CN101106973A - 稳定的含前列腺素组合物 - Google Patents
稳定的含前列腺素组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101106973A CN101106973A CNA2006800023897A CN200680002389A CN101106973A CN 101106973 A CN101106973 A CN 101106973A CN A2006800023897 A CNA2006800023897 A CN A2006800023897A CN 200680002389 A CN200680002389 A CN 200680002389A CN 101106973 A CN101106973 A CN 101106973A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- prostaglandin
- concentration
- alkanoate
- exists
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种包含前列腺素和一定量能有效提高前列腺素化学稳定性的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的药物组合物，及其在治疗眼科疾病中的应用。还描述了采用聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯来提高含前列腺素组合物的化学稳定性的方法。
Description
本发明涉及含前列腺素组合物。具体地涉及用于治疗眼科疾病的药物组合物或药品中使用的稳定的含前列腺素组合物及其制备方法。
常见的眼科疾病是眼内高压。该术语用于描述眼内压力高于正常范围时的情况。升高的眼内压可以是因为例如(i)过量房水产生，或(ii)通常允许房水从眼睛流出的通道被阻断的结果。通常在该疾病中，不存在可检测的视觉改变或眼结构损伤。术语“眼内高压”也用于区别更严重的眼病-青光眼。
长时间或严重的眼内高压有时可导致青光眼，导致眼神经损伤或视觉丧失。事实上，青光眼是导致失明的主要原因之一。该疾病在40岁以上人群中最普遍，尤其是具有青光眼家族史的患者，特别是严重近视或糖尿病患者。
虽然眼内高压和青光眼不可治愈，但是可治疗该疾病以降低眼睛损伤的风险。治疗方案通常采用处方滴眼剂和/或药物来降低眼内压。可获得许多可选的处方滴眼剂，包含不同的活性成分，通过不同的机制降低眼内压力。例如，药物可减少房水的产生，或者可增加房水从眼睛排出的速率。
前列腺素类似物是滴眼剂常用的活性成分。它通过增加房水从眼睛前房流出的速率起作用。然而，前列腺素在水中具有非常低的溶解性，且通常非常不稳定。因此，为了制备市售滴眼剂，必须增溶和稳定化前列腺素类似物，使得在药物储存期内活性成分的含量保持不变。
水溶性差在市售药物中并非罕见。事实上，增加溶解性差的药物化合物的生物利用度是药物工业领域最大的挑战之一。已使用环糊精作为前列腺素(EP435 682 A2)和许多其它药物(综述参见Loftsson T.&Brewster M.E.Pharmaceutical applications of cyclodextrins.1.Drug solubilization andstabilization，J.Pharm.Sci，1996，85(10)，1017-25)的增溶剂和稳定剂。并且，已开发了许多表面活性剂、共溶剂和增溶剂来增加药物的水溶性(参见Samuel H.Yalkowski，Solubility and Solubilization in Aqueous Media，Am.Chem.Soc.1999)。然而，这些方法并非都是成功的，关键取决于所选特定药物和溶剂系统。
例如，表面活性剂可以是阳离子、阴离子、两性离子或非离子性表面活性剂，某些表面活性剂可能是无效的，而另一些实际上促进了特定药物的化学分解。非离子表面活性剂如聚乙氧基化蓖麻油已广泛用作抗生素环孢菌素A的增溶剂(Ran Y.等，Solubilization of Cyclosporin A.AAPS PharmSciTech.，2001，2(1)，第2篇)，以及用作维生素制剂的稳定剂(US 4 075 333)。
聚乙氧基化蓖麻油也可用于制备眼科制剂中使用的稳定溶液，该制剂包括例如：用邻-(2，6-二氯苯基)-氨基-苯乙酸来控制眼睛炎症(U.S.4 960 799)，用维生素A来治疗干眼综合征(U.S.5 185 372)，和用前列腺素组合物来治疗眼内高压和青光眼(U.S.5 631 287)。
在U.S.5 631 287和U.S.5 849 792中比较了前列腺素的溶液稳定性。在这些研究中，表明使用聚乙氧基化蓖麻油可提高前列腺素在眼科制剂中的稳定性。通过比较，表明可选的非离子性表面活性剂聚山梨酯80不适用于储存稳定的溶液。尤其优选的聚乙氧基化蓖麻油是CremophorEL和AlkamulsEL-620，它们比聚山梨酯80要优异得多。但是，某些患者不耐受聚乙氧基化蓖麻油，因此，必须开发其它稳定和增溶剂。
然而，意外地发现，使用小心选择的比例，聚山梨酯可有效稳定前列腺素溶液，与使用聚乙氧基化蓖麻油相比，提供最终制剂提高的稳定性水平且不含杂质(例如分解产物)。因此，本发明组合物提供了使用含聚乙氧基蓖麻油制剂的一种重要的替代方式，例如用于眼科药物，尤其适用于对目前使用的处方药物敏感的患者。
根据本发明，提供了包含以下组分的药物组合物：通式(I)的前列腺素或其药学上可接受的盐或酯；一定量的能有效提高前列腺素或其药学上可接受的盐或酯的化学稳定性的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯；和药学上可接受的载体：
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8环烷基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)2R8、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2和阳离子盐部分；
R2和R3可相同或不同，各自独立地选自H和C1-C6烷基；或
R2和R3可一起表示O；
X选自O、S和CH2：
R4和R5可相同或不同，各自独立地选白H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8环烷基和-C(O)R8；
Y是O；或是任意构型的H和OR6，其中，
R6选自H、C1-C6烷基和-C(O)R8；
Z选自O和CH2；
R7选自H、Cl和CF3；和
R8选自H和C1-C6烷基。
优选的组合物包含前列腺素的浓度为0.0001％-0.1％w/v，较优选浓度为0.0005％-0.025％w/v，更优选浓度为0.001％-0.005％，最优选前列腺素的浓度为0.004％w/v。
聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯优选存在的浓度为0.1％-3.0％w/v；较优选浓度为0.2％-1.0％w/v；更优选浓度为O.3％-0.7％w/v；最优选浓度约0.5％w/v。
在优选的本发明组合物中，聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的链烷酸选自：单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、单油酸酯和单异硬脂酸酯。最优选的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯是聚山梨酯80，其中，聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯是单油酸酯。
本发明组合物优选是通式(I)化合物的组合物，其中：R1是-OR8或-N(R8)2；R2和R3一起代表O。更优选地，R1是-OCH(CH3)2或-NHC2H5；R2和R3一起代表O；X是CH2；R4和R5各自是H；Y是OR6，其中R6是H；Z是O或CH2；R7是H或CF3。
更加优选的前列腺素包括：曲伏前列素[通式(II)]；拉坦前列素[通式(III)]；和比马前列素[通式(IV)]；
最优选地，前列腺素是通式(II)的曲伏前列素[(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[1E，3R]-3-羟基-4-[(α，α，α-三氟-间-甲苯基)氧]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸酯]。
因此，优选的本发明组合物包含：0.002-0.008％w/v曲伏前列素；0.4-0.6％w/v聚山梨酯80；0.010-0.020％w/v苯扎氯铵；0.05-0.2％w/v EDTA；0.1-0.4％w/v硼酸；0.08-0.2％w/v氨丁三醇；和2.0-8.0％w/v甘露醇。
优选配制本发明组合物以适于局部应用，例如眼用溶液的形式。该组合物优选适用于治疗眼科疾病，例如青光眼和/或眼内高压。
因此，也涵盖了本发明组合物在制造用于治疗哺乳动物眼科疾病的药物中的应用。最优选地，眼科疾病是青光眼和/或眼内高压，哺乳动物是人。
根据本发明，还提供了提高包含前列腺素或其药学上可接受的盐或酯的组合物的化学稳定性的方法，该方法包括将有效量的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯加入到组合物中。
在优选的本发明方法中，聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.1％-3.0％w/v；较优选浓度为0.2％-1.0％w/v；更优选浓度为0.3％-0.7％w/v；最优选浓度约为0.5％w/v。
在较优选的本发明方法中，聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的链烷酸选自：单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、单油酸酯和单异硬脂酸酯。最优选的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯是聚山梨酯80，其中聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯是单油酸酯。
本发明方法尤其适用于提高包含通式(I)前列腺素的组合物的化学稳定性，如上述任意实施方式所限定的那样。因此，本发明方法最优选前列腺素是上述通式(II)的曲伏前列素。本文所述组合物包含至少一种前列腺素。术语“前列腺素”涉及天然来源前列腺素类别及其天然或合成的衍生物和类似物。该术语还涵盖了这些前列腺素的药学上可接受的衍生物和盐。
前列腺素是来自前列腺烷酸的一大类激素样分子：
前列腺烷酸
根据5元环的结构还可进一步细分前列腺素家族，有A-系列(PGA)，B-系列(PGB)，C-系列(PGC)，D-系列(PGD)，E-系列(PGE)F-系列(PGF)和J-系列(PGJ)前列腺素。此外，前列腺素命名反映了侧链中不饱和碳-碳键的数量。因此，具有两个双键的分子用下标“2”表示，例如PGA2。曲伏前列素[参见通式(II)]是前列腺素PGF2类成员。
已知前列腺素的类似物和衍生物包括但不限于：对烷基侧链的改性，例如烷基取代基(例如，甲基、二甲基、乙基等)和侧链的饱和或不饱和水平。衍生物和类似物还可包含改性的基团，例如(取代的)苯基、苄氧基等，如通式(II)所述。合成或天然的前列腺素类似物和衍生物具有通常类似于天然前列腺素的生理学性质。但是，这些类似物和衍生物可在特定方面表现提高或改进的性质，例如改善的生理活性或提高的化学稳定性。
可在任何合适的位置，例如在可利用的羟基或羧基的氧原子上对药学上可接受的盐或酯衍生物进行改性。
如本文所用，术语：
“烷基”表示具有1-20个碳原子，优选1-12个碳原子，更优选1-6个碳原子的直链或支链碳链；
“环烷基”表示具有3-20个碳原子，优选3-10个碳原子，更优选3-8个碳原子的一个或多个饱和碳环；所述环烷基环未被取代或任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)选自C1-C6烷基、卤素、卤代烷基、羟基和氨基的取代基取代；
“芳基”表示含有5-15个碳原子和具有至少一个(例如，1、2或3个)芳环的碳环基团。典型地，芳基部分包括苯基和萘基。所述芳基未被取代或任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)选自C1-C6烷基、卤素、卤代烷基、羟基和氨基的取代基取代，认为碳环基团上所有可利用的可取代的碳原子都是可能的附连点；
“卤素”表示氟、氯、溴和碘；最优选氯；
“卤代烷基”指如上所述的烷基基团被一个或多个(例如，1、2或3个)卤素基团取代，优选地，烷基是C1-C6烷基基团，更优选地，卤代烷基是CF3。
在一个本发明更加优选的实施方式中，前列腺素选自：曲伏前列素[通式(II)]；拉坦前列素[通式(III)]；和比马前列素[通式(IV)]；
但是，更优选前列腺素是通式(II)的异丙基(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3R)-3-羟基-4-[(α，α，α-三氟-间-甲苯基)氧]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸酯(即曲伏前列素)。
本发明组合物可包含适合预期用途的任意浓度的前列腺素。因此，涵盖了本发明组合物广泛的剂量形式。然而，优选的组合物包含浓度0.0001％-0.1％w/v的前列腺素；较优选浓度为0.0005％-0.025％w/v；更优选浓度为0.001％-0.005％w/v；最优选前列腺素浓度为0.004％w/v。
聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯通常称为“聚山梨酯”。聚山梨酯是一类非离子性亲水表面活性剂，一般可溶解或分散在水中，在有机溶剂中溶解度不同。因此，使用聚山梨酯制备水包油乳剂、油或其它水不溶性物质的分散剂或溶液。
聚氧乙烯山梨糖醇与链烷酸反应形成聚山梨酯，得到通式(V)结构的酯：
其中，w+x+y+z＝20。
根据来自链烷酸的链烷酸酯基团命名所得聚山梨酯(参见通式(V)的粗体部分)。因此，许多聚山梨酯是已知的，包括具有单月桂酸酯部分(聚山梨酯20)，单棕榈酸酯部分(聚山梨酯40)，单硬脂酸酯部分(聚山梨酯60)，单油酸酯部分(聚山梨酯80)，三油酸酯部分(聚山梨酯85)和单异硬脂酸酯部分(聚山梨酯120)的聚山梨酯。而且，不包含20个氧化乙烯基团的聚山梨酯也是已知的(即，w+x+y+z≠20)。这些聚山梨酯包括聚山梨酯21，聚山梨酯61和聚山梨酯8 1。
本发明组合物通常包含至少一种聚山梨酯，例如上文所列出的聚山梨酯。优选的聚山梨酯包括聚山梨酯20，40，60，80和120；最优选聚山梨酯80。
提高前列腺素化学稳定性所需聚山梨酯的浓度将取决于其它成分的精确比例，例如，组合物中前列腺素的量。但是，典型的组合物包含至少一种浓度为0.1％-3.0％w/v的聚山梨酯；较优选浓度为0.2％-1.0％w/v；更优选浓度为0.3％-0.7％w/v，最优选浓度约为0.5％w/v。
除上文所述成分之外，本发明组合物可包含适用于所需制剂的任意其它组分，以产生适合局部眼科应用的制剂如溶液剂、洗剂、乳剂、混悬剂和凝胶剂。因此，合适的添加成分包括但不限于：抗氧化剂、抗微生物防腐剂、缓冲剂、张力/渗透压试剂等。组合物还可包含其它活性成分，例如抗炎药。
抗氧化剂通过降低活性成分或赋形剂的氧化速率有助于延长产品储存期。保存在直接日照下的产品尤其有氧化风险。抗氧化剂的例子包括：丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸、亚硫酸氢钠和依地酸钠盐(EDTA)。其它合适的抗氧化剂是本领域技术人员已知的。所需抗氧化剂或抗微生物防腐剂的浓度取决于防腐剂的选择，预期用途和所需的组合物储存期。本领域技术人员容易确定所需浓度，但通常在0.001％-1％w/v的范围内。在一个优选的组合物中，抗微生物防腐剂的量为0.01-0.02％w/v，抗氧化剂的量为0.05％-0.2％w/v。
使用抗微生物防腐剂来防止和抑制存在感染风险的微生物的生长。这对于含水和重复使用的组合物如滴眼剂尤其重要。可以任何有效的量使用抗微生物防腐剂。典型的抗微生物防腐剂是本领域技术人员众所周知的，非限制性地包括苯扎氯铵、三氯叔丁醇、Polyquad和对羟苯甲酸酯类，如对羟苯甲酸甲酯或丙酯。
张力和渗透压试剂包括常用的盐例如氯化钠和氯化钾，以及化合物如蔗糖、甘露醇、葡萄糖、甘油和丙二醇。然而，也可使用本领域技术人员已知的其它合适的张力和渗透压试剂。当然，张力和渗透压试剂的浓度可变化，例如0.5％-10％w/v。然而，典型地对于眼科应用，将组合物的张力调节至近似正常眼房水的渗透压，也可与生理盐水等张。一种本发明优选的组合物包含约4.6％w/v甘露醇。
缓冲剂对于将制剂的pH值维持在适合预期用途的水平是重要的，例如不会导致组合物应用区域不适或损伤的pH值水平。优选将本发明组合物的pH值维持在5.0-7.5，优选6.0-7.0，最优选组合物的pH值约为6.0。可使用能够将组合物的pH值维持在上述范围内(即，pH5.0到pH7.5)的任何合适的缓冲剂。举例说，合适的缓冲剂包括但不限于：氨丁三醇、醋酸、硼酸、柠檬酸、TRIS、HEPES、MOPS、碳酸氢钠和磷酸盐缓冲剂。使用时，通常缓冲剂的含量为0.02-0.2％w/v，优选为0.08-0.2％w/v，更优选为0.1-0.15％w/v。然而，所用精确量取决于所用缓冲剂的类型、所需pH值和组合物中其它成分的比例。例如，在一个优选的本发明制剂中，氨丁三醇用量为0.12％w/v，组合物的pH值约为6.0。
本发明组合物可还包括增粘剂或润湿剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素衍生物、甘油等。如果使用的话，这种增粘剂或润湿剂使用的总量约为0.01％-5.0％w/v。将最终制剂的粘度调节至任何合适的水平；例如，粘度可为10-50cps。
一般来说，例如根据Mack Publishing Company的Remington′sPharmaceutical Sciences，第14版，第83章提出的方法，可配制本发明水性眼科用溶液。
本文所述组合物可用于治疗眼科疾病，尤其是诸如青光眼和眼内高压的疾病。而且，需要时，所述组合物可与任何其它药学上可接受的载体或辅助剂混合，并掺入药物中。这些方法和成分是本领域技术人员已知的。因此，本发明提供了本发明组合物在制造用于治疗具体是哺乳动物，优选是人类患者的眼科疾病的药物中的应用。这些药物尤其适用于治疗青光眼和眼内高压。
本发明还提供了提高包含前列腺素或其药学上可接受的盐或酯的组合物的化学稳定性的方法。在本发明方法中，将一定量能有效提高前列腺素化学稳定性的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯(聚山梨酯)加入到包含前列腺素的组合物中。该组合物可包含一种或多种选自天然PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF或PGJ前列腺素；或选自其天然或合成的衍生物或类似物的前列腺素。尤其优选的前列腺素包括前列腺素PGF系列及其类似物和衍生物。例如，优选的前列腺素包括：曲伏前列素、拉坦前列素和比马前列素；最优选的前列腺素衍生物是通式(II)的(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[1E，3R]-3-羟基-4-[(α，α，α-三氟-间-甲苯基)氧]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸酯(即曲伏前列素)。
现在将通过以下实施例进一步描述本发明。
实施例
实施例1
为了测定聚山梨酯对含前列腺素的组合物的化学稳定作用，进行了对比研究。
根据下表(表1)中给出的配方制备了六种不同的制剂(F1-F6)。在所有情况下，制剂制备过程如下：首先将曲伏前列素溶解在水、苯扎氯铵(BAK)和表面活性剂(例如，聚山梨酯80、四丁酚醛和cremaphor RH40)的混合物中。最后，将剩余组分加入到所得含曲伏前列素的溶液中。制备所有制剂的不加入前列腺素的安慰剂。
然后，在5℃、25℃、40℃、55℃和75℃的恒定温度下培养组合物(F 1-F6)，在0、1、3、7、14和21天(参见表2和3)的时间点测定活性/效力和杂质比例。
在上述各个时间点测定曲伏前列素制剂的相对效力/活性，结果相对于起始活性归一化，如表2所示。
这些结果表明，包含聚山梨酯80作为表面活性剂的组合物F2与市售制剂(F6)和根据市售产品(F4)的说明书制备的内部组合物具有非常相似的化学稳定性。实际上，75℃的温度下21天后，相对于市售产品(F6，活性/效力42％)，含聚山梨酯的组合物(F2)实际显示更大的活性/效力(97％)。并且75℃下21天之后，添加了0.4％w/v乙醇的市售制剂(F5)显示比市售产品本身(F6，活性/效力42％)更大的活性/效力(97％)。
利用HPLC分析测定主要降解游离酸化合物的比例，计算各组合物中前列腺素组分(曲伏前列素)的化学分解程度。所得分析结果如表3所示，以5个样品的平均值表示。
所得结果表明，与包含聚氧乙基化蓖麻油(即chremophor)作为表面活性剂和稳定剂的市售制剂(F6)相比，包含聚山梨酯80作为表面活性剂和稳定剂的组合物(F2)在55℃和75℃发生化学降解的倾向较小。添加0.4％w/v乙醇的市售组合物(F5)也显示比市售制剂(F6)更好的化学稳定性。
表1：实施例1的测定中使用的曲伏前列素制剂
| 组分 | F1％w/v | F2％w/v | F3％w/v | F4*％w/v | F5*％w/v | F6*％w/v |
| 曲伏前列素 | 0.004 | 0.004 | 0.004 | 0.004 | 0.004 | 0.004 |
| BAK | 0.1 | 0.015 | 0.015 | 0.015 | 0.015 | 0.015 |
| 聚山梨酯80 | - | 0.5 | - | - | - | - |
| 四丁酚醛 | - | - | 0.5 | - | - | - |
| cremaphor RH40 | - | - | - | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| EDTA | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 硼酸 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 氨丁三醇 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 |
| 甘露醇 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 |
| 乙醇 | - | - | - | - | 0.4 | - |
BAK＝苯扎氯铵
*F4是根据市售制剂Travatan制备的组合物；
*F5是市售制剂Travatan，添加乙醇；
*F6是市售制剂Travatan。
表2：相对于时间零点(0)归一化的曲伏前列素的相对效力(％)
| 温度(℃) | 时间(天) | F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | F6 |
| 5 | 01371421 | 100101100100NDND | 100101100103NDND | 10010110099NDND | 10010010099NDND | 100100101100NDND | 10010199100NDND |
| 25 | 01371421 | 100ND101103NDND | 100ND100100NDND | 100ND10099NDND | 100ND10199NDND | 100ND10099NDND | 100ND10099NDND |
| 40 | 01371421 | 100ND10010197100 | 100ND1001009999 | 100ND961009899 | 100ND999998100 | 100ND1009999100 | 100ND1009898100 |
| 55 | 01371421 | 100100101999698 | 1001001031009999 | 10099999998100 | 100991009999100 | 1001011009998100 | 10010110110099101 |
| 75 | 01371421 | 10010098958987 | 100100100999797 | 100100100965815 | 100100103999898 | 10010099989597 | 10010099989642 |
ND＝未进行；-＝未确定
表3：HPLC分析测定的杂质比例(曲伏前列素分解产物)
| 温度(℃) | 时间(天) | F1杂质 | F2杂质 | F3杂质 | F4杂质 | F5杂质 | F6杂质 | ||||||
| ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ||
| 5 | 71421 | 0.42NDND | 0.96NDND | 0.0NDND | -NDND | 0.0NDND | -NDND | 0.0NDND | -NDND | 1.26NDND | 0.73NDND | 1.510.42NDND | 0.730.79NDND |
| 25 | 71421 | 0.77NDND | 0.96NDND | 0.0NDND | -NDND | 0.0NDND | -NDND | 0.0NDND | -NDND | 1.38NDND | 0.73NDND | 1.510.24NDND | 0.730.89NDND |
| 40 | 71421 | 0.810.01.350.63 | 0.96-0.260.94 | 0.170.01.880.13 | 0.95-0.250.96 | 0.00.191.43 | -0.80.25 | 0.00.220.0 | -0.8- | 1.351.290.180.36 | 0.730.750.90.94 | 1.360.381.420.211.280.47 | 0.730.890.740.90.770.94 |
| 55 | 71421 | 0.00.42.331.2 | -0.320.320.92 | 0.510.00.21 | 0.97-0.96 | 0.00.220.0 | -0.81- | 0.00.280.0 | -0.81- | 1.170.071.220.350.55 | 0.730.310.740.910.94 | 1.290.21.160.271.280.55 | 0.730.890.740.910.770.94 |
| 75 | 7 | 3.180.24 | 0.320.92 | 0.940.24 | 0.310.93 | 0.57 | 0.31 | 0.0 | - | 0.660.760.35 | 0.310.720.89 | 0.711.020.55 | 0.310.730.89 |
| 温度(℃) | 时间(天) | F1杂质 | F2杂质 | F3杂质 | F4杂质 | F5杂质 | F6杂质 | ||||||
| ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ％面积 | RRT | ||
| 1421 | 5.6211.91.08 | 0.320.320.93 | 0.721.670.12 | 0.310.320.96 | 0.584.471.161.431.600.540.29O.340.234.772.213.6742.013.55.83.833.85 | 0.190.250.320.380.420.510.610.730.860.930.960.170.260.320.380.420.94 | 0.780.20.191.82 | 0.310.80.260.32 | 1.010.470.561.960.89 | 0.310.750.910.320.94 | 1.110.470.510.482.6215.432.532.252.410.79 | 0.310.740.910.100.170.260.320.380.420.94 | |
ND＝未进行；％面积＝各色谱图的面积百分比；RRT＝主峰的相对保留时间(主要降解物的RRT为0.31)。
实施例2
选择实施例1的组合物F2、F4、F5和F6在40℃和55℃培养温度下进一步研究。在各个时间点(0、7、14、21、32、49、61和100天)取样进行分析，如实施例1所示。这样，测定了各个曲伏前列素组合物的相对效力/活性，并通过HPLC分析测定来自曲伏前列素分解产物的杂质比例。这些研究的结果如表4所示。表5-8分别给出了组合物F2、F4、F5和F6的HPLC分析结果的更详细描述。
结果表明，含聚山梨酯80的组合物(F2)和包含聚乙氧基化蓖麻油作为表面活性剂的组合物(F4、F5和F6)一样化学稳定。因此，清楚表明，聚山梨酯在诸如眼科用制剂的组合物中能有效稳定前列腺素。
表4：曲伏前列素的相对效力(活性)和总的可检测杂质的比例
| 温度(℃) | 时间(天) | F2 | F4 | F5 | F6 | ||||
| ％效力 | ％杂质 | ％效力 | ％杂质 | ％效力 | ％杂质 | ％效力 | ％杂质 | ||
| 40 | 071421324961100 | 10010099999999100101 | 0.00.170.02.010.00.00.490.22 | 1009998100999898101 | 0.00.00.220.00.180.04.470.17 | 1009999100999999101 | 0.01.351.470.362.851.471.73.26 | 1009898100989898107 | 0.01.741.631.751.921.211.812.25 |
| 55 | 071421324961100 | 10010099991009899100 | 0.00.510.00.210.01.512.471.36 | 10099991001009998100 | 0.00.00.280.00.00.654.871.48 | 1009998100991009898 | 0.01.171.640.551.211.622.32.86 | 100100991019999988 | 0.01.491.431.831.591.822.4610.48 |
％效力是相对于时间零点(0)的效力测定的；
％杂质是以各色谱图的面积百分比测定的。
表5：通过HPLC分析测定的组合物F2中检测到的杂质(曲伏前列素降解产物)比例
| 时间(天) | 温度(℃) | ％面积 | RRT | 总的％面积 |
| 7 | 405575 | 0.170.510.940.24 | 0.950.970.310.93 | 0.170.511.18 |
| 14 | 75 | 0.72 | 0.31 | 0.72 |
| 21 | 405575 | 1.880.130.211.670.12 | 0.250.960.960.120.96 | 2.010.211.79 |
| 32 | 75 | 0.661.03 | 0.270.32 | 1.69 |
| 49 | 5575 | 0.411.15.051.87 | 0.320.960.320.95 | 1.516.92 |
| 61 | 405575 | 0.160.330.931.546.741.01 | 0.810.960.320.950.320.95 | 0.492.477.75 |
| 100 | 4055 | 0.170.051.090.230.04 | 0.800.940.310.800.95 | 0.221.36 |
RRT＝主峰相对保留时间(主要降解游离酸的RRT是0.31)。
表6：通过HPLC分析测定的组合物F4中检测到的杂质(曲伏前列素降解产物)比例
| 时间(天) | 温度(℃) | ％面积 | RRT | 总的％面积 |
| 14 | 405575 | 0.220.280.780.20 | 0.800.810.310.80 | 0.220.280.98 |
| 21 | 75 | 0.181.82 | 0.260.32 | 2.00 |
| 32 | 4075 | 0.181.850.34 | 0.810.320.81 | 0.182.19 |
| 49 | 5575 | 0.655.25 | 0.320.32 | 0.655.25 |
| 61 | 405575 | 4.350.124.330.420.123.817.08 | 0.140.800.140.320.800.140.31 | 4.474.8710.89 |
| 100 | 4055 | 0.171.130.35 | 0.810.320.81 | 0.171.48 |
RRT＝主峰相对保留时间(主要降解游离酸的RRT是0.31)。
表7：通过HPLC分析测定的组合物F5中检测到的杂质(曲伏前列素降解产物)比例
| 时间(天) | 温度(℃) | ％面积 | RRT | 总的％面积 |
| 7 | 405575 | 1.351.170.660.760.35 | 0.730.730.310.720.89 | 1.351.171.77 |
| 14 | 405575 | 1.290.180.071.220.351.010.470.56 | 0.750.900.310.740.910.310.750.91 | 1.471.642.04 |
| 21 | 405575 | 0.360.551.960.89 | 0.940.940.320.94 | 0.360.552.85 |
| 32 | 405575 | 1.411.160.281.210.863.1 | 0.260.780.960.790.280.32 | 2.851.213.96 |
| 49 | 405575 | 1.20.270.440.880.35.50.370.56 | 0.720.900.320.720.900.310.500.90 | 1.471.626.43 |
| 61 | 405575 | 1.410.290.790.870.640.237.780.20.47 | 0.740.920.320.740.920.280.320.850.92 | 1.702.308.68 |
| 100 | 40 | 1.091.860.31 | 0.240.740.92 | 3.26 |
| 55 | 1.370.800.69 | 0.310.730.91 | 2.86 |
RRT＝主峰相对保留时间(主要降解游离酸的RRT是0.31)。
表8：通过HPLC分析测定的组合物F6中检测到的杂质(曲伏前列素降解产物)比例
| 时间(天) | 温度(℃) | ％面积 | RRT | 总的％面积 |
| 7 | 405575 | 1.360.381.290.200.711.020.55 | 0.730.890.730.890.310.730.89 | 1.741.492.28 |
| 14 | 405575 | 1.420.211.160.271.110.470.51 | 0.740.900.740.910.310.740.91 | 1.631.432.09 |
| 21 | 405575 | 1.280.471.280.550.482.6215.432.532.252.41 | 0.770.940.770.940.100.170.260.320.380.42 | 1.751.8326.51 |
| 32 | 405575 | 1.530.391.250.340.493.180.49 | 0.780.950.780.950.280.320.95 | 1.921.594.16 |
| 49 | 405575 | 1.210.570.460.790.185.860.250.17 | 0.720.310.500.720.270.310.500.73 | 1.211.826.46 |
| 61 | 4055 | 1.420.390.790.91 | 0.730.900.310.73 | 1.812.46 |
| 75 | 0.767.840.380.28 | 0.900.310.830.90 | 8.50 | |
| 100 | 4055 | 1.830.427.073.41 | 0.730.900.370.92 | 2.2510.48 |
RRT＝主峰相对保留时间(主要降解游离酸的RRT是0.31)。
Claims (43)
1.一种药物组合物，其包含通式(I)的前列腺素或其药学上可接受的盐或酯；有效提高所述前列腺素或其药学上可接受的盐或酯的化学稳定性的量的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯；和药学上可接受的载体：
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8环烷基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)2R8、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2和阳离子盐部分；
R2和R3可相同或不同，各自独立地选自H和C1-C6烷基；或
R2和R3可一起表示O；
X选自O、S和CH2；
R4和R5可相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8环烷基和-C(O)R8；
Y是O；或是任意构型的H和OR6，其中，
R6选自H、C1-C6烷基和-C(O)R8；
Z选自O和CH2；
R7选自H、Cl和CF3；和
R8选自H和C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中，
R1是-OR8或-N(R8)2；和
R2和R3一起代表O。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，其中，
R1是-OCH(CH3)2或-NHC2H5；
R2和R3一起代表O；
X是CH2；
R4和R5各自是H；
Y是OR6，其中R6是H；
Z是O或CH2；和
R7是H或CF3。
4.如上述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述前列腺素选自曲伏前列素(II)、拉坦前列素(III)和比马前列素(IV)：
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述前列腺素是通式(II)的曲伏前列素。
6.如上述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的链烷酸选自：单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、单油酸酯和单异硬脂酸酯。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的链烷酸是单油酸酯。
8.如上述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.1％-3.0％w/v。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.2％-1.0％w/v。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.3％-0.7％w/v。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.5％w/v。
12.如上述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.0001％-0.1％w/v。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.0005％-0.025％w/v。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.001％-0.005％w/v。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.004％w/v。
16.如上述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：
曲伏前列素 0.002-0.008％ w/v
聚山梨酯80 0.4-0.6％ w/v
苯扎氯铵 0.010-0.020％ w/v
EDTA 0.05-0.2％ w/v
硼酸 0.1-0.4％ w/v
氨丁三醇 0.08-0.2％ w/v
甘露醇 2.0-8.0％ w/v
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：
曲伏前列素 0.004％ w/v
聚山梨酯80 0.5％ w/v
苯扎氯铵 0.015％ w/v
EDTA 0.1％ w/v
硼酸 0.3％ w/v
氨丁三醇 0.12％ w/v
甘露醇 4.6％ w/v
18.如上述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH值范围为5.0-7.5。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述pH值约为6.0。
20.用于局部应用的如上述权利要求任一项所述的组合物。
21.如权利要求20所述的组合物在治疗眼科疾病中的应用。
22.如权利要求20所述的组合物在治疗眼内高压中的应用。
23.如权利要求20所述的组合物在治疗青光眼中的应用。
24.如权利要求1-19中任一项所述的组合物在制造用于治疗哺乳动物眼科疾病的药物中的应用。
25.如权利要求24所述的应用，其特征在于，所述眼科疾病是眼内高压。
26.如权利要求24所述的应用，其特征在于，所述眼科疾病是青光眼。
27.如权利要求24-26中任一项所述的应用，其特征在于，所述哺乳动物是人。
28.一种提高包含前列腺素或其药学上可接受的盐或酯的组合物的化学稳定性的方法，其特征在于，所述方法包括将有效量的聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯加入到组合物中。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.1％-3.0％w/v。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.2％-1.0％w/v。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.3％-0.7％w/v。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯存在的浓度为0.5％w/v。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的链烷酸选自：单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、单油酸酯和单异硬脂酸酯。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的链烷酸酯的链烷酸是单油酸酯。
35.如权利要求28-34中任一项所述的方法，其特征在于，所述前列腺素具有通式(I)或是其药学上可接受的盐或酯：
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8环烷基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)2R8、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2和阳离子盐部分；
R2和R3可相同或不同，各自独立地选自H和C1-C6烷基；或
R2和R3可一起表示O；
X选自O、S和CH2；
R4和R5可相同或不同，各自独立地选自H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8环烷基和-C(O)R8；
Y是O；或是任意构型的H和OR6，其中，
R6选自H、C1-C6烷基和-C(O)R8；
Z选自O和CH2；
R7选自H、Cl和CF3；和
R8选自H和C1-C6烷基。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，
R1是-OR8或-N(R8)2；和
R2和R3一起代表O。
37.如权利要求35或36所述的方法，其特征在于，
R1是-OCH(CH3)2或-NHC2H5；
R2和R3一起代表O；
X是CH2；
R4和R5各自是H；
Y是OR6，其中R6是H；
Z是O或CH2；和
R7是H或CF3。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述前列腺素选自曲伏前列素(II)、拉坦前列素(III)和比马前列素(IV)：
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述前列腺素是通式(II)的曲伏前列素。
40.如权利要求28-39中任一项所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.0001％-0.1％w/v。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.0005％-0.025％w/v。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.001％-0.005％w/v。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的浓度为0.004％w/v。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0501192.9A GB0501192D0 (en) | 2005-01-20 | 2005-01-20 | Stable prostaglandin-containing compositions |
| GB0501192.9 | 2005-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101106973A true CN101106973A (zh) | 2008-01-16 |
Family
ID=34259405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2006800023897A Pending CN101106973A (zh) | 2005-01-20 | 2006-01-18 | 稳定的含前列腺素组合物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8084501B2 (zh) |
| EP (1) | EP1843744A2 (zh) |
| JP (2) | JP2008528490A (zh) |
| KR (1) | KR20070094793A (zh) |
| CN (1) | CN101106973A (zh) |
| AU (1) | AU2006206649B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0606606A2 (zh) |
| CA (1) | CA2595237A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ2007555A3 (zh) |
| GB (1) | GB0501192D0 (zh) |
| IL (1) | IL184111A0 (zh) |
| IS (1) | IS8665A (zh) |
| NO (1) | NO20073699L (zh) |
| NZ (1) | NZ556117A (zh) |
| WO (1) | WO2006078659A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200705428B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104208015A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 天津金耀集团有限公司 | 含有曲伏前列腺素和防腐剂的眼部制剂 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI394564B (zh) * | 2006-09-21 | 2013-05-01 | Alcon Res Ltd | 自行保存型水性藥學組成物 |
| EP2094839B1 (en) | 2006-12-08 | 2020-02-05 | University of Rochester | Expansion of hematopoietic stem cells |
| DK2116241T3 (en) | 2007-01-26 | 2016-06-06 | Pola Pharma Inc | pharmaceutical composition |
| JPWO2008096804A1 (ja) * | 2007-02-07 | 2010-05-27 | テイカ製薬株式会社 | ラタノプロスト含有点眼剤 |
| JP2008247828A (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ラタノプロストを含有する水性医薬組成物。 |
| DK2227213T3 (da) * | 2007-11-30 | 2013-01-02 | Toltec Pharmaceuticals Llc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af vaginale infektioner og patogene, vaginle biofilm |
| TWI544927B (zh) | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
| EP2127638A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| WO2010016044A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | University College Cork, National University Of Ireland, Cork | Treatment of retinal degeneration |
| US20100087540A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | R-Tech Ueno, Ltd. | Pharmaceutical composition |
| WO2011027778A1 (ja) * | 2009-09-01 | 2011-03-10 | 株式会社アールテック・ウエノ | 高眼圧症および緑内障処置のための眼局所投与用組成物 |
| US20130011354A1 (en) * | 2009-11-09 | 2013-01-10 | Allergan, Inc. | Compositions For Enhancing Hair Growth |
| TWI478730B (zh) * | 2009-12-03 | 2015-04-01 | Alcon Res Ltd | 眼科乳劑 |
| CN103596572A (zh) * | 2011-04-12 | 2014-02-19 | 株式会社·R-技术上野 | 水性眼用组合物 |
| DE102011108948A1 (de) * | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Achim Göpferich | Wässrige, kolloidale Lösungen von lipophilen Substanzen,insbesondere Arzneistofflösungen |
| ES2747302T3 (es) * | 2015-06-09 | 2020-03-10 | Medproject Pharma Entw Und Vertriebsgesellschaft Mbh | Gel oftálmico de bimatoprost aplicable en gotas |
| JP6931493B2 (ja) * | 2017-06-22 | 2021-09-08 | ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド | 緑内障治療用点眼組成物 |
| JP2024516834A (ja) * | 2021-04-30 | 2024-04-17 | イノベント バイオロジクス（スーチョウ）カンパニー，リミティド | Ｏｘｍ３保存剤、ｏｘｍ３製剤および調製方法 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1366215A (en) * | 1916-08-05 | 1921-01-18 | Vaporackumulator Ab | Supplementary power plant for electric centrals |
| US5165918A (en) * | 1988-06-28 | 1992-11-24 | Ciba-Geigy Corporation | Antimicrobial ophthalmic solutions containing dodecyl-dimethyl-(2 phenoxyethyl)-ammonium bromide and methods of using the same |
| DE69105349T2 (de) * | 1990-05-22 | 1995-04-06 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Behandlung von intraocularem Druck mit einer synergistischen Kombination zur ophthalmischen Verwendung. |
| CA2086874E (en) * | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| AU665287B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-12-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5545665A (en) | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5631287A (en) * | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| AU7680096A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
| AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
| SE9702681D0 (sv) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Method and composition for treatment of impotence |
| SE9702706D0 (sv) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma |
| WO1999012899A1 (en) | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Procter & Gamble Company | A process for making prostaglandin f analogs |
| US6646001B2 (en) * | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6235781B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin product |
| AU6132999A (en) | 1998-10-05 | 2000-04-26 | Alcon Laboratories, Inc. | Stannane synthesis of prostanoids |
| US6417228B1 (en) * | 1998-11-02 | 2002-07-09 | Alcon Manufacturing, Ltd.. | 13-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| SE9900025D0 (sv) | 1999-01-08 | 1999-01-08 | Synphora Ab | Method and composition for treatment of female sexual dysfunction |
| US6136846A (en) * | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
| JP3876355B2 (ja) * | 2000-09-13 | 2007-01-31 | 参天製薬株式会社 | 点眼液 |
| US20040097592A1 (en) | 2000-09-13 | 2004-05-20 | Kenji Morishima | Eye drops |
| US20030018079A1 (en) * | 2000-11-13 | 2003-01-23 | Richardson Helene | Treatment |
| US6743439B1 (en) * | 2001-06-27 | 2004-06-01 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing copolymers of sulfonated styrene and maleic anhydride |
| US7351404B2 (en) * | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
| NO317079B1 (no) * | 2002-08-02 | 2004-08-02 | Maritime Hydraulics As | Stigerorstrekkanordning |
| US6864282B2 (en) * | 2002-08-05 | 2005-03-08 | Allergan, Inc. | 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| US20040076678A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-04-22 | Sucampo Ag | Opthalmic solution |
| CA2498233C (en) | 2002-09-09 | 2012-08-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Clear ophthalmic solution comprising latanoprost as active ingredient |
| US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
-
2005
- 2005-01-20 GB GBGB0501192.9A patent/GB0501192D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-01-18 WO PCT/US2006/001626 patent/WO2006078659A2/en active Application Filing
- 2006-01-18 NZ NZ556117A patent/NZ556117A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-18 BR BRPI0606606-2A patent/BRPI0606606A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-01-18 KR KR1020077016516A patent/KR20070094793A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-18 CA CA002595237A patent/CA2595237A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-18 AU AU2006206649A patent/AU2006206649B2/en not_active Ceased
- 2006-01-18 JP JP2007552216A patent/JP2008528490A/ja active Pending
- 2006-01-18 EP EP06718670A patent/EP1843744A2/en not_active Withdrawn
- 2006-01-18 CN CNA2006800023897A patent/CN101106973A/zh active Pending
- 2006-01-20 US US11/336,115 patent/US8084501B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-21 IL IL184111A patent/IL184111A0/en unknown
- 2007-07-03 ZA ZA200705428A patent/ZA200705428B/xx unknown
- 2007-07-17 NO NO20073699A patent/NO20073699L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-08-02 IS IS8665A patent/IS8665A/is unknown
- 2007-08-16 CZ CZ20070555A patent/CZ2007555A3/cs unknown
-
2011
- 2011-11-17 US US13/298,400 patent/US20120065258A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-12-27 JP JP2012286362A patent/JP2013056948A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104208015A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 天津金耀集团有限公司 | 含有曲伏前列腺素和防腐剂的眼部制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006206649A1 (en) | 2006-07-27 |
| US8084501B2 (en) | 2011-12-27 |
| CZ2007555A3 (cs) | 2007-10-10 |
| GB0501192D0 (en) | 2005-03-02 |
| AU2006206649B2 (en) | 2010-05-27 |
| NZ556117A (en) | 2009-10-30 |
| NO20073699L (no) | 2007-10-19 |
| IS8665A (is) | 2007-08-02 |
| WO2006078659A2 (en) | 2006-07-27 |
| WO2006078659A8 (en) | 2007-08-30 |
| KR20070094793A (ko) | 2007-09-21 |
| CA2595237A1 (en) | 2006-07-27 |
| EP1843744A2 (en) | 2007-10-17 |
| ZA200705428B (en) | 2008-09-25 |
| BRPI0606606A2 (pt) | 2009-07-07 |
| JP2008528490A (ja) | 2008-07-31 |
| US20120065258A1 (en) | 2012-03-15 |
| US20060270735A1 (en) | 2006-11-30 |
| IL184111A0 (en) | 2007-10-31 |
| WO2006078659A3 (en) | 2006-11-16 |
| JP2013056948A (ja) | 2013-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101106973A (zh) | 稳定的含前列腺素组合物 | |
| US8618064B2 (en) | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components | |
| JP5563515B2 (ja) | 増強されたビマトプロスト眼科用溶液 | |
| JP5673531B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| FR2961694A1 (fr) | Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur | |
| KR101253941B1 (ko) | 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 | |
| WO2006001963A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins | |
| JP2005526092A (ja) | 緑内障および眼圧亢進を治療するためのプロスタグランジンＦ２α類縁体およびそれらの抗菌タンパク質との併用法 | |
| JP2009173638A (ja) | 眼科用組成物及びビタミンａ類の安定化方法 | |
| EP1916002B1 (en) | Method for prevention of degradation of thermally unstable substance | |
| JP2006504771A (ja) | システインを伴うプロポフォール | |
| US20120263803A1 (en) | Aqueous ophthalmic composition | |
| KR20100036361A (ko) | 프로스타글란딘 유도체 및 모노 치환, 하전된 베타-사이클로덱스트린의 복합체 | |
| JP2004123729A (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20080116 |