	90
I-A	胶囊中粉末	108	3	859	62772	30
							BAL8557	胶囊中粉末	56	3	5566	215413	100

从这些数据可以看出根据本发明配制化合物I-A显著增加了吸收速率(见T_max)以及生物利用度，其在本发明制剂的情况下增加了2倍，因此与所述化合物的水溶性前药如BAL 8557相当。

Claims

1.一种与胃肠液接触时自乳化的口服药物组合物，其包含：

(a)式(I)的抗真菌活性化合物或其可药用酸加成盐：

其中R¹、R²和R³彼此独立地为氢、F或Cl，

其另外还包含：

(b)包含用于抗真菌有效组分(a)的增溶剂组分且HLB值小于20的载体，所述增溶剂组分包含：

(b1)甘油与至少一种选自C₁₆-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-、二-和/或三酯和聚乙二醇与至少一种选自C₁₆-C₁₈脂肪酸的脂肪酸的单-和/或二酯的混合物或者月桂酸聚乙二醇甘油酯，或

(b2)甘油与辛酸和癸酸的单-、二-和/或三酯和聚乙二醇与辛酸和癸酸的单-和/或二酯的混合物，

其中式(I)的抗真菌活性化合物或其可药用酸加成盐以基于总组合物为2-20重量％的量存在，组分(b1)或(b2)之一以基于总组合物为50重量％或大于50重量％的量存在。

2.根据权利要求1的组合物，其中

R¹为F或Cl；且

R²和R³彼此独立地为氢、F或Cl。

3.根据权利要求1的组合物，其中

R¹和R²为F；且

R³为氢。

4.根据权利要求1的组合物，其中

R¹和R³为F；且

R²为氢。

5.根据权利要求1的组合物，其中抗真菌活性化合物或其可药用酸加成盐以基于总组合物为5-15重量％的量存在。

6.根据权利要求1的组合物，其包含游离碱形式的式(I)的抗真菌活性化合物。

7.根据权利要求1的组合物，其中

(1)组分(b1)以基于总组合物为50重量％或大于50重量％的量存在；且

(2)组分(b1)以总载体的70重量％或大于70重量％的量存在。

8.根据权利要求1的组合物，其包含式(I)化合物的盐酸加成盐。

9.根据权利要求8的组合物，其中

(1)组分(b2)以基于总组合物为50重量％或大于50重量％的量存在；且

(2)组分(b2)以总载体的65重量％或大于65重量％的量存在。

10.根据权利要求1的组合物，其包含组分(b1)，所述组分(b1)包括甘油与饱和及不饱和C₁₆-C₁₈脂肪酸的单-、二-和三酯和聚乙二醇与饱和及不饱和C₁₆-C₁₈脂肪酸的单-和二酯的混合物。

11.根据权利要求1的组合物，其中所述载体包含：

(b3)另一组分，所述组分包含醇与至少一种脂肪酸的至少一种酯，所述酯选自丙二醇的辛酸酯、丙二醇的月桂酸酯和聚甘油的油酸酯。

12.根据权利要求11的组合物，其包含组分(b2)，其中组分(b2)与组分(b3)的重量比为0.2-10。

13.根据权利要求9-12中任一项的组合物，其中组分(b1)的HLB值为4并且占所述组合物的15-20重量％。

14.根据权利要求13的组合物，其中组分(b2)包括辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，HLB值为14并且占所述组合物的55-65重量％。

15.根据权利要求14的组合物，其中所述载体包含：

(b3)另一组分，所述组分包含醇与至少一种脂肪酸的至少一种酯，所述酯选自丙二醇的辛酸酯、丙二醇的月桂酸酯和聚甘油的油酸酯，并且组分(b3)的HLB值为4-7。

16.根据权利要求15的组合物，其中组分(b3)包括丙二醇单月桂酸酯且HLB值为5。

17.根据权利要求1的组合物，其包含化合物(I-A)：

所述组合物为与水相接触时自微乳化的体系形式并包含：

5-10重量％的化合物(I-A)；

15-20重量％的

M 1944CS

60-65重量％的

和

8-12重量％的90。

18.根据权利要求17的组合物，其包含：

8％的化合物(I-A)；

18.4％的M 1944CS

63.1％的

和

10.5％的

90。

19.根据权利要求1的组合物，其中组分(b1)的HLB值为14并且占所述组合物的70-95重量％，其中所述组合物中所有组分的含量之和为100重量％。

20.根据权利要求19的组合物，其中组分(b2)包括辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，HLB值为14并且占所述组合物的10-20重量％。

21.根据权利要求20的组合物，其中所述载体包含：

22.根据权利要求21的组合物，其中组分(b3)包括丙二醇单辛酸酯且HLB值为6。

23.根据权利要求22的组合物，其包含化合物(I-B)：

所述组合物为与水相接触时自微乳化的体系形式并包含：

7-12重量％的化合物(I-B)；

70-93重量％的

44/14。

24.根据权利要求23的组合物，其另外包含5-20％的和

2-10％的

90，其中所述组合物中所有组分的含量之和为100重量％。

25.根据权利要求23的组合物，其选自下表中的组合物：

26.包含权利要求1-25中任一项的组合物的药品。

27.根据权利要求1-25中任一项的组合物在制造用于口服治疗哺乳动物的全身性真菌病的药物中的用途。

28.根据权利要求27的用途，其中所述全身性真菌病是播散性曲霉病或念珠菌病。