CN104208015A

CN104208015A - 含有曲伏前列腺素和防腐剂的眼部制剂

Info

Publication number: CN104208015A
Application number: CN201310205423.2A
Authority: CN
Inventors: 周波
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2013-05-29
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2014-12-17

Abstract

本发明涉及含有曲伏前列腺素和防腐剂的眼部制剂的组分和制备方法，当采用特定处方，调节PH值在特定范围内，可以使滴眼液中的曲伏前列素尽可能少的沉着在包材上，而采用聚乙烯类包材则会使滴眼剂药物在包材上的残留波动更小，同时抑菌剂中使用季铵盐类防腐剂、乙二胺四乙酸金属盐相配合对于眼的损害有所降低。

Description

含有曲伏前列腺素和防腐剂的眼部制剂

技术领域：

本发明涉及含有曲伏前列腺素和防腐剂的眼部制剂的组分和制备方法。

背景技术：

青光眼是我国的一个重要眼科疾病，目前前列素衍生物PGF2α在欧美国家已经成为处方量最大的治疗青光眼的一线药物。在我国市场上也是目前最新、最有效、市场销售量最大和增长最快的治疗青光眼的药物。

曲伏前列素（CAS：157283-68-6）能够强力降眼压、迅速使眼压达到稳态，具有稳定的24h眼压控制作用以及恒定持久的眼压控制作用，主要用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压，对使用其他降眼压药不耐受或疗效不佳（多次给药后不能达到目标眼压）的患者具有较好的作用。

曲伏前列素滴眼后0.5h达血药浓度峰值，2h后发挥降眼内压作用，在12h达最大作用。本药通过角膜吸收，能很快被角膜酯酶水解为具有生物活性的曲伏前列素游离酸。

曲伏前列素游离酸是一种选择性的FP前列腺类受体激动剂，是前列腺素F2α(PGF2α)类似物，为前列腺素F(FP)受体的高度选择性的完全激动剂。其分子结构中包含一个带有α－和ω－碳链的戊烯环，α－链末端的酯类有助于穿透角膜，在角膜基质层分解成游离酸，作为活性部分与FP受体相结合。据报道前列腺素类受体激动剂可通过增加葡萄膜巩膜通路房水外流的机制来降低眼压。至今尚未清楚其准确的作用机制。

2001年4月爱尔康公司的曲伏前列素滴眼液（Travatan）在美国批准上市，用于治疗开角型青光眼和高眼压症。

曲伏前列素原料药不溶于水，在常温下是一种无色或淡黄色的油状物，一般在-20℃下保存，在制备滴眼剂过程中，为了保证曲伏前列素形成滴眼液，技术人员研究出使用表面活性剂等方法使曲伏前列素与水互溶。

在专利名称为“前列腺素产品”（CN99800775）中公开了曲伏前列腺素等前列腺素类药物与表面活性剂形成水性组合物，在聚丙烯容器中可以稳定储存技术方案，而同时也指出聚乙烯容器不适合存储曲伏前列腺素等前列腺素类药；专利名称为“具有所需生物利用度的药物组合”（CN200980109291.5）公开了包含治疗剂和用于使治疗剂具有更高的生物利用度的相对低剂量的表面活性剂，该组合物特别希望作为眼用组合物，其中治疗剂是前列腺素、例如曲伏前列素，并且表面活性剂是植物油、蓖麻油，优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油。

但是即使加入上述技术中的表面活性剂，曲伏前列素水性滴眼剂储存过程中仍然会发生含量明显下降的情况，该情况我们能通过实验发现是由于部分的部分曲伏前列素沉着包材上，造成在滴眼液中曲伏前列腺素的含量下降，这种下降与滴眼液所用的包装材质有关，也与滴眼液的处方有关。

更重要的是曲伏前列腺素滴眼剂多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，从而产生安全性隐患。为了防止眼部外用制剂在使用中被微生物污染，大部分眼部外用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剂，是指能防止或抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品，通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用。但目前眼部外用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用。防腐剂的种类很多，常用的防腐剂包括：①尼泊金类国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金乙酯，即对羟基苯甲酸乙酯，另外还有尼泊金甲酯，尼泊金丙酯；②醇类常用的有苯甲醇，乙醇，苯乙醇，三氯叔丁醇等；③有机酸类常用的包括苯甲酸，山梨酸，脱氢醋酸等；④酚类常用的有苯酚，麝香酚，氯甲酚等；⑤铵类常用的有新洁而灭(苯扎溴铵)，洁而灭(苯扎氯铵)等；⑥其他常用的有洗必泰，硫柳汞等。梁光江等人报道（滴眼剂中几种常用抑菌剂的兔眼刺激性实验，中国药房2010年第21卷第21期，1964）“常用几种抑菌剂对眼睛的刺激性由小到大排列依次为硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、羟苯乙酯、硼酸。多次给药后，因为用药次数增多，所以眼刺激反应平均分值明显高于单次给药组。”刘爱明等人报道（眼用制剂中抑菌剂的眼表损害，中国医院药学杂志.99.年第..卷第1期，371）“Becquet F等研究了氯化十六烷三甲铵、氯苄烷铵、硫柳汞、羟苯甲酯等多种常用抑菌剂常规浓度对结膜组织的病理影响，一个月后以单克隆抗体行组织学和免疫学检查，发现上皮细胞角质化，结膜实质层、上皮层、角膜缘部位炎症浸润等角膜结膜损害，各种抑菌剂之间无明显差异；……基于抑菌剂对眼表的损害，有学者认为抑菌剂所导致的负面影响可能会一定程度的抵消药物的治疗作用，尤其人工泪液中的抑菌剂对干眼病病人的眼表损害。”国家食品药品监督管理局药品审评中心宁黎丽等人报道（对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，中国新药杂志2009年第18卷第7期，589）“大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注， ……临床研究、动物实验以及体外细胞培养等基础研究结果表明:目前眼用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性，如使用过量还会对眼组织产生损害。有学者考察了含抑菌剂的眼用制剂对动物眼组织学的影响，结果观察到泪液脂质层出现损伤、角膜上皮细胞的微小突起消失等异常情况。”

国内外开展了大量的不含有抑菌剂的多剂量眼部外用制剂的研究，国家食品药品监督管理局药品审评中心宁黎丽等人报道（对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，中国新药杂志2009年第18卷第7期，589）经过检索国内外上市的多剂量眼部外用制剂均为抗生素类药物，而非抗生素的多剂量眼部外用制剂目前还没有上市，这主要是由于广谱抗生素药物可以起到抗菌作用，可以不用添加抑菌剂。而非抗生素药物本身不具备抑菌或抗菌作用，在多剂量使用时不添加抑菌剂，在使用过程中会造成污染，从而影响眼部健康；而添加抑菌剂，则抑菌剂又具有一定毒性，当眼部存在创伤面时，对抑菌剂的吸收会增加，而且更主要的是抑菌剂对创面具有刺激性，从而影响创面愈合又会造成对眼表面粘膜的损伤，这就成为一个两难的问题。

在眼用抑菌剂中近年来较常见使用的是苯扎溴铵、苯扎氯铵，但是滴眼液中含苯扎溴铵(苯扎氯铵)抑菌剂在0．1%浓度下会使角膜产生轻度不适，并持续大约2～3小时。在90秒钟内进行裂隙灯检查，可见在角膜上皮有细的灰色血块，10分钟内在角膜表面可见灰色霾，随后结膜上皮出现表面脱屑。这些表面刺激和视力障碍在一天内即消失。可以肯定，患青光眼、干眼、感染和虹膜炎的病人用含苯扎氯铵的眼药水如次数太多、时间太长，足以造成损害。他们的内皮损伤、上皮水肿和大泡性角膜病的发生率较高，并且由于这些疾病的严重性，可能导致忽视其他一些次要的危害，这对于上皮缺陷或角膜溃疡的病人尤为如此。

为了保证滴眼剂的药物效果，同时将抑菌剂造成的眼损害降到最低这一直是滴眼剂配方研究的重要内容之一。

因此曲伏前列腺素滴眼剂中配方对于药物残留和包材的适应性以及抑菌剂的合理使用是保证该制剂安全性、有效性的关键问题；在制剂处方筛选和质量研究过程中，如何通过优选配方，尽可能的适应包材的材质、减少药物在包材上的残留在使用抑菌剂的条件下有效的降低抑菌剂的不良反应，就成为需要解决的实际问题。

发明内容：

通过研究，我们惊奇的发现，当采用特定处方，调节PH值在特定范围内，可以使滴眼液中的曲伏前列素尽可能少的沉着在包材上，而采用聚乙烯类包材则会使滴眼剂药物在包材上的残留波动更小，同时抑菌剂中使用季铵盐类防腐剂、乙二胺四乙酸金属盐相配合对于眼的损害有所降低。

一种眼部药物组合物，该组合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、季铵盐类防腐剂、乙二胺四乙酸金属盐、硼酸盐、一种或多种多元醇和水，并且用无机碱或酸调节PH值在5.3-5.6范围内。该组合物优选由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、季铵盐类防腐剂、乙二胺四乙酸盐、硼酸盐、一种或多种多元醇和水组成，并且用无机碱或酸调节PH值在5.3-5.6范围内。

上述组合物的PH值优选在为5.5。

上述组合物，其特征在于曲伏前列腺素的含量为0.002-0.01%，优选曲伏前列腺素的含量为0.004%。

上述组合物，其特征在于聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为0.1~0.5%，优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油的含量为0.2%。

上述组合物，其特征在于季铵盐类防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或几种。

上述组合物，其特征在于季铵盐类防腐剂的含量为0.005-0.05%，优选季铵盐类防腐剂的含量为0.01-0.015%。

上述组合物，其特征在于硼酸盐为硼酸，硼酸含量优选为0.5-2.0%，更优选为0.7%。

上述组合物，其特征在于多元醇为任何在两个彼此不为反式构型的相邻碳原子上各具有至少一个羟基的化合物，并且溶于水。

上述组合物，其特征在于多元醇为糖类、糖醇类、糖酸类化合物。

上述组合物，其特征在于多元醇为山梨醇、甘露醇、丙二醇、甘油、木糖醇中的一种或几种。

上述组合物，其特征在于一种或几种多元醇为山梨醇和丙二醇。

上述组合物，其特征在于一种或几种多元醇为甘露醇和丙二醇。

上述组合物，其特征在于一种或几种多元醇的含量为0.5-6%。

上述组合物，其特征在于山梨醇的含量为0.05-0.25%，丙二醇的含量为0.1-1.0%。

上述组合物，其特征在于甘露醇的含量为0.5-5.0%，丙二醇的含量为0.1-1.0%。

上述组合物，其特征在于无机碱为钠和/或钾的盐。

上述组合物，其特征在于无机碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、醋酸钾中的一种或几种。

上述的组合物，其特征在于无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

上述的组合物，其特征在于无机酸为盐酸、稀硫酸中的一种。

上述的组合物，其特征在于无机酸为盐酸。

上述组合物，其特征在于乙二胺四乙酸金属盐为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或几种。

上述的组合物，其特征在于乙二胺四乙酸金属盐含量为0.05-0.10%。

上述的组合物，其特征在于乙二胺四乙酸金属盐含量为0.10%。

上述的组合物，其特征在于乙二胺四乙酸金属盐为乙二胺四乙酸钙钠。

上述的组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一种，聚乙烯的纯度不低于90%，聚丙烯的纯度不低于90%，聚酯为纯度不低于90%的聚对苯二甲酸乙二醇酯。

上述的组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯。

上述的组合物，其特征在于甘露醇的含量为4.6%，丙二醇的含量为0.75%。

上述组合物，其特征在于该组合物中各成分的含量为曲伏前列腺素0.002-0.01%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油0.1~0.5%、季铵盐类防腐剂 0.005-0.05%、乙二胺四乙酸金属盐0.05-0.10%、硼酸盐0.5-2.0%、一种或多种多元醇0.5-6%，并且用无机碱或酸调节PH值在5.3-5.6范围内。

上述的组合物，其特征在于该组合物中各成分的含量为曲伏前列腺素0.004%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油0.2%、季铵盐类防腐剂 0.01-0.015%、乙二胺四乙酸钙钠0.1%、硼酸盐0.7%、甘露醇的含量为4.6%，丙二醇的含量为0.75%，并且用无机碱或酸调节PH值在5.4-5.6范围内。

上述的组合物，其特征在于该组合物按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、一种或多种多元醇，加部分水溶解。

（2）称取处方量的曲伏前列素，加入到溶液（1）中，搅拌均匀。

（3）以部分水溶解硼酸盐、季铵盐类防腐剂和乙二胺四乙酸金属盐。

（4）合并溶液（2）和（3），以无机碱或酸调节pH值，再用水定容至1000ml，过0.22μm的滤膜,分装。

本发明中滴眼液中各种成分的含量均是重量体积比。

本发明中的“硼酸盐”包括硼酸、硼酸的一价金属盐及它们的组合。

EDTA为乙二胺四乙酸的简称

具体实施方式

实施例中无机酸或无机碱的浓度单位为M，是指摩尔/升。

实施例1

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇、山梨醇，加600ml的水溶解。

（2）称取处方量的0.04g曲伏前列素，加入到溶液（1）中，搅拌均匀。

（3）以300ml的水溶解硼酸、苯扎氯铵和EDTA二钠。

（4）合并溶液（2）和（3），以1M氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值达到下表要求，再用水定容至1000ml，过0.22μm的滤膜,分装。

实施例2

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇、甘露醇，加600ml的水溶解。

（3）以300ml的水溶解硼酸、苯扎氯铵和EDTA二钠。

实施例3

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（3）以300ml的水溶解硼酸苯扎氯铵和EDTA二钠。

实施例4

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（3）以300ml的水溶解硼酸苯扎氯铵和EDTA二钠。

实施例5

按照下表中的配比通过以下步骤配制：

（1）称取聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油（丙二醇）、木糖醇，加600ml的水溶解。

（3）以300ml的水溶解硼酸和和EDTA二钠(EDTA钙钠)。

不同材质包装内壁残留实验

实验包材：

低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（5ml，LDPE，博科林（天津）包装新技术有限公司）、聚丙烯药用滴眼剂瓶（5ml，PP，潜江东方医药包装有限公司）、聚对苯二甲酸乙二醇酯塑料滴眼剂瓶（5ml，PTE，雷盛德奎实业（深圳）有限公司），低硼硅玻璃安瓶（5ml，G，石家庄煊明包装玻璃制品有限公司）

药物（曲伏前列腺素）的测定方法：美国药典USP34中曲伏前列腺素的含量测定方法

实验方法：

将实施例、对照实施例中的药物测定药物含量后灌装入相应的包材内，按照相应的实施例、对照实施例分组，每组10瓶，药物在20℃，相对湿度50%的条件下静置保存半年后，将包材打开倒出滴眼液，并用实验室吸水纸将包材壁上的滴眼液吸取，之后用乙腈按照1ml/次，在氮气条件下快速洗涤包材壁3次，合并后测定乙腈中药物的量，并计算乙腈中药物的量占灌装前药物的量的百分比，该百分比用A表示。

对照组情况说明

对照实施例组中相关组号（前两位数字）的药物组成、除调节PH值外的制备方法与相应组号的实施例完全相同，调节PH值的方法可以使用1M的氢氧化钠或盐酸溶液，例如对照实施例组号1-1-1至1-1-5采用的处方、制备方法与实施例1-1相同，仅是PH值不同。

对照实施例实验结果（n＝10，mean±SD）

实施例实验结果（n＝10，mean±SD）

上述实验证明经过一定时间储存，通过控制滴眼剂处方的PH值，适合滴眼剂的三种材质（PE、PP、PTE）制成的包材内壁药物吸附数值明显下降，尤其是令人惊讶的是使用PE材质的吸附波动较PP、PTE均小，对于产品生产更加有利。

药物生物学实验1 细胞毒性试验

实验材料：

人角膜上皮细胞，用Eagle‘S(BME)培养液，加入10%小牛血清，0.3mg/ml谷氨酞胺，20单位/ml庆大霉素，pH7.2，在37C培养箱内培养，细胞量1.5X105ml，加入24孔塑料培养板内，培养36~48小时，待用。

实验过程和评级:

先将细胞培养液吸去，加入受试水溶液0.5ml，每组4孔，加药后15、30、60和120分，在倒置显微镜下观察。急性细胞毒性评价标准:正常者为“0”级，细胞浆内出现颗粒为“+”，细胞浆和细胞核出现颗粒为“++”，除“++”改变外细胞还出现皱缩、间隙变宽为“+++”。

加药2小时后，将药液吸去，用生理盐水洗净，再加入培养液，在37C温箱内培养24小时，用0.4%台盼蓝染色4min，在显微镜下观察死亡细胞数，以确定晚期细胞的毒性。如死亡细胞占25%以下为“+”，死亡细胞占50%为“++”，超过50%者为“+++”。

对照组情况说明

对照实施例组中相关组号的药物的制备方法、处方除不加入EDTA盐外与相应组号的实施例完全相同，例如对照实施例组号1-1采用的制备方法与实施例1-1相同，仅是处方中不加入EDTA盐。

各组使用受试水溶液情况如下。

实验结果

通过上诉实验证明，加入EDTA盐的含有苯扎溴铵（苯扎氯铵）防腐剂的滴眼液处方较没有加入EDTA盐的处方刺激性较小。

Claims

1.一种眼部药物组合物，该组合物含有曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、季铵盐类防腐剂、乙二胺四乙酸金属盐、硼酸盐、一种或多种多元醇和水，并且用无机碱或酸调节PH值在5.3-5.6范围内。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物由曲伏前列腺素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、季铵盐类防腐剂、乙二胺四乙酸盐、硼酸盐、一种或多种多元醇和水组成，并且用无机碱或酸调节PH值在5.3-5.6范围内。

3.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于季铵盐类防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或几种。

4.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于硼酸盐为硼酸。

5.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于多元醇为任何在两个彼此不为反式构型的相邻碳原子上各具有至少一个羟基的化合物，并且溶于水。

6.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于无机碱为钠和/或钾的盐。

7.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于无机酸为盐酸、稀硫酸中的一种。

8.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于乙二胺四乙酸金属盐为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或几种。

9.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于包装材料为聚乙烯、聚丙烯、聚酯中的一种。

10.如权利要求1、2所述的组合物，其特征在于该组合物中各成分的含量为曲伏前列腺素0.002-0.01%、聚氧乙烯40氢化蓖麻油0.1~0.5%、季铵盐类防腐剂 0.005-0.05%、乙二胺四乙酸金属盐0.05-0.10%、硼酸盐0.5-2.0%、一种或多种多元醇0.5-6%，并且用无机碱或酸调节PH值在5.3-5.6范围内。