JP5576279B2 - 抗真菌組成物 - Google Patents

Description

本発明は、抗真菌薬、特に式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に水素、Ｆ又はＣｌである］で示される抗真菌活性化合物；又は薬学的に許容しうるその酸付加塩、例えば、WO-A-99/45008に記載された３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（BAL 4815としても知られている）、若しくはラブコナゾール、３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（即ち、上述の化合物の２，４−ジフルオロフェニル類似体であり、そしてEP-A 0,667,346に記載されている）、又はこれらの酸付加塩などを含む、経口使用のための改良医薬組成物に関する。このような抗真菌薬を含む組成物は、特に、例えば、播種性アスペルギルス症のような重い全身性真菌症の経口処置のために不可欠である。

しかし式（Ｉ）の化合物は、多くの他の薬剤と同様に、かなり親油性であり、したがって水性媒体への溶解度が非常に低い。これは、該薬物の多くの塩、例えば、塩酸付加塩にも当てはまる。水性媒体への該薬物の溶解度が限定されている結果として、経口投与後のこれらの生物学的利用能もまた、普通にはかなり低いため、治療有効濃度を保持することは困難である。

強い親油性化合物の生物学的利用能の問題を克服するために当該分野において知られている１つの非常によく知られているアプローチは、水への溶解度の改善を示す適切なプロドラッグの設計であり、該抗真菌活性化合物のあるプロドラッグを対象とした、例えば、EP-A-1,280,795に開示された、例えば、３−［４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（BAL 4815）の場合にも試行されている手法である。類似のアプローチは、対応する２，４−ジフルオロフェニル誘導体（ラブコナゾール）でも続いて試行されたが、これは、水性媒体へのその溶解度を改善するために、そのジ−リシンホスホエステル（BMS-379224）に変換されている。

水難溶性化合物の生物学的利用能を改善するための他の周知の手段は、サブミクロン単位の薬物の粒子（マイクロ粒子又はナノ粒子）の形成、又は固溶体若しくは固体分散体の形成のいずれかであり、それぞれ経口適用される製剤（錠剤又はカプセル剤など）に適切に組み込まれる。これらの手法は、これらの化合物の内因性の溶解性を改善し、ひいては胃腸（ＧＩ）管内の上皮細胞バリアでの濃度勾配を上昇させることによって経口生物学的利用能を強化する。

更に、経口投与後の難溶性薬物の生物学的利用能を改善するための最近のアプローチは、いわゆる自己乳化型薬物送達システム（Self-Emulsifying Drug Delivery Systems）（ＳＥＤＤＳ）又は自己マイクロ乳化型薬物送達システム（Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems）（ＳＭＥＤＤＳ）中の該薬物の形成であり、親油性薬物を溶解するための脂質相、及び１種以上の適切な界面活性剤／共界面活性剤を含む組成物である。組み込まれる界面活性剤及び共界面活性剤の組合せは綿密に選択されているため、このような系は、水性媒体、特に胃腸液と接触すると直ちにミセルを形成する傾向があり、このため、擬可溶化が起こり、胃腸（ＧＩ）管での薬物の吸収が増強される。

米国特許第6,054,136号は、溶解が困難な薬物の生物学的利用能を上昇させる手段としてこのようなシステムを開示している。例証されているのは、経口インドメタシン及びジクロフェナクナトリウムの、即ち、式（Ｉ）の化合物とは化学構造が全く異なる化合物の送達のためのシステムである。該自己乳化型薬物送達システムは、この薬物送達システムの親油相としてのＨＬＢ（親水性−親油性−バランス（Hydrophilic-Lipophilic-Balance））値が６に等しい不飽和Ｃ_８−Ｃ_１８ポリグリコール化グリセリド（LABRAFIL（登録商標）WL 2609 BS）、界面活性剤としての１６未満のＨＬＢ値を有するＣ_８−Ｃ_１０ポリグリコール化グリセリド（LABRASOL（登録商標））、及び共界面活性剤としてのＨＬＢ値１０のオレイン酸ポリグリセロール（PLUROL OLEIQUE（登録商標））の混合物に基づく。

別の先行文献である米国特許第6,652,865号は、比較的高い腸の初回通過代謝を受けやすいスタチン誘導体、特にシンバスタチンの全身の生物学的利用能を、この初回通過代謝の阻害により改善することを目的とした自己マイクロ乳化型システムを開示している。利用される自己マイクロ乳化型システムは、下記のものの混合物である：
● ２０未満のＨＬＢ値を有するＣ_８−Ｃ_１８−脂肪酸を含む群から選択される少なくとも１種の脂肪酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及び／又はトリエステル類並びにポリエチレングリコール・モノ−及び／又はジエステル類の混合物［市販製品のGELUCIRE（登録商標）44/14（ラウロイル・マクロゴールグリセリド）及びLABRAFIL（登録商標）M1944CS（オレオイル・マクロゴールグリセリド）を包含する］を含む親油相；
● ５〜２０の間のＨＬＢ値を有するカプリル酸及びカプリン酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及び／又はトリエステル類並びにポリエチレングリコール・モノ−及び／又はジエステル類の混合物［市販製品のLABRASOL（登録商標）（カプリロカプロイル・マクロゴールグリセリド）を包含する］を含む界面活性剤相；
● プロピレングリコールのカプリル酸エステル類、プロピレングリコールのラウリン酸エステル類及びポリグリセロールのオレイン酸エステル類を含む群から選択される、少なくとも１種の脂肪酸との少なくとも１種のアルコールのエステル［市販製品のCAPRYLOL（登録商標）90（モノカプリル酸プロピレングリコール）、CAPRYOL（登録商標）PGMC（カプリル酸プロピレングリコール）及びLAUROGLYCOL（登録商標）90（モノラウリン酸プロピレングリコール）を包含する］を含む共界面活性剤相。

上述の成分の他に、薬学的に有用な自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムを処方するための多数の他の賦形剤が、ここ数年の間に発見されているか、又は新しく開発されており、その多くはまた、例えば、Gattefosse S.A., F-Saint-Priestから市販されている。

"A new self-emulsifying formulation of itraconazole with improved dissolution and oral absorption"; J. Control: Release (2006) 110(2), 332-338において、Hong JY et al.は、難溶性の抗真菌薬、即ち、イトラコナゾールの生物学的利用能を改善するためのこのような自己乳化型薬物送達システムをも、この化合物を経口投与に（もっと）適したものにするために示唆している。イトラコナゾールは、下記の化学構造を有する：

この参考文献によると、（エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）；商品名Pluronic（登録商標）L64（CAS-No. １１１０４−９７−５）の下で入手できる非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及び酢酸トコフェロールの混合物が、イトラコナゾールの最大溶解度を与えること、そしてこの溶解度が、ＨＣｌを加えると更に改善されることが見い出された。更にはこの混合物が、経口投与後のイトラコナゾールの生物学的利用能を大いに、かつ偶発の摂食とは独立に増強することが論証された。

よって自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムの原理は、一見したところでは、抗真菌薬のイトラコナゾールを包含する水難溶性薬物の経口投与後の生物学的利用能を高めるのに容易に適用できるように見えるが、近年、疎水性薬物の数は顕著に増大しているのに、自己（マイクロ）乳化型システムとして製剤化に成功している上市された医薬品はほとんどない。しかし、全部の疎水性薬物がこのようなシステムにふさわしいとは限らず、他方では、薬物の化学構造のわずかな差が、しばしば別々に構成したシステムの使用を必要とし、そのため適切な自己乳化型薬物送達システムの設計は、実際はかなり特定の化学構造の化合物の使用だけに限定される。その反面、特定のタイプの薬物に対するある種のシステムの既知の有効性は、どのように該システムが別の薬物に作用するか、かつ／又はどのように既知のシステムが、別の薬物に作用するように系統的に変化させることができるかについて予言することを許さない。存在する自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムの簡単なルーチンの調整は、仮にあったとしても、せいぜい化学的に非常に近い関連薬物について期待できるだけであるが、実用に充分有効と考えられる任意の新型の薬物に対するこのようなシステムを設計するには難問が残っている。

詳しくは、式（Ｉ）の抗真菌薬（それぞれBAL 4815又はラブコナゾール）の場合には、これらの水溶性を改善するためのプロドラッグのアプローチが、当業者には明らかに好ましかった。

今や驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、当該分野においてこれまで行われたようにその水性媒体への溶解度及び／又はその経口生物学的利用能を増大させるために、必ずしもプロドラッグに変換する必要がないこと、しかしこれらの化合物は、自己乳化型又は自己マイクロ乳化型（以降、「自己（マイクロ）乳化型」と呼ぶ）薬物送達システムとして有効に処方できることが見い出された。したがって、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩の水性媒体への、特に胃腸管内で見られる条件下での溶解度を改善するための、及び経口投与後の該化合物の生物学的利用能をこのように改善するための自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムを提供する。

よって本発明の第１の対象は、水相、特に胃腸液との接触により自己（マイクロ）乳化する、経口投与用の医薬組成物であって、
（ａ） 式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に水素、Ｆ又はＣｌである］で示される抗真菌活性化合物；又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含む組成物である。

水相、特に胃腸液との接触により自己（マイクロ）乳化する、本発明の経口投与用の医薬組成物は、上述のような自己乳化型又は自己（マイクロ）乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ）であるはずである、即ち、これらは、必須成分として天然若しくは合成油、固体若しくは液体界面活性剤及び／又は共界面活性剤を含む、実質的に等方性の混合物である。穏やかな撹拌と、これに続くＧＩ液のような水性媒体への希釈により、これらのシステムは、微細な水中油型（o/w）エマルション又はマイクロエマルションを形成することができる。自己乳化型製剤は、ＧＩ管内で容易に拡がり、そして胃と腸の消化運動が自己乳化に必要な撹拌を提供する。ＳＥＤＤＳでは、典型的には１００〜３００nmの間の液滴サイズを持つエマルションが生じるが、一方ＳＭＥＤＤＳでは、５０nm未満の液滴サイズを持つ透明のマイクロエマルションが形成される。鋭敏で準安定の分散型であるエマルションと比較すると、自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムは、製造が容易な物理的に安定な製剤である。実質的に溶解速度が律速の吸収を示す式（Ｉ）の化合物では、これらのシステムは、吸収の速度及び程度の改善を提供し、より再現性のある血液時間プロフィールをもたらす。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは本発明の組成物中に、組成物全体に基づいて、２〜２０、好ましくは５〜１５、最も好ましくは５〜１２重量パーセントの量で存在する。

更に好ましくは、本発明は、水相、特に胃腸液との接触により自己（マイクロ）乳化する、経口投与用の医薬組成物であって、
（ａ） 上記に記載の式（Ｉ）の抗真菌活性化合物又は薬学的に許容しうるその塩、並びに
（ｂ） 約２０未満、好ましくは１６未満のＨＬＢ値を有しており、そして抗真菌有効成分（ａ）のための可溶化成分であって、
（b1） Ｃ_８−Ｃ_１８−脂肪酸を含む群から選択される少なくとも１種の脂肪酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及び／又はトリエステル類並びにポリエチレングリコール・モノ−及び／又はジエステル類の混合物（例えば、Gelucire 44/14；Labrafil M 1944 CS）；及び／又は
（b2） カプリル酸及びカプリン酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及び／又はトリエステル類並びにポリエチレングリコール・モノ−及び／又はジエステル類の混合物（例えば、Labrasol）
を含む可溶化成分を含む担体
を含む組成物に関するものであり、ここで、式（Ｉ）の抗真菌活性化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩は、組成物全体に基づいて２〜２０重量パーセントの量で存在し、そして成分（b1）又は（b2）の一方は、組成物全体に基づいて５０重量パーセント以上の量で存在する。

これらのシステムは、抗真菌有効量の式（Ｉ）の化合物、好ましくは既に上に特定される量を含む。

本発明の目的には、
Ｒ^１が、Ｆ又はＣｌであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立に水素、Ｆ又はＣｌである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。

このような化合物の特に好ましい例は、Ｒ^１及びＲ^２が、Ｆであり；そしてＲ^３が、水素である、式（Ｉ）の化合物並びにその酸付加塩、特に塩酸付加塩、更には特に、Ｒ^１及びＲ^３が、Ｆであり；そしてＲ^２が、水素である、式（Ｉ）の化合物並びにその酸付加塩、特に塩酸付加塩を包含するが、最後の物質が最も好ましい。

先行技術、例えば、米国特許第6,054,136号から知られているように、自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムの接触により（マイクロ）エマルションが形成されると、普通には水不溶性の医薬を多粒子の超分子構造の形で提示することにより、これらを即時に溶解させることができる。

式（Ｉ）の化合物のための本発明の自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムは、周囲温度（即ち、１０〜３０℃）で、構成される脂肪性物質の性質に応じて固体又は液体の形であってよい。

結果として、かつ知られているように、自己（マイクロ）乳化型薬物送達システムは、ゼラチン又は例えばヒプロメロースのような植物由来のものから製造される、例えば、硬又は軟カプセル中に、液体の形で、場合により熱いうちに組み込むことができ、そして次にはその成分の性質に応じて、周囲温度で液体のままであるか、又は半固体になる。よって製造プロセスは、通常は単純に式（Ｉ）の化合物を含む全ての成分を、賦形剤の物理化学的特徴に応じて加熱しながら又は加熱することなく一緒に混合し、そして次にこの混合物を、標準的製造プロセス、例えば、回転金型法を利用することにより、硬又は軟カプセルに充填することである。

以降の本明細書及び請求の範囲の記述において、「水相」という表現は、本組成物を摂取後に存在するインビボの生理学的媒体（このｐＨは、胃腸管の状態の関数として変化する）、又はインビトロで再構成される生理学的媒体（摂取なしに水相と単純に接触することにより、その後マイクロエマルションが形成される）のいずれかを意味する。本出願書類において全ての百分率は、特に断りない限り重量に基づいて与えられる（重量パーセント；%bw）。

成分（b1）又は成分（b2）は、例えば、本発明の組成物の主要成分であってもよく、組成物の５０重量パーセント以上の量で存在することができる。

第１の実施態様において、本発明の組成物の担体は、主要成分として（b1）飽和及び不飽和Ｃ_８−Ｃ_１８脂肪酸を含む群から選択される少なくとも１種の脂肪酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及びトリエステル類並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノ−及びジエステル類の混合物を含む。

実際には、この混合物は、例えば、米国特許第6,054,136号に記載されるように、３００〜１５００の間の分子量を有するポリエチレングリコールの、並びに少なくとも１種の脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸及び／又はステアリン酸）のモノ−、ジ−及びトリグリセリド類のその性質に応じて種々の割合の混合物よりなる水素化植物油自体の、アルコール分解反応により得られる。この混合物はまた、例えば、グリセロール及び３００〜１５００の間の分子量のポリエチレングリコールの、少なくとも１種の上述の脂肪酸でのエステル化によるか、あるいは少なくとも１種の該脂肪酸との、グリセロールのエステル類及びエチレンオキシド縮合物を混合することにより入手してもよい。

該定義に対応する製品は、例えば、約１４のＨＬＢを有するGelucire（登録商標）44/14（Gattefosse S.A., F-Saint-Priestにより販売）である。

成分（b1）は、一般に２０未満、好ましくは１６未満、更に好ましくは３〜１５のＨＬＢ値を有する。成分（b1）が本組成物の主要成分であるならば、好ましくは組成物の６０重量パーセント以上の量で、最も好ましくは７０〜９５パーセントの量で存在する。

第２の実施態様において、成分（b2）、即ち、カプリル酸及びカプリン酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及び／又はトリエステル類並びにポリエチレングリコール・モノ−及び／又はジエステル類の混合物（例えば、Labrasol）は、本発明の組成物の担体の主要成分である。

このような混合物は、上記のやり方と同様に、例えば、２００〜６００の間の分子量のポリエチレングリコール及びグリセロールエステルを多く含む水素化植物油画分から出発して、カプリル酸及びカプリン酸とのアルコール分解反応によるか；あるいはグリセロール及びポリエチレングリコールを、カプリン酸及びカプリル酸でエステル化することによるか、又はカプリル酸及びカプリン酸との、グリセロールのエステル及びエチレンオキシド縮合物を混合することにより入手してもよい。好ましくは、生じる生成物は、５〜２０、更に好ましくは１０〜２０の間、例えば、約１４のＨＬＢ値を有する。

上記の定義に対応する製品は、例えば、製品Labrasol（登録商標）（Gattefosse S.A., F-Saint-Priestにより販売）、界面活性剤の機能を有することも知られている、約１４のＨＬＢ値を持つカプリロカプロイル・マクロゴール・グリセリドである。これは、"caprylocaproyl macrogolglyceride"という標題のヨーロッパ薬局方（European Pharmacopoeia）第４版のモノグラフに相当する。成分（b2）が、本組成物の主要成分であるならば、好ましくは組成物の５５〜７５重量パーセント、更に好ましくは５５〜６５重量パーセントの量で存在する。

本発明の組成物の担体は、成分（b1）又は成分（b2）のいずれか単独、特に成分（b1）単独を含むことができるか、あるいは同様に両方の成分（b1）及び（b2）の混合物を含むことができる。

本発明の特に好ましい組成物は、式（Ｉ）の抗真菌活性化合物を遊離塩基の形で含むものである。

詳しくは、このタイプの組成物において、成分（b1）は、更に好ましくは組成物全体に基づいて５０重量パーセント以上の量で存在し；そして同時に、担体全体の７０重量パーセント以上の量で存在する。

本発明の他の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩、特に対応する塩酸付加塩を含む。

このタイプの組成物の１つの実施態様において、成分（b1）は、好ましくは組成物全体に基づいて５０重量パーセント以上の量で存在する。

このタイプの組成物の別の更に好ましい実施態様において、成分（b2）は、好ましくは組成物全体に基づいて５０重量パーセント以上の量で存在し；そして同時に、担体全体の６５重量パーセント以上の量で存在する。

後者の組成物の特定の実施態様において、成分（b1）は、飽和及び不飽和Ｃ_１６−Ｃ_１８脂肪酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及びトリエステル類並びにポリエチレングリコール・モノ−及びジエステル類の混合物を含む。この定義に対応する製品は、例えば、製品Labrafil（登録商標）M1944CS及びLabrafil（登録商標）M2125CS（Gattefosse S.A., F-Saint-Priestにより販売）であり、それぞれ"Oleoyl Macrogolglycerides"及び"Linoleoyl Macrogolglycerides"という名称の下のヨーロッパ薬局方の第４版のモノグラフに一致する。

このタイプの更に特に好ましい組成物は、Labrafil（登録商標）M1944CSのように約４のＨＬＢ値を有しており、そして本組成物の１５〜２０重量パーセントを示す、飽和及び不飽和Ｃ_１６−Ｃ_１８脂肪酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及びトリエステル類並びにポリエチレングリコール・モノ−及びジエステル類の混合物を含む。

本発明の組成物の担体は、更なる助剤成分、例えば、界面活性剤及び／又は共界面活性剤成分（「（共）界面活性剤」）を更に含むことができる。適切な（共）界面活性剤は、例えば、特にソルビタンモノ脂肪酸エステル類（例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン又はモノオレイン酸ソルビタンなど）、又はポリオキシエチレン・ソルビタンモノ脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレン・モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン・モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン・モノステアリン酸ソルビタン又はポリオキシエチレン・モノオレイン酸ソルビタンなど）、又はポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油など）、又はスクロース脂肪酸エステル類、又は（ポリ）グリセリル脂肪酸エステル類（例えば、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル（例えば、Peceol）又はオレイン酸ポリグリセリルなど）のような非イオン性界面活性剤を包含する。あるいは、ビタミンＥコハク酸トコフェロール・プロピレングリコール（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシエチレン１５又はモノラウリン酸デカグリセリンを使用することができる。

しかし更に好ましくは、本発明の組成物の担体は、助剤成分として
（b3） プロピレングリコールのカプリル酸エステル、プロピレングリコールのラウリン酸エステル及びポリグリセロールのオレイン酸エステルを含む群から選択される、少なくとも１種の脂肪酸との少なくとも１種のアルコールのエステルを含む成分（例えば、Lauroglycol 90；Capryol 90）
を更に含む。

成分（b3）は、更なる成分として好ましくは成分（b2）の存在下で使用され、そして０．２〜１０、好ましくは４〜６．５の成分（b2）対成分（b3）の重量比で存在する。成分（b2）と（b3）の組合せは、例えば、界面活性剤／共界面活性剤系として作用する。

共界面活性剤相の成分（b3）は、約４〜１０のＨＬＢ値を有する。モノカプリル酸プロピレングリコール［例えば、Capryol 90（登録商標）（Gattefosse S.A., F-Saint-Priestにより販売）など］及びモノラウリン酸プロピレングリコール［例えば、Lauroglycol 90（登録商標）（Gattefosse S.A., F-Saint-Priestにより販売）など］は、特に好ましく、かつ本発明に非常に適している。

成分（b3）は、好ましくは本組成物の約２．５〜１５重量パーセントの量で使用される。

本発明の特定の組成物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩（対応する塩酸付加塩など）及び成分（b1）（約４のＨＬＢ値を有しており、そして組成物の１５〜２０重量パーセントを示す）を含む。該組成物の成分（b2）は、好ましくはカプリロカプロイル・マクロゴールグリセリド（約１４のＨＬＢ値を有しており、そして組成物の５５〜６５重量パーセントを示す）を含む。更に好ましくは、成分（b3）もまた存在し、これは約４〜約７のＨＬＢ値を有しており、特にモノラウリン酸プロピレングリコールであって、約５のＨＬＢ値を有する。

上記のタイプの組成物は、式（I-A）：

で示される化合物を含み、水相との接触により自己マイクロ乳化するシステムの形であり、そして以下：
５〜１０重量パーセントの化合物（I-A）；
１５〜２０重量パーセントのLabrafil（登録商標）M 1944 CS；
６０〜６５重量パーセントのLabrasol（登録商標）；及び
８〜１２重量パーセントのLauroglycol（登録商標）90
を含む、経口使用に適した組成物を包含する。

このような組成物の具体例は、
約：
８パーセントの化合物（I-A）；
１８．４パーセントのLabrafil（登録商標）M 1944 CS；
６３．１パーセントのLabrasol（登録商標）；及び
１０．５パーセントのLauroglycol（登録商標）90
を含む。

しかし好ましくは本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基の形で含む。

これらの好ましい組成物の特定の実施態様は、成分（b1）を組成物の７０〜９５重量パーセントの量で含み、そして該成分（b1）は、更に好ましくは約１４のＨＬＢ値を有する。

更に好ましくは、該組成物は、成分（b2）として、約１４のＨＬＢ値を有しており、そして組成物の１０〜２０重量パーセントを示す、カプリロカプロイル・マクロゴールグリセリドを更に含む。

前記タイプの具体的に好ましい組成物は、例えば、約６のＨＬＢ値を有するモノカプリル酸プロピレングリコールのような、約４〜約７のＨＬＢ値を有する成分（b3）を更に含む。

このタイプの組成物の具体例は、式（I-B）：

で示される化合物を含み、水相との接触により自己マイクロ乳化するシステムの形であり、ここで前記組成物は、以下：
７〜１２重量パーセントの化合物（I-B）；
９３〜７０重量パーセントのGelucire（登録商標）44/14
を含む。

前記組成物の別の実施態様は、（上記の成分（ａ）及び（b1）の他に）以下：
（b2） ５〜２０パーセントのLabrasol（登録商標）；及び
（b3） ２〜１０パーセントのCapryol（登録商標）90
を含む。

前記成分（b2）及び（b3）の代わりに、共溶媒として水混和性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、エタノール、又はジエチレングリコール・モノエチルエーテル、例えば、Transcutol（登録商標）HPを、好ましくは２〜１０パーセント使用することもできる。

前記タイプの特定の医薬組成物は、例えば、以下を包含する：

本発明の組成物は、例えば、ゼラチンから又は例えばヒプロメロースのような植物由来のものから製造される、硬又は軟カプセル剤用の、本組成物を含む充填物の形で使用することができる。あるいは、本組成物は、原液か、又は飲料水若しくはオレンジジュースのような他の飲み物で希釈されているかのいずれかの、経口液剤の形で適用することができる。

本発明の別の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける全身性真菌症の経口処置（特に播種性アスペルギルス症又はカンジダ症の処置を包含する）用の医薬の製造のための前記組成物の使用である。

以下の３種の組成物を、以下の方法を用いて調製した：

化合物（I-B）０．５０ｇを１５mlネジ蓋付き透明ガラスフラスコに入れた。ここに表に示した賦形剤の組合せ４．５０ｇを加えた。フラスコを閉じて超音波処理浴に入れた。浴温は、これらの半固体製剤には５０℃に設定して、９０分間超音波処理した。

硬ゼラチンカプセルにこの半固体製剤６５０mgを充填して、賦形剤が完全に再結晶するように２４時間放置した。２４時間後、１個のカプセルの内容物（無水製剤６５０mg）を、撹拌速度１００rpmのパドルを取り付けた３７℃の標準的溶解容器中の脱塩水９００mlに注ぎ入れることにより、即時希釈性を評価した。溶液の粒度に及ぼすゼラチンによるどんな影響も回避するために、硬ゼラチンカプセルを容器から取り出した。

液体製剤は、３０℃で９０分間超音波処理して、この製剤６５０mgを、撹拌速度１００rpmのパドルを取り付けた３７℃の標準的溶解容器中の脱塩水９００ml中に滴下することにより、直接評価することができた。

３０分後にプラスチックピペットで一定分量を採取して、粒度を計測した。

希釈性の評価は、２つの基準である粒度分布及び目視評価で行った。
１． 粒度分布は、光子相関分光計（ＰＣＳ）を用いて計測した。計測は、３７℃で、溶解容器で３０分後に採取した試料について行った。粒度は、強度分布により表示し、結果の表に平均ピーク値として示した。複数のピークの場合は、各ピークに対応する母比率を与えている（階層間）。
２． 容器内様相の目視評価は、以下のとおり分類した：
・ 懸濁した粒子を見ることができず、かつ溶液が光学的に清澄である
・ 懸濁した粒子を見ることができず、かつ溶液が混濁している
・ 懸濁した粒子を観測できるか又は粒子が凝集しており、かつ溶液が混濁している。

結果は、以下の表に示した：

以下の組成物は、実施例１に記載されたように調製した：

（Gelucire 33/01：約１のＨＬＢ値を有する飽和Ｃ_８−Ｃ_１８脂肪酸のグリセロールエステル類）
ＰＥＧ４００及びエタノールは共溶媒である。

オスのラット４匹に、ＰＥＧ４００／エタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）（２０％／５％／７５％）中のBAL 4815 ０．５mg/kgを静脈内投与した（２mL/kg）。２匹のオスのラット／製剤に、硬ゼラチンカプセル剤（PcCaps）として約２mg/ラットの用量で経口投与した。伏在静脈から一連の血液試料をヘパリン上に収集した。血液試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて解析した。

線形台形法則の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を利用して、様々な組成物の経口生物学的利用能を以下のように算出した：
Ｆ％ ＝ １００ × （ＡＵＣpo／（ＡＵＣiv） × （用量iv／用量po）

全ての製剤で、本発明により実現されたラットにおける薬物の優れた生物学的利用能を証明した。傾向として、組成物（1.2）、（1.3）、及び（2.1）では組成物（1.1）よりも薬物の経口生物学的利用能の改善があった。

組成物（2.2）の経口生物学的利用能は、上述のように測定して１０９％の値を得た。

以下の本発明の組成物を調製した：

この組成物は、水性媒体との接触により自己乳化する、無色〜わずかに帯黄色の粘性溶液に相当した。

絶食ラットＮ匹で、本実施例の組成物（Ｎ＝７、式（I-B）の遊離塩基４００mgに相当する、化合物（I-A）の用量４３３．３mg）、及び粉末の形で硬カプセルに充填した同量（Ｎ＝６）を用いて単回投与生物学的利用能試験を行った。EP-A-1,280,795による式（I-B）の化合物の水溶性プロドラッグであるBAL 8557を標準物質として使用した（式（I-B）の遊離塩基４００mgに相当する量で粉末の形のBAL 8557を含むカプセル；Ｎ＝３）。

本試験の結果を、以下の表にまとめた。

これらのデータから、本発明の化合物（I-A）の製剤化は、吸収の速度（Ｔ_ｍａｘを参照のこと）、更には生物学的利用能を有意に上昇させることが分かったが、後者は、本製剤の場合３倍上昇しており、これはBAL 8557のような該化合物の水溶性プロドラッグのそれに匹敵する。

Claims (19)

1. 胃腸液を含む水相との接触により自己乳化する、経口投与用の医薬組成物であって、
   （ａ） 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ ^１ 及びＲ ^３ は、Ｆであり、そして
   Ｒ ^２ は、水素である］で示される抗真菌活性化合物；又は薬学的に許容しうるその酸付加塩、ならびに
   （ｂ） 抗真菌有効成分（ａ）のための可溶化成分を含み、そして２０未満のＨＬＢ値を有する担体であって、該可溶化成分が、
   （b1） Ｃ _８ −Ｃ _１８ −脂肪酸を含む群から選択される少なくとも１種の脂肪酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及び／又はトリエステル並びにポリエチレングリコール・モノ−及び／又はジエステルの混合物；並びに
   （b2） カプリル酸及びカプリン酸との、グリセロール・モノ−、ジ−及び／又はトリエステル並びにポリエチレングリコール・モノ−及び／又はジエステルの混合物であって、（b1）とは異なるもの
   の混合物を含む組成物［ここで、式（Ｉ）の抗真菌活性化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩は、組成物全体に基づいて５〜１５重量パーセントの量で存在し、そして
   成分（b1）が、組成物全体に基づいて５０重量パーセント以上の量で、かつ、担体全体の７０重量パーセント以上の量で存在し、前記医薬組成物が、式（Ｉ）で示される抗真菌活性化合物を遊離塩基の形で含むか、あるいは
   成分（b2）が、組成物全体に基づいて５０重量パーセント以上の量で、かつ、担体全体の６５重量パーセント以上の量で存在し、前記医薬組成物が、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるその酸付加塩を含む］。
2. 抗真菌活性化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が、組成物全体に基づいて、７〜１２重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
3. 式（Ｉ）の抗真菌活性化合物を遊離塩基の形で含む、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
5. 前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩が、塩酸付加塩である、請求項４に記載の組成物。
6. 担体が、
   （b3） プロピレングリコールのカプリル酸エステル、プロピレングリコールのラウリン酸エステル及びポリグリセロールのオレイン酸エステルを含む群から選択される、少なくとも１種の脂肪酸との少なくとも１種のアルコールのエステルを含む更なる成分
   を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 成分（b2）を含む、請求項６に記載の組成物であって、成分（b2）と成分（b3）の重量比が、０．２〜１０である、組成物。
8. 成分（b2）と成分（b3）の重量比が、４〜６．５である、請求項７に記載の組成物。
9. 成分（b1）が、約４のＨＬＢ値を有しており、そして組成物の１５〜２０重量パーセントを示す、請求項５〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 成分（b2）が、カプリロカプロイル・マクロゴールグリセリドを含み、約１４のＨＬＢ値を有しており、そして組成物の５５〜６５重量パーセントを示す、請求項９に記載の組成物。
11. さらに成分（b3）を含み、前記成分（b3）が、４〜７のＨＬＢ値を有する、請求項１０に記載の組成物。
12. 成分（b3）が、モノラウリン酸プロピレングリコールを含み、そして約５のＨＬＢ値を有する、請求項１１に記載の組成物。
13. 成分（b1）が、約１４のＨＬＢ値を有しており、そして組成物の７０〜９５重量パーセントを示す、請求項３に記載の組成物。
14. 成分（b2）が、カプリロカプロイル・マクロゴールグリセリドを含み、約１４のＨＬＢ値を有しており、そして組成物の１０〜２０重量パーセントを示す、請求項１３に記載の組成物。
15. 成分（b3）が、４〜７のＨＬＢ値を有する、請求項１４に記載の組成物。
16. 成分（b3）が、モノカプリル酸プロピレングリコールを含み、そして約６のＨＬＢ値を有する、請求項１５に記載の組成物。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物を含む、医薬品。
18. 哺乳動物における全身性真菌症の経口処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
19. 全身性真菌症が、播種性アスペルギルス症又はカンジダ症である、請求項１８に記載の使用。