CN104873519B - 一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改进的曲伏前列素眼用组合物及其制备方法，该组合物适应于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压，该组合物在聚丙烯、聚乙烯及玻璃容器中都能够长期稳定存放。利用所公开的组合物，解决了其在制备过程中溶解度低的问题、提高曲伏前列素的稳定性，减少有关物质的形成。该组合物包括曲伏前列素、配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵、糖醇和多元醇。该组合物不含吐温80或者聚氧乙烯氢化蓖麻油等非离子表面活性剂。

Description

一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法，

背景技术

青光眼是指病理性眼压升高导致特征性视神经损害和视野缺损的一组疾病。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，是继白内障之后全球第2位的不可逆致盲性眼病。

在治疗青光眼药物中，前列腺素类药物是比较新的一类。前列腺素类药物以持久的降眼压效果、良好的依从性和卓越的安全性而越来越受到患者的欢迎。目前应用较广的是曲伏前列素、拉坦前列素、贝美前列素与异丙基乌诺前列酮。

曲伏前列素是一个具有高度选择性、能完全阻断前列腺素F(FP)受体的前体药物，是前列腺素F_2α(PGF_2α)类似物。它的化学名称为：

异丙基(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[(α,α,α-三氟-m-甲丙基)氧]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸。

众所周知，前列腺素的水溶性很低，并且通常是不稳定的。通过将非离子表面活性剂加入到眼用水性前列腺素衍生物溶液中来提高前列腺素衍生物溶解性，在EP1321144专利文献中，已经发现非离子型表面活性剂，尤其是聚山梨醇酯(即吐温)，防止前列腺素衍生物吸附到树脂质容器壁。

中国专利200980145865.4提供了一种前列腺素药物组合物，其中含有异丙基乌诺前列酮、甘露醇、甘油和可药用的载体。该发明通过将异丙基乌诺前列酮与糖醇和多元醇相组合，能够得到高度稳定的药物组合物，该组合物在聚乙烯容器中可以稳定储存，但该组合物需要通过加入吐温80或者聚氧乙烯氢化蓖麻油等非离子表面活性剂来改进前列腺素化合物的溶解性。

美国专利US5631287公开了含化学稳定量的聚氧乙烯氢化蓖麻油贮存稳定的前列腺素组合物。

中国专利99800775.7公开了水性前列腺素配方在聚丙烯容器中比在聚乙烯容器中的稳定性更高，并且这种前列腺素配方含有表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油。表面活性剂还能抑制或阻止容器壁对前列腺素的吸附。

目前，可商购得到的曲伏前列素滴眼液其说明书中公开的处方为：曲伏前列素0.004％、苯扎氯铵(防腐剂)0.015％、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、氨丁三醇，硼酸，甘露醇，依地酸二钠、氢氧化钠和/或盐酸(调节pH)、注射用水。该滴眼液贮藏温度为2-25℃，有效期18个月。也是以聚丙烯容器包装的。

苯扎氯铵是多剂量滴眼液中常用的防腐剂，通常使用的苯扎氯铵(〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl)是烷基R为C₈～C₁₈的混合物。

中国药典：本品为氯化二甲基苄基烃铵的混合物。

日本药典：用〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl)表示，R为C₈H₁₇～C₁₈H₃₇，主要由C₁₂H₂₅和C₁₄H₂₉构成。

美国药典：是〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl即氯化烷基苯甲基二甲基铵的混合物，R表示比C₈H₁₇链长的所有或若干烷基的混合，大部分由C₁₂H₂₅、C₁₄H₂₉、C₁₆H₃₃构成。

欧洲药典：氯化烷基苯甲基二甲基铵的混合物，烷基具有C₈至C₁₈的链长。

本发明的曲伏前列素眼用组合物优选使用的苯扎氯铵为，(〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl)中配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵，即BAK-C₁₂。

曲伏前列素不溶于水，对其研究发现，如果将BAK-C₁₂加入到曲伏前列素眼用组合物中作为防腐剂，意外的发现其有助溶作用，进一步的配合使用糖醇和多元醇，能提高组合物的稳定性，处方中不加入吐温80或者聚氧乙烯氢化蓖麻油等非离子表面活性剂，该组合物在聚丙烯、聚乙烯及玻璃容器中都能够长期稳定存放。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种稳定的曲伏前列素眼用组合物及其制备方法。本发明的眼用组合物可以防止治疗剂粘附到容器壁上，本发明眼用组合物能够存放在聚乙烯、聚丙烯和玻璃容器中。

本发明的另一个目的是提高曲伏前列素眼用组合物的有效期，本发明的眼用组合物，按《化学药物稳定性研究技术指导原则》，在25℃±2℃、RH40％±10％的条件 下进行长期稳定性考察36个月发现，有关物质和含量的变化均较市售制剂小。

本发明的另一个目的是改进患者的舒适性。作为直接滴注入眼的眼用组合物，接近泪液的pH是患者感到舒适所优选的。

为了达到上述目的，本发明的发明人悉心研究发现，在曲伏前列素滴眼液中加入配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵(〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂RCl〕)，能够解决曲伏前列素的溶解问题。同时，配合使用糖醇和多元醇，与公开的处方比较，提高了曲伏前列素的稳定性，减少有关物质的形成，且制成的组合物在聚丙烯、聚乙烯及玻璃容器中都能够长期稳定存放，其有益效果见实施例7。

加入配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵提高曲伏前列素溶解性的有益效果见实施例5。

配合使用糖醇和多元醇提高曲伏前列素滴眼液稳定性，减少有关物质形成的有益效果见实施例6。

本发明提供了一种含曲伏前列素的眼用组合物，所述组合物由治疗有效量的曲伏前列素及辅料组成，辅料中包含有配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵(〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂RCl〕)、糖醇和多元醇，以及眼科学上可接受的载体。

本发明所述曲伏前列素的用量为0.001-0.05％(w/v)，优选0.004％(w/v)。

本发明所述苯扎氯铵为配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵(〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂〕RCl)，浓度为0.005％-0.1％(w/v)。当BAK-C₁₂浓度过低时，不能显示出足够的防腐和助溶作用，因此优选浓度为0.01％-0.05％(w/v)。

本发明所述的糖醇包括甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇；多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、甘油。糖醇和多元醇的浓度为约0.1-5％(w/v)。

本发明中所述眼科学上可接受的载体，包括螯合剂、缓冲剂和/或等渗剂。螯合剂包括依地酸二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种。缓冲剂包括硼酸、硼酸盐，磷酸盐，氨丁三醇，等渗剂包括氯化钠、氯化钾、葡萄糖、或其中任意的组合。

本发明的曲伏前列素眼用组合物可以包含BAK-C₁₂以外的增溶剂。根据优选的结果，本发明的曲伏前列素眼用组合物没有任何吐温类非离子表面活性剂，其中包括吐温80。本发明的曲伏前列素眼用组合物亦没有任何乙氧基化和/或氢化植物油，其中包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油。

本发明的曲伏前列素眼用组合物可制备成药学上可接受的剂型。所述组合物的剂型包括眼用凝胶、眼膏、混悬剂、滴眼液或其他水性溶液剂。优选的，所述组合物的剂型是滴眼液。

本发明的眼用组合物可以包含聚合物或粘度剂以通过延长组合物在眼的泪膜、眼的陷凹或眼的其他部位或其他生物学靶标中或表面的保留时间而进一步提高生物利用度。优选的聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇，以及它们的任何组合物。

本发明的滴眼液为无菌水溶液剂，典型的配置旨在直接应用于人眼。市售的曲伏前列素滴眼液的pH为6.0左右，而正常泪液的pH在7.2—7.4。本发明的滴眼液具有与眼相容的pH和张力，其pH范围为6.5—8.0，优选pH范围为7.0—7.5。pH调节剂为NaOH/HCL。

本发明的制备方法是：①按处方量称定糖醇、多元醇、螯合剂、缓冲剂和/或等渗剂，加入约总体积70％的注射用水，搅拌溶解；②将上述溶液冷却至50℃以下备用；③将苯扎氯铵配制成50％的苯扎氯铵溶液，另按处方量称定曲伏前列素，加入处方量的苯扎氯铵溶液，搅拌30min混合均匀；④将③中混合物(曲伏前列素和苯扎氯铵的混合物)完全加入至②中，混合均匀；⑤补加注射用水(水温50℃以下)至全量；⑥用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至6.5～8.0；⑦经过0.22μm的微孔滤器过滤后，灌封于药用滴眼剂瓶中。

依据本发明的制备方法制备得到的一种曲伏前列素眼用组合物，制备工艺合理，易于操作，同时成品的杂质较小、稳定性增加；本发明的眼用组合物可以防止治疗剂粘附到容器壁上，能够存放在聚乙烯、聚丙烯和玻璃容器中，且质量稳定，能提高组合物的有效期；本发明的眼用组合物具有足够的抗菌活性以使组合物满足《中国药典》抑菌功效的要求；同时经刺激性试验证实，本发明的眼用组合物无眼刺激性。

具体实施方式

下面提供本发明的眼用组合物的示例性优选的制剂成分和浓度、以及该组合物的制备方法。它们以实施例的方式进行说明，而决不是对本发明范围的限制。

实施例1：曲伏前列素滴眼液处方及工艺

表1：处方1

曲伏前列素	0.004g
		苯扎氯铵(BAK-C12)	0.02g
甘露醇	2.8g
		甘油	0.75g
依地酸二钠	0.01g
		氨丁三醇	0.12
NaOH/HCL	调节pH7.0
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：①按处方量称定甘露醇、甘油、依地酸二钠、氨丁三醇，加入约总体积70％的注射用水，搅拌溶解；②将上述溶液冷却至50℃以下备用；③将苯扎氯铵配制成50％的苯扎氯铵溶液，另按处方量称定曲伏前列素，加入处方量的苯扎氯铵溶液，搅拌30min混合均匀；④将③中混合物(曲伏前列素和苯扎氯铵的混合物)完全加入至②中，混合均匀；⑤补加注射用水(水温50℃以下)至全量；⑥用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至7.0；⑦经过0.22μm的微孔滤器过滤后，灌封于药用滴眼剂瓶中。

实施例2：曲伏前列素滴眼液处方及工艺

表2：处方2

曲伏前列素	0.004g
		苯扎氯铵(BAK-C12)	0.05g
山梨醇	1.0g
		丙二醇	1.2g
依地酸二钠	0.01g
		硼酸	0.3g
NaOH/HCL	调节pH6.5
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：①按处方量称定山梨醇、丙二醇、依地酸二钠、硼酸，加入约总体积70％的注射用水，搅拌溶解；②将上述溶液冷却至50℃以下备用；③将苯扎氯铵配制成50％的苯扎氯铵溶液，另按处方量称定曲伏前列素，加入处方量的苯扎氯铵溶液，搅拌30min混合均匀；④将③中混合物(曲伏前列素和苯扎氯铵的混合物)完全加入至②中，混合均匀；⑤补加注射用水(水温50℃以下)至全量；⑥用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至6.5；⑦经过0.22μm的微孔滤器过滤后，灌封于药用滴眼剂瓶中。

实施例3：曲伏前列素滴眼液处方及工艺

表3：处方3

曲伏前列素	0.004g
		苯扎氯铵(BAK-C12)	0.01g
麦芽糖醇	2.1g
		聚乙二醇400	0.3g
依地酸二钠	0.01
		硼酸	0.3
氯化钠	0.45
		NaOH/HCL	调节pH8.0
注射用水	适量至100ml

制备工艺：①按处方量称定麦芽糖醇、聚乙二醇400、依地酸二钠、硼酸、氯化钠，加入约总体积70％的注射用水，搅拌溶解；②将上述溶液冷却至50℃以下备用；③将苯扎氯铵配制成50％的苯扎氯铵溶液，另按处方量称定曲伏前列素，加入处方量的苯扎氯铵溶液，搅拌30min混合均匀；④将③中混合物(曲伏前列素和苯扎氯铵的混合物)完全加入至②中，混合均匀；⑤补加注射用水(水温50℃以下)至全量；⑥用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至8.0；⑦经过0.22μm的微孔滤器过滤后，灌封于药用滴眼剂瓶中。

实施例4：曲伏前列素滴眼液处方及工艺

表4：处方4

曲伏前列素	0.004g
		苯扎氯铵(BAK-C12)	0.03g
甘露醇	0.3g
		丙二醇	0.9g
依地酸二钠	0.01g
		氯化钾	0.55g
NaOH/HCL	调节pH7.3
		注射用水	适量至100ml

制备工艺：①按处方量称定甘露醇、丙二醇、依地酸二钠、氯化钾，加入约总体积70％的注射用水，搅拌溶解；②将上述溶液冷却至50℃以下备用；③将苯扎氯铵配制成50％的苯扎氯铵溶液，另按处方量称定曲伏前列素，加入处方量的苯扎氯铵 溶液，搅拌30min混合均匀；④将③中混合物(曲伏前列素和苯扎氯铵的混合物)完全加入至②中，混合均匀；⑤补加注射用水(水温50℃以下)至全量；⑥用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至7.3；⑦经过0.22μm的微孔滤器过滤后，灌封于药用滴眼剂瓶中。

实施例5：溶解度比较实施例

分别将符合中国药典标准的苯扎氯铵(混合物)和特定的配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵即BAK-C₁₂与曲伏前列素配伍，考察曲伏前列素的溶解情况。

表5：不同种类和浓度的苯扎氯铵增溶性考察

成分	对照1	对照2	优选组合物1	优选组合物2
					曲伏前列素	0.004g	0.004g	0.004g	0.004g
苯扎氯铵A	0.01g	0.05g	-	-
					苯扎氯铵B	-	-	0.01g	0.05g
注射用水	适量至100ml	适量至100ml	适量至100ml	适量至100ml

注：苯扎氯铵A指符合中国药典标准的氯化二甲基苄基烃铵的混合物；

苯扎氯铵B指配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵，即BAK-C₁₂。

制备工艺：将苯扎氯铵A和苯扎氯铵B分别配制成50％的苯扎氯铵溶液，另按处方量称定曲伏前列素，按表5分别加入相应量的苯扎氯铵溶液，搅拌30min混合均匀；补加注射用水(水温50℃以下)至全量。一半样品直接灌装于于药用滴眼剂瓶中。另一半样品经过0.22μm的微孔滤膜过滤后，灌封于药用滴眼剂瓶中。

不同样品过滤前后曲伏前列素含量的变化见下表：

表6：不同样品过滤前后含量的变化

含量	对照1	对照2	优选组合物1	优选组合物2
					过滤前含量％	91.2	92.3	100.5	99.8
过滤后含量％	78.1	80.6	100.1	99.7

结论：曲伏前列素使用特定的配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵助溶，药液过滤前后含量基本没变化，而使用符合中国药典标准的苯扎氯铵(混合物)助溶，药液过滤后含量下降，且配制过程中发现对照1和对照2中的药液浑浊，过滤后可得到澄明的液体。可能是主药没有完成溶解，被滤膜截留所致。

实施例6：配合使用糖醇和多元醇提高组合物稳定性实施例

下表提供了两种眼用组合物，其包含本发明的优选的组合物和对照组合物。其中对照组合物中不含有糖醇和多元醇。

表7：两种不同组合物的比较

成分	对照	优选组合物
			曲伏前列素	0.004g	0.004g
苯扎氯铵(BAK-C12)	0.02g	0.02g
			甘露醇	-	0.3g
丙二醇	-	0.9g
			依地酸二钠	0.01g	0.01g
氯化钠	调节至等渗	调节至等渗
			NaOH/HCL	调节pH至7.3	调节pH至7.3
注射用水	适量至100ml	适量至100ml

制备工艺：两种组合物制备工艺同实施例1～4中工艺一致。

两种不同的眼用组合物，分别进行60℃高温和4500Lx±500Lx照度光照的影响因素10天考察，检测结果如下：

表8：两种组合物影响因素检测结果

结论：对照组样品进行高温和光照影响因素10天后，样品的pH变化较大，且曲伏前列素的单杂和总杂上升幅度更高。优选组合物组pH更稳定，且曲伏前列素的单杂和总杂上升幅度较小。曲伏前列素眼用组合物中配合使用糖醇和多元醇提高了曲伏前列素滴眼液的稳定性，减少了有关物质的形成。

实施例7：影响因素考察实施例

分别将曲伏前列素滴眼液(实施例1样品)放置在不同内包材的眼用容器中，同 时与市售样品进行影响因素考察。

试验样品：

①～③：本发明实施例1制备的曲伏前列素滴眼液分别灌装于聚乙烯(100101批)、聚丙烯(100102批)和玻璃瓶(100103批)中。

④：市售的曲伏前列素滴眼液批号：163467F。

按《化学药物稳定性研究技术指导原则》，进行影响因素试验。样品分别在60℃和4500Lx±500Lx照度条件下放置10天，在0天、5天、10天取样检测。结果如下：

表9：影响因素检测结果

结论：本发明实施例1制备的曲伏前列素滴眼液分别灌装于聚乙烯、聚丙烯和玻璃瓶中，在高温和光照影响因素试验中，包括含量和有关物质在内的各项指标均无显著差异，说明本发明的眼用组合物产品质量稳定，并且可以防止治疗剂粘附到容器壁上；灌装于不同包材的自制样品与市售制剂相比，在0天和5天、10天时，自制样品的有关物质均较市售制剂小，并且本发明实施例1制备曲伏前列素滴眼液pH更接近人眼。

实施例8：稳定性考察实施例

本发明实施例1制备的聚丙烯瓶装(100102批)样品与市售制剂样品稳定性考察

实施例1制备的聚丙烯瓶装样品与市售制剂均按《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行长期试验，样品在25℃±2℃、RH40％±10％条件下进行试验，取样时间点在第一年为3个月末一次，第二年6个月末一次，第三年末一次。

表10：长期试验检测结果

结论：在三年的长期试验考察中，本发明实施例1制备的曲伏前列素滴眼液(100102批)样品与市售样品可见异物、pH、性状均无明显变化；本发明实施例1制备的样品较市售样品相比，有关物质和含量的变化均较市售制剂小，即本发明眼用组合物更稳定、有效期更长。

实施例9：刺激性考察实施例

将本发明实施例1制备的聚丙烯瓶装(100102批)样品与市售样品进行眼刺激性试验比较

一、试验样品

本发明实施例1制备的聚丙烯瓶装样品，批号：100102。

市售的曲伏前列素滴眼液批号：163467F，生产厂家：Alcon。

二、试验方法

①试验动物：家兔8只，雌雄各半，按体重随机分为市售样品对照组、本发明实施例1组，每组4只，雌雄各半，将试验家兔称重，分组编号。

②试验分组：用自身左右眼对照方式，右眼分别给予市售样品或本发明实施例1制备的样品，左眼给予等容量生理盐水。

③检查方法：给药前采用荧光素染色、手持裂隙灯对每只动物的双眼进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。

④给药方法：家兔经眼给药进行眼刺激性试验共28天，各组均按临床给药方法，每天一次，每次1滴(50ul)，每次同一时间给药。给药后按压内眦，轻合眼睑约10秒。给药前后动物自由饮食。

⑤眼刺激性反应检查时间：每天给药前及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时使用手持裂隙灯进行眼刺激反应检查(具体检查内容见表11)，并根据受试物的特点和刺激性反应情况适当调整观察时间，在整个观察过程中进行了荧光素染色，观察所列出的结膜、角膜和虹膜损伤。

表11：眼刺激反应分值标准

三、试验结果

将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将每组的积分总和除以动物数，即得该组最后分值，并按表12判断其刺激程度。

表12：眼刺激反应评价标准

分值	评价
		0－3	无刺激性
4－8	轻度刺激性
		9－12	中度刺激性
13－16	重度刺激性

在最后一次给药72小时后，各动物均未见任何眼刺激症状，结束试验。各试验组动物在试验结束后留取眼睑和眼球，用戊二醛甲醛固定液固定，进行组织病理学检查。

①眼刺激反应评分

每天给药前及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查，各组受试动物双眼均未见明显的眼刺激症状，各眼与试验前比较及双侧相互比较均无明显区别，刺激反应评分如表13所示。

表13：样品对试验兔每个时间点眼刺激反应评分表

续表13

②病理组织学检查结果

病理组织学检查显示生理盐水对照组、市售样品组和本发明实施例1制备的样品组兔眼结膜、角膜、虹膜、晶状体和视网膜等组织结构病理组织学变化基本一致，未见明显异常。

结论：本发明实施例1制备的样品与市售样品经多次给药进行眼刺激性试验后，两组样品均无刺激性，说明本处方与市售样品相比没有增加眼刺激性。

实施例10：抑菌功效实施例

按《中国药典》2010年版二部“抑菌效力检查法指导原则”的要求，对本发明实施例1(100101批)曲伏前列素滴眼液进行抑菌效能试验。

抑菌效力检查结果：1)7天细菌数下降1.2lg；2)在14天细菌数下降3.4lg；3)14天到28天，细菌数不增加；4)与初始值相比，7、14、28天真菌数均不增加。(“不增加”是指对前一测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg)

结论：本发明实施例1制备的曲伏前列素滴眼液，抑菌效力检查符合《中国药典》规定。

Claims (8)

1.一种曲伏前列素眼用组合物，由活性成分曲伏前列素及辅料组成，其特征在于：辅料为：

1)配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵〔C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R〕Cl；

2)糖醇和多元醇：糖醇选自甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇；多元醇选自丙二醇、聚乙二醇、甘油；

3)螯合剂，螯合剂选自依地酸二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种；

4)缓冲剂，缓冲剂选自硼酸、硼酸盐、磷酸盐、氨丁三醇；

5)等渗剂，等渗剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖；

6)pH调节剂，选自NaOH/HCl；

及7)注射用水。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵的含量不小于0.005％。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：曲伏前列素的用量为0.001-0.05％(w/v)。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述苯扎氯铵的浓度为0.005％-0.1％(w/v)。

5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述苯扎氯铵的浓度为0.01％-0.05％(w/v)。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：组合物不含有吐温类非离子表面活性剂。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：组合物不含有乙氧基化和/或氢化植物油。

8.根据权利要求1-7任一项所述的组合物，其制备方法包含以下步骤：

①按处方量称定糖醇、多元醇、螯合剂、缓冲剂和等渗剂，加入总体积70％的注射用水，搅拌溶解；

②将上述溶液冷却至50℃以下备用；

③将苯扎氯铵配制成50％的苯扎氯铵溶液，另按处方量称定曲伏前列素，加入处方量的苯扎氯铵溶液，搅拌30min混合均匀；

④将③中曲伏前列素和苯扎氯铵的混合物完全加入至②中，混合均匀；

⑤补加注射用水至全量，所述注射用水的水温50℃以下；

⑥用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至6.5～8.0；

⑦经过0.22μm的微孔滤器过滤后，灌封于药用滴眼剂瓶中。