CN105943500B - 一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液 - Google Patents

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Abstract

一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下重量份的原料组成：艾沙康唑0.01～0.5份、增溶剂0.1～10份、聚乙二醇400 400 2～10份、水90～99.8份；本发明提供的眼用艾沙康唑纳米胶束溶液，其通过艾沙康唑与聚乙二醇400、增溶剂及水简单的混合，由增溶剂自聚集形成艾沙康唑纳米胶束；艾沙康唑纳米胶束的平均粒径小于20nm，物理化学性质稳定，可显著促进艾沙康唑纳米胶束的在角膜的吸收，由于其眼角膜吸收更好，抗真菌效果更好。本发明使用聚乙二醇400作为助溶剂，不涉及其他有机溶剂，纳米胶束制备完成后不需要特殊的处理，即可直接的使用，大大简化了的胶束制备的步骤。

Description

一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液
技术领域
本发明涉及医药领域，涉及一种可供滴眼使用的艾沙康唑胶束溶液，特别涉及一种能够促进艾沙康唑角膜吸收的低分子纳米胶束溶液及其制备方法。
背景技术
真菌性角膜炎是一类严重威胁患者视力的感染性眼部疾病，多发于发展中国家，在我国已成为角膜盲的首要病因，尤其是在农业人口较多的我省真菌性角膜炎的发病率一直居高不下。但市场上眼部抗真药物制剂十分匮乏，目前也仅有那他霉素混悬剂的疗效比较确切，可供患者使用。艾沙康唑（Isavuconazole）是一种三唑类的抗真菌新药，在体内外表现出强大的抗真菌活性，尤其是对于曲霉菌和毛霉菌。与其他抗真菌药物相似，艾沙康唑疏水性强，不易制成水溶液型滴眼剂，如果以混悬剂进行给药，一般吸收效果很差，刺激性也较强，而且制剂的稳定性通常也较差。
具有亲水性表面的纳米胶束（Nanomicells， NMs）可将难溶性药物包裹于亲脂性内核，进而均匀地分散于水相之中，形成稳定的胶束溶液。NMs 还具有载药量高和生物相容性好的特点，并能够显著促进药物在角膜的吸收，十分适合作为艾沙康唑的眼部传递载体。目前还没有关于艾沙康唑纳米胶束的报道。
发明内容
本发明的目的就在于为解决现有技术的不足而提供一种含有艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液及它的制备方法。
本发明的目的是以下述技术方案实现的：
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下重量份的原料组成：艾沙康唑0.01～0.5份、增溶剂0.1～10份、聚乙二醇400 2～10份、水90～99.8份；优选的，由以下重量份的原料组成：艾沙康唑0.1～0.3份、增溶剂2～6份、聚乙二醇400 5～7份、水93～96份。
所述增溶剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯；或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和吐温80的组合，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和吐温80的质量比为（1.5-5.5）:1；或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆407的组合，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆407的质量比为（2.5-6.5）:1。
所述纳米胶束平均粒径小于20 nm。
如上所述的含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，它还包括0.003-0.05份的抑菌剂。
所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵和羟苯乙酯中的任一种。
根据上述的含有艾沙康唑的，不含抑菌剂眼用纳米胶束抗真菌溶液的制备方法，包括以下步骤：
①按配方称取各原料；
② 将艾沙康唑加入至聚乙二醇400 ，加热至80-120℃使完全溶解；
③ 将增溶剂加入至溶有艾沙康唑的聚乙二醇400 中，搅拌均匀；
④将水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和聚乙二醇400 中，并搅拌，直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液；
⑤将上述制得的胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液。
上述含有艾沙康唑和抑菌剂的眼用纳米胶束抗真菌溶液的制备方法，包括以下步骤：
①按配方称取各原料；
② 将艾沙康唑加入至聚乙二醇400 ，加热至80-120℃使完全溶解；
③将增溶剂加入至溶有艾沙康唑的聚乙二醇400 中，搅拌均匀；
④将抑菌剂溶于40-60℃的热水；
⑤将溶有抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和聚乙二醇400 中，并搅拌，直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液；
⑥将上述制得的胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液。
本发明提供的眼用艾沙康唑纳米胶束溶液，其通过艾沙康唑与聚乙二醇400 、增溶剂及水简单地混合，由增溶剂自聚集形成艾沙康唑纳米胶束；艾沙康唑纳米胶束的平均粒径小于20nm，物理化学性质稳定，可显著促进艾沙康唑纳米胶束的在角膜的吸收，由于其眼角膜吸收更好，抗真菌效果更好。本发明使用聚乙二醇400 作为助溶剂，不涉及其他有机溶剂，纳米胶束制备完成后不需要特殊的处理，即可直接的使用，大大简化了胶束制备的步骤。
附图说明
图1是本发明实施例2制备的艾沙康唑纳米胶束的粒径分布图；
图2是艾沙康唑纳米胶束的zeta电位分布图；
图3是0.2%艾沙康唑纳米胶束和0.2%艾沙康唑混悬剂单次滴眼后兔眼角膜中药物浓度随时间的变化曲线（n=6）。
具体实施方式
实施例1
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下重量份的原料组成：艾沙康唑0.01～0.5份、增溶剂0.1～10份、聚乙二醇400 2～10份、水90～99.8份，优选的：由以下重量份的原料组成：艾沙康唑0.1～0.3份、增溶剂2～6份、聚乙二醇400 5～7份、水93～96份。
所述增溶剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（Kolliphor® HS 15，HS 15）；或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和吐温80的组合，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（HS-15）和吐温80的质量比为（1.5-5.5）:1；或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆407的组合，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆407（Pluronic F127）的质量比为（2.5-6.5）:1。
使用聚乙二醇400 作为助溶剂，不涉及其他有机溶剂，纳米胶束制备完成后不需要特殊的处理，即可直接使用，大大简化了胶束制备的步骤；15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯是一种具有很高生物相容性的新型增溶剂，具有很强地增溶能力和促进上皮细胞吸收药物的能力，实验证明，将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯用于艾沙康唑的纳米胶束制备中，能够在水中形成的10-20nm的纳米胶束，低于人角膜基质内亲水性网状屏障结构的临界尺寸（20-40nm），非常适合作为难溶性艾沙康唑的角膜传递载体；而加入一定的比例的吐温80和泊洛沙姆可改善15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的增溶能力，使其载药能力进一步地提高。
采用上述配方制取的艾沙康唑的眼用纳米胶束平均粒径小于20nm，由于其粒径较小，很容易被眼角膜吸收。采用高效液相法（HPLC）测定艾沙康唑的眼用纳米胶束的中药物的含量，测得艾沙康唑的包封率为 98.7%。
根据需求，还可以在配方中加入0.003-0.05份的抑菌剂，抑菌剂可选自苯扎氯铵、苯扎溴铵和羟苯乙酯中的任一种。
上述艾沙康唑的眼用纳米胶束优选采用下述方法制备：
①按配方称取各原料；
② 将艾沙康唑加入至聚乙二醇400 ，加热至80-120℃使完全溶解；
③ 将增溶剂加入至溶有艾沙康唑的聚乙二醇400 中，搅拌均匀；
④将抑菌剂溶于40-60℃的热水；
⑤将溶有抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和聚乙二醇400 中，并搅拌，直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液；
⑥将上述制得的胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液，其平均粒径小于20nm。
实施例2
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下原料组成：艾沙康唑0.2g、HS-15 5g、聚乙二醇400 5g、水99.8g，按照以下步骤进行制备：
① 按配方称取各原料；
② 将艾沙康唑加入至聚乙二醇400，加热至100℃使完全溶解；
③ 将增溶剂HS-15加入至溶有艾沙康唑的聚乙二醇400中，搅拌均匀；
④ 将水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和聚乙二醇400中，并搅拌，直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液；
⑤将上述制得的胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液，无色透明，pH为5.86。
实施例3
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下原料组成：艾沙康唑0.2g、HS-15 5g、吐温80 2.5g、聚乙二醇400 5g、水99.8g，制备方法同实施例2。
实施例4
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下原料组成：艾沙康唑0.5g、HS-15 10g、聚乙二醇400 9g、水99g，制备方法同实施例2。
实施例5
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下原料组成：艾沙康唑0.5g、HS-15 6g、吐温80 4g、聚乙二醇400 9g、水99g，制备方法同实施例2。
实施例6
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下原料组成：艾沙康唑0.05g、HS-15 2g、聚乙二醇400 4g、水95g，制备方法同实施例2。
实施例7
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下原料组成：艾沙康唑0.05g、HS-15 2g、吐温80 1g、聚乙二醇400 4g、水95g，制备方法同实施例2。
实施例8
一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，由以下原料组成：艾沙康唑0.2g、HS-15 5g、泊洛沙姆407 1.25g、聚乙二醇400 5g、水99.8g，制备方法同实施例2。
试验例
一、纳米胶束粒径的测量
采用Zetasizer Nano ZS-90型纳米粒度仪测定实施例2-8制备的艾沙康唑纳米胶束的粒径及zeta电位，粒径分布及zeta电位分布图如图1、图2和表1所示：
二、包封率的测量
采用高效液相法（HPLC）测定实施例2-8制备的艾沙康唑纳米胶束中的药物包封率，结果见表2。
三、兔眼药动学研究
采用0.2%的艾沙康唑混悬液作为对照制剂，对比研究0.2%的艾沙康唑混悬液和实施例2制备的0.2%艾沙康唑纳米胶束滴眼后在兔眼角膜中的药动学。如图3所示艾沙康唑纳米胶束极大地促进了艾沙康唑在兔眼角膜的吸收。
四、药物刺激性实验
1.试验药物：实施例7（0.05%）、实施例3（0.2 %）、实施例4（0.5%）和实施例8（0.2%）制备的纳米胶束溶液；
2.对照药物：生理盐水；
3.给药方法：健康新西兰白兔，左眼给予试验药物，右眼给予生理盐水；
4.给药方案：每2小时1次，每日给药8：30开始，19：30结束，每次50uL，持续给药2周；
5.动物编号及分组：1-6号动物：给予“实施例7”药物；7-12号动物：给予“实施例3”药物；12-18号动物：给予“实施例4”药物；19-24号动物：给予“实施例8”药物；
6. 检查方法：参照 “HGPT4-1《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》”眼刺激性试验项下“眼刺激反应分值标准”和“眼刺激性评价标准”（表3和表4）规定的评分细则及评价标准对兔眼进行给药前和给药后的检查评分及刺激性评价。末次给药后1、2、4、8、12、24、48、72小时后进行刺激评分检查和荧光染色检查。
7.实验结果：
在整个试验过程中给予试验药物和对照药物的各眼各时间点的刺激反应平均总积分均小于2分。整个试验过程中也未发现明显的角膜、结膜及其他眼部组织损伤或动物死亡。
8. 结论：
本发明试验药物无刺激性。
五、药效学试验
1.接种孢子 ：接种前，耳缘静脉注射1%戊巴比妥钠溶液（40mg/kg /只）麻醉；盐酸丁卡因滴眼液滴眼1次，左氧氟沙星滴眼液滴眼1次（间隔5min）。右眼）角膜中央基质内注射曲霉菌（艾沙康唑敏感的临床分离菌株）孢子悬液100μl (1.0×108个/ml)。接种完成后，结膜下注射曲安奈德注射液(40mg/ml，0.3ml): 12mg/右眼。
模型鉴定：真菌孢子接种后3天，病灶刮片检查，培养真菌阳性，细菌阴性，模型建立成功。
分组及给药：模型建立成功后，动物模型进行随机分为3组，每组10只动物，分别给予本发明实施例3艾沙康唑胶束溶液（试验组）、那特真（5%那他霉素滴眼液，爱尔康公司，阳性对照组）生理盐水（空白对照组），给药方法：每日8:30-19:30，每2h给药1次，每次50uL；比较两者的治愈率和平均治愈时间（自给药之日起至治愈当天的自然天数）。
试验结果：
试验组：10只动物穿孔1例，治愈率90%，平均治愈时间为11.2±4.46天(n=9)；
阳性对照组：10只动物，穿孔2例，治愈率80%，平均治愈时间：为10.8±3.11天(n=8)；
空白对照组：10只动物穿孔6例，治愈率40%，平均治愈时间为13.2±3.89天（n=5）。
6.实验结论：
试验组的治愈率略高于阳性对照组，二者均远高于空白对照组，各组之间的治愈时间没有显著性差异，但是试验组和阳性对照组的平均治愈时间比空白对照组少2天左右。初步认为，0.2%的艾沙康唑纳米胶束对敏感曲霉菌真菌引起的真菌性角膜炎模型有很好的治疗作用。
本发明实施例9-24含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液的配方见表5-6，其余同实施例2。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明整体构思前提下，还可以作出若干改变和改进，这些也应该视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，其特征在于由以下重量份的原料组成：艾沙康唑0.01～0.5份、增溶剂0.1～10份、聚乙二醇400 2～10份、水90～99.8份；所述增溶剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯；或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和吐温80的组合，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和吐温80的质量比为（1.5-5.5）:1；或15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆407的组合，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆407的质量比为（2.5-6.5）:1。
2.根据权利要求1所述的含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，其特征在于由以下重量份的原料组成：艾沙康唑0.1～0.3份、增溶剂2～6份、聚乙二醇400 5～7份、水93～96份。
3.根据权利要求1-2任一项所述的含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，其特征在于：它还包括0.003-0.05份的抑菌剂。
4.根据权利要求3所述的含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液，其特征在于所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵和羟苯乙酯中的任一种。
5.根据权利要求1-2任一项所述的含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①按配方称取各原料；
② 将艾沙康唑加入至聚乙二醇400 ，加热至80℃-120℃使其完全溶解；
③ 将增溶剂加入至溶有艾沙康唑的聚乙二醇400 中，搅拌均匀；
④将水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和聚乙二醇400 中，并搅拌，直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液；
⑤将上述制得的胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液。
6.根据权利要求3-4任一项所述的含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①按配方称取各原料；
② 将艾沙康唑加入至聚乙二醇400 ，加热至80℃-120℃使完全溶解；
③将增溶剂加入至溶有艾沙康唑的聚乙二醇400 中，搅拌均匀；
④将抑菌剂溶于40-60℃的热水；
⑤将溶有抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和聚乙二醇400 中，并搅拌，直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液；
⑥将上述制得的胶束溶液以无菌滤膜过滤，即得含有艾沙康唑的眼用抗真菌纳米胶束溶液。
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