CN110013498A - 一种含盐酸奥洛他定的滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含盐酸奥洛他定的滴眼液及其制备方法。本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液主要由盐酸奥洛他定、决明子提取物、药学上可接受的滴眼液辅料和注射用水组成，每100mL滴眼液中含盐酸奥洛他定0.095～0.110g，所述盐酸奥洛他定与决明子提取物的重量比为1:(1～3)。本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液具有治疗效果显著、稳定性高和毒副作用小等优点，是一种较为理想的治疗过敏性结膜炎的滴眼液。

Description

一种含盐酸奥洛他定的滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种含盐酸奥洛他定的滴眼液及其制备方法。
背景技术
过敏性结膜炎又称为变态反应性结膜炎，是结膜对外界变应原产生的一种超敏反应，是临床中较为常见的眼表性疾病。过敏性结膜炎的临床表现主要有眼部发痒、流泪、眼红肿、烧灼感、畏光、分泌物增多等，严重影响患者的日常生活。
组胺是在变态反应早期和症状出现时含有的最多炎症介质，抑制组胺等炎症介质的活性是治疗炎症的重点。自从1910年发现组胺，1937年研制出第一个抗组胺复合物以来，人们对于过敏反应有了很多了解。随着抗组胺研究的进展，也出现了很多更具特异性，作用更持久的药物，如左卡巴斯汀和依美斯汀。由于肥大细胞会释放出许多其他过敏性介质，单独的阻断组胺不能完全抑制过敏反应，因而出现了肥大细胞稳定剂药物。最早的肥大细胞稳定剂，如色甘酸钠、奈多罗米、吡嘧司特和洛度沙胺等。
随着不断研究的深入，最新研制的药物是一类具有抑制H1受体及稳定肥大细胞双重功效的药物，其对肥大细胞的针对性更强，已成为治疗季节性过敏性结膜炎的标准治疗方法。这类药物包括奥洛他定、酮替芬、依匹斯汀和氮卓斯汀。现有的许多具有抑制H1受体及稳定肥大细胞双重功效的药物，除了奥洛他定外，其余药物由于它们具有高度非特异性表面活性，均会引起显著的肥大细胞脱颗粒。这种效应会引起组胺从破裂的人肥大细胞和角膜上皮细胞膜释放，可能会引起高度的眼表过敏或患者不耐受和疗效较差。因此，奥洛他定是这类药物中唯一能在体外和体内稳定人类结膜肥大细胞的药物，是一种较为理想的治疗过敏性结膜炎的药物。
伍芳等发表了题目为《盐酸奥洛他定滴眼液治疗过敏性结膜炎研究进展》的论文，该论文表明：盐酸奥洛他定滴眼液对过敏性结膜炎症状与体征缓解具有显著效果。
专利文献CN102885767A公开了一种新的盐酸奥洛他定滴眼液及其制备方法，该滴眼液制备方法为：将盐酸奥洛他定和相关辅料溶解于水中后，将溶胀的玻璃酸钠水溶液加入药液中，搅拌均匀，加水至足量，过滤、分装，即得。制备得到的盐酸奥洛他定滴眼液克服了现有盐酸奥洛他定滴眼液的缺陷，通过玻璃酸钠的物理增稠和保湿润滑作用，延长了药物在眼表的停留时间，而且药物不易流入口和鼻腔中，减少了药物的流失，并避免了盐酸奥洛他定滴眼液的苦味，提高了病人的依从性，保证了临床疗效。
为了提高盐酸奥洛他定过敏性结膜炎的效果，现有技术是将盐酸奥洛他定滴眼液与其他治疗过敏性结膜炎的滴眼液联合使用，例如：薛红权发表的题目为《奥洛他定滴眼液联合普拉洛芬滴眼液治疗过敏性结膜炎的疗效体会》的论文，该论文表明：两种药物联合使用效果更佳，可以更好地缓解过敏性结膜炎患者的临床症状和体征。
然而，盐酸奥洛他定只能在最早阶段制止引起变态反应的大量组胺的释放，即对早期的过敏反应效果比较显著，对于晚期的过敏性结膜炎效果较差，而且该盐酸奥洛他定使用后还会出现头痛等的副作用，还不能满足人民对于过敏性结膜炎滴眼液的要求。
发明内容
针对现有盐酸奥洛他定滴眼液在治疗过敏性结膜炎、角膜炎等症状疗效存在一定程度的局限情况，本发明的目的在于提供一种具有治疗效果好、性质稳定、毒副作用小的含盐酸奥洛他定的滴眼液，同时本发明还提供了该滴眼液的制备方法。
本发明的具体方案为：
本发明提供了一种含盐酸奥洛他定的滴眼液，所述滴眼液包括如下组分：盐酸奥洛他定、决明子提取物、药学上可接受的滴眼液辅料和注射用水，每100mL滴眼液中含盐酸奥洛他定0.095～0.110g，所述盐酸奥洛他定与决明子提取物的重量比为1:(1～3)。
进一步地，所述药学上可接受的辅料为抑菌剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、渗透压调节剂中的一种或两种以上的组合。
进一步地，所述盐酸奥洛他定与抑菌剂的重量比为1:(0.090～0.115)。
进一步地，所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、氯己定、三氯叔丁醇、尼泊金类和三梨酸中的一种或两种以上的组合。
进一步地，所述盐酸奥洛他定与增稠剂的重量比为1:(0.1～10)。
进一步地，所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚卡波非中的一种或两种以上的组合。
进一步地，所述滴眼液的pH值为6.6～7.4。该pH值可以通过可应用于滴眼液的各种pH值调节剂及其组合进行调节，如选用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或两种以上的组合。
进一步地，为了适应眼部环境，降低刺激和促进药物的吸收和释放，所述滴眼液的渗透压浓度为260～320mOsmol/kg。该渗透压浓度可以通过可应用于滴眼液的各种渗透压浓度调节剂及其组合进行调节，如选用氯化钠和/或甘露醇。
另外，本发明还提供了所述滴眼液的制备方法，包括如下步骤：取适量注射用水溶解盐酸奥洛他定和决明子提取物，得到溶液A；然后取适量注射用水溶解滴眼液辅料，得到溶液B；然后再将溶液A与溶液B进行混合，加入其余注射用水，即得。
进一步地，所述滴眼液中含增稠剂时的制备方法，其包括如下步骤：取适量注射用水溶解盐酸奥洛他定和决明子提取物，得到溶液A；然后取适量注射用水溶解滴眼液辅料，得到溶液B；取适量注射用水，加入增稠剂，制冷，得到溶液C；然后再将溶液B与溶液C进行混合，再加入溶液A混合，然后加入其余注射用水，即得。
目前，现有技术为了提高盐酸奥洛他定滴眼液治疗过敏性结膜炎的效果，一般是采用与其他治疗过敏性结膜炎滴眼液联合使用，但是联合使用不但会增加用药次数，而且在联合使用过程中容易引发患者的不适感。本发明人为了解决上述问题，首次提出了盐酸奥洛他定复配药物的使用，但这是一个巨大的工程，目前已有公开可以治疗过敏性结膜炎的药物就有：抗组胺类药物，肥大细胞稳定剂，双效作用药物，皮质类固醇和免疫抑制剂等，而且复配药物不是简单叠加就能得出的，需要考虑其安全性和协同/拮抗作用。
在经过大量的与西药复配失败后，发明人将盐酸奥洛他定与植物提取物进行复配试验，发明人首先是采用蒲公英提取物、枸杞提取物和菊花提取物来进行复配，但是效果均不明显，而且在与枸杞提取物复配使用时，其治疗效果反而比单一的盐酸奥洛他定效果差。经过大量的摸索试验后，本发明人将盐酸奥洛他定与决明子提取物进行复配使用时，意外的发现，二者按一定的重量比复配时，决明子提取物可以增加盐酸奥洛他定对早期过敏性结膜炎，角膜炎的治疗效果。更意外的是，该复配药物还可以治疗过敏性结膜炎的晚期症状，这对于过敏性结膜炎患者无疑是一种巨大的福音。
进一步地，有研究表明，过敏性结膜炎发作过程中释放的炎症介质会破坏结膜上皮细胞和杯状细胞，使泪膜黏蛋白缺乏，降低泪膜稳定性，进而导致干眼症。而使用本发明提供的盐酸奥洛他定与决明子提取物的复配滴眼液，其可以改善眼干燥症患者角膜表面的规则性，保持泪膜稳定和角膜湿润，改善眼干燥症患者的干涩感、异物感等刺激症状，有效提高患者的眼部舒适度，可以有效改善患者的预后。
更进一步地，经过大量的研究发现，该盐酸奥洛他定与决明子提取物复配后，决明子提取物可以降低由于长期使用盐酸奥洛他定滴眼液而引发的头痛、乏力，视力模糊，烧灼或刺痛感，感冒综合征等不良反应，为过敏性结膜炎患者提供了一种安全性更高，副作用小的滴眼液。
本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液还含有增稠剂，其不仅能增加滴眼液的粘度，而且其与决明子提取物联合使用还可以抑制盐酸奥洛他定的降解，降低滴眼液的杂质，从而提高滴眼液的稳定性。
与现有技术相比，本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液具有以下优势：
(1)本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液为过敏性结膜炎患者提供了一种用药次数少，治疗效果显著，副作用小，对晚期过敏性结膜炎也具有显著治疗效果的滴眼液；
(2)本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液还具有稳定性高、杂质低、刺激性小的优点，是一种较为理想的治疗过敏性结膜炎的滴眼液。
附图说明：
图1为正常对照组的HE染色图；
图2为模型对照组的HE染色图；
图3为本发明滴眼液组的HE染色图；
图4为市售对照品组的HE染色图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。本发明的决明子提取物购买于陕西中鑫生物技术有限公司，决明子粉规格为25公斤/桶。
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：
实施例1-3
表1：实施例1-3含盐酸奥洛他定的滴眼液的配方表
由表1制得的含盐酸奥洛他定的滴眼液中，其中实施例2为最佳实施例。按本发明技术方案，配制含盐酸奥洛他定的滴眼液可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：
如抑菌剂，可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂，其用量按药剂学上常规剂量。如，①0.002％-0.005％硫柳汞；②季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵)、杜米芬、氯己定等，有效浓度为0.002％-0.01％；③醇类，常用0.3-0.6％三氯叔丁醇；④尼泊金类，常用0.03-0.06％羟苯乙酯；⑤酸类，如0.01-0.08％三梨酸。以上各物质浓度均为容积-重量百分比，即每百毫升含有克数。
缓冲剂：可以使用药剂学上常用的缓冲剂，如磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等的任何一种或所述品种的任意组合，最终使溶液稳定在合适的pH值。
增稠剂：可以采用药剂学上常用的增稠剂，如羟丙甲纤维素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮等的任何一种或所述品种的任意组合，可采用不同聚合度，最终使滴眼液达到合适黏度。
使用pH调节剂调节成品滴眼液的pH值为6.6-7.4；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。
制备方法为，用适量注射用水溶解盐酸奥洛他定全量，再加入决明子提取物搅拌溶解，另将增稠剂用注射用水使其分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、缓冲剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，再加入已溶解好的盐酸奥洛他定、决明子提取物混合液，加注射用水至全量，过滤，分装，即得。
试验例1、含盐酸奥洛他定滴眼液的稳定性试验
一、加速试验：
采用按本发明最佳实施例2制得的0.3％盐酸奥洛他定滴眼液，以不含有决明子提取物，其余成分如实施例2制得的0.3％盐酸奥洛他定滴眼液作为对比例1，在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，照中国药典2015版相关要求进行测定。结果见表1和表2：
表1：实施例2的稳定性试验数据表
表2：对比例1的稳定性试验数据表
二、长期试验：
采用按本发明实施例2制得的0.3％盐酸奥洛他定滴眼液，以不含有决明子提取物，其余成分如实施例2制得的0.3％盐酸奥洛他定滴眼液作为对比例1，在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％的条件下放置，分别于第3、6、9、12个月按时取样，照《中国药典》2015版相关要求进行测定。测定结果与0月测定结果比较，结果见表3和表4：
表3：实施例2的长期试验数据表
表4：对比例1的长期试验数据表
由表1～表4可知：本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液性状无变化，可见异物符合规定；有关物质检查中，有关物质含量无明显增长的趋势，未出现其他杂质，含量测定、pH值检查结果均无明显变化，无菌进行考察，均无菌生长，说明本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液稳定性好，而缺少决明子提取物的对比利1的滴眼液杂质含量增加较快，稳定性较差。
本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同趋势的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。
试验例2、本发明含盐酸奥洛他定的滴眼液的眼刺激性试验
1、试验材料：
采用按本发明实施例1、实施例2和实施例3制得的盐酸奥洛他定滴眼液进行兔眼刺激性试验。
2、试验方法：
试验选用18例健康新西兰兔，雌雄各半，随机分为3组，采用同体左右侧眼自身对比法，左侧给予盐酸奥洛他定滴眼液(给药浓度为1mg/ml)，每次给药体积为100μl，50μl/滴，共2滴；右侧给予等体积的0.9％氯化钠注射液做对照，每天给药5次，连续给药28天。每天每1次给药前，第8、15、22天末次给药后约1小时，第28天末次给药后1、2、4和24、48、72小时观察全部动物眼睛的局部反应情况并详细记录异常情况和眼部反应的分值。
3、试验结果：
评分结果为6/6例动物左右眼角膜、虹膜未见明显的刺激性，刺激性反应评分值均为0分；部分动物左右眼分别出现虹膜血管微充血现象，但评分值较小，均为1分。经计算，各观察时间点的兔右眼刺激反应的分值范围均为0-0.067；左右眼的分值均在0-3分的无刺激性范围内；每天每1次给药前，第8、15、22天末次给药后约1小时，第28天末次给药后1、2、4和24、48、72小时对动物双眼进行荧光素染色检查，检查结果为兔双眼均未见明显异常变化，首次给药前、给药第8、15、22天及第28天末次给药后72小时均对兔双眼进行裂隙灯检查及拍照，检查结果为兔双眼均未见明显异常变化。
以上结果表明，按本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液连续28天的多次滴眼(给药浓度为原液1mg/ml)，对兔眼未见引起刺激性反应。
本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。
试验例3、本发明含盐酸奥洛他定的滴眼液对小鼠花粉过敏性结膜炎早期反应相的免疫抑制作用
1、试验材料：
选取6-8周龄Balb/c雌性小鼠40只，随机分为4组，每组10只。分别为正常对照组、模型对照组、实施例1方法制备的0.1％盐酸奥洛他定滴眼液、市售盐酸奥洛他定滴眼液组，进行小鼠花粉过敏性结膜炎试验。
2、试验方法：
2.1、建立豚草花粉过敏性结膜炎模型：
将含有50μg豚草花粉的PBS液与弗氏完全佐剂按1∶1的体积比例混合完全，除正常对照组外其余各组均分别于小鼠尾根部及左后足垫皮下注射进行初次致敏，每个部位150μL，于注射后第7d将等量的豚草花粉PBS液与弗氏不完全佐剂按1∶1的体积比例混合完全后腹腔注射进行增强致敏，第14d以同样的方法再次增强致敏。治疗过程在末次增强致敏后7d，第21-27d，采用按本发明实施例1方法制备的0.1％盐酸奥洛他定滴眼液(记为本发明滴眼液组)，市售盐酸奥洛他定滴眼液组使用市售盐酸奥洛他定滴眼液(帕坦洛，Alcon)(记为市售滴眼液组)，正常对照组及模型对照组大鼠用纯化水滴眼，一天3次，每次2滴。治疗结束后，各试验组每只小鼠给予300μg花粉蛋白粗浸液进行滴眼激发。激发后1h内，10％水合氯醛麻醉，采用眼球放血将小鼠处死，取下眼球用于制作病理切片行肥大细胞检测，收集的血清用于ELISA检测豚草花粉特异性IgE。
2.2、临床症状评估：
所有试验组小鼠经过相应药物的治疗后，经豚草花粉变应原激发后，在30min内于显微镜下观察小鼠体征并进行临床评估。评估指标包括:结膜水肿、结膜充血、眼睑肿胀、流泪，按0-3分评分，制定评分标准:无:0分；轻度:1分；中度:2分；重度:3分。这四个类别各自得分的总和为总的评分:眼睛有严重的结膜充血、水肿、眼睑肿胀、流泪者最高评分为12分，中度者最高评分为8分，轻度者最高评分为4分。
2.3、组织病理学检测：
采用眼科剪将小鼠眼球连同周边睑结膜一同剪下，此过程不要破坏穹隆部结膜，4％多聚醛溶液固定，常规石蜡包埋，制4μm切片，每只小鼠取不同层面的5张切片进行瑞士－吉姆萨染色，中性树胶封片，镜检。每张切片在×400倍光学显微镜下随机观察5个视野，对视野中肥大细胞总数与肥大细胞脱颗粒数进行统计，然后计算出每组小鼠肥大细胞脱颗粒百分比。
2.4、血清中豚草花粉特异性IgE水平检测
激发30min后处理小鼠，眼球取血，室温静置2h后保存于4℃冰箱过夜。离心后吸取上层血清，利用间接ELISA法检测血清中豚草花粉特异性IgE水平。依照本试验室常规方法，用豚草花粉粗蛋白(2ng/μL)包被，4℃过夜，3％BAS-PBS封闭，洗板后依次加入小鼠血清、生物素标记的HRP一羊抗小鼠IgE二抗，最后加入显色液、底物及终止液，酶标仪450nm处读取OD值。统计学分析:采用SPSS17.0软件对试验数据进行分析，各试验数据用均数±标准差(x±s)表示。多个样本所代表的总体均值比较采用单因素方差分析，多个样本均数两两之间的比较采用最小显著差值法(least-significant difference，LSD)。以P＜0.05为差异有统计学意义。
3、试验结果：
3.1、临床症状评分结果：
各组小鼠结束治疗后，用豚草花粉蛋白粗浸液进行滴眼激发，激发后30min内，对各试验组小鼠临床症状进行评分。
模型对照组小鼠出现了明显的过敏症状，包括结膜充血、水肿、眼睑肿胀、流泪；本发明滴眼液组与市售滴眼液组均能观察到轻度的过敏性结膜炎的临床症状，与模型对照组比较，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；本发明滴眼液组与市售滴眼液组比较差异无统计学意义(P＞0.05，表5)。
表5各组小鼠过敏原激发后眼部体征评分比较(n＝10，)
组别 眼睑肿胀 流泪 结膜充血 结膜水肿 总分
正常对照组 0.5±0.47 1.0±0.65 0.5±0.41 0.8±0.27 2.8±0.96
模型对照组 2.9±0.82 2.5±0.57 3.1±0.15 2.7±0.47 11.2±0.68<sup>a</sup>
本发明滴眼液组 1.2±0.65 1.4±0.24 1.2±0.63 1.4±0.12 5.2±0.31<sup>ab</sup>
市售滴眼液组 1.2±0.42 1.1±0.87 1.2±0.65 1.4±0.64 4.9±0.87<sup>ab</sup>
注：aP<0.05，vs正常对照组，bP<0.05，vs模型对照组
3.2、组织病理学染色结果：
染色结果如图1～图4所示，大鼠光照后28d光镜形态变化(HE染色，×400)，图1～图4由内到外分别包括PE：色素上皮层；ONL：外核层；INL：内核层；GC：神经节细胞层，其中图1为正常对照组，图2为模型对照组，图3为本发明滴眼液组，图4为市售滴眼液组。
正常对照组的肥大细胞脱颗粒百分比为(27.4±8.47)％，模型对照组为(68.6±9.61)％，本发明滴眼液组(37.6±6.30)％，市售滴眼液组为(38.4±7.38)％。与正常对照组比较，其余各组小鼠结膜组织中肥大细胞浸润明显，肥大细胞脱颗粒百分比增高，差异有统计学意义(P＜0.05)；本发明滴眼液组和市售滴眼液组小鼠结膜组织中肥大细胞浸润程度及脱颗粒百分与模型组比较显著降低，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，本发明滴眼液组和市售滴眼液组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。
3.3、血清中豚草花粉特异性IgE的测定结果：
各组小鼠血清中豚草花粉特异性IgE抗体水平分别为:正常对照组0.64±0.25，模型对照组2.72±0.34，本发明滴眼液组1.43±0.11，市售滴眼液组1.35±0.12。各组小鼠与正常对照组小鼠血清中豚草花粉特异性IgE的水平比较，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)；与模型对照组比较，本发明滴眼液组、市售滴眼液组血清中豚草花粉特异性IgE水平显著下降，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；本发明滴眼液组豚草花粉特异性IgE水平较市售滴眼液组有所下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
研究结果表明，本发明所制备的含盐酸奥洛他定的滴眼液可明显抑制小鼠花粉过敏性结膜炎症状、早期反应相中肥大细胞脱颗粒比率和豚草花粉特异性IgE的产生，对盐酸奥洛他定对过敏性结膜炎具有一定的治疗作用。
另外，对接触过敏源6h后的晚期相的过敏性结膜炎，其眼部体征评分结果如表6所示：
表6各组小鼠过敏原激发后眼部体征评分比较(n＝10，)
组别 眼睑肿胀 流泪 结膜充血 结膜水肿 总分
正常对照组 0.5±0.48 1.1±0.63 0.6±0.40 0.8±0.30 2.9±0.94
模型对照组 3.1±0.81 2.6±0.58 3.3±0.14 2.9±0.49 13.1±0.65<sup>a</sup>
本发明滴眼液组 1.1±0.64 1.2±0.24 1.3±0.62 1.3±0.11 5.0±0.32<sup>ab</sup>
市售滴眼液组 1.3±0.43 1.3±0.86 1.4±0.65 1.5±0.63 5.2±0.84<sup>ab</sup>
注：aP<0.05，vs正常对照组，bP<0.05，vs模型对照组
由表6可知，本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液对晚期相的过敏性结膜炎也具有显著的治疗效果，其效果比早期相效果要显著。
试验例4、对泪腺注射阿托品制作干眼症家兔模型的影响
1、试验材料：
普通级新西兰兔40只(80眼)，雌雄各半，双眼滴用1％硫酸阿托品滴眼液，1％硫酸阿托品滴眼液每日分别于8、12、16、20时滴眼，每次1～2滴，诱导兔干眼模型眼。
2、试验方法：
随机选10只兔作为A组，使用实施例1所述滴眼液进行治疗，每天3次，每次2滴，连续使用14d，为试验组；随机选10只兔作为B组，使用对比例1(不添加决明子提取物，其他组分与实施例2相同)所述滴眼液进行治疗，每天3次，每次2滴，连续使用14d，作为对照组1；随机选10只兔作为C组，使用市售0.1％玻璃酸钠滴眼液(爱丽，日本参天)，每天2次，每次2滴，为对照组2。试验组与对照组动物双眼每天给予2.5g·L-1氯霉素眼药水抗感染治疗，每天1次，每次2滴，连续使用14d。
将实施例1所述滴眼液作为试验品；采用对比例1、市售0.1％玻璃酸钠滴眼液作为阳性对照品，观察实施例1所述含0.1g/mL盐酸奥洛他定的滴眼液对兔干眼模型眼的治疗和改善作用。
3、试验结果：
3.1、眼部观察
试验组眼充血、水肿症状较对照组1和对照组2中的模型眼减轻，试验组兔眼出现结膜分泌物的动物数量较少，且程度减轻。
3.2、角膜荧光素染色评分
与滴用阿托品造模前比较，对照组1和对照组2滴药后各观察时间点较滴药前角膜荧光素染色评分显著性增加(P＜0.01)；试验组滴药后各时间点较滴药前无统计学差异(P＞0.05)。试验组与对照组1和对照组2比较，除滴药前及滴药后第14d外，其余观察时间点试验组明显低于对照组1和对照组2(P＜0.01)，见表7。
表7试验组与对照组造模前后以及滴药后角膜荧光素染色评分(n＝10)
对照组1 对照组2 试验组
造模前 1.12±0.54 1.32±0.97 1.17±1.03
滴药1d 1.51±0.25<sup>**</sup> 1.56±0.53<sup>**</sup> 1.31±0.54<sup>△△</sup>
滴药3d 1.75±0.97<sup>**</sup> 1.95±0.57<sup>**</sup> 1.59±0.68<sup>△△</sup>
滴药5d 1.82±0.34<sup>**</sup> 1.61±0.52<sup>**△</sup> 1.51±0.27<sup>△△</sup>
滴药7d 2.04±0.89** 1.97±0.72**<sup>△</sup> 1.12±0.78<sup>△△</sup>
滴药11d 2.32±1.01<sup>**</sup> 2.02±0.95<sup>**△△</sup> 1.89±0.87<sup>△△</sup>
滴药14d 2.01±0.73<sup>**</sup> 1.87±0.89<sup>**△△</sup> 1.69±0.78<sup>△△</sup>
注：与本组造模前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组1同时点比较，△△P＜0.01。
试验结果显示，实施例1所述滴眼液对于防治局部滴用阿托品的兔干眼有一定疗效，能抑制阿托品眼液诱导的兔干眼表现，促进兔泪液的分泌，分泌量显著增加，有望成为一种新型眼用制剂应用于临床。
另外，经研究发现，本发明提供的含盐酸奥洛他定的滴眼液中的决明子提取物具有缓解头痛眩晕和抗氧化的作用，其与盐酸奥洛他按一定比例复配使用可以缓解盐酸奥洛他定滴眼液使用后引发的头痛；乏力，视力模糊，烧灼或刺痛感，感冒综合征，眼干，异物感，充血，过敏，角膜炎，眼睑水肿，恶心，咽炎，瘙痒，鼻炎，鼻窦炎及味觉倒错等副作用。对100名免费试用的自愿者使用1个月后进行调查回访，用药后头痛的发生率为2％，乏力，视力模糊，烧灼或刺痛感，感冒综合征，眼干，异物感，充血，过敏，角膜炎，眼睑水肿，恶心，咽炎，瘙痒，鼻炎，鼻窦炎及味觉倒错等症状的发生率基本无。因此，本发明提供的滴眼液中的决明子提取物具有降低盐酸奥洛他副作用的效果，从而降低滴眼液的副作用，提高滴眼液的安全性。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含盐酸奥洛他定的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包括如下组分：盐酸奥洛他定、决明子提取物、药学上可接受的滴眼液辅料和注射用水，每100mL滴眼液中含盐酸奥洛他定0.095～0.110g，所述盐酸奥洛他定与决明子提取物的重量比为1:(1～3)。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为抑菌剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、渗透压调节剂中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，所述盐酸奥洛他定与抑菌剂的重量比为1:(0.090～0.115)。
4.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、氯己定、三氯叔丁醇、尼泊金类和三梨酸中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，所述盐酸奥洛他定与增稠剂的重量比为1:(0.1～10)。
6.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚卡波非中的一种或两种以上的组合。
7.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液的pH值为6.6～7.4。
8.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液的渗透压浓度为260～320mOsmol/kg。
9.根据权利要求1-8任一项所述滴眼液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：取适量注射用水溶解盐酸奥洛他定和决明子提取物，得到溶液A；然后取适量注射用水溶解滴眼液辅料，得到溶液B；然后再将溶液A与溶液B进行混合，加入其余注射用水，即得。
10.根据权利要求9所述滴眼液的制备方法，其特征在于，所述滴眼液辅料中包括增稠剂，其制备方法包括如下步骤：取适量注射用水溶解盐酸奥洛他定和决明子提取物，得到溶液A；然后取适量注射用水溶解滴眼液辅料，得到溶液B；取适量注射用水，加入增稠剂，制冷，得到溶液C；然后再将溶液B与溶液C进行混合，再加入溶液A混合，然后加入其余注射用水，即得。
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