CZ2007555A3

CZ2007555A3 - Stabilní prostredky s obsahem prostaglandinu

Info

Publication number: CZ2007555A3
Application number: CZ20070555A
Authority: CZ
Inventors: Deaciuc@Victor; Hagan@Michael; Heiati@Hashem; Kostick Jette@Karen; C. Visor@Gregory; G. C. McAffer@Ian; Tasko@Peter
Original assignee: Breath Limited
Priority date: 2005-01-20
Filing date: 2007-08-16
Publication date: 2007-10-10
Also published as: AU2006206649A1; US8084501B2; GB0501192D0; AU2006206649B2; NZ556117A; NO20073699L; IS8665A; WO2006078659A2; WO2006078659A8; KR20070094793A; CA2595237A1; EP1843744A2; ZA200705428B; BRPI0606606A2; JP2008528490A; US20120065258A1; US20060270735A1; IL184111A0; CN101106973A; WO2006078659A3

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahující prostaglandina ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou v množství úcinném pro zvýšení chemické stability prostaglandinu, a jeho použití pro lécení ocních stavu. Popisují se také zpusoby zvýšení chemické stability prostredku s obsahem prostaglandinu použitím esteru polyethoxylovaného sorbitolu salkanovou kyselinou.

Description

Stabilní prostředky s obsahem prostaglandinu

Vynález se týká prostředků s obsahem prostaglandinu. Týká se zvláště stabilních prostředků s obsahem prostaglandinu, které se mohou používat ve farmaceutických prostředcích a léčivech pro léčení očních stavů, a způsobů jejich výroby.

Běžným očním stavem je oční hypertenze. Tento termín se používá pro popis stavu, kdy je tlak uvnitř oka vyšší než je normální rozmezí. Zvýšený nitrooční tlak může nastat např. důsledkem (i) nadměrné produkce oční tekutiny, nebo (ii) blokováním cest, které normálně umožňují odchod kapaliny z očí. S tímto stavem obecně nejsou spojeny žádné detekovatelné změny vidění nebo poškození struktury očí. Termín „oční hypertenze“ se také používá pro odlišení od vážnějšího stavu oka, glaukomu.

Déletrvající nebo těžká oční hypertenze může někdy vést ke glaukomu, který způsobí poškození očního nervu a ztrátu vidění. Glaukom je ve skutečnosti jednou z vedoucích příčin slepoty. Tato nemoc se nejčastěji vyskytuje u lidí starších než 40 let, zvláště u těch, kteří mají rodinnou historii glaukomu, a zejména těch, kteří jsou vysoce krátkozrací nebo diabetici.

I když oční hypertenze a glaukom nemohou být vyléčeny, tyto stavy mohou být léčeny pro snížení rizika poškození oka. Léčebný režim obvykle začíná předepsáním očních kapek a/nebo léků pro snížení nitroočního tlaku. Je dostupná řada alternativních předepisovaných očních kapek, které obsahují různé účinné složky a snižují tlak v oku odlišnými mechanismy. Lék může například snižovat produkci oční tekutiny nebo může zvyšovat rychlost odtoku kapaliny z oka.

Analogy prostaglandinu jsou známou účinnou složkou očních kapek. Jsou účinné zvýšením rychlosti odtoku kapaliny z přední komory oka. Prostaglandiny však mají velmi nízkou rozpustnost ve vodě a jsou obecně také nestabilní. Aby bylo možno vyrobit komerčně úspěšné oční • · • · ······· *- ··· ·· ·· ·· kapky, analog prostaglandinu musí být jak solubilizován, tak stabilizován, aby obsah účinné složky zůstal po dobu použitelnosti léku konstantní.

Špatná rozpustnost ve vodě není u komerčně použitelných látek vzácná. Ve skutečnosti je zvyšování biologické dostupnosti špatně rozpustných léčivých sloučenin jedním z největších problémů, se kterými se farmaceutický průmysl potýká. Jako solubilizátory a stabilizátory prostaglandinů a mnoho dalších léčiv se používaly cyklodextriny (EP 435 682 A2) (přehledné zpracování viz Loftsson T. & Brewster Μ. E., Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization, J. Pharm. Sci., 1996, 85 (10), 1017 - 25). Byla vyvinuta také široká skupina povrchově aktivních látek, pomocných rozpouštědel a solubilizátorů, aby bylo možno zvýšit rozpustnost léčiv ve vodě (viz Samuel H. Yalkowski, Solubility and Solubilization in Aqueous Media, Am. Chem. Soc. 1999). Relativní úspěch každého z těchto přístupů je však proměnlivý a kriticky závisí na konkrétním léčivu a zvoleném systému rozpouštědel.

Například povrchově aktivní látky mohou být kationtové, aniontové, amfoterní a neiontové, a zatímco některé povrchově aktivní látky mohou být jednoduše neúčinné, jiné mohou ve skutečnosti zvyšovat chemický rozpad konkrétního léčiva. Neiontové povrchově aktivní látky jako polyethoxylované ricinové oleje se široce používaly jako solubilizátory například antibiotika cyklosporinu A (Ran Y. et al., Solubilization of Cyclosporin A. AAPS PharmSciTech., 2001, 2 (1), článek 2) a jako stabilizátory, např. pro vitaminové preparáty (US 4 075 333).

Polyethoxylované ricinové oleje se také používaly pro vytvoření stabilních roztoků pro použití v očních kombinacích obsahujících například: kyselinu ortho-(2,6-dichlorfenyl)-aminofenyloctovou pro omezení zánětu očí (US 4 960 799), vitamin A pro léčení syndromu suchého oka (US 5 185 372) a prostaglandinové prostředky pro léčení oční hypertenze a glaukomu (US 5 631 287).

Stabilita prostaglandinů v roztoku byla srovnávána jak v US 5 631 287, tak i v US 5 849 792. V těchto studiích bylo ukázáno, že použití polyethoxylovaných ricinových olejů zvyšovalo stabilitu prostaglandinů

v očních formulacích. Při srovnání bylo ukázáno, že alternativní neiontová povrchově aktivní látka, polysorbát 80, byla pro použití v roztoku stabilním při skladování nevhodná. Zvláště výhodné polyethoxylované ricinové oleje byly CremophorOEL a Alkamuls®EL620, u kterých bylo zjištěno, že jsou daleko lepší než polysorbát 80. Polyethoxylované ricinové oleje však nemusí být některými pacienty tolerovány a bylo tedy velmi důležité najít jiná stabilizující a solubilizující činidla.

Nyní bylo však překvapivě zjištěno, že použitím pečlivě zvolených poměrů jsou polysorbáty účinné při stabilizaci roztoků prostaglandinu, a mohou poskytnout zvýšenou míru stability a nepřítomnost nečistot (jako jsou produkty rozpadu) v konečné formulaci, ve srovnání s použitím polyethoxylovaných ricinových olejů. Prostředky podle vynálezu proto představují důležitou alternativu k použití formulací obsahujících polyethoxylované ricinové oleje, jako pro použití v očních léčivech, zvláště u jedinců, kteří jsou citliví na současně dostupné předepisované léky.

Podle vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující prostaglandin vzorce (I):

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, kde:

Ri je zvoleno z H, Ci-C₆ alkyl, C5-C10 aryl, C₃-C₈ cykloalkyl, -OR₈, -C(O)R₈, -C(O)₂R_8i -N(R₈)₂, -C(O)N(R₈)₂ a skupiny kationtové soli;

• · · · /1 ······· “ ····· ·· ··

R₂ a R₃ mohou být stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvoleny z H, a C₆-C₈ alkyl; nebo

R₂ a R₃ dohromady mohou znamenat O;

X je zvoleno z O, S a CH₂;

znamená jakoukoli kombinaci jednoduché vazby, nebo cis nebo trans dvojné vazby pro řetězec alfa (horní); a jednoduché vazby nebo dvojné vazby trans pro řetězec omega (dolní);

R4 a R₅ mohou být stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvoleny z H, Ci-C₆ alkyl, C5-C10 aryl, C₃-C₈ cykloalkyl, a -C(O)R₈;

Y je O; nebo H a OR₆ v jakékoli konfiguraci, kde:

R₆ je zvoleno z H, CrC₆ alkyl, a -C(O)R₈;

Z je zvoleno z O a CH₂;

R₇ je zvoleno z H, Cl a CF₃; a

R₈ je zvoleno z H a C1-C6 alkyl;

ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou v množství účinném pro zvýšení chemické stability prostaglandinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru; a farmaceuticky přijatelný nosič.

Výhodné prostředky obsahují prostaglandin v koncentraci 0,0001 % až 0,1% hmotn./obj., výhodněji v koncentraci 0,0005 % až 0,025 % hmotn./obj., ještě výhodněji v koncentraci 0,001 % až 0,005 % a nejvýhodněji je prostaglandin v koncentraci 0,004 % hmotn./obj.

Ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je s výhodou přítomný v koncentraci 0,1 % až 3,0 % hmotn./obj.; výhodněji v koncentraci 0,2 % až 1,0 % hmotn./obj.; ještě výhodněji v koncentraci 0,3 % až 0,7 % hmotn./obj.; a nejvýhodněji v koncentraci přibližně 0,5 % hmotn./obj.

Ve výhodných prostředcích podle vynálezu je alkanová kyselina esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou zvolena ze skupiny, kterou tvoří monolaurát, monopalmitát, monostearát, monooleát a • · monoisostearát. Nejvýhodnější ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je polysorbát 80, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je monooleát.

Prostředky podle vynálezu jsou s výhodou prostředky s obsahem látky vzorce (I), kde: Ri je -OR₈ nebo -N(R₈)2; a R₂ a R₃ dohromady znamenají O. Výhodněji takové, kde: Ri je -OCH(CH₃)₂ nebo -NHC2H5; R₂ a R₃dohromady znamenají O; X je CH₂; R₄ a R5 jsou vždy Η; Y je OR₈, kde R₆ je H; Z je O nebo CH₂; a R₇ je H nebo CF₃.

Ještě výhodnější prostaglandiny zahrnují: travoprost [vzorec (II)]; latanoprost [vzorec (III)]; a bimatoprost [vzorec (IV)];

(IV)

Nejvýhodněji je prostaglandin travoprost [(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[1E,3R)-3-hydroxy-4-[(a,a,a-trifluor-m-tolyl)oxy]-1-butenyl]-cyklopentyl]-5-heptenoát} vzorce (II).

Výhodný prostředek podle vynálezu tedy obsahuje: travoprost 0,002 0,008 % hmotn./obj.; polysorbát 80 0,4 - 0,6 % hmotn./obj.;

benzalkoniumchlorid 0,010 - 0,020 % hmotn./obj.; EDTA 0,05 - 0,2 % hmotn./obj.; kyselinu boritou 0,1 - 0,4 % hmotn./obj.; tromethamin 0,08 0,2 % hmotn./obj.; a mannitol 2,0 - 8,0 % hmotn./obj.

·· ····

6· · · · · · · ··· ·· ·· ··

Prostředky podle vynálezu jsou výhodně formulovány tak, aby byly vhodné pro topické podávání, jako ve formě očního roztoku. Tyto prostředky jsou s výhodou vhodné pro použití při léčení očních stavů, jako je glaukom a/nebo oční hypertenze.

Zahrnuto je tedy také použití prostředku podle vynálezu při výrobě léčiva pro léčení očních stavů u savce. Nejvýhodněji jsou očními stavy glaukom a/nebo oční hypertenze a savcem je člověk.

Podle tohoto vynálezu se také poskytuje způsob zvýšení chemické stability prostředku obsahujícího prostaglandin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, kde způsob zahrnuje přidání účinného množství esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou k prostředku.

Při výhodném způsobu podle vynálezu je ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou přítomen v koncentraci 0,1 % až 3,0 % hmotn./obj.; výhodněji v koncentraci 0,2 % až 1,0 % hmotn./obj.; ještě výhodněji v koncentraci 0,3 % až 0,7 % hmotn./obj.; a nejvýhodněji v koncentraci přibližně 0,5 % hmotn./obj.

Další výhodné způsoby podle vynálezu jsou způsoby, při kterých je alkanová kyselina esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou zvolena ze skupiny, kterou tvoří monolaurát, monopalmitát, monostearát, monooleát a monoisostearát. Nejvýhodnější ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je polysorbát 80, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je monooleát.

Způsoby podle vynálezu jsou zvláště použitelné pro zvýšení chemické stability prostředků s obsahem prostaglandinu vzorce (I), jak je definováno v kterémkoli z výše uvedených provedení. Nejvýhodněji je prostaglandin při způsobu podle vynálezu travoprost vzorce (II) výše.

Zde popisované prostředky obsahují alespoň jeden prostaglandin. Termín „prostaglandin“ se týká třídy přirozeně se vyskytujících prostaglandinů a jejich derivátů a analogů, buď přírodních nebo

syntetických. V tomto termínu jsou také zahrnuty farmaceuticky přijatelné deriváty a soli těchto prostaglandinů.

Prostaglandiny jsou rozvětvenou rodinou molekul podobných hormonů odvozených z kyseliny prostanové:

Kyselina prostanová

Rodina prostaglandinů se dále dělí podle struktury pětičlenného kruhu, takže jsou řady A (PGA), řady B (PGB), řady C (PGC), řady D (PGD), řady E (PGE), řady F (PGF) a řady J (PGJ) prostaglandinů. Navíc odráží nomenklatura prostaglandinů počet nenasycených vazeb uhlík-uhlík v postranních řetězcích. Molekula s dvěma dvojnými vazbami tedy dostane dolní index „2“, např. PGA2. Travoprost [viz vzorec (III)] je člen třídy PGF₂ prostaglandinů.

Analogy a deriváty známých prostaglandinů zahrnují bez omezení modifikace alkylových postranních řetězců, jako jsou alkylové substituce (např. methyl, dimethyl, ethyl atd.) a míra nasycenosti nebo nenasycenosti postranních řetězců. Deriváty a analogy mohou také obsahovat modifikované skupiny jako (substituovaný) fenyl, fenoxy atd., jak je znázorněno ve vzorci (II). Syntetické nebo přírodní analogy a deriváty prostaglandinů mají fyziologické vlastnosti, které jsou obecně podobné vlastnostem přírodních prostaglandinů. Tyto analogy a deriváty však mohou mít vlastnosti, kterými jsou zlepšeny nebo jinak modifikovány v určitém ohledu, např. zlepšenou fyziologickou aktivitou nebo zvýšenou chemickou stabilitou.

Farmaceuticky přijatelné solné a esterové deriváty mohou být modifikovány v kterékoli vhodné poloze, jako je atom kyslíku nebo dostupná hydroxylová nebo karboxylové skupina.

Jak se zde používá, termín:

„alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec, který má od 1 20 atomů uhlíku, s výhodou od 1 - 12 atomů uhlíku a výhodněji od 1 - 6 atomů uhlíku;

„cykloalkyl“ znamená nasycený karbocyklický kruh nebo kruhy s 3 - 20 atomy uhlíku, s výhodou 3-10 atomů uhlíku a výhodněji od 3 - 8 atomů uhlíku; uvedený cykloalkylový kruh je nesubstituovaný nebo popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty (např. 1, 2 nebo 3) zvolenými z: Ci-C₆ alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl a amino;

„aryl“ znamená karbocyklickou skupinu obsahující od 5 - 15 atomů uhlíku, která má alespoň jeden (např. 1, 2 nebo 3) aromatické kruhy. Typicky arylové skupiny zahrnují fenyl a naftyl. Uvedená arylová skupina je nesubstituovaná nebo případně substituovaná jedním nebo více substituenty (např. 1, 2 nebo 3) zvolenými z: C-i-C₆ alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl a amino, a kde jako možná místa připojení jsou zamýšleny všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíku karbocyklické skupiny;

„halo“ znamená fluor, chlor, brom a jod; a nejvýhodnější je chlor;

„haloalkyl“ je alkylová skupina jak definováno výše, která je substituovaná jedním nebo více skupinami halo (např. 1, 2 nebo 3), s výhodou alkylová skupina je Ci-C₆ alkyl, a výhodněji haloalkyl je CF₃.

Ve výhodnějších provedeních vynálezu je prostaglandin zvolen z: travoprostu [vzorce (II)]; latanoprostu [vzorce (III)]; a bimatoprostu [vzorce (IV)];

• ·

• · ·

(IV).

Nejvýhodněji je však prostaglandin isopropyl (Z)-7-[(1/?,2R,3R,5S)-3,5dihydroxy-2-[1E,3R)-3-hydroxy-4-[(a,a,a-trifuoro-m-tolyl)oxy]-1butenyl]cyklopentyl]-5-heptenoát (tj. travaprost), vzorce (II).

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jakoukoli koncentraci prostaglandinu, která je vhodná pro zamýšlené použití. Je tedy uvažováno široké rozmezí dávkových forem prostředků podle vynálezu. Výhodné prostředky však obsahují prostaglandin při koncentraci 0,0001 % až 0,1 % hmotn./obj.; výhodněji v koncentraci 0,0005 % až 0,025 % hmotn./obj.; ještě výhodněji v koncentraci 0,001 % až 0,005 % hmotn./obj.; a nejvýhodněji je prostaglandin v koncentraci 0,004 % hmotn./obj.

Ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou se běžně označuje jako „polysorbát“. Polysorbáty jsou třída neiontových, hydrofilních povrchově aktivních látek, které jsou obecně rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě a v různé míře rozpustné v organických rozpouštědlech. Polysorbáty se tedy používají pro přípravu emulzí typu olej ve vodě, disperzí nebo roztoků olejů nebo jiných ve vodě nerozpustných materiálů.

Polysorbáty se vytvářejí reakcí polyoxyethylensorbitolu s alkanovou kyselinou za poskytnutí esteru se strukturou vzorce (V):

kde w+x+y+z = 20.

• ·

Výsledný polysorbát se nazývá podle alkanoátové skupiny, která se odvozuje z alkanové kyseliny [viz tučná část vzorce (V)]. Je tedy známa velká řada polysorbátů, včetně látek s monolaurátovou skupinou (polysorbát 20), monopalmitátovou skupinou (polysorbát 40), monostearátovou skupinou (polysorbát 60), monooleátovou skupinou (polysorbát 80), trioleátovou skupinou (polysorbát 85) a monoisostearátovou skupinou (polysorbát 120). Navíc jsou známy polysorbáty, které neobsahují 20 oxyethylenových skupin (tj. w+x+y+z a 20). Tyto polysorbáty zahrnují polysorbát 21, polysorbát 61 a polysorbát 81.

Prostředky podle vynálezu obecně obsahují alespoň jeden polysorbát, jako jeden z výše uvedených. Výhodné polysorbáty zahrnují polysorbát 20, 40, 60, 80 a 120; kde polysorbát 80 je nejvýhodnější.

Koncentrace polysorbátů, která je nezbytná pro zvýšení chemické stability prostaglandinu, bude záviset na přesných poměrech jiných složek, jako například množství prostaglandinu v prostředku. Typické prostředky však obsahují alespoň jeden polysorbát v koncentraci 0,1 % až 3,0 % hmotn./obj.; výhodněji v koncentraci 0,2 % až 1,0 % hmotn./obj.; ještě výhodněji v koncentraci 0,3 % až 0,7 % hmotn./obj., a nejvýhodněji v koncentraci přibližně 0,5 % hmotn./obj.

Navíc k výše uvedeným složkám mohou prostředky podle vynálezu obsahovat některé další složky, které se používají v požadovaných formulacích, například pro poskytnutí formulace, která je vhodná pro topické oční aplikace; jako jsou roztoky, mléka, emulze, suspenze a gely. Vhodné další složky tedy zahrnují bez omezení antioxidanty, antimikrobiální ochranné látky, pufry, látky pro úpravu tonicity/osmolarity atd. Prostředky mohou také obsahovat další účinné složky jako jsou protizánětlivé látky.

Antioxidanty napomáhají prodloužit skladovatelnost produktu snížením rychlosti oxidace účinné složky nebo pomocné látky. Riziko oxidace je zvláště u produktů, které jsou uchovávány na přímém slunečním světle. Příklady antioxidantů zahrnují butylovaný hydroxytoluen (BHT), kyselinu •· ·»** askorbovou, hydrogensiřičitan sodný a sodné soli edetátu (EDTA). Jiné vhodné oxidanty jsou odborníkům v oboru známé. Koncentrace antioxidantu nebo antimikrobiální ochranné látky může nutně záviset na volbě ochranné látky, zamýšleném použití a požadované skladovatelnosti prostředku. Požadovaná koncentrace může být odborníkem v oboru snadno určena, ale je obecně v rozmezí 0,001 % až 1 % hmotn./obj. Ve výhodném prostředku je množství antimikrobiální ochranné látky v rozmezí 0,01 až 0,02 % hmotn./obj. a množství antioxidantu je v rozmezí 0,05 % až 0,2 % hmotn./obj.

Antimikrobiální ochranné látky se používají pro zabránění nebo inhibici růstu mikroorganismů, které by mohly představovat riziko infekce. Jsou zvláště důležité v prostředcích s obsahem vody a prostředcích, které se používají opakovaně, jako jsou oční kapky. Antimikrobiální ochranné látky mohou být použity v jakémkoli účinném množství. Typické antimikrobiální ochranné látky jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují bez omezení benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, Polyquad® a parabeny, jako je methyl- nebo propylparaben.

Mezi činidla pro úpravu tonicity a osmolarity patří běžné soli, například chlorid sodný a chlorid draselný, a také sloučeniny jako je sacharóza, mannitol, dextróza, glycerin a propylenglykol. Mohou být však také použity jiné vhodné látky pro úpravu tonicity a osmolarity, známé odborníkovi v oboru. Koncentrace činidel pro úpravu tonicity a osmolarity se může samozřejmě měnit, a může být například v rozmezí 0,5 % až 10 % hmotn./obj. Typicky však může být u očních aplikací tonicita prostředku nastavena přibližně na osmotický tlak normálních očních tekutin a může být také isotonická s fyziologickým roztokem soli. Výhodný prostředek podle vynálezu obsahuje přibližně 4,6 % hmotn./obj. mannitolu.

Pufry jsou důležité pro udržování pH formulace na úrovni vhodné pro zamýšlené použití, např. tak, aby nezpůsobovaly nepříjemné pocity nebo poškození oblasti, do které se prostředek aplikuje. Prostředky podle vynálezu jsou s výhodou udržovány při pH v rozmezí od 5,0 do 7,5, výhodně v rozmezí 6,0 až 7,0 a nejvýhodněji jsou prostředky při pH •* »··» přibližně 6,0. Může být použit jakýkoli vhodný pufr, který je schopen udržet pH prostředku ve výše uvedeném rozmezí (tj. mezi pH 5,0 a pH 7,5). Vhodné pufrační látky např. zahrnují bez omezení: tromethamin, kyselinu octovou, kyselinu boritou, kyselinu citrónovou, TRIS, HEPES, MOPS, hydrogenuhličitan sodný a fosfátové pufry. Při použití budou pufry obecně v množstvích v rozmezí od 0,02 do 0,2 % hmotn./obj., výhodně 0,08 až 0,2 % hmotn./obj. a výhodněji při 0,1 až 0,15 % hmotn./obj. Přesné použité množství však může záviset na typu použitého pufru, požadovaném pH a podílech dalších složek v prostředku. Ve výhodné formulaci podle vynálezu se např. používá tromethamin v množství 0,12 % hmotn./obj. a pH prostředku je přibližně 6,0.

Prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat látky vytvářející viskozitu nebo tišící prostředky, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), deriváty celulózy, glycerin apod. Jestliže se používají, látky pro úpravu viskozity nebo tišící látky se mohou používat v celkovém množství od 0,01 % do přibližně 5,0 % hmotn./obj. Viskozita konečné formulace je upravena na jakoukoli vhodnou úroveň, např. viskozita může být v rozmezí od 10 cps do 50 cps (10 mPas až 50 mPas).

Obecně mohou být vodné oční roztoky používané podle tohoto vynálezu formulovány např. v souladu s postupy uváděnými v kapitole 83 publikace Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, Mack Publishing Company.

Zde popisované prostředky se mohou používat při léčení očních stavů, zvláště stavů jako je glaukom a oční hypertenze. Popisované prostředky mohou být podle potřeby dále kombinovány s jakýmikoli dalšími farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo adjuvanty, a přidávány do léčiv. Tyto postupy a složky jsou odborníkovi v oboru známé. Vynález tedy poskytuje použití prostředků podle vynálezu při výrobě léčiva pro léčení očních stavů, zvláště u savce, a s výhodou u lidského pacienta. Tato léčiva jsou zvláště užitečná při léčení glaukomu a oční hypertenze.

Vynález také poskytuje způsob zlepšení chemické stability prostředku obsahujícího prostaglandin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo

	9 ·	»*	··	v·	»··*
··	•	•	4	• ·	V	•	•
•		• ·		4 9	•
*	• ·	• ·	€	• · r	•	•	•
•	• ·*	• 9	• ·	•	9	•
···	··	9 ·	·»	··	•

ester. Při způsobu podle vynálezu se ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou (polysorbát) přidává k prostředku s obsahem prostaglandinu v množství účinném pro zvýšení chemické stability prostaglandinu. Takový prostředek může obsahovat jeden nebo více prostaglandinů zvolených ze skupiny přírodních prostaglandinů PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF nebo PGJ; nebo mohou být zvoleny z jejich přírodních nebo syntetických derivátů nebo analogů. Zvláště výhodné prostaglandiny zahrnují řadu PGF prostaglandinů, stejně jako jejich analogy a deriváty. Výhodné prostaglandiny např. zahrnují: travoprost, latanoprost a bimatoprost; přičemž nejvýhodnějším derivátem prostaglandinu je (Z)-7-[(1 R,2F?,3F?,5S)-3,5-dihydroxy-2-[1 E,3R)-3-hydroxy-4-[(a,a,a-trifluor-m-tolyl)oxy]-1-butenyl]cyklopentyl]-5-heptenoát (tj. travoprost) vzorce (II).

Vynález nyní bude dále ilustrován na následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pro testování chemického stabilizačního účinku polysorbátů na prostředky s obsahem prostaglandinů byla prováděna srovnávací studie.

Šest různých formulací (F1 až F6) bylo vyrobeno podle formulací uvedených v tabulce níže (tabulka 1 ). Ve všech případech byly formulace vyrobeny nejprve rozpuštěním travoprostu ve směsi vody, benzalkoniumchloridu (BAK) a surfaktantu (např. polysorbát 80, tyloxapol a cremaphor RH40). Konečně byly zbylé složky přidány k výslednému roztoku s obsahem travoprostu. Placeba byla připravena ze všech formulací bez přidání prostaglandinu. Složky (F1 až F6) byly potom inkubovány v rozmezí konstantních teplot 5 °C, 25 °C, 40 °C, 55 °C a 75 °C, a testovány na aktivitu/účinnost a podíl nečistot v časech 0, 1,3, 7, 14 a 21 dnů (viz tabulky 2 a 3).

Relativní účinnost/aktivita formulací travoprostu byly testovány v každém z výše uvedených časových bodů a výsledky normalizované na počáteční aktivitu jsou ukázány v tabulce 2.

·· ·· ·· ···· • · · · · · ·

Tyto výsledky ukazují, že prostředek F2, který obsahoval polysorbát 80 jako povrchově aktivní látku, měl velmi podobnou chemickou stabilitu jako komerčně dostupná formulace (F6) a ve vlastní laboratoři připravený prostředek podle specifikace komerčně dostupného produktu (F4). Ve skutečnosti po 21 dnech při teplotě 75 °C vykázal prostředek s obsahem polysorbátu (F2) vyšší aktivitu/účinnost (97 %), vzhledem ke komerčnímu produktu (F6, aktivita/účinnost 42 %). Po 21 dnech při 75 °C také vykázala komerční formulace, do které bylo přidáno 0,4 % hmotn./obj. ethanolu (F5) vyšší aktivitu/účinnost (97 %) než samotný komerční produkt (F6, aktivita/účinnost 42 %).

Míra chemického rozkladu prostaglandinové složky (travoprost) v každém prostředku byla vypočtena použitím analýzy HPLC pro měření poměru primárního rozpadového produktu, sloučeniny s obsahem volné kyseliny. Výsledek této analýzy vyjádřený jako průměr z pěti vzorků je ukázán v tabulce 3.

Výsledky ukazují, že prostředek obsahující polysorbát 80 jako povrchově aktivní látku a stabilizátor (F2) je méně náchylný k chemické degradaci při 55 °C a 75 °C než komerčně dostupný preparát, který obsahuje polyethoxylovaný ricinový olej (tj. cremophor) jako povrchově aktivní látku a stabilizátor (F6). Komerčně dostupný prostředek, ke kterému bylo přidáno 0,4 % hmotn./obj. ethanolu (F5) také vykazuje větší chemickou stabilitu než komerční preparát (F6).

Tabulka 1: Formulace s obsahem travoprostu používané při testech z příkladu 1.

Složka	F1 % hmotn./obj.	F2 % hmotn./obj.	F3 % hmotn./obj.	F4* % hmotn./obj.	F5* % hmotn./obj.	F6* % hmotn./obj.
Travoprost	0,004	0,004	0,004	0,004	0,004	0,004
BAK	0,1	0,015	0,015	0,015	0,015	0,015
polysorbát 80	-	0,5	-	-	-	-
tyloxapol	-	-	0,5	-	-	-
cremaphor RH40	-	-	-	0,5	0,5	0,5
EDTA	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
kyselina boritá	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
tromethamin	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
mannitol	4,6	4,6	4,6	4,6	4,6	4,6
ethanol	-	-	-	-	0,4	-

BAK = benzalkoniumchlorid *F4 je prostředek vyrobený podle komerčně dostupné formulace, Travatan®;

*F5 je komerčně dostupná formulace, Travatan®, s ethanolem;

*F6 je komerčně dostupná formulace, Travatan®.

Tabulka 2: Relativní účinnost travoprostu (%) normalizovaná vzhledem k času nula (0).

Teplota (°C)	Čas (dny)	F1	F2	F3	F4	F5	F6
5	0	100	100	100	100	100	100
	1	101	101	101	100	100	101
	3	100	100	100	100	101	99
	7	100	103	99	99	100	100
	14	ND	ND	ND	ND	ND	ND
	21	ND	ND	ND	ND	ND	ND
25	0	100	100	100	100	100	100
	1	ND	ND	ND	ND	ND	ND
	3	101	100	100	101	100	100
	7	103	100	99	99	99	99
	14	ND	ND	ND	ND	ND	ND
	21	ND	ND	ND	ND	ND	ND
40	0	100	100	100	100	100	100
	1	ND	ND	ND	ND	ND	ND
	3	100	100	96	99	100	100
	7	101	100	100	99	99	98
	14	97	99	98	98	99	98
	21	100	99	99	100	100	100
55	0	100	100	100	100	100	100
	1	100	100	99	99	101	101
	3	101	103	99	100	100	101
	7	99	100	99	99	99	100
	14	96	99	98	99	98	99
	21	98	99	100	100	100	101
75	0	100	100	100	100	100	100
	1	100	100	100	100	100	100
	3	98	100	100	103	99	99
	7	95	99	96	99	98	98
	14	89	97	58	98	95	96
	21	87	97	15	98	97	42

ND = nebylo prováděno; - = nestanoveno

co

Qí Qí co bo σ> oo ó* ^r bo cd cd

cm o’

o’

Qí qí co bo

LO bθ’

ία: a:

o

Q_

CM o

CO o

CD	CD	LO	y—	b-
CD-	b-	CO	O	’Μ;
o	cd	o’	T-?	cd’

CD

I— tr >? Qí oo cd o

0) >%

Q_

H
		Qí
	>s M-·	Qí
	O
CM	co
IX	>O
	Φ	>,
	c	_c
		° o

Q_

CD

C\l CN

CD

CD CD a

ιοί Qí

CM CO ω >> CD C >Q Ό

h-

CD θ’

CD b~

LO LO

0,56 0,91 0,51 0,91

T—	CD	LO	CM	CO	CM
CO	<—	CM	CO	CO
cd’	o	CD	cd	o	o
b-	co	b-	CD	co	O
UĎ	LO		V“		CD
O	o

T- CO ω cd o o’

CO

CD

co cm

CM co co cd’

CM

LO bCM b6

CM CO cd

CD~ UĎ

(Z ar

O		CD	C\\|	00	(NI
•τ-	τ-	(NI	CO	00
ο	ο	o	θ'	o	O	O*

co	CNI	CO h	CO	LO		O)
'Ť	CD-	>r	LO	CN		b-
o	C\í	ID	Cxí	cxí	CN	O

i— ar ar

OJ

CO CD o d

CD CD

O d

c > M—» ro

0) l—

II ιοί ar:

ar ar

T—	T—	CO	CD	co	CD	b-	CD	CM	00	CNI	M·
ID	CD	r-	CO	σ>	CD		04	03	O	M;	σ>
O	CD	o	o	(D	CD	ó	O	o	o	CD	d

ία: >? a: o a> >>

Q.

ω >, co c >O Ό

't	O)		co	r-	T-	r-»		LD-	00-	co	ID
ID	04	CO	<N	b-	CNI-	co_		00-	CO-
CD	CD	o	o’		CN	CO	04	co	id	co	co

CM CO o

CD cd o

00 d

O co CD

O o Q_ o

o

Q_ co

Μ—>

c

0) o o L_

Q_

II _c o o

Q_

o c >0) Ό ‘CD > o u_

Q_ o >s n

Φ c

II

Q (RRT primárního degradačního produktu je 0,31)

• ·

Příklad 2

Prostředky F2, F4, F5 a F6 z příkladu 1 byly vybrány pro další analýzu při inkubačních teplotách 40 °C a 55 °C. Při každém čase (0, 7, 14, 21, 32, 49, 61 a 100 dnů) byly odebírány vzorky pro analýzu jako v příkladu

1. Relativní účinnost/aktivita každého prostředku s travoprostem byla tedy měřena a analýzou HPLC byl zjišťován podíl nečistot pocházejících z rozkladných produktů travoprostu. Výsledky těchto studií jsou ukázány v tabulce 4. Tabulky 5 až 8 poskytují podrobnější přehled těchto výsledků analýzy HPLC pro prostředky F2, F4, F5, popř. F6.

Výsledky ukazují, že prostředek obsahující polysorbát 80 (F2) je tak chemicky stabilní jako prostředky, které jako povrchově aktivní látku obsahují polyethoxylovaný ricinový olej (F4, F5 a F6). Je tedy jasně ukázáno, že polysorbáty mohou být účinné při stabilizaci prostaglandinů v prostředku jako je oční formulace.

Tabulka 4: Relativní účinnost (aktivita) travoprostu a podíl celkových detekovatelných nečistot

% účinnosti se měří vzhledem k účinnosti v čase nula (0);

% nečistot se měří jako procenta plochy pod každým chromatogramem

Tabulka 5: Podíl nečistot detekovaných v prostředku F2 (rozkladné produkty travoprostu) měřený analýzou HPLC ·· ·· ·· ·* ···· • ·····* · • · · ···· · · ·

Čas (dny)	Teplota (°C)	% plochy	RRT	Celková procenta plochy
7	40	0,17	0,95	0,17
	55	0,51	0,97	0,51
	75	0,94	0,31	1,18
14	75	0,72	0,31	0,72
21	40	1,88	0,25	2,01
		0,13	0,96
	55	0,21	0,96	0,21
	75	1,67	0,12	1,79
		0,12	0,96
32	75	0,66	0,27	1,69
		1,03	0,32
49	55	0,41	0,32	1,51
		1,1	0,96
	75	5,05	0,32	6,92
		1,87	0,95
61	40	0,16	0,81	0,49
		0,33	0,96
	55	0,93	0,32	2,47
		1,54	0,95
	75	6,74	0,32	7,75
		1,01	0,95
100	40	0,17	0,80	0,22
		0,05	0,94
	55	1,09	0,31	1,36
		0,23	0,80
		0,04	0,95
RRT = relativní retenční čas vzhledem k hlavnímu rozkladného produktu volné kyseliny je 0,31)	vrcholu	(RRT primárního

Tabulka 6: Podíl nečistot detekovaných v prostředku F4 (rozkladné produkty travoprostu) měřený analýzou HPLC

Čas (dny)	Teplota (°C)	% plochy	RRT	Celková procenta plochy
14	40	0,22	0,80	0,22
	55	0,28	0,81	0,28
	75	0,78	0,31	0,98
		0,20	0,80
21	75	0,18	0,26	2,00
		1,81	0,32
32	40	0,18	0,81	0,18
	75	1,85	0,32	2,19
		0,34	0,81
49	55	0,65	0,32	0,65
	75	5,25	0,32	5,25
61	40	4,35	0,14	4,47
		0,12	0,80
	55	4,33	0,14	4,87
		0,42	0,32
		0,12	0,80
	75	3,81	0,14	10,89
		7,08	0,31
100	40	0,17	0,81	0,17
	55	1,13	0,32	1,48
		0,35	0,81

RRT = relativní retenční čas vůči hlavnímu vrcholu (RRT primárního rozkladného produktu volné kyseliny je 0,31)

Tabulka 7: Podíl nečistot detekovaných v prostředku F5 (rozkladné produkty travoprostu) měřený analýzou HPLC

	• 9	<♦	·· -*
v· ·		• ·	• « ·
• ···	• ·
* · ·	• * »	• ·	* · · ·
		• ·	• · ·
··· ♦·	9·	··	• 9 ·

Čas (dny)	Teplota (°C)	% plochy	RRT	Celková procenta plochy
7	40	0,35	0,73	0,35
	55	1,17	0,73	1,17
	75	0,66	0,31	1,77
		0,76	0,72
		0,35	0,89
14	40	1,29	0,75	1,47
		0,18	0,90
	55	0,07	0,31	1,64
		1,22	0,74
		0,35	0,91
	75	1,01	0,31	2,04
		0,47	0,75
		0,56	0,91
21	40	0,36	0,94	0,36
	55	0,55	0,94	0,55
	75	1,96	0,32	2,85
		0,89	0,94
	75	5,05	0,32	6,92
32	40	1,41	0,26	2,85
		1,16	0,78
		0,28	0,96
	55	1,21	0,79	1,21
	75	0,86	0,28	3,96
		0,93	0,32	2,47
		3,1	0,32
49	40	1,2	0,72	1,47
		0,27	0,90
	55	0,44	0,32	1,62
		0,88	0,72
		0,3	0,90
	75	5,5	0,31	6,43
		0,37	0,50
		0,56	0,90

Čas (dny)	Teplota (°C)	% plochy	RRT	Celková procenta plochy
61	40	1,41	0,74	1,70
		0,29	0,92
	55	0,79	0,32	2,30
		0,87	0,74
		0,64	0,92
	75	0,23	0,28	8,68
		7,78	0,32
		0,2	0,85
		0,47	0,92
100	40	1,09	0,24	3,26
		1,86	0,74
		0,31	0,92
		1,37	0,31
		0,80	0,73
		0,69	0,91
RRT = relativní	retenční čas	vzhledem k hlavnímu	vrcholu	(RRT primárního

rozkladného produktu volné kyseliny je 0,31 )

Tabulka 8: Podíl nečistot detekovaných v prostředku F6 (rozkladné produkty travoprostu) měřený analýzou HPLC

Čas (dny)	Teplota (°C)	% plochy	RRT	Celková procenta plochy
7	40	1,36	0,73	1,74
		0,38	0,89
	55	1,29	0,73	1,49
		0,20	0,89
	75	0,71	0,31	2,28
		1,02	0,73
		0,55	0,89
14	40	1,42	0,74	1,63
		0,21	0,90
	55	1,16	0,74	1,43
		0,27	0,91
	75	1,11	0,31	2,09
		0,47	0,74
		0,51	0,91
21	40	1,28	0,77	1,75
		0,47	0,94
	55	1,28	0,77	1,83
		0,55	0,94
	75	0,48	0,10	26,51
		2,62	0,17
		15,43	0,26
		2,53	0,32
		2,25	0,38
		2,41	0,42
32	40	1,53	0,78	1,92
		0,93	0,95
	55	1,25	0,78	1,59
		0,34	0,95
	75	0,49	0,28	4,16
		3,18	0,32
		0,49	0,95

Čas (dny)	Teplota (°C)	% plochy	RRT	Celková procenta plochy
49	40	1,21	0,72	1,21
	55	0,57	0,31	1,82
		0,46	0,50
		0,79	0,72
	75	0,18	0,27	6,46
		5,86	0,31
		0,25	0,50
		0,17	0,73
61	40	1,42	0,73	1,81
		0,39	0,90
		0,79	0,31	2,46
		0,91	0,73
		0,76	0,90
	75	7,84	0,31	8,50
		0,38	0,83
		0,28	0,90
100	40	1,83	0,73	2,25
		0,42	0,90
	55	7,07	0,37	10,48
		3,41	0,92
RRT = relativní	retenční čas	vzhledem k hlavnímu	vrcholu	(RRT primárního

rozkladného produktu volné kyseliny je 0,31 )

Claims

1. Farmaceutický prostředek obsahující prostaglandin vzorce (I):

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, kde:

Ri je zvoleno z H, Ci-C₆ alkyl, C5-C10 aryl, C₃-C₈ cykloalkyl, -OR₈, -C(O)R_8i -C(O)₂R₈, -N(R₈)_2j -C(O)N(R₈)₂, a kationtové solné skupiny;

R₂ a R₃ mohou být stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvoleny z H a Ci-C₆ alkyl; nebo

R₂ a R₃ dohromady mohou znamenat O;

X je zvoleno z O, S a CH₂;

ΖΣΣΣΣ znamená jakoukoli kombinaci jednoduché vazby, nebo cis nebo trans dvojné vazby pro řetězec alfa (horní); a jednoduché vazby nebo trans dvojné vazby pro řetězec omega (dolní);

Y je O; nebo H a OR₆ v jakékoli konfiguraci, kde:

Re je zvoleno z H, C-i-C₆ alkyl a -C(O)R₈;

Z je zvoleno z O a CH₂;

Rz je zvoleno z H, Cl a CF₃; a

R₈ je zvoleno z H a C-i-C₆ alkyl;

ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou v množství účiném pro zvýšení chemické stability prostaglandinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru; a farmaceuticky přijatelný nosič.

2. Prostředek podle nároku 1, kde:

Ri je -ORs nebo -N(R₈)2; a

R₂ a R₃ dohromady znamenají O.

3. Prostředek podle nároku 1 nebo nároku 2, kde:

Ri je -OCH(CH₃)₂ nebo -NHC₂H₅;

R₂ a R₃ spolu znamenají O;

Xje CH₂;

R4 a R5 jsou každá H;

Y je OR₆, kde R6 je H;

Z je O nebo CH₂; a

R₇ je H nebo CF₃.

4. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, kde prostaglandin je zvolen ze skupiny: travoprost (II), latanoprost (III) a bimatoprost (IV):

5.

Prostředek podle nároku

4, (IV).

kde prostaglandin je travoprost vzorce (II).

6. Prostředek podle podle některého z předcházejících nároků, kde alkanová kyselina esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je zvolena ze skupiny, kterou tvoří monolaurát, monopalmitát, monostearát, monooleát a monoisostearát.

7. Prostředek podle nároku 6, kde alkanová kyselina esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je monooleát.

8. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je přítomen v koncentraci 0,1 % až 3,0 % hmotn./obj.

9. Prostředek podle nároku 8, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je přítomen v koncentraci 0,2 % až 1,0 % hmotn./obj.

10. Prostředek podle nároku 9, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je přítomen v koncentraci 0,3 % až 0,7 % hmotn./obj.

11. Prostředek podle nároku 10, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je přítomen v koncentraci 0,5 % hmotn./obj.

12. Prostředek podle některého z předcházejáících nároků, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,0001 % to 0,1 % hmotn./obj.

13. Prostředek podle nároku 12, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,0005 % až 0,025 % hmotn./obj.

14. Prostředek podle nároku 13, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,001 % až 0,005 % hmotn./obj.

15. Prostředek podle nároku 14, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,004 % hmotn./obj.

16. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, obsahující:

travoprost polysorbát 80 benzalkoniumchlorid

0,002 - 0,008 % hmotn./obj.

0,4 - 0,6 % hmotn./obj.

0,010 - 0,020 % hmotn./obj.

EDTA kyselinu boritou tromethamin mannitol

0,05 - 0,2 % hmotn./obj.

0,1 - 0,4 % hmotn./obj.

0,08 - 0,2 % hmotn./obj.

2,0 - 8,0 % hmotn./obj.

17. Prostředek podle nároku 16, obsahující:

travoprost polysorbát 80 benzalkoniumchlorid EDTA kyselinu boritou tromethamin mannitol

0,004 % hmotn./obj.

0,5 % hmotn./obj.

0,015 % hmotn./obj.

0,1 % hmotn./obj.

0,3 % hmotn./obj.

0,12 % hmotn./obj.

4,6 % hmotn./obj.

18. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, kde prostředek má pH v rozmezí 5,0 až 7,5.

19. Prostředek podle nároku 18, kde pH je přibližně 6,0.

20. Prostředek podle některého z předcházejících nároků pro topické podávání.

21. Prostředek podle nároku 20 pro použití při léčení očních stavů.

22. Prostředek podle nároku 20 pro použití při léčení oční hypertenze.

23. Prostředek podle nároku 20 pro použití při léčení glaukomu.

24. Použití prostředku podle některého z nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva pro léčení očních stavů u savce.

25. Použití podle nároku 24, kde očním stavem je oční hypertenze.

26. Použití podle nároku 24, kde očním stavem je glaukom.

27. Použití podle některého z nároků 24 až 26, kde savcem je člověk.

28. Způsob zvýšení chemické stability prostředku obsahujícího prostaglandin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, kde způsob zahrnuje přidání účinného množství esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou k prostředku.

29. Způsob podle nároku 28, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je přítomen v koncentraci 0,1 % až 3,0 % hmotn./obj.

30. Způsob podle nároku 29, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je obsažen v koncentraci 0,2 % až 1,0 % hmotn./obj.

31. Způsob podle nároku 28, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je obsažen v koncentraci 0,3 % až 0,7 % hmotn./obj.

32. Způsob podle nároku 31, kde ester polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je obsažen v koncentraci 0,5 % hmotn./obj.

33. Způsob podle některého z nároků 28 až 32, kde alkanová kyselina esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je zvolena ze skupiny, kterou tvoří monolaurát, monopalmitát, monostearát, monooleát a monoisostearát.

34. Způsob podle nároku 33, kde alkanová kyselina esteru polyethoxylovaného sorbitolu s alkanovou kyselinou je monooleát.

35. Způsob podle některého z nároků 28 až 34, kde prostaglandin má vzorec (I):

kde:

Ri je zvoleno z H, Οτ-Ce alkyl, C5-C10 aryl, C₃-C₈ cykloalkyl, -ORg, -C(O)R₈, -C(O)₂R₈, -N(R₈)₂, -C(O)N(R₈)_2j a kationtové solné skupiny;

R₂ a R3 mohou být stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvoleny z H, a C-i-C₆ alkyl; nebo

R₂ a R₃ dohromady mohou znamenat O;

X je zvoleno z O, S a CH₂;

R₄ a R₅ mohou být stejné nebo různé a jsou každá nezávisle zvoleny z H, Ci-Cg alkyl, C₅-C₁₀ aryl, C₃-C₈ cykloalkyl, a -C(O)R₈;

Y je O; nebo H a OR₆ v jakékoli konfiguraci, kde:

R₆ je zvoleno z H, Cý-Ce alkyl, a -C(O)R₈;

Z je zvoleno z O a CH₂;

R₇ je zvoleno z H, Cl a CF₃; a

R₈ je zvoleno z H a Ci-C₆ alkyl;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester.

36. Způsob podle nároku 35, kde:

Ri je -ORs nebo -N(R₈)₂; a

R₂ a R3 spolu znamenají O.

37. Způsob podle nároku 35 nebo nároku 36, kde:

R1 je -OCH(CH₃)₂ nebo -NHC₂H₅;

R₂ a R₃ spolu znamenají O;

X je CH₂;

R₄ a R₅ jsou každá H;

Y je OR₆, kde R6 je H;

Z je O nebo CH₂; a

Rz je H nebo CF₃.

38. Způsob podle nároku 37, kde prostaglandin je zvolen ze skupiny: travoprost (II), latanoprost (III) a bimatoprost (IV):

Z\

C0₂CH(CH₃)₂ »

9» 999b

39. Způsob podle nároku 38, kde prostaglandin je travoprost vzorce (II).

40. Způsob podle některého z nároků 28 až 39, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,0001 % až 0,1 % hmotn./obj.

41. Způsob podle nároku 40, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,0005 % až 0,025 % hmotn./obj.

42. Způsob podle nároku 41, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,001 % až 0,005 % hmotn./obj.'

43. Způsob podle nároku 42, kde prostaglandin je přítomen v koncentraci 0,004 % hmotn./obj.