CN109453116A - 一种盐酸特比萘芬喷剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种盐酸特比萘芬喷剂及其制备方法，本发明目的是通过如下技术方案实现的：盐酸特比萘芬5‑15重量份；醋酸钠1‑3重量份；水溶性月桂氮酮10‑40重量份；增溶剂80‑160重量份；纯化水制成1000体积份。本发明通过应用新型增溶剂提高盐酸特比萘芬的溶解度，可达到有效的治疗浓度。采用喷剂形式给药，雾滴细腻并直达病变部位；同时避免棉签与皮肤的直接接触，减少皮肤摩擦使用方便，治疗效果显著，对皮肤刺激性小。

Description

一种盐酸特比萘芬喷剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，特别涉及一种盐酸特比萘芬喷剂及其制备方法。

背景技术

皮肤癣菌病是由嗜毛发真菌引起的毛干和角质层的感染，病程长、难痊愈、易复发，而且由于其常继发或并发其他皮肤疾病，给宠物犬猫的生活质量和观瞻性造成了严重的影响。同时，该病可在犬猫等宠物之间以及宠物与主人之间相互传播，给犬猫等宠物的饲养也造成了严重的影响。流行病学调查发现，1岁以下的幼龄犬猫发病率最高；发病率较高的品种，犬为大白熊犬、迷你杜宾等，猫为狸花猫、长毛家猫等；好发月份为7、8、9、10月。皮肤癣菌病占犬猫皮肤病的较大比例，好发于高温多雨时节，幼年动物极易发病。

皮肤癣菌病常用的治疗药物有多烯烃类、唑类、烯丙胺类。多烯烃类代表药物为两性霉素B，全身系统给药，但由于肾毒性大限制了其临床应用。唑类代表药物有酮康唑、伊曲康唑，是目前临床应用最广的抗真菌药，多有一定的肝肾毒性。烯丙胺类代表药有特比萘芬，肝肾毒性低，多用于浅表皮肤癣菌病的感染。根据药物作用方式抗真菌药可分为全身用药和局部用药两种。全身用药治疗周期长，容易影响肝肾功能，特别是幼龄犬猫。局部用药具有良好的治疗效果，但因皮肤刺激性、犬猫服从性等方面的限制，应用也受到极大影响。急需开发新的配方工艺，改善这些限制因素。

盐酸特比萘芬属于丙烯胺类抗真菌药，主要通过抑制角鲨烯环氧化酶而发挥强大的抑菌和杀菌作用，抗菌谱广，杀菌力强，对皮肤癣菌尤为敏感，临床应用十分广泛。小动物临床上常见的皮肤癣菌有犬小孢子菌、须毛癣菌和石膏样小孢子菌，盐酸特比萘芬对小动物皮肤癣菌有很高的敏感性，疗效上明显高于克霉唑、酮康唑等抗真菌药物，而且盐酸特比萘芬不影响动物的内分泌功能，对肝脏的损害小。盐酸特比萘芬水溶性很差，不易配制成水溶液。为增加盐酸特比萘芬的溶解度，目前外用剂型中多为含有乙醇、丙二醇等潜溶剂。乙醇、丙二醇的溶剂对皮肤的刺激性非常大，尤其在真菌感染的情况下，皮肤角质层屏障已经破坏，类似于黏膜给药。乙醇、丙二醇等溶剂可以造成黏膜的充血，加剧真菌造成的炎性反应，不利于感染皮肤的康复。特别是小动物，犬猫皮肤层数比人少，比人皮肤薄，对含有乙醇、丙二醇的制剂敏感性更强。目前临床上犬猫皮肤病发病率高，市场上还没有有效的皮肤抗真菌外用药物。盐酸特比萘芬体内外抗真菌感染效果均非常理想，然而剂型的不利因素极大的限制了盐酸特比萘芬在皮肤真菌病治疗中的应用，因此开发盐酸特比萘芬的新剂型就显得尤为重要。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸特比萘芬喷剂及其制备方法，本发明目的是通过如下技术方案实现的：

原料配比：

原料配比优选：

制备：

按处方称取HS 15和适量纯化水，超声溶解；将处方量的盐酸特比萘芬加入到增溶剂水溶液中，使盐酸特比萘芬全部超声溶解；再在上述溶液中加入醋酸钠及水溶性月桂氮酮，搅拌溶解；加纯化水至全量，搅拌均匀；即得盐酸特比萘芬喷剂。

本发明所述增溶剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物中的一种或几种。

本发明所述重量份与体积份的关系是g/ml的关系。

附图说明：

图1：各给药组纤毛持续运动时间

^**P<0.01vs.生理盐水

图2：大鼠鼻黏膜病理切片观察(×400)

A.生理盐水组；B.HS15组

1.给药7天；2.停药1周；3.停药2周

图3完整皮肤组的皮肤刺激反应评分(各观察点积分均值)

本发明通过应用新型增溶剂提高盐酸特比萘芬的溶解度，可达到有效的治疗浓度。采用喷剂形式给药，雾滴细腻直达病变部位；同时避免棉签与皮肤的直接接触，减少皮肤摩擦使用方便，治疗效果显著，对皮肤刺激性小。

实验例1：.药物在不同溶剂中的溶解性的研究

盐酸特比萘酚在水中溶解度比较小，难以满足药效需求，通过应用潜溶剂和增溶剂来提高盐酸特比萘芬的的溶解度。

1.1实验方法

(1)水：称取1g药物，加入到100ml高纯水中，再加入2.5g吐温-80，超声处理15min，观察溶解情况。

(2)PBS缓冲液：配制100ml缓冲液，加入1g药物，在加入2.5g吐温-80，超声处理15min，观察溶解情况。

(3)不同浓度乙醇溶液：分别配制35％、40％、45％的乙醇溶液100ml，各加入1g药物和2.5g吐温-80，超声处理15min，观察溶解情况。

(4)HS 15水溶液：分别配制5％HS 15溶液、10％HS 15溶液100ml，加入1g药物，超声处理15min，观察溶解情况。

1.2实验结果

(1)肉眼观察，大部分药物不溶于水，为微黄色的混悬液。

(2)肉眼观察，大部分药物不溶于PBS缓冲液，为微黄色的混悬液。

(3)肉眼观察，大部分药物溶于35％乙醇溶液，但仍有少量不溶，溶液中可见悬浮的药物颗粒。溶液呈微黄色；药物几乎全部溶于40％乙醇溶液，溶液呈微黄色；药物全部溶于45％乙醇溶液，溶液呈微黄色。

(4)肉眼观察，药物部分溶于5％HS 15溶液，溶液中可见混悬的药物颗粒；药物几乎完全溶解于10％HS 15溶液，溶液透明呈微黄色。综合以上实验，盐酸特比萘芬可溶于45％的乙醇溶液和10％HS 15溶液。

实验例2：溶剂粘膜刺激性研究

盐酸特比萘芬治疗由毛癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发癣菌和紫色毛癣菌等)、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。采用外用给药形式时，可能应用到由于真菌感染引起的破损皮肤，因此需要考察溶剂对破损皮肤的刺激性。皮肤破损后黏膜暴露，可以借鉴黏膜刺激性的研究方法，考察溶剂的刺激性。由于乙醇、丙二醇的黏膜刺激性已有诸多文献报道，本实验未进行研究。

2.1溶剂在体蟾蜍粘膜刺激性研究

采用在体蟾蜍实验方法，选用文献公认有严重纤毛毒性的去氧胆酸钠作为阳性对照品，以生理盐水作为空白对照，10％HS 15的纤毛毒性。

图1可以看出给予阳性药1％去氧胆酸钠组纤毛持续运动时间与生理盐水相比有显著性差异(P<0.01)，说明其对纤毛有很大毒性，与文献报道相符；给予10％HS15的纤毛持续运动时间与生理盐水相比没有显著性差异(P>0.05)，说明其对纤毛作用基本无影响，即无纤毛毒性。

2.2长期给药溶剂粘膜刺激性研究

2.2.1大鼠鼻粘膜病理切片

依据溶解度和蟾蜍纤毛毒性实验，选择10％HS15，采用大鼠长期鼻粘膜刺激性实验考察该溶剂对鼻粘膜的刺激性，鼻粘膜病理切片结果见图2。

2.2.2大鼠鼻粘膜上皮厚度测定

HS15给药七天后鼻粘膜上皮厚度分别为(0.183±0.013)mm，与生理盐水组给药七天后的鼻粘膜厚度(0.169±0.011)mm相比，没有显著性差异(P>0.05)，说明10％HS15对大鼠鼻粘膜几乎无刺激性。

表1大鼠鼻粘膜上皮厚度比较(n＝5)

2.2.3溶剂对大鼠鼻粘膜刺激性指数

10％HS15对大鼠鼻粘膜刺激性指数与生理盐水相比没有显著性差异(P>0.05)，说明该溶剂对大鼠鼻粘膜几乎无刺激性。

表2溶剂对大鼠鼻粘膜刺激指数(n＝5)

综合溶解度实验与黏膜刺激性实验，盐酸特比萘芬的最佳溶剂为HS15溶液。

实验例3：盐酸特比萘芬喷剂的皮肤及眼刺激性研究

方法参考《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》(【H】GPT4-1)，皮肤刺激性试验选取12只家兔，随机分成两组，分别为为破损皮肤组和完整皮肤组，采用同体左右侧自身对照，每天给药2次，连续4周，停药后观察72h。观察期结束后，进行皮肤组织病理学检查。综合刺激性评分和组织病理切片得出结论；眼睛刺激性试验选取6只家兔，左右眼自身对照，右眼每次滴2滴(约50μL)盐酸特比萘芬喷剂(实施例1制备)，左眼每次滴2滴生理盐水作为对照，每天给药2次，连续4周，对眼睛进行刺激性评分。结果显示，1％盐酸特比萘芬喷剂对皮肤无刺激性，对眼睛也无刺激性，可以考虑在临床用于犬猫皮肤真菌病治疗。

表3眼睛刺激性试验1-28d眼压值(均数±标准差)

注：p＜0.05，统计学方法：one-way ANAVO法

由表3可得出：1-28d，左、右眼眼压未发生显著性增高或者降低趋势，且左右眼无显著性差异，表明盐酸特比萘芬喷剂对于眼睛无刺激性。

实施例1

制备方法：

(1)按处方称取HS 15和适量纯化水，超声溶解。

(2)将处方量的盐酸特比萘芬加入到增溶剂水溶液中，使盐酸特比萘芬全部超声溶解。

(3)再在上述溶液中加入醋酸钠及月桂氮酮(水溶性)，搅拌溶解。

(4)加纯化水至全量，搅拌均匀。

(5)灌装。

实施例2

制备方法：

(1)按处方称取HS 15和适量纯化水，超声溶解。

(2)将处方量的盐酸特比萘芬加入到增溶剂水溶液中，使盐酸特比萘芬全部超声溶解。

(3)再在上述溶液中加入醋酸钠及月桂氮酮(水溶性)，搅拌溶解。

(4)加纯化水至全量，搅拌均匀。

(5)灌装。

实施例3

制备方法：

(1)按处方称取HS 15和适量纯化水，超声溶解。

(2)将处方量的盐酸特比萘芬加入到增溶剂水溶液中，使盐酸特比萘芬全部超声溶解。

(3)再在上述溶液中加入醋酸钠及月桂氮酮(水溶性)，搅拌溶解。

(4)加纯化水至全量，搅拌均匀。

(5)灌装。

Claims (5)

1.一种盐酸特比萘芬喷剂，其特征在于所述喷剂的原料为：

2.如权利要求1所述的盐酸特比萘芬喷剂，其特征在于所述喷剂的原料为：

3.如权利要求1或2所述的盐酸特比萘芬喷剂，其特征在于，其中所述的增溶剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物中的一种或几种。

4.如权利要求1或2所述的盐酸特比萘芬喷剂的制备方法，其特征在于该方法为：

称取HS 15和适量纯化水，超声溶解；将处方量的盐酸特比萘芬加入到增溶剂水溶液中，使盐酸特比萘芬全部超声溶解；再在上述溶液中加入醋酸钠及水溶性月桂氮酮，搅拌溶解；加纯化水至全量，搅拌均匀；即得盐酸特比萘芬喷剂。

5.如权利要求1或2所述的盐酸特比萘芬喷剂的制备方法，其特征在于该方法中所述的增溶剂为非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物中的一种或几种。