JPWO2011034192A1 - ラタノプロストを含有する水性点眼剤、並びにラタノプロストの樹脂への吸着の抑制方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ラタノプロストを含有する水性点眼剤であって、樹脂への吸着によるラタノプロストの有効濃度の減少が抑制され、及び、ラタノプロストの安定性が向上した製剤を提供すること、並びにラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法を提供することを目的とする。本発明は、ラタノプロスト、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有する、水性点眼剤を提供する。また、本発明は、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法を提供する。
Description
本発明は、ラタノプロストを含有する水性点眼剤に関する。本発明はまた、ラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法に関する。
緑内障の少なくとも一部は、眼圧(IOP)上昇が原因である進行性視神経障害を特徴とする一群の眼疾患である。わが国において緑内障は、糖尿病性網膜症に次いで失明原因の第二位となっている。
プロスタグランジンF2α誘導体であるラタノプロストは、プロスタグランジン受容体のFP受容体に対して高い選択性を有し、房水のぶどう膜強膜流出量を増加させて眼圧を低下させる効果を有する。ラタノプロストは、副作用として結膜充血などが見られることがあるが、軽度で一過性のものが多く、また1日1回の点眼で有効であることなどから、緑内障治療用点眼薬として汎用されている。
しかし、ラタノプロストは、水性溶剤中で特に樹脂に吸着しやすいため、汎用される樹脂製容器に充填し、保存した場合には、ラタノプロストが容器内面に吸着し、点眼剤中の有効濃度が低下してしまう、という問題があった。また、ラタノプロストは、水溶液中で熱によって分解しやすい性質を有するので、ラタノプロスト点眼剤は冷蔵保存することとされている。そのため、緑内障又は高眼圧症患者において、コンプライアンスの低下が考えられる。また、点眼剤等の眼科用組成物の製造においては、樹脂膜を用いた滅菌ろ過工程、及び樹脂製チューブ等を用いた充填工程を経ることが多い。しかし、ラタノプロストは、ろ過膜、チューブ等に吸着しやすいので、製造時においても、ラタノプロストの有効濃度の減少は問題となっていた。
そこで従来より、ラタノプロストの水溶液中における安定化、及び樹脂製容器への吸着の抑制に関し、種々の検討がなされてきた。たとえば、点眼液等の眼科用水性組成物を充填する容器として、ポリプロピレン製容器を採用すること(特許文献1)、ポリエチレンテレフタレートとポリアリレートのポリマーアロイを用いて成形した樹脂製容器を採用する技術(特許文献2)が開示されている。また、非イオン性界面活性剤を加えることにより、ラタノプロストの水溶液中での分解及び樹脂製容器への吸着を抑制する技術が開示されている(特許文献1〜5)。このような非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられている(特許文献3)。さらに、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、もしくはポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油による容器への吸着抑制も示されている(特許文献4及び5)。しかし、これらの従来技術ではラタノプロストの水溶液中における安定化、及びラタノプロストの水性溶剤中での樹脂製容器への吸着の抑制の効果は十分とはいえずさらなる改良が望まれる。
一方、非イオン性の界面活性剤であるチロキサポールについては、プロスタグランジン誘導体を含有する医薬組成物の補助溶媒として用いられること(特許文献6)、及びラタノプロストを含有する水性眼科用水中油型エマルションの調製に用いられること(特許文献7)が開示されている。
本発明は、ラタノプロストを含有する水性点眼剤であって、樹脂への吸着によるラタノプロストの有効濃度の減少が抑制され、及び、ラタノプロストの安定性(特に熱安定性)が向上した製剤を提供することを目的とする。本発明はまた、ラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法を提供することを目的とする。
上記の課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明者は、ラタノプロストを含有する水性点眼剤に、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、界面活性剤のみを添加する従来法に比較して、ラタノプロストの樹脂への吸着がより顕著に抑制され、及び当該従来法に比較してラタノプロストの水溶液中における安定性(特に熱安定性)がより顕著に向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、次の[1]〜[20]に関する。
[1]ラタノプロスト、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有する、水性点眼剤。
[2]さらに、チモロール又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[3]前記炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸がソルビン酸である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[4]前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[5]前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類及びポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類からなる群より選択される、上記項目に記載の水性点眼剤。
[6]前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)からなる群より選択される、上記項目に記載の水性点眼剤。
[7]前記界面活性剤の濃度が、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[8]前記界面活性剤の濃度が、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[9]樹脂製容器に充填されている、上記項目に記載の水性点眼剤。
[10]前記樹脂製容器が、置換されていてもよいポリオレフィン製容器又はポリテレフタル酸エステル製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[11]前記樹脂製容器が、ポリエチレン製容器、ポリプロピレン製容器、ポリフッ化ビニリデン製容器又はポリエチレンテレフタレート製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[12]界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法。
[13]前記炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸がソルビン酸である、上記項目に記載の方法。
[14]前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、上記項目に記載の方法。
[15]前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類及びポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類からなる群より選択される、上記項目に記載の方法。
[16]前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)からなる群より選択される、上記項目に記載の方法。
[17]前記界面活性剤を、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[18]前記界面活性剤を、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[19]前記樹脂が、置換されていてもよいポリオレフィン又はポリテレフタル酸エステルである、上記項目に記載の方法。
[20]前記樹脂が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン又はポリエチレンテレフタレートである、上記項目に記載の方法。
[1]ラタノプロスト、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有する、水性点眼剤。
[2]さらに、チモロール又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[3]前記炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸がソルビン酸である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[4]前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[5]前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類及びポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類からなる群より選択される、上記項目に記載の水性点眼剤。
[6]前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)からなる群より選択される、上記項目に記載の水性点眼剤。
[7]前記界面活性剤の濃度が、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[8]前記界面活性剤の濃度が、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[9]樹脂製容器に充填されている、上記項目に記載の水性点眼剤。
[10]前記樹脂製容器が、置換されていてもよいポリオレフィン製容器又はポリテレフタル酸エステル製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[11]前記樹脂製容器が、ポリエチレン製容器、ポリプロピレン製容器、ポリフッ化ビニリデン製容器又はポリエチレンテレフタレート製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[12]界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法。
[13]前記炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸がソルビン酸である、上記項目に記載の方法。
[14]前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、上記項目に記載の方法。
[15]前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類及びポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類からなる群より選択される、上記項目に記載の方法。
[16]前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)からなる群より選択される、上記項目に記載の方法。
[17]前記界面活性剤を、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[18]前記界面活性剤を、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[19]前記樹脂が、置換されていてもよいポリオレフィン又はポリテレフタル酸エステルである、上記項目に記載の方法。
[20]前記樹脂が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン又はポリエチレンテレフタレートである、上記項目に記載の方法。
また、本発明は、次の[21]〜[51]に関する。
[21](a)ラタノプロストと、(b)チロキサポールとを含有する、水性点眼剤。
[22]さらに、(c)チモロール又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[23]さらに、(d)炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[24]さらに、(c)チモロール又はその塩、及び(d)炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[25](d)炭素数3〜10の脂肪酸が、炭素数3〜7の脂肪酸である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[26](d)炭素数3〜10の脂肪酸がソルビン酸である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[27](b)チロキサポールの濃度が、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[28](b)チロキサポールの濃度が、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[29]樹脂製容器に充填されている、上記項目に記載の水性点眼剤。
[30]前記樹脂製容器が、置換されていてもよいポリオレフィン製容器(即ちポリアルキレン製容器)又はポリアルキレンテレフタレート製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[31]前記樹脂製容器が、ポリエチレン製容器、ポリプロピレン製容器又はポリフッ化ビニリデン製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[32]チロキサポールを含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法。
[33]前記ラタノプロストが水性点眼剤中に存在する、上記項目に記載の方法。
[34]さらに、チモロール又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[35]さらに、炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[36]さらに、チモロール又はその塩、及び炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[37]前記炭素数3〜10の脂肪酸が、炭素数3〜7の脂肪酸である、上記項目に記載の方法。
[38]前記炭素数3〜10の脂肪酸がソルビン酸である、上記項目に記載の方法。
[39]前記チロキサポールを、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[40]前記チロキサポールを、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[41]前記樹脂が、置換されていてもよいポリオレフィン(即ちポリアルキレン)又はポリアルキレンテレフタレートである、上記項目に記載の方法。
[42]前記樹脂が、ポリエチレン、ポリプロピレン又はポリフッ化ビニリデンである、上記項目に記載の方法。
[43]チロキサポールを含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの熱安定性を向上させる方法。
[44]前記ラタノプロストが水性点眼剤中に存在する、上記項目に記載の方法。
[45]さらに、チモロール又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[46]さらに、炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[47]さらに、チモロール又はその塩、及び炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[48]前記炭素数3〜10の脂肪酸が、炭素数3〜7の脂肪酸である、上記項目に記載の方法。
[49]前記炭素数3〜10の脂肪酸がソルビン酸である、上記項目に記載の方法。
[50]前記チロキサポールを、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[51]前記チロキサポールを、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[21](a)ラタノプロストと、(b)チロキサポールとを含有する、水性点眼剤。
[22]さらに、(c)チモロール又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[23]さらに、(d)炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[24]さらに、(c)チモロール又はその塩、及び(d)炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有する、上記項目に記載の水性点眼剤。
[25](d)炭素数3〜10の脂肪酸が、炭素数3〜7の脂肪酸である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[26](d)炭素数3〜10の脂肪酸がソルビン酸である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[27](b)チロキサポールの濃度が、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[28](b)チロキサポールの濃度が、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[29]樹脂製容器に充填されている、上記項目に記載の水性点眼剤。
[30]前記樹脂製容器が、置換されていてもよいポリオレフィン製容器(即ちポリアルキレン製容器)又はポリアルキレンテレフタレート製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[31]前記樹脂製容器が、ポリエチレン製容器、ポリプロピレン製容器又はポリフッ化ビニリデン製容器である、上記項目に記載の水性点眼剤。
[32]チロキサポールを含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法。
[33]前記ラタノプロストが水性点眼剤中に存在する、上記項目に記載の方法。
[34]さらに、チモロール又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[35]さらに、炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[36]さらに、チモロール又はその塩、及び炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[37]前記炭素数3〜10の脂肪酸が、炭素数3〜7の脂肪酸である、上記項目に記載の方法。
[38]前記炭素数3〜10の脂肪酸がソルビン酸である、上記項目に記載の方法。
[39]前記チロキサポールを、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[40]前記チロキサポールを、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[41]前記樹脂が、置換されていてもよいポリオレフィン(即ちポリアルキレン)又はポリアルキレンテレフタレートである、上記項目に記載の方法。
[42]前記樹脂が、ポリエチレン、ポリプロピレン又はポリフッ化ビニリデンである、上記項目に記載の方法。
[43]チロキサポールを含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの熱安定性を向上させる方法。
[44]前記ラタノプロストが水性点眼剤中に存在する、上記項目に記載の方法。
[45]さらに、チモロール又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[46]さらに、炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[47]さらに、チモロール又はその塩、及び炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させる、上記項目に記載の方法。
[48]前記炭素数3〜10の脂肪酸が、炭素数3〜7の脂肪酸である、上記項目に記載の方法。
[49]前記炭素数3〜10の脂肪酸がソルビン酸である、上記項目に記載の方法。
[50]前記チロキサポールを、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
[51]前記チロキサポールを、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、上記項目に記載の方法。
本発明によれば、ラタノプロストを含有する水性点眼剤に界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることで、界面活性剤のみを添加する従来の製剤に比較して、ラタノプロストの樹脂への吸着がより顕著に抑制され、及び、当該従来の製剤に比較してラタノプロストの安定性(特に熱安定性)がより顕著に向上した水性点眼剤を提供することができる。
また、本発明の方法によれば、ラタノプロストを含有する点眼剤等の水溶液に、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることで、界面活性剤のみを添加する従来法と比較して、ラタノプロストの樹脂への吸着をより顕著に抑制することができる。
また、本発明の方法によれば、ラタノプロストを含有する点眼剤等の水溶液に、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることで、界面活性剤のみを添加する従来法と比較して、ラタノプロストの樹脂への吸着をより顕著に抑制することができる。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を記載する。
本明細書において「水性点眼剤」とは、水性の点眼用液剤をいい、エマルション形態(油中水型、水中油型等)の点眼剤を含まない。水性点眼剤としては、たとえば、水溶液等の一相系溶液、油溶性物質がミセルにより可溶化された水溶液、水を基剤とした不溶性の物質の分散液又は懸濁液等が挙げられる。
本明細書において「ラタノプロスト」とは、化学名:(+)−イソプロピル−(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノエートで表される物質をいう。ラタノプロストは、緑内障治療薬として用いられるプロスタグランジンF2α誘導体である。
本明細書において「界面活性剤」とは、分子内に親水性部分と疎水性部分とを分かれて有し、液体に溶けて表面張力を著しく低下させる作用を有する物質をいう。
本明細書において「非イオン性界面活性剤」とは、水に溶解したときに電離してイオンにならない界面活性剤をいう。
本明細書において「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類」とは、下記の構造:
本明細書において「水性点眼剤」とは、水性の点眼用液剤をいい、エマルション形態(油中水型、水中油型等)の点眼剤を含まない。水性点眼剤としては、たとえば、水溶液等の一相系溶液、油溶性物質がミセルにより可溶化された水溶液、水を基剤とした不溶性の物質の分散液又は懸濁液等が挙げられる。
本明細書において「ラタノプロスト」とは、化学名:(+)−イソプロピル−(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]シクロペンチル]−5−ヘプテノエートで表される物質をいう。ラタノプロストは、緑内障治療薬として用いられるプロスタグランジンF2α誘導体である。
本明細書において「界面活性剤」とは、分子内に親水性部分と疎水性部分とを分かれて有し、液体に溶けて表面張力を著しく低下させる作用を有する物質をいう。
本明細書において「非イオン性界面活性剤」とは、水に溶解したときに電離してイオンにならない界面活性剤をいう。
本明細書において「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類」とは、下記の構造:
を有するものをいう。式中、l、m、n、x、y及びzの合計は、通常5〜100であるがこれらに限定されない。具体的には、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油100などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類」とは、下記の構造:
RCOO−(CH2CH2O)nH
を有するものをいう。式中、Rは、炭素数が通常12〜18のアルキル基もしくは炭素数が通常12〜18のアルケニル基であり、当該アルキル基及びアルケニル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、nは通常10〜70であるが、これらに限定されない。具体的には、例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール10、モノステアリン酸ポリエチレングリコール10、モノステアリン酸ポリエチレングリコール25、モノステアリン酸ポリエチレングリコール40、モノステアリン酸ポリエチレングリコール55が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類」とは、以下の構造:
本明細書において「ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類」とは、下記の構造:
RCOO−(CH2CH2O)nH
を有するものをいう。式中、Rは、炭素数が通常12〜18のアルキル基もしくは炭素数が通常12〜18のアルケニル基であり、当該アルキル基及びアルケニル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、nは通常10〜70であるが、これらに限定されない。具体的には、例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール10、モノステアリン酸ポリエチレングリコール10、モノステアリン酸ポリエチレングリコール25、モノステアリン酸ポリエチレングリコール40、モノステアリン酸ポリエチレングリコール55が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類」とは、以下の構造:
を有するものをいう。式中、Rは、炭素数が通常12〜18のアルキル基、炭素数が通常12〜18のアルケニル基または炭素数が通常12〜18のアルキニル基であり、当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、k、l、m及びnの合計は通常20であるが、これらに限定されない。具体的には、例えば、ポリソルベート80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート)、ポリソルベート60(ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート)、ポリソルベート40(ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート)、ポリオキシエチレンモノラウリレート、ポリエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート65(ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ポリオキシエチレンアルキルエーテル類」及び「ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類」とは、以下の構造:
R−O−(CH2CH2O)nH
を有するものをいう。式中、Rは、炭素数が通常12〜18のアルキル基または炭素数が通常12〜18のアルケニル基であり、当該アルキル基及びアルケニル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、nは通常10〜50であるが、これらに限定されない。
具体的には、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類」、「ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類」及び「ポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類」とは、以下の構造:
本明細書において「ポリオキシエチレンアルキルエーテル類」及び「ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類」とは、以下の構造:
R−O−(CH2CH2O)nH
を有するものをいう。式中、Rは、炭素数が通常12〜18のアルキル基または炭素数が通常12〜18のアルケニル基であり、当該アルキル基及びアルケニル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、nは通常10〜50であるが、これらに限定されない。
具体的には、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類」、「ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類」及び「ポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類」とは、以下の構造:
を有するものをいう。式中、Rは、炭素数が通常3〜20(好ましくは炭素数8)のアルキル基、炭素数が通常3〜20(好ましくは炭素数8)のアルケニル基または炭素数が通常3〜20(好ましくは炭素数8)のアルキニル基であり、当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、mは通常8〜10であり、nは通常1〜5であるが、これらに限定されない。具体的には、チロキサポールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「チロキサポール」とは、化学名:オキシエチレン化−tert−オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマーで表される非イオン性界面活性剤をいう。
本明細書において「チモロール」とは、化学名:2S−1−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−3−(4−モルホリン−4−イル−1,2,5−チアゾール−3−イルオキシ)プロパン−2−オールで表されるβ遮断剤をいう。チモロールは、アドレナリンβ受容体遮断作用によって房水産生を抑制する。
本明細書において「脂肪酸」とは、炭化水素のカルボン酸をいう。
本明細書において「脂肪族モノカルボン酸」とは、分子内にカルボキシル基を1つもつ有機化合物の総称である。
本明細書において「脂肪族ジカルボン酸」とは、分子内にカルボキシル基を2つもつ有機化合物の総称である。
本明細書において「ソルビン酸」とは、化学名:2,4−ヘキサジエン酸で表される不飽和脂肪酸をいう。
本明細書において「樹脂製容器」とは、樹脂を主材料として成形された容器をいう。
本明細書において「置換されていてもよいポリオレフィン製容器」とは、置換されていてもよいポリオレフィンを主材料として成形された容器をいう。ここで「置換されていてもよいポリオレフィン」とは、たとえば、ハロゲン原子又はフェニル基等の置換基により置換され得るポリオレフィンをいう。
本明細書において「ポリテレフタル酸エステル製容器」とは、ポリテレフタル酸エステルを主材料として成形された容器をいう。
本明細書において「ポリテレフタル酸エステル」とは、テレフタル酸と二価アルコールからなるポリエステルをいう。
本明細書において「チロキサポール」とは、化学名:オキシエチレン化−tert−オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマーで表される非イオン性界面活性剤をいう。
本明細書において「チモロール」とは、化学名:2S−1−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−3−(4−モルホリン−4−イル−1,2,5−チアゾール−3−イルオキシ)プロパン−2−オールで表されるβ遮断剤をいう。チモロールは、アドレナリンβ受容体遮断作用によって房水産生を抑制する。
本明細書において「脂肪酸」とは、炭化水素のカルボン酸をいう。
本明細書において「脂肪族モノカルボン酸」とは、分子内にカルボキシル基を1つもつ有機化合物の総称である。
本明細書において「脂肪族ジカルボン酸」とは、分子内にカルボキシル基を2つもつ有機化合物の総称である。
本明細書において「ソルビン酸」とは、化学名:2,4−ヘキサジエン酸で表される不飽和脂肪酸をいう。
本明細書において「樹脂製容器」とは、樹脂を主材料として成形された容器をいう。
本明細書において「置換されていてもよいポリオレフィン製容器」とは、置換されていてもよいポリオレフィンを主材料として成形された容器をいう。ここで「置換されていてもよいポリオレフィン」とは、たとえば、ハロゲン原子又はフェニル基等の置換基により置換され得るポリオレフィンをいう。
本明細書において「ポリテレフタル酸エステル製容器」とは、ポリテレフタル酸エステルを主材料として成形された容器をいう。
本明細書において「ポリテレフタル酸エステル」とは、テレフタル酸と二価アルコールからなるポリエステルをいう。
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。
(水性点眼剤)
一つの局面において、本発明は、ラタノプロスト、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有する、水性点眼剤を提供する。ここで、水性点眼剤の形態としては、たとえば、水溶液等の一相系溶液、油溶性物質がミセルにより可溶化された水溶液、水を基剤とした不溶性の物質の分散液又は懸濁液等が挙げられるが、これらに限定されない。かかる構成をとることにより、本発明の水性点眼剤は、優れた眼圧降下作用と、ラタノプロストの樹脂への吸着抑制効果を得ることができる。
一つの局面において、本発明は、ラタノプロスト、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有する、水性点眼剤を提供する。ここで、水性点眼剤の形態としては、たとえば、水溶液等の一相系溶液、油溶性物質がミセルにより可溶化された水溶液、水を基剤とした不溶性の物質の分散液又は懸濁液等が挙げられるが、これらに限定されない。かかる構成をとることにより、本発明の水性点眼剤は、優れた眼圧降下作用と、ラタノプロストの樹脂への吸着抑制効果を得ることができる。
本発明の水性点眼剤において使用されるラタノプロストは、公知の方法に従って製造することができる。ラタノプロストの製造方法は、たとえば、特許第2721414号(ファルマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー)、及び特許第3989377号(ヨンスン ファイン ケミカル コーポレーション)等に記載されている。また、ラタノプロストは、SIGMA ALDRICH Co.(製品番号:L1167)、YONSUN FINE CHEMICALS CO.,LTD.などから購入することもできる。
本発明の水性点眼剤におけるラタノプロストの含有量は、通常、約0.0005(w/v)%〜約0.5(w/v)%、例えば、約0.001(w/v)%〜約0.1(w/v)%、約0.05(w/v)%〜約0.15(w/v)%、約0.075(w/v)%〜約0.125(w/v)%、約0.005(w/v)%〜約0.015(w/v)%、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%、約0.0005(w/v)%〜約0.05(w/v)%、約0.0006(w/v)%〜約0.04(w/v)%、約0.0007(w/v)%〜約0.03(w/v)%、約0.0008(w/v)%〜約0.02(w/v)%、約0.0009(w/v)%〜約0.01(w/v)%、約0.001(w/v)%〜約0.009(w/v)%、約0.002(w/v)%〜約0.008(w/v)%、約0.003(w/v)%〜約0.007(w/v)%、約0.004(w/v)%〜約0.006(w/v)%であり得、好ましくは、約0.001(w/v)%〜約0.01(w/v)%、より好ましくは、約0.0045(w/v)%〜約0.0055(w/v)%、約0.0046(w/v)%〜約0.0054(w/v)%、約0.0047(w/v)%〜約0.0053(w/v)%、約0.0048(w/v)%〜約0.0052(w/v)%、約0.0049(w/v)%〜約0.0051(w/v)%、最も好ましくは、約0.0045(w/v)%〜約0.0054(w/v)%といった範囲であり得るが、これらに限定されない。
他の実施形態において、本発明の水性点眼剤におけるラタノプロストの含有量は、約0.00005(w/v)%〜約0.005(w/v)%、約0.0001(w/v)%〜約0.001(w/v)%、約0.0002(w/v)%〜約0.0008(w/v)%、約0.0003(w/v)%〜約0.0007(w/v)%、約0.0004(w/v)%〜約0.0006(w/v)%であり得る。
実際に投与されるラタノプロストの量は、処置が適用されるべき個体に依存し、好ましくは、眼圧降下作用が顕著な副作用を伴うことなく達成されるように最適化された量である。有効用量の決定は十分に当業者の能力内にある。
他の実施形態において、本発明の水性点眼剤におけるラタノプロストの含有量は、約0.00005(w/v)%〜約0.005(w/v)%、約0.0001(w/v)%〜約0.001(w/v)%、約0.0002(w/v)%〜約0.0008(w/v)%、約0.0003(w/v)%〜約0.0007(w/v)%、約0.0004(w/v)%〜約0.0006(w/v)%であり得る。
実際に投与されるラタノプロストの量は、処置が適用されるべき個体に依存し、好ましくは、眼圧降下作用が顕著な副作用を伴うことなく達成されるように最適化された量である。有効用量の決定は十分に当業者の能力内にある。
本発明の水性点眼剤において使用される界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類及びポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類等がより好ましく、チロキサポール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)が特に好ましいが、これらに限定されない。
ラタノプロストは水に溶けにくい疎水性の化合物である。そのためラタノプロストは疎水結合によって樹脂表面に吸着しやすい。一方、界面活性剤は水中でミセルを形成し、疎水性の化合物を取り込むことができる。水溶液中にラタノプロストが存在する場合、疎水性のラタノプロストはこのミセルに取り込まれると考えられる。ミセルに取り込まれたラタノプロストは、樹脂表面には吸着せず、界面活性剤はラタノプロストの樹脂表面への吸着に抑制的に働くと考えられる。従って、本発明において、界面活性剤は種類には関係なく使用することが可能であり、どのような界面活性剤を採用してもラタノプロストの樹脂表面への吸着を抑制するという効果を発揮する。
ラタノプロストは水に溶けにくい疎水性の化合物である。そのためラタノプロストは疎水結合によって樹脂表面に吸着しやすい。一方、界面活性剤は水中でミセルを形成し、疎水性の化合物を取り込むことができる。水溶液中にラタノプロストが存在する場合、疎水性のラタノプロストはこのミセルに取り込まれると考えられる。ミセルに取り込まれたラタノプロストは、樹脂表面には吸着せず、界面活性剤はラタノプロストの樹脂表面への吸着に抑制的に働くと考えられる。従って、本発明において、界面活性剤は種類には関係なく使用することが可能であり、どのような界面活性剤を採用してもラタノプロストの樹脂表面への吸着を抑制するという効果を発揮する。
本発明の水性点眼剤における界面活性剤の含有量は、通常約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%、好ましくは約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%の範囲である。界面活性剤は、染色斑等の眼障害が起こらない程度に、0.1(w/v)%以上を含有させることも可能である。界面活性剤の量は、ラタノプロストの濃度等を考慮して、当業者が適宜変更することができる。
本発明の水性点眼剤において、チロキサポールは、たとえば、Ruger Chemical Co.,Inc(製品番号:1182−1)、SIGMA ALDRICH Co.(製品番号:T8761)から購入したものを使用することができる。チロキサポールはまた、公知の方法に従って製造したものを使用することもできる。
本発明の水性点眼剤において使用される炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸としては、直鎖状又は分岐鎖状の飽和又は不飽和のモノカルボン酸又はジカルボン酸が挙げられ、たとえば、プロパン酸(プロピオン酸)、ブタン酸(酪酸)、2−メチルプロパン酸(イソ酪酸)、ペンタン酸(吉草酸)、2,2−ジメチルプロパン酸(ピバリン酸)、ヘキサン酸(カプロン酸)、ヘプタン酸(エナント酸)、オクタン酸(カプリル酸)、ノナン酸(ペラルゴン酸)、デカン酸(カプリン酸)、プロパン二酸(マロン酸)、ブタン二酸(コハク酸)、ペンタン二酸(グルタル酸)、ヘキサン二酸(アジピン酸)、ヘプタン二酸(ピメリン酸)、オクタン二酸(スベリン酸)、ノナン二酸(アゼライン酸)、デカン二酸(セバシン酸)、(E)−ブタ−2−エン酸(クロトン酸)、(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエン酸(ソルビン酸)、(E)−ブタ−2−エン二酸(フマル酸)、(Z)−ブタ−2−エン二酸(マレイン酸)などが例示されるが、これらに限定されない。
脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸は、分子内に疎水性の炭素鎖部分と親水性のカルボン酸を有する。これは、界面活性剤が分子内に親水性部分と疎水性部分を有することとよく類似している。脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸はその程度に差はあるが、界面活性剤と同様に液体に溶けて表面張力を低下させる作用を有すると考えられる。従って、このような構造を有する脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸であれば、ラタノプロストの樹脂表面への吸着を抑制する効果を発揮することができるので、本発明において使用することが可能である。
これらの中では、炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸が好ましく用いられる。さらに、炭素数4〜6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和又は不飽和のモノカルボン酸又はジカルボン酸がより好ましく、特にソルビン酸が好ましい。
脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸は、分子内に疎水性の炭素鎖部分と親水性のカルボン酸を有する。これは、界面活性剤が分子内に親水性部分と疎水性部分を有することとよく類似している。脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸はその程度に差はあるが、界面活性剤と同様に液体に溶けて表面張力を低下させる作用を有すると考えられる。従って、このような構造を有する脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸であれば、ラタノプロストの樹脂表面への吸着を抑制する効果を発揮することができるので、本発明において使用することが可能である。
これらの中では、炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸が好ましく用いられる。さらに、炭素数4〜6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和又は不飽和のモノカルボン酸又はジカルボン酸がより好ましく、特にソルビン酸が好ましい。
本発明の水性点眼剤において使用される炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
本発明の水性点眼剤において、炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩の含有量は、界面活性剤の種類によって異なるが、通常、約0.01(w/v)%〜約10(w/v)%程度、好ましくは約0.02(w/v)%〜約5(w/v)%、より好ましくは約0.04(w/v)%〜約2(w/v)%程度である。また、本発明の水性点眼剤にβ遮断薬(例えば、チモロール)を組み合せる場合には、β遮断薬の眼内移行性を考慮して、脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸の濃度を適宜選択することは当業者の能力の範囲内である。
特に、炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸及びその塩については、チモロール又はその塩の眼内移行性を亢進することが報告されている(国際公開第99/22715号パンフレット)。
本発明の水性点眼剤において、チモロール又はその塩を含有する場合は、上述の炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩のうち、炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を用いることが好ましい。炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を用いることにより、チモロール又はその塩の房水移行性が向上するという効果を有する。
本発明の水性点眼剤に、さらにチモロール又はその塩を含有させる場合、該薬物の房水移行性又は眼内移行性亢進効果を考慮すれば、炭素数3〜10(特に炭素数3〜7)の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩の含有量は、好ましくは約0.01(w/v)%〜約10(w/v)%、より好ましくは約0.04(w/v)%〜約2(w/v)%の範囲である。
本発明の水性点眼剤において、炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩の含有量は、界面活性剤の種類によって異なるが、通常、約0.01(w/v)%〜約10(w/v)%程度、好ましくは約0.02(w/v)%〜約5(w/v)%、より好ましくは約0.04(w/v)%〜約2(w/v)%程度である。また、本発明の水性点眼剤にβ遮断薬(例えば、チモロール)を組み合せる場合には、β遮断薬の眼内移行性を考慮して、脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸の濃度を適宜選択することは当業者の能力の範囲内である。
特に、炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸及びその塩については、チモロール又はその塩の眼内移行性を亢進することが報告されている(国際公開第99/22715号パンフレット)。
本発明の水性点眼剤において、チモロール又はその塩を含有する場合は、上述の炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩のうち、炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を用いることが好ましい。炭素数3〜7の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を用いることにより、チモロール又はその塩の房水移行性が向上するという効果を有する。
本発明の水性点眼剤に、さらにチモロール又はその塩を含有させる場合、該薬物の房水移行性又は眼内移行性亢進効果を考慮すれば、炭素数3〜10(特に炭素数3〜7)の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩の含有量は、好ましくは約0.01(w/v)%〜約10(w/v)%、より好ましくは約0.04(w/v)%〜約2(w/v)%の範囲である。
他の実施形態において、本発明の水性点眼剤には、チモロール又はその塩を含有させることができる。チモロール又はその塩を含有させることにより、樹脂へのラタノプロストの吸着抑制作用を増強することができる。
本発明の水性点眼剤において、チモロールは、β遮断剤として汎用されているものを使用することができる。チモロールは、たとえば、渡辺ケミカル、相模化成工業もしくは、SIGMA ALDRICH Co.(製品番号:T6394)から購入したものを使用することができる。チモロールの塩としては、製剤学的に許容される塩であれば制限なく用いることができるが、たとえば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及び酒石酸塩等の酸付加塩などが挙げられる。これら塩類の中では、塩酸塩及びマレイン酸塩が好ましく、特にマレイン酸塩が好ましく用いられる。本明細書において、チモロールマレイン酸塩は、マレイン酸チモロールとも称される。
本発明の水性点眼剤において、チモロール又はその塩を含有する場合、その含有量は、通常その薬理作用の発揮される範囲で選択され得る。一つの実施形態において、本発明の水性点眼剤では、チモロール又はその塩を含有する場合、その含有量は、通常約0.02(w/v)%〜約3(w/v)%、好ましくは約0.1(w/v)%〜約2(w/v)%の範囲であるが、これらに限定されない。チモロール又はその塩の含有量は、対象とする患者の症状にあわせて当業者が適宜変更することができる。
本発明の水性点眼剤には、本発明の特徴及び点眼剤の安定性を損なわない範囲で、他の薬剤、たとえば他の緑内障治療薬を含有させることができる。他の緑内障治療薬としては、エピネフリンのプロドラッグである塩酸ジピベフリン、β遮断剤である塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、α遮断作用とβ遮断作用とを併せもつ薬物(αβ遮断剤)であるニプラジロール、α1遮断作用とβ遮断作用とを併せもつ薬物(α1β遮断剤)である塩酸レボブノロール、α1遮断剤である塩酸ブナゾシン、炭酸脱水素酵素阻害剤である塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド、代謝型プロスタグランジン薬であるイソプロピルウノプロストン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、通常、眼科用組成物(たとえば点眼剤)に用いられる範囲又はそれよりも低濃度で添加され得、当業者は、患者の症状を考慮してこれらの薬剤の濃度を適宜設定することができる。
さらに本発明の水性点眼剤には、本発明の特徴及び点眼剤の安定性を損なわない範囲で、必要に応じて点眼剤に通常添加される添加剤を含有させることができる。かかる添加剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコール等の等張化剤;リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸等の緩衝剤;ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウム、ホウ酸等の保存剤;亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等の安定化剤;メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体;コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等の粘稠剤;塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等のpH調整剤などが挙げられるが、これらに限定されない。これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよい。
等張化剤は、通常、浸透圧比が約0.8〜約1.2になるように添加することができる。また、緩衝剤は、約0.01(w/v)%〜約2(w/v)%程度添加され得る。安定化剤は、約0.001(w/v)%〜約1(w/v)%程度添加され得る。粘稠剤は、約0.001(w/v)%〜約3(w/v)%程度添加され得る。
等張化剤は、通常、浸透圧比が約0.8〜約1.2になるように添加することができる。また、緩衝剤は、約0.01(w/v)%〜約2(w/v)%程度添加され得る。安定化剤は、約0.001(w/v)%〜約1(w/v)%程度添加され得る。粘稠剤は、約0.001(w/v)%〜約3(w/v)%程度添加され得る。
なお、本発明の水性点眼剤のpHは、通常、約4.5〜約8.5、好ましくは約5〜約8、より好ましくは約6〜約7に調整され得る。
本発明の水性点眼剤は、ラタノプロストと、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩とを含有するという構成を有することにより、樹脂へのラタノプロストの吸着が抑制され得る。従って、ラタノプロストの水性点眼剤を製造する際、樹脂製のろ過膜を用いたフィルターカートリッジによる滅菌ろ過工程、及び樹脂製のチューブ、パッキング、バルブ等を用いた充填工程において、これらの樹脂製部材へのラタノプロストの吸着を抑制することができる。
製剤の輸送及び使用を考慮すると、点眼剤は樹脂製容器に充填した形態が便利である。ここで、本発明の水性点眼剤は、樹脂製容器に充填して保存しても、ラタノプロストの樹脂製容器への吸着による有効濃度の減少を防ぐことができる。さらに、本発明の水性点眼剤は、熱に対する安定性を向上させることもできる。従って、本発明は、樹脂製容器に長期保存しても安定であり、且つ輸送及び使用という点からも利便性に優れたラタノプロストの水性点眼剤を提供することができる。
ラタノプロストの水性点眼剤を製造する場合、滅菌方法として、滅菌ろ過工程を採用することが多い。さらに、調製された水性点眼剤は、チューブ、パッキング、バルブ等を用いて容器に充填されるのが一般的である。
本発明の水性点眼剤の製造において用いられる、樹脂製部材及び樹脂製容器としては、例えば以下に示す樹脂を主材料として形成されたものが挙げられる。
滅菌ろ過工程において、ろ過膜及びフィルターカートリッジの外枠に用いられる樹脂としては、たとえば、酢酸セルロース、芳香族ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられ得るが、これらに限定されない。水性点眼剤の充填工程において、チューブ、パッキング、バルブ等に用いられる樹脂としては、たとえば、シリコーン樹脂、ポリテトラフルオロエチレン等が挙げられ得るが、これらに限定されない。水性点眼剤を充填する容器に用いられる樹脂としては、たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリウレタン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート等のプラスチック樹脂が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明には、例えば、ポリエチレン製容器(低密度ポリエチレン(例えば、東ソー、175K)で成形した容器、低密度ポリエチレンでブロー成形したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社、点眼容器))、ポリプロピレン製容器(例えば、ポリプロピレン(例えば、日本ポリプロ、NLB340G)でブロー成形した容器、ポリプロピレンでブロー成形したポリプロピレン製容器(西口アンプル製作所、点眼容器))等を使用することができる。本発明において使用される樹脂製部材及び樹脂製容器は、容器会社などから市販されているものをそのまま用いることが可能であり、あるいは、公知の方法により製造することが可能である。
一つの実施形態において、本発明の水性点眼剤の製造において用いられる、樹脂製部材及び樹脂製容器としては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂;ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリアルキレンテレフタレート等のポリテレフタル酸エステル樹脂;ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン等の、ハロゲン基又はフェニル基等により置換されたポリオレフィン樹脂などを主材料として形成されたものが好ましく用いられ得る。
滅菌ろ過工程において、ろ過膜及びフィルターカートリッジの外枠に用いられる樹脂としては、たとえば、酢酸セルロース、芳香族ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられ得るが、これらに限定されない。水性点眼剤の充填工程において、チューブ、パッキング、バルブ等に用いられる樹脂としては、たとえば、シリコーン樹脂、ポリテトラフルオロエチレン等が挙げられ得るが、これらに限定されない。水性点眼剤を充填する容器に用いられる樹脂としては、たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリウレタン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート等のプラスチック樹脂が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明には、例えば、ポリエチレン製容器(低密度ポリエチレン(例えば、東ソー、175K)で成形した容器、低密度ポリエチレンでブロー成形したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社、点眼容器))、ポリプロピレン製容器(例えば、ポリプロピレン(例えば、日本ポリプロ、NLB340G)でブロー成形した容器、ポリプロピレンでブロー成形したポリプロピレン製容器(西口アンプル製作所、点眼容器))等を使用することができる。本発明において使用される樹脂製部材及び樹脂製容器は、容器会社などから市販されているものをそのまま用いることが可能であり、あるいは、公知の方法により製造することが可能である。
一つの実施形態において、本発明の水性点眼剤の製造において用いられる、樹脂製部材及び樹脂製容器としては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン樹脂;ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリアルキレンテレフタレート等のポリテレフタル酸エステル樹脂;ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン等の、ハロゲン基又はフェニル基等により置換されたポリオレフィン樹脂などを主材料として形成されたものが好ましく用いられ得る。
本発明の水性点眼剤は、第15改正日本薬局方の製剤総則「点眼剤」の項に記載された方法等に従って調製され得る。たとえば、ラタノプロスト、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩、必要に応じてチモロール又はその塩を、他の添加剤とともに滅菌精製水に添加して混合、溶解することで、調製され得る。次いで、必要に応じて、この溶解した水溶液を、樹脂製のろ過膜を用いたフィルターカートリッジ等により滅菌ろ過した後、充填チューブ等を介して樹脂製容器(たとえば、ポリエチレン製容器、ポリプロピレン製容器、ポリフッ化ビニリデン製容器、ポリエチレンテレフタレート製容器)に充填する。
本発明の水性点眼剤は、常温以上の温度で保存しても、樹脂製容器へのラタノプロストの吸着が抑制されるという効果を有する(試験例2、3及び6を参照のこと)。従って、本発明の水性点眼剤は、冷所に保存しなくても、ラタノプロストの有効濃度を維持することができるので、水性点眼剤の眼圧低下効果も良好に保持され得る。たとえば、本発明の水性点眼剤は、ラタノプロストを約0.005(w/v)%含有する水性点眼剤であれば、1日1回1滴を使用すればよい。
(ラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法)
他の局面において、本発明は、界面活性剤ならびに炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法を提供する。
他の局面において、本発明は、界面活性剤ならびに炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法を提供する。
一つの実施形態において、本発明の吸着抑制方法では、ラタノプロストを含有する水溶液として、例えば、ラタノプロストを含有する水性点眼剤が挙げられる。
一つの実施形態において、本発明の吸着抑制方法では、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩に加えて、チモロール及び/又はその塩を添加し得る。
ここで、ラタノプロスト、界面活性剤、炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩、チモロール又はその塩、樹脂等として、上述の(水性点眼剤)の項に記載されるものと同様のものが使用され得る。
本発明の吸着抑制方法により、樹脂(特に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等)に、水溶液中のラタノプロストが吸着することを良好に抑制することができる。その結果、これまで問題となっていた、製造段階でのラタノプロストの損失を最小限にとどめることに成功した。さらに、本発明の方法により、樹脂製容器に保存した場合にも、有効濃度のラタノプロストが長期間保持される安定な点眼剤を提供することが可能となった。
(ラタノプロストの熱安定性を向上させる方法)
他の局面において、本発明は、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの熱安定性を向上させる方法を提供する。
他の局面において、本発明は、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの熱安定性を向上させる方法を提供する。
一つの実施形態において、本発明の熱安定性向上方法では、ラタノプロストを含有する水溶液として、例えば、ラタノプロストを含有する水性点眼剤が挙げられる。
一つの実施形態において、本発明の熱安定性向上方法では、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩に加えて、チモロール又はその塩を添加し得る。
ここで、ラタノプロスト、界面活性剤、炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩、チモロール又はその塩、樹脂等として、上述の(水性点眼剤)の項に記載されるものと同様のものが使用され得る。
従来のラタノプロスト点眼剤は、熱に不安定な性質のために、冷所保存をしなければならなかった。本発明の方法によると、水溶液中のラタノプロストの熱安定性を向上させることができるので、室温に長期間保存しても安定なラタノプロスト水性点眼剤を提供することが可能となった。このようなラタノプロストの水性点眼剤は、本発明によって初めて提供されるものである。
本発明は、また、(a)ラタノプロストと、(b)チロキサポールとを含有する、水性点眼剤(以下、本発明の水性点眼剤Aという。)、及びチロキサポールを含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法(以下、本発明の方法Aという。)にも関する。ラタノプロストとチロキサポールとを組み合せることにより、ラタノプロストの樹脂への吸着を良好に抑制することができ、これにより、製造段階におけるラタノプロストの樹脂への吸着による損失を防ぐことができる。また、本発明の方法Aを用いれば、保存中に有効濃度が減少することなく、安定なラタノプロストの水性点眼剤を提供することができる。
本発明の水性点眼剤Aには、(c)チモロール又はその塩、(d)炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させることができる。ラタノプロスト、チロキサポール、チモロール、樹脂等として、上述の(水性点眼剤)の項に記載されるものと同様のものが使用され得る。炭素数3〜10の脂肪酸としては、上述の(水性点眼剤)の項に記載される炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸と同様のものが使用され得る。
本発明の水性点眼剤Aには、(c)チモロール又はその塩、(d)炭素数3〜10の脂肪酸又はその塩を含有させることができる。ラタノプロスト、チロキサポール、チモロール、樹脂等として、上述の(水性点眼剤)の項に記載されるものと同様のものが使用され得る。炭素数3〜10の脂肪酸としては、上述の(水性点眼剤)の項に記載される炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸と同様のものが使用され得る。
以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
[実施例1]水性点眼剤
実施例1の水性点眼剤の処方を、比較例1及び2の水性点眼剤の処方とともに表1に示す。これらの調製は、まず、表1中の(1)を(8)(10%ベンザルコニウム塩化物溶液)に加えて約50℃で攪拌溶解しラタノプロスト原液を調製した。別容器に(2)〜(7)及び適量の(11)を入れ、攪拌溶解して基剤原液を調製した。基剤原液をラタノプロスト原液へ全量加え、十分攪拌したのち、(9)及び(10)を加えてpH6.7に調整した後、(11)を加えて全量1Lとした。
実施例1の水性点眼剤の処方を、比較例1及び2の水性点眼剤の処方とともに表1に示す。これらの調製は、まず、表1中の(1)を(8)(10%ベンザルコニウム塩化物溶液)に加えて約50℃で攪拌溶解しラタノプロスト原液を調製した。別容器に(2)〜(7)及び適量の(11)を入れ、攪拌溶解して基剤原液を調製した。基剤原液をラタノプロスト原液へ全量加え、十分攪拌したのち、(9)及び(10)を加えてpH6.7に調整した後、(11)を加えて全量1Lとした。
[試験例1]
実施例1、比較例1及び2で調製した水性点眼剤を、ポリフッ化ビニリデン製の樹脂膜(デュラポアメンブレンフィルターGVWP04700、日本ミリポア株式会社製)を用いてそれぞれ50mLずつろ過した。ろ液に含まれるラタノプロスト量を定量し、ろ過前の各水性点眼剤中のラタノプロスト含有量を100%とした回収率(%)を算出した。結果を図1に示す。なお、ラタノプロストの定量は、下記HPLC測定条件Iの条件下にて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により行った。
<HPLC測定条件I>
測定サンプル調製:各ラタノプロスト点眼液2mLを正確に量り、希釈液1(pH2.0トリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル(1:2))を加えて正確に5mLとし、試料溶液とした。別にラタノプロスト標準品約0.1gを精密に量り、アセトニトリルを加えて溶かし、正確に100mLとし、標準原液とした。標準原液4mLを正確に量り、アセトニトリルを加えて正確に20mLとした。この液2mLを正確に量り、希釈液2(pH3.5トリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル(2:1))を加えて正確に20mLとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液100μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、ラタノプロストのピーク面積Atl及びAslを自動積分法により測定した。
・試料溶液中のラタノプロストの量(対表示率%)
=ラタノプロスト標準品の秤取量(mg)×ラタノプロスト標準品の純度×Atl/Asl
・Atl:試料溶液のラタノプロストのピーク面積
・Asl:標準溶液のラタノプロストのピーク面積
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。(YMC−PACK ODS−A、AA12S05−2546WT、4.6mm×250mm、5μm、YMC Co.,Ltd.社製)
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A:pH3.5のトリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル/メタノール混液(13:6:6)
移動相B:アセトニトリル/メタノール混液(1:1)
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比率を表2のように変えて直線濃度勾配制御した。
実施例1、比較例1及び2で調製した水性点眼剤を、ポリフッ化ビニリデン製の樹脂膜(デュラポアメンブレンフィルターGVWP04700、日本ミリポア株式会社製)を用いてそれぞれ50mLずつろ過した。ろ液に含まれるラタノプロスト量を定量し、ろ過前の各水性点眼剤中のラタノプロスト含有量を100%とした回収率(%)を算出した。結果を図1に示す。なお、ラタノプロストの定量は、下記HPLC測定条件Iの条件下にて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により行った。
<HPLC測定条件I>
測定サンプル調製:各ラタノプロスト点眼液2mLを正確に量り、希釈液1(pH2.0トリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル(1:2))を加えて正確に5mLとし、試料溶液とした。別にラタノプロスト標準品約0.1gを精密に量り、アセトニトリルを加えて溶かし、正確に100mLとし、標準原液とした。標準原液4mLを正確に量り、アセトニトリルを加えて正確に20mLとした。この液2mLを正確に量り、希釈液2(pH3.5トリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル(2:1))を加えて正確に20mLとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液100μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、ラタノプロストのピーク面積Atl及びAslを自動積分法により測定した。
・試料溶液中のラタノプロストの量(対表示率%)
=ラタノプロスト標準品の秤取量(mg)×ラタノプロスト標準品の純度×Atl/Asl
・Atl:試料溶液のラタノプロストのピーク面積
・Asl:標準溶液のラタノプロストのピーク面積
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。(YMC−PACK ODS−A、AA12S05−2546WT、4.6mm×250mm、5μm、YMC Co.,Ltd.社製)
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A:pH3.5のトリフルオロ酢酸溶液/アセトニトリル/メタノール混液(13:6:6)
移動相B:アセトニトリル/メタノール混液(1:1)
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比率を表2のように変えて直線濃度勾配制御した。
実施例1の水性点眼剤では、ラタノプロストの回収率は99.1%であり、樹脂膜にはほとんど吸着されないことが示された(図1)。これに対し、比較例1の水性点眼剤では、ラタノプロストの回収率は84.7%であり、15%程度のラタノプロストが樹脂膜に吸着されたものと考えられる。
[試験例2]
実施例1、比較例1及び2の水性点眼剤を、それぞれ5mLずつガラスアンプル(大和特殊硝子、5mL無色粉末ガラスアンプル)及び低密度ポリエチレンでブロー成形したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社製)各2個に充填し、試料とした。各試料を40℃及び60℃でそれぞれ2週間保存した後、ラタノプロストを上記試験例1と同様にHPLC(HPLC測定条件I)により定量し、保存前の各水性点眼剤中の含有量に対する比(%)を算出し、表3に示した。
実施例1、比較例1及び2の水性点眼剤を、それぞれ5mLずつガラスアンプル(大和特殊硝子、5mL無色粉末ガラスアンプル)及び低密度ポリエチレンでブロー成形したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社製)各2個に充填し、試料とした。各試料を40℃及び60℃でそれぞれ2週間保存した後、ラタノプロストを上記試験例1と同様にHPLC(HPLC測定条件I)により定量し、保存前の各水性点眼剤中の含有量に対する比(%)を算出し、表3に示した。
実施例1の水性点眼剤では、ガラスアンプル及びポリエチレン製容器に充填した試料のいずれにおいても、比較例1の試料と比べて、ラタノプロスト含有量の減少が少ない(表3)。特に、ポリエチレン製容器に充填した場合、実施例1の水性点眼剤は、比較例1の水性点眼剤に比べて、ラタノプロストの吸着が顕著に抑制されていた。また、実施例1の水性点眼剤は、比較例1の水性点眼剤に比べて、熱に対しても安定であった。
[試験例3]
実施例1、比較例1及び2の水性点眼剤を、それぞれ5mLずつ、低密度ポリエチレンでブロー成形したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社製)、及びポリプロピレンでブロー成形したポリプロピレン製容器(西口アンプル製作所製)の各6個に充填し、試料とした。各試料を25℃、40℃及び60℃でそれぞれ8日間又は16日間保存した。次いで、上記試験例1と同様の方法(HPLC測定条件I)を用いて、ラタノプロストをHPLCにより定量し、保存前の各水性点眼剤中の含有量に対する比(%)を算出した。その結果を、表4に示す。
実施例1、比較例1及び2の水性点眼剤を、それぞれ5mLずつ、低密度ポリエチレンでブロー成形したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社製)、及びポリプロピレンでブロー成形したポリプロピレン製容器(西口アンプル製作所製)の各6個に充填し、試料とした。各試料を25℃、40℃及び60℃でそれぞれ8日間又は16日間保存した。次いで、上記試験例1と同様の方法(HPLC測定条件I)を用いて、ラタノプロストをHPLCにより定量し、保存前の各水性点眼剤中の含有量に対する比(%)を算出した。その結果を、表4に示す。
ポリエチレン製容器、ポリプロピレン製容器のいずれに充填した場合にも、保存温度が上昇するに従ってラタノプロストの含有量は減少した(表4)。しかし、実施例1の水性点眼剤では、比較例1の水性点眼剤に比べて、保存温度の上昇に伴うラタノプロスト含有量の減少は抑制された。また、25℃で保存した場合には、いずれの容器に充填した場合についても、各試料間でラタノプロストの含有量に有意な差は認められなかった。しかし、60℃で保存した場合には、いずれの容器で保存した場合にも、実施例1の水性点眼剤では、比較例1の水性点眼剤に比べて、ラタノプロスト含有量の減少が顕著に抑制されていた。
[実施例2〜6]水性点眼剤
実施例2〜6の水性点眼剤の処方を、比較例3の水性点眼剤の処方とともに、表5に示した。表5中、各成分についての数値は含有量((w/v)%)を示す。また「適量」とは、塩酸及び水酸化ナトリウムについては、水性点眼剤のpHを6.7とするのに必要な量を示し、精製水については、全量を100(w/v)%とする量を示す。これらの水性点眼剤は、実施例1と同様の方法を用いて調製した。
実施例2〜6の水性点眼剤の処方を、比較例3の水性点眼剤の処方とともに、表5に示した。表5中、各成分についての数値は含有量((w/v)%)を示す。また「適量」とは、塩酸及び水酸化ナトリウムについては、水性点眼剤のpHを6.7とするのに必要な量を示し、精製水については、全量を100(w/v)%とする量を示す。これらの水性点眼剤は、実施例1と同様の方法を用いて調製した。
[試験例4]
本実施例2〜6及び比較例3の水性点眼剤について、試験例1と同様に樹脂膜への吸着性試験を行った。結果を表5に併せて示した。
本実施例2〜6及び比較例3の水性点眼剤について、試験例1と同様に樹脂膜への吸着性試験を行った。結果を表5に併せて示した。
実施例2〜6の水性点眼剤では、比較例3の水性点眼剤に比べて、ラタノプロストの回収率は高くなっていた(表5)。特に、チロキサポールを0.03(w/v)%以上含有する実施例3〜6の水性点眼剤では、ラタノプロスト回収率が顕著に高くなっていた。この結果から、本発明の水性点眼剤では、チロキサポールを少なくとも0.01(w/v)%含有させることにより、ラタノプロストの樹脂への吸着を抑制することが可能であることがわかった。
[実施例7〜11]水性点眼剤
本実施例では、界面活性剤とソルビン酸とが、ラタノプロストの樹脂への吸着を抑制するという効果をより正確に評価するため、ソルビン酸と相互作用するベンザルコニウム塩化物を含まない処方を用いた。
実施例7〜11、比較例10〜13の水性点眼剤の処方を、表6に示した。表7中、各成分についての数値は含有量(w/v%)を示す。
実施例7〜11、比較例10〜13の水性点眼剤は、表6中、(1)〜(10)を(14)に加えて約80℃で攪拌し、溶解した後、(12)及び(13)を加えてpHを6.7に調整し、(14)で全量を200mLとして調製した。
本実施例では、界面活性剤とソルビン酸とが、ラタノプロストの樹脂への吸着を抑制するという効果をより正確に評価するため、ソルビン酸と相互作用するベンザルコニウム塩化物を含まない処方を用いた。
実施例7〜11、比較例10〜13の水性点眼剤の処方を、表6に示した。表7中、各成分についての数値は含有量(w/v%)を示す。
実施例7〜11、比較例10〜13の水性点眼剤は、表6中、(1)〜(10)を(14)に加えて約80℃で攪拌し、溶解した後、(12)及び(13)を加えてpHを6.7に調整し、(14)で全量を200mLとして調製した。
[試験例5]
実施例7〜11、比較例10〜13で調製した水性点眼剤を、ポリフッ化ビニリデン製の樹脂膜(デュラポアメンブレンフィルター GVWP04700、日本ミリポア株式会社製)を用いてそれぞれ50mLずつろ過した。ろ液に含まれるラタノプロスト量を定量し、ろ過前の各水性点眼剤のラタノプロスト含有量を100%とした回収率(%)を算出した。結果を表6に示す。なお、ラタノプロストの定量は、HPLC測定条件Iにて、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
実施例7〜11、比較例10〜13で調製した水性点眼剤を、ポリフッ化ビニリデン製の樹脂膜(デュラポアメンブレンフィルター GVWP04700、日本ミリポア株式会社製)を用いてそれぞれ50mLずつろ過した。ろ液に含まれるラタノプロスト量を定量し、ろ過前の各水性点眼剤のラタノプロスト含有量を100%とした回収率(%)を算出した。結果を表6に示す。なお、ラタノプロストの定量は、HPLC測定条件Iにて、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
実施例7〜10の水性点眼剤では、界面活性剤を含有しない比較例11の水性点眼剤に比べて、ラタノプロストの回収率は高くなっていた(表6)。また、実施例11は、界面活性剤を含有しない比較例12及びソルビン酸カリウムを含有しない比較例13の水性点眼剤に比べて、ラタノプロストの回収率は高くなっていた(表6)。この結果から、本発明の水性点眼剤では、チロキサポール等の界面活性剤とソルビン酸カルシウム等の本発明特定の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩とを含有させることにより、ラタノプロストの樹脂への吸着を顕著に抑制することがわかった。
[実施例12〜15]水性点眼剤
実施例12〜15及び比較例14の水性点眼剤の処方を、表8に示した。表8中、各成分についての数値は含有量(w/v%)を示す。これらの調製は、まず、表8中の(1)を(11)(10%ベンザルコニウム塩化物溶液)に加えて約50℃で攪拌溶解しラタノプロスト原液を調製した。別容器に(2)〜(10)及び適量の(14)を入れ、攪拌溶解して基剤原液を調製した。基剤原液をラタノプロスト原液へ全量加え、十分攪拌したのち、(12)及び(13)を加えてpH6.7に調整した後、(14)を加えて全量1Lとした。
実施例12〜15及び比較例14の水性点眼剤の処方を、表8に示した。表8中、各成分についての数値は含有量(w/v%)を示す。これらの調製は、まず、表8中の(1)を(11)(10%ベンザルコニウム塩化物溶液)に加えて約50℃で攪拌溶解しラタノプロスト原液を調製した。別容器に(2)〜(10)及び適量の(14)を入れ、攪拌溶解して基剤原液を調製した。基剤原液をラタノプロスト原液へ全量加え、十分攪拌したのち、(12)及び(13)を加えてpH6.7に調整した後、(14)を加えて全量1Lとした。
[試験例6]
実施例12〜15、比較例14の水性点眼剤を、それぞれ5mLずつ、低密度ポリエチレンでブロー成型したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社製)、及びポリプロピレンでブロー成型したポリプロピレン製容器(株式会社西口アンプル製作所製)に充填し、試料とした。各試料を60℃で4週間保存した後、試料中のラタノプロストを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量し、保存前の各水性点眼剤中の含有量に対する比(%)を算出し、表8に示した。なお、高速液体クロマトグラフィーの条件(HPLC測定条件II)を下記に示した。
実施例12〜15、比較例14の水性点眼剤を、それぞれ5mLずつ、低密度ポリエチレンでブロー成型したポリエチレン製容器(阪神化成工業株式会社製)、及びポリプロピレンでブロー成型したポリプロピレン製容器(株式会社西口アンプル製作所製)に充填し、試料とした。各試料を60℃で4週間保存した後、試料中のラタノプロストを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量し、保存前の各水性点眼剤中の含有量に対する比(%)を算出し、表8に示した。なお、高速液体クロマトグラフィーの条件(HPLC測定条件II)を下記に示した。
<HPLC測定条件II>
測定サンプル調製:各ラタノプロスト点眼液2mLを正確に量り、希釈液3(0.2%酢酸溶液/アセトニトリル(48:52))を加えて正確に5mLとし、試料溶液とした。別にラタノプロスト標準品約0.03gを精密に量り、アセトニトリルを加えて溶かし、正確に30mLとし、標準原液とした。標準原液4mLを正確に量り、アセトニトリルを加えて正確に20mLとした。この液2mLを正確に量り、希釈液3を加えて正確に20mLとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液50μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、ラタノプロストのピーク面積Atl及びAslを自動積分法により測定した。
・試料溶液中のラタノプロストの量(対表示率%)
=ラタノプロスト標準品の秤取量(mg)×100/30×ラタノプロスト標準品の純度×Atl/Asl
・Atl:試料溶液のラタノプロストのピーク面積
・Asl:標準溶液のラタノプロストのピーク面積
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用
オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
(TSK−GEL,ODS−80TS QA,4.6mm×250mm、5μm、東ソー株式会社製)
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A:0.2%酢酸溶液/アセトニトリル(48:52)
移動相B:100%アセトニトリル
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比率を表8のように変えて直線濃度勾配制御した。
測定サンプル調製:各ラタノプロスト点眼液2mLを正確に量り、希釈液3(0.2%酢酸溶液/アセトニトリル(48:52))を加えて正確に5mLとし、試料溶液とした。別にラタノプロスト標準品約0.03gを精密に量り、アセトニトリルを加えて溶かし、正確に30mLとし、標準原液とした。標準原液4mLを正確に量り、アセトニトリルを加えて正確に20mLとした。この液2mLを正確に量り、希釈液3を加えて正確に20mLとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液50μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、ラタノプロストのピーク面積Atl及びAslを自動積分法により測定した。
・試料溶液中のラタノプロストの量(対表示率%)
=ラタノプロスト標準品の秤取量(mg)×100/30×ラタノプロスト標準品の純度×Atl/Asl
・Atl:試料溶液のラタノプロストのピーク面積
・Asl:標準溶液のラタノプロストのピーク面積
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用
オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
(TSK−GEL,ODS−80TS QA,4.6mm×250mm、5μm、東ソー株式会社製)
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A:0.2%酢酸溶液/アセトニトリル(48:52)
移動相B:100%アセトニトリル
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比率を表8のように変えて直線濃度勾配制御した。
実施例12〜15の水性点眼剤では、界面活性剤及びソルビン酸カリウムを含有しない比較例14の水性点眼剤に比べて、ラタノプロストの回収率は高くなっていた(表8)。この結果から、本発明の水性点眼剤では、チロキサポール等の界面活性剤とソルビン酸カリウム等の本発明特定の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩とを含有させることにより、ラタノプロストの樹脂への吸着を顕著に抑制することがわかった。また、実施例12〜15の水性点眼剤は、比較例14の水性点眼剤に比べて、熱に対しても安定であった。
[試験例7]チモロールの房水移行性試験
WO99/22715において、チモロールマレイン酸塩及びソルビン酸が配合された点眼液をウサギの眼に点眼した場合、チモロールマレイン酸塩の点眼液よりも房水へのチモロールの移行性が亢進することが記載されている。
実施例1及び比較例15(表9)をウサギの左右眼に投与し、最高濃度到達時点(Tmax)である0.5時間において、房水中チモロール濃度を測定した。実施例1及び比較例15の投与後0.5時間における房水中チモロール濃度(平均値±標準偏差、n=10)はそれぞれ3491±1448ng/mL及び3239±1675ng/mLを示し、統計学的に有意な差は認められなかった。
以上のことから、Tmaxにおいて実施例1及び比較例15を投与後の房水中チモロール濃度は同程度であり、ラタノプロストが添加されても、ソルビン酸によるチモロールの移行性が亢進することについては影響がないことが確認された。
WO99/22715において、チモロールマレイン酸塩及びソルビン酸が配合された点眼液をウサギの眼に点眼した場合、チモロールマレイン酸塩の点眼液よりも房水へのチモロールの移行性が亢進することが記載されている。
実施例1及び比較例15(表9)をウサギの左右眼に投与し、最高濃度到達時点(Tmax)である0.5時間において、房水中チモロール濃度を測定した。実施例1及び比較例15の投与後0.5時間における房水中チモロール濃度(平均値±標準偏差、n=10)はそれぞれ3491±1448ng/mL及び3239±1675ng/mLを示し、統計学的に有意な差は認められなかった。
以上のことから、Tmaxにおいて実施例1及び比較例15を投与後の房水中チモロール濃度は同程度であり、ラタノプロストが添加されても、ソルビン酸によるチモロールの移行性が亢進することについては影響がないことが確認された。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載及び技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様に、その内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本発明は、ラタノプロストの樹脂への吸着を抑制するという有用性を有する。従って、本発明は、ラタノプロストの損失を最小限に抑えた水性点眼剤の製造方法及び保存方法を提供する。以上より、本発明は、室温において長期間安定に保存することができるラタノプロストの水性点眼剤を提供するものである。
この出願は、日本で出願された特願2009−216182を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (20)
- ラタノプロスト、界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有する、水性点眼剤。
- さらに、チモロール又はその塩を含有する、請求項1に記載の水性点眼剤。
- 前記炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸がソルビン酸である、請求項1または2に記載の水性点眼剤。
- 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項1〜3のいずれかに記載の水性点眼剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類及びポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類からなる群より選択される、請求項4に記載の水性点眼剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)からなる群より選択される、請求項4に記載の水性点眼剤。
- 前記界面活性剤の濃度が、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、請求項1〜6のいずれかに記載の水性点眼剤。
- 前記界面活性剤の濃度が、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%である、請求項1〜6のいずれかに記載の水性点眼剤。
- 樹脂製容器に充填されている、請求項1〜8のいずれかに記載の水性点眼剤。
- 前記樹脂製容器が、置換されていてもよいポリオレフィン製容器又はポリテレフタル酸エステル製容器である、請求項9に記載の水性点眼剤。
- 前記樹脂製容器が、ポリエチレン製容器、ポリプロピレン製容器、ポリフッ化ビニリデン製容器又はポリエチレンテレフタレート製容器である、請求項9に記載の水性点眼剤。
- 界面活性剤、及び炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸又はその塩を含有させることにより、水溶液中のラタノプロストの樹脂への吸着を抑制する方法。
- 前記炭素数3〜10の脂肪族モノ−もしくはジ−カルボン酸がソルビン酸である、請求項12に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレンアルケニルフェニルエーテル類及びポリオキシエチレンアルキニルフェニルエーテル類からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記界面活性剤を、約0.01(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、請求項12〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記界面活性剤を、約0.03(w/v)%〜約0.1(w/v)%となるように含有させる、請求項12〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記樹脂が、置換されていてもよいポリオレフィン又はポリテレフタル酸エステルである、請求項12〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記樹脂が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデン又はポリエチレンテレフタレートである、請求項12〜18のいずれかに記載の方法。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20131203 |