KR100437873B1 - 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제 1 단계로 하기 화학식 3의 15S-알콜을 포함하는 알킬 할라이드를 그의 큐푸레이트(cuprate)로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 1,4-첨가반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 입체선택적으로 제조한 다음, 제 2 단계로 하기 화학식 4 화합물에서 케톤기를 입체선택적으로 환원하여 하기 화학식 5의 화합물을 합성하고, 제 3 단계로 화학식 5 화합물의 알콜 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 그 출발물질로서 화학식 3a의 15S-알콜을 포함하는 알킬할라이드에 관한 것이다.
여기에서 R', R", X, Y, Y', R1및 R2는 명세서중에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 프로스타글란딘 유도체, 13,14-디히드로-PGF2α에스테르 유도체의 새로운 제조방법 및 출발물질로서 하기 화학식 3a의 구조를 갖는 알킬할라이드에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 3a]
상기식에서,
R1은 H 또는 C1-C5-알킬을 나타내고,
X는 CH2, O, 또는 S을 나타내며,
R'은 C2-C4-알킬; 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C4-알콕시, CF3, C1-C3-알리페틱 아실아미노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 질소, 산소 및 황원자로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로사이클; C3-C7-시클로알킬; 또는 C3-C7-시클로알케닐을 나타내고,
Y'은 Br 또는 I를 나타내고,
R"은 하이드록시보호기로서, 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴, 또는 테트라하이드로퓨라닐을 나타낸다.
상기 화학식 1의 프로스타글란딘 유도체는Drugs of the Future,1992, 17(8), 691-704;J. Med. Chem.,1993, 36, 243-248등에 공지된 화합물로서 그의 일반적인 합성법으로는 WO 93/00329에 보고 되어 있는 하기 반응식 1의 방법을 들 수 있다.
즉, Corey lactone으로부터 출발하여 Wadworth-Emmons 방법을 이용하여 ω-chain을 도입한 후, C15위치의 ketone을 알콜로 환원한 다음, 남아있는 이중결합을 다시 Pd을 이용하여 환원하고, 일련의 반응을 거쳐 얻어진 락톨에 Wittig 반응하여 α-chain을 도입한 다음, 말단에 에스테르화하는 방법이다.
그러나 상기 방법에는 다음과 같은 문제점이 있는 것으로 확인되었다.
첫째, ω-체인을 도입한 다음 C15 위치의 케톤을 환원한 결과 생성되는 다이아스테레오머(diastereomer)혼합물은 15S-이성질체:15R-이성질체의 비율이 7:3으로 입체선택성(stereoselectivity)이 매우 떨어지고, 더우기 이들 이성질체를 분리하기가 용이하지 않으므로, 원하는 15S-이성질체의 수득율이 38%로 매우 저조하게된다.
둘째, Wittig 반응을 이용하여 α-체인을 도입한 후 말단 카르복실산을 에스테르화하는 반응의 수율이 40% 미만으로 보고되어 있는데, 이는 제조의 최종단계로서, 마지막 단계에서의 반응 수율의 하락은 합성의 전체 효율성에 치명적인 영향을 미치는 것으로서 매우 심각한 문제이다.
세째, 출발 물질로 사용하는 Corey lactone이 매우 고가이므로 비경제적이다.
이에 본 발명자들은 상기한 바와 같은 선행기술의 문제점을 해결함으로써 보다 경제적이고 효율적으로 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 15S-알콜을 포함하는 알킬 할라이드를 새로 고안하여, 이에 α,β-불포화케톤에 1,4-첨가반응 하는 것을 시작으로 하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 완성하게 되었다. 본 발명의 제조방법에 따르면 기존 제조법의 문제점으로 제기된 C15 케톤의 입체선택성이 저조한 환원 대신에 입체특이성 출발물질을 사용하므로써 수율을 높일 수 있고, 특히 말단 카르복시산의 에스테르화 반응의 낮은 수율로 인한 비효율성을 해결할 수 있으며, 출발물질로서 고가의 Corey lactone을 사용할 필요가 없어, 대량생산에 적합한 효율적이고 경제적인 합성법을 제공할 수 있게 된다.
본 발명은
제 1 단계로, 하기 화학식 3의 15S-알콜을 포함하는 알킬할라이드를 그의 큐푸레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성시키고;
제 2 단계로, 생성된 화학식 4의 화합물에서 시클로펜타논환의 케톤을 입체장애가 큰 메탈 하이드라이드를 이용하여 환원시켜 하기 화학식 5의 α-알콜 화합물을 얻은 다음;
제 3 단계로, 화학식 5의 화합물에서 시클로펜탄올환과 ω-체인의 알콜 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다 :
[화학식 3]
[화학식 2]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 1]
상기식에서,
R'은 C2-C4-알킬; 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C4-알콕시, CF3, C1-C3-알리페틱 아실아미노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 질소, 산소 및 황원자로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로사이클; C3-C7-시클로알킬; 또는 C3-C7-시클로알케닐을 나타내고,
X는 CH2, O, 또는 S을 나타내며,
Y는 이탈기, 바람직하게는 할로겐을 나타내고,
R" 및 R2는 하이드록시보호기로서, 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴 또는 테트라하이드로퓨라닐을 나타내고,
R1은 H 또는 C1-C5-알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
본 발명에 따른 제조방법은 세 단계의 반응으로 진행되는데 각 단계별로 자세히 설명하면 다음과 같다:
제 1단계 : 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물에 존재하는 α,β-불포화 케톤에 화학식 3의 알킬할라이드로부터 하기와 같은 다양한 방법으로 형성한 큐푸레이트를 1,4-첨가반응하여 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있는데, 이때 큐푸레이트는 시클로펜테논에 치환되어 있는 알콕시기의 입체장애를 받아 반대편으로 첨가되어 알콕시기와 서로 트란스인 입체배열을 갖게 되며 이렇게 첨가된 ω-체인은 시클로펜테논의 α-체인에 또다른 입체 장애를 유발함으로써 α-체인이 ω-체인과 서로 트란스인 입체화학을 갖는 상기 화학식 4와 같은 화합물이 얻어진다.
이하에서는 화학식 3의 알킬할라이드로부터 큐푸레이트를 제조하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.
방법 ⓐ
용매에 용해시킨 2 당량의 화학식 3의 화합물에 4 당량의 t-BuLi를 -78℃에서 가한 후, 교반한다. 여기에 1 당량의 CuCN를 가한 다음, -10℃까지 반응온도를 올려 균질한 상태의 lower order-큐푸레이트를 얻는다. 그 큐푸레이트를 다시 -78℃로 냉각시킨 후에, 0.8-1.0 당량의 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
방법 ⓑ
용매에 용해시킨 1 당량의 화학식 3의 화합물에 2 당량의 t-BuLi를 -78℃에서 가한 후, 교반한다. 여기에 1 당량의 (2-티에닐)Cu(CN)Li 또는 MeCu(CN)Li를 가한 다음, 반응액의 온도를 -40℃로 30분간 서서히 올린 후, 이를 다시 -78℃로 냉각하여 higher order-큐푸레이트를 얻는다. 이 큐푸레이트를 0.8-1.0 당량의 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
방법 ⓒ
용매에 용해시킨 1 당량의 화학식 3의 화합물에 3-4 당량의 Mg을 가하여 얻어진 그리그나드액을 -78℃로 냉각시킨 후, CuBr·DMS, CuI, CuBr중에서 선택된 1종의 0.3-1 당량의 화합물을 가하고, 1시간 교반하여 노망(Normant)시약을 만든다. 이 시약을 0.8-1.0 당량의 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
상기에서 출발물질로 사용된 화학식 3의 화합물의 제조방법으로는 하기 반응식 3의 방법을 들 수 있다.
즉, 문헌(J. Chem. Research(S),1983, 10-11)에서 공지된 방법으로 제조할 수 있는 카이랄 에폭시드에 구핵시약(nucleophile), 바람직하게는 카바니온, 페놀, 티오페놀 혹은 페놀 또는 티오페놀의 알칼리 염을 작용시켜 위치 선택적으로 개환하면 입체특이적(stereospecific)으로 S의 입체화학을 갖는 알콜만을 얻을 수 있다. 특히 카바니온의 경우는 반응온도 -20∼20℃에서 디에칠에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디메칠설파이드 중에서 선택된 1종을 용매로 하고, 1∼2 당량의 그리나드 시약과 촉매량(0.05∼0.5당량)의 CuI, CuBr, 및 CuBr·DMS 중에서 선택된 1종을 가한 다음, 10분간 교반하고 에폭시드를 천천히 적가함으로써 얻을 수 있다.
다음으로 알콜을 하이드록시 보호기, 바람직하게는 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 페닐디메틸실릴, 또는 테트라하이드로퓨라닐으로 보호화한 다음 일급알콜의 보호기를 탈보호화한다. 특히, 보호기로 사용한 벤질기는 메탄올 및 에탄올 중에서 선택된 1종을 용매로 하고, 촉매로서 팔라듐을 사용하는 촉매 수소화 반응을 통하여 탈보호화 할 수 있고, 파라메톡시 벤질기는 디클로메탄과 물의 혼합용매에서 DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)(1.0∼2.0당량)을 상온에서 처리함으로써 탈보호화 할 수 있다.
마지막으로 일급알콜을 아세토나이트릴과 디에칠에테르의 혼합용매에서 I2, PPh3, 및 이미다졸을 사용하여 요오드화하거나; CBr4과 PPh3을 사용하거나, 메탄설포닐클로라이드와 트리에틸아민을 작용시켜 메탄설포네이트를 만든 다음, THF 용매하에서 LiBr를 작용시켜 브롬화한다.
특히, 화학식 3의 화합물 중에서 하기 화학식 3a의 화합물은 지금까지 공지된 바 없는 신규 화합물로서, 본 발명은 이와 같이 신규한 화학식 3a의 화합물을 제공함을 또다른 목적으로 한다:
[화학식 3a]
상기식에서 Y'은 Br 또는 I이고, R"는 하이드록시보호기이다.
상기에서 화학식 2의 화합물은J. Org. Chem.,1978, 43, 1641-1643 에 명기된 방법에 의해 제조할 수 있으며, (2-티에닐)Cu(CN)Li 또는 MeCu(CN)Li는 CuCN에 상업적으로 판매되는 2-티에닐 리튬 또는 MeLi를 첨가하여 얻을 수 있다.
상기 반응에서 화학식 2와 3의 화합물을 용해시키는 용매는 테트라하이드로퓨란, 디에칠에테르 중에서 선택된 1종이고, t-BuLi을 용해시키는 용매는 n-펜탄이며, 각각의 반응이 완결 후에는 NH4Cl/NH4OH=9/1의 수용액으로 반응을 종결한다. 그런 후 디에칠에테르로 반응액을 추출한 다음 농축하여 컬럼크로마토그라피로 합성물을 분리한다.
제 2 단계 : 화학식 4의 화합물의 환원에 의한 화학식 5의 화합물의 제조
상기 1,4-첨가반응을 통하여 얻어진 화학식 4의 화합물에 존재하는 케톤의 환원은 다양한 메탈하이드라이드를 통하여 할 수 있는데, 이때 사용 가능한 메탈하이드라이드로는 소디움보로하이드리드(NaBH4), L-셀렉트라이드(L-selectride), N-셀렉트라이드 및 K-셀렉트라이드 중에서 선택된 1종이며, 바람직하게는 L-셀렉트라이드를 사용한다. 그것은 메탈하이드라이드의 크기가 클수록 화학식 4의 화합물에 치환되어 있는 알콕시기로부터 입체장애를 받아 시클로펜타논환을 중심으로 알콕시기의 반대편에서 하이드라이드가 공격하여 목적하는 α-알콜이 선택적으로 얻어지기 때문이다. 이 반응은 -78℃에서 용매에 녹인 1 당량의 화학식 4의 화합물에 1-3 당량의 L-셀렉트라이드를 가하여 1-2시간 동안 교반한 다음 30% H2O2로 반응을 종결한다. 이를 0℃에서 30분간 교반하고, 디에칠에테르로 추출한 후 농축하면 상기 화학식 5의 화합물을 입체선택적으로 얻을 수 있다. 이 물질은 별다른 정제 없이 다음 반응에 사용한다. 상기에서 사용하는 용매는 테트라하이드로퓨란, 디에칠에테르 및 디클로로메탄 중에서 선택된 1종이다.
제 3 단계 : 화학식 5의 화합물의 탈보호로부터 화학식 1의 화합물의 제조
상기 화학식 5의 화합물에 존재하는 두 알콜의 보호기는 산성 조건하에 또는 특히 보호기가 실릴기일 때 다양한 플로라이드(F-)를 사용하여 탈보호화 할 수 있다. 보다 상세히는 다음의 방법을 예시할 수 있다.
산성조건을 이용한 방법
방법 ⓐ
테트라하이드로퓨란과 물의 2:1 혼합용액에 NaHSO4를 과량 사용하여 상온에서 24-48시간 교반하여 보호기를 탈보호화 한다.
플로라이드를 사용하는 방법
방법 ⓑ
테트라하이드로퓨란 용매에서 테트라부틸암모늄 플로라이드(Bu4N+F-) 2-4 당량을 사용하여 0℃∼상온에서 4시간동안 교반하거나;
방법 ⓒ
디클로로메탄을 용매로 0℃에서 하이드로젠플루오라이드피리딘(HF-pyridine) 2-10 당량 가하여 3-4시간동안 반응시키거나;
방법 ⓓ
아세토나이트릴을 용매로 플루오르실리식 산(H2SiF6)을 사용한 DeShong의 방법(J. Org. Chem.,1992, 57, 2492)으로 4시간 반응시켜 보호기를 탈보호한다.
실시예 1 : 화학식 3의 화합물의 제조
1-(4-메톡시-벤질옥시)-5-페닐-펜탄-3-올의 제조
THF(77ml)에 벤질마그네슘클로라이드(2.0M in THF) (64.6ml, 129.2mmol)를 가하고 0℃로 냉각한 다음 CuI(1.9g, 9.94mmol)을 가하고 10분간 교반한 다음 THF(120ml)에 용해되어 있는 2-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-옥시란(19.5g, 99.4mmol)을 천천히 적가했다. 한시간 동안 실온에서 교반한 다음 포화 NH4Cl 수용액(100ml)을 가하고 유기층을 분리해낸 다음 물층은 디에칠에테르로 추출했다(100ml×2회). 합한 유기층은 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 농축하여 연노랑색의 오일상의 1-(4-메톡시-벤질옥시)-5-페닐-펜탄-(S)-3-올 (30g)을 얻었다. 이는 더 이상 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(
S
)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-1-페닐 펜탄의 제조
DMF(390ml)에 1-(4-메톡시-벤질옥시)-5-페닐-펜탄-(S)-3-올(미정제된 30g), 이미다졸(20.3g, 298.2mmol)과 TBDMSCl(23g, 149.8mmol)을 차례로 가한 다음 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 물(500ml)을 가하여 희석하고 에칠아세테이트로 추출하였다(100ml×3회). 합한 유기층은 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 농축하여 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠아세테이트=20:1)로 정제하여 무색투명한 기름상의 (S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-메톡시-벤질옥시)- 1-페닐 펜탄(35g, 2단계 수율 85%)를 합성하였다.
(
S
)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-페닐-펜탄-1-올의 제조
(S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-(4-메톡시-벤질옥시)- 1-페닐 펜탄(15g, 36.2mmol)을 디클로로메탄-물(20:1) 혼합용매(252ml)에 용해하고 DDQ(8.2g, 36.2mmol)을 가한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 반응완결 후 반응액에 포화 NaHCO3수용액(100ml)을 가하여 반응을 종결시키고 유기층을 분리해낸 다음 물층은 디클로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층은 다시 포화 NaHCO3수용액, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 농축하여 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠아세테이트=15:1)로 정제하여 노란색 오일상의 (S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)- 5-페닐-펜탄-1-올(10.6g, 수율 99%)을 얻었다.
(
S
)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-브로모-1-페닐 펜탄의 제조
(S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)- 5-페닐-펜탄-1-올(10.6g, 36mmol)을 디클로메탄(80ml)에 용해하고 트리에틸아민(12.6ml, 90.5mmol)을 가한 다음 반응액을 0℃ 냉각하였다. 메탄설포닐클로라이드(4.2ml, 54.3mmol)를 천천히 적가한 다음 12시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 물(50ml)을 가하여 희석하고 유기층을 분리해낸 다음 물층은 디클로로메탄으로 추출하였다(50ml×2회). 합한 유기층은 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 농축한 다음 별다른 정제없이 THF(60ml)에 용해한 다음 LiBr(7.86g, 90.5mmol)을 가하고 4시간 동안 환류하였다. 반응 완결 후 반응액은 물(80ml)를 가하고 디에칠에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과하고 농축한 후, 실리카젤 컬럼크로마토그라피로 (헥산:에칠아세테이트=20:1)로 정제하여 무색투명한 (S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-브로모-1-페닐 펜탄(11g,수율 86%)을 얻었다.
실시예 2 : 방법 ⓐ 에 의한 화학식 4 의 화합물의 제조
(S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-브로모-1-페닐 펜탄(8mmol)을 디에칠에테르 (17ml)에 용해하고, -78℃로 냉각한 다음 t-BuLi(1.7M 펜탄용액,16mmol)를 천천히 적가하고 20분간 교반하였다. 이어 CuCN(4mmol)을 가하고 서서히 반응액의 온도를 -10℃까지 올리면 균일한 용액이 되는데, 이때 반응액의 온도를 -78℃로 다시 냉각하였다.여기에 Et2O(2.5ml)에 용해한 7-[(R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-시클로펜트-1-에닐]-헵트-5-에노익 산 이소프로필 에스테르 (3.25mmol)을 천천히 적가한 다음 2시간 동안 교반하고 반응액의 온도를 -30℃까지 올리고 포화 NH4Cl수용액/28% NH4OH 수용액(9/1)수용액 20ml으로 반응을 종결한 다음 실온까지 온도를 올렸다. 디에칠에테르를 사용하여 반응액을 희석하고 이액을 물, 브라인으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 여과한 다음 진공상에서 농축하고 잔류물을 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠초산=20:1)로 분리하여 수율 82%의 11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGE2α이소프로필 에스테르를 얻었다.
실시예 3 : 방법 ⓑ 에 의한 화학식 4 의 화합물의 제조
(S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-브로모-1-페닐 펜탄(3.5mmol)를 디에칠에테르(30ml)에 용해하고 -78℃로 냉각한 후 t-BuLi(1.7M 펜탄용액, 7.35mmol)을 적가한 다음 10분간 교반하였다. 여기에 다른 플라스크에서 새로 제조한 (2-티에닐)Cu(CN)Li(0.25M THF용액, 3mmol)을 적가하였다. 반응액을 -40℃로 30분간에 걸쳐 서서히 올리고 다시 -78℃로 냉각하였다. 여기에 디에칠에테르(15ml)에 용해한 7-[(R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-시클로펜트-1-에닐]-헵트-5-에노익 산 이소프로필 에스테르(2.7mmol)을 천천히 적가하였다. 적가후 반응용기를 -45℃의 저온조로 즉시 옮기고 30분에 걸쳐 반응액의 온도를 -30℃까지 올렸다. 반응완결 후 NH4Cl/NH4OH(9/1)수용액 10ml으로 반응을 종결한 다음 실온까지 온도를 올렸다. 디에칠에테르를 사용하여 반응액을 희석하고 이액을 물, 브라인으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 여과한 다음 진공상에서 농축하고 잔류물을 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠초산=20:1)로 분리하여 수율 83%의 11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGE2α이소프로필 에스테르를 얻었다.
실시예 4 : 방법 ⓒ 에 의한 화학식 4 의 화합물의 제조
마그네슘 터닝(25mmol)이 들어있는 플라스크에 (S)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-브로모-1-페닐 펜탄(8.3mmol), 1,2-디브로모에탄(0.05ml)를 THF(1.6ml)에 용해한 용액을 가하고 반응액을 70℃의 항온조에서 온도를 올려 그리그나드시약의 형성이 시작되도록 한 다음 반응액의 온도를 다시 상온으로 내리고 30분간 교반하였다. 이 액에 THF(5ml)를 가하여 희석하고 1.25시간 동안 더 교반한 다음 -78℃로 냉각하고 디메칠설파이드(4ml)에 용해한 CuBr(DMS)(2.0mmol)를 적가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디에칠에테르 (7ml)에 용해한 7-[(R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-시클로펜트-1-에닐]-헵트-5-에노익 산 이소프로필 에스테르 (6.8mmol)를 천천히 적가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응액을 -30℃로 올리고 NH4Cl/NH4OH(9/1)수용액 20ml로 반응을 종결한 다음 실온까지 온도를 올렸다. 디에칠에테르를 사용하여 반응액을 희석하고 이 액을 물, 브라인으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 여과한 다음 진공상에서 농축하고 잔류물을 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠초산=20:1)로 분리하여 수율 77%의 11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGE2α이소프로필 에스테르를 얻었다.
실시예 5 : 화학식 5 의 화합물의 제조
11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGE2α이소프로필에스테르(3.67mmol)를 THF(40ml)에 용해하고 반응액의 온도를 -78℃로 냉각한 다음 L-셀렉트라이드(1M THF용액, 7.35mmol)를 천천히 적가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 과산화수소(30%수용액, 16mmol)를 사용하여 반응을 종결하고 0℃에서 30분간 교반한 다음 디에칠에테르로 추출하였다. 합한 유기층은 물과 브라인으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠초산=10:1)로 분리하여 수율 90%의 11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGF2α이소프로필 에스테르를 얻었다.
실시예 6 : 방법 ⓐ를 이용한 화학식 1 화합물의 제조
11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGF2α이소프로필 에스테르(4.32mmol)를 THF(25ml)에 용해하고 여기에 물(12.5ml)에 용해한 NaHSO4·H2O(17.3mmol)를 가한 다음 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 물 (20ml)과 CH2Cl2(85ml)를 가하여 반응액을 추출하고 합한 유기층은 포화 NaHCO3수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 이 액을 농축하고 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠초산=1:3)로 분리하여 수율 75 %의 13,14-디하이드로-17-페닐 PGF2α이소프로필 에스테르를 얻었다.
실시예 7 : 방법 ⓒ를 이용한 화학식 1 화합물의 제조
11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGF2α이소프로필에스테르(1.22mmol)을 디클로로메탄(25ml)에 용해하고 0℃에서 HF·pyr(2.5ml)를 가한 다음 3시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 디클로로메탄(10ml)으로 희석하고 이 액을 0℃의 포화 NaHCO3수용액에 부은 다음 유기층을 분리해내고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 농축하여 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠초산=1:3)로 분리하여 수율 82%의 13,14-디하이드로-17-페닐 PGF2α이소프로필 에스테르를 얻었다.
실시예 8 : 방법 ⓓ를 이용한 화학식 1 화합물의 제조
11,15-O-비스(t-부틸디메틸실릴)-13,14-디하이드로-17-페닐 PGF2α이소프로필 에스테르(3.6mmol)를 아세토니트릴(15ml)에 용해하고 얼음조에서 H2SiF6(4ml, 25%wt수용액)를 적가하고 실온으로 반응온도를 올린 다음 4시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 포화 NaHCO3수용액을 가한 다음 디클로로메탄으로 수층을 추출하였다. 합한 유기층은 물과 브라인으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하고 농축하여 실리카젤 컬럼크로마토그라피(헥산:에칠초산=1:3)로 분리하여 수율 95%의 13,14-디하이드로-17-페닐 PGF2α이소프로필 에스테르를 얻었다.
본 발명의 제조 방법에 따를 때 ω-체인의 환원조작에 따른 이성질체의 발생 대신에 입체특이성을 가지는 출발물질을 사용하므로써 수율 감소를 줄일 수 있고, 제조 최종단계에 불안정한 프로스타글란딘 화합물에 대하여 행하였던 카르복실산의에스테르화 조작이 필요 없어, 이로 인한 막대한 수율의 저하를 피할 수 있으므로 수율에 상당한 효과가 기대되는 바, 상기 실시예로부터 계산한 결과로 수율이 38-51%가 되었다. 이는 종래 방법의 최대 수율인 15% 보다 훨씬 높은 것이다. 더우기 본 발명에 따를 때에는 분리가 힘든 ω-체인의 환원조작에 따른 불순물인 15R-이성질체의 발생이 없고, 에스테르화 조작에 의한 불순물의 발생도 막을 수 있는 결과, 정제가 용이하게 되어 경제적이고 효율적으로 화학식 1의 프로스타글란딘 유도체를 합성할 수 있다.
Claims (5)
- 제 1 단계로, 하기 화학식 3의 15S-알콜을 포함하는 알킬할라이드를 그의 큐푸레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성시키고;제 2 단계로, 생성된 화학식 4의 화합물에서 시클로펜타논환의 케톤을 입체장애가 큰 메탈 하이드라이드를 이용하여 환원시켜 하기 화학식 5의 α-알콜 화합물을 얻은 다음;제 3 단계로, 화학식 5의 화합물에서 시클로펜탄올환과 ω-체인의 알콜 보호기를 탈보호화함을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법:[화학식 3][화학식 2][화학식 4][화학식 5][화학식 1]상기식에서,R'은 C2-C4-알킬; 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C4-알콕시, CF3, C1-C3-알리페틱 아실아미노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; C3-C7-시클로알킬; 또는 C3-C7-시클로알케닐을 나타내고,X는 CH2, O, 또는 S을 나타내며,Y는 이탈기를 나타내고,R" 및 R2는 하이드록시보호기를 나타내고,R1은 H 또는 C1-C5-알킬을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 3 의 화합물에i) t-BuLi을 가한 다음, CuCN, (2-티에닐)Cu(CN)Li 및 MeCu(CN)Li에서 선택된 1종의 화합물을 가하거나;ii) 마그네슘을 가하여 형성시킨 그리그나드 시약에 CuBr·DMS를 가하여그의 큐푸레이트로 전환시키는 방법.
- 제 1항에 있어서, 메탈하이드라이드가 소디움보로하이드리드(NaBH4), L-셀렉트라이드(L-selectride), N-셀렉트라이드(N-selectride), 및 K-셀렉트라이드(K-selectride)중에서 선택된 1종인 방법.
- 제 1항에 있어서, H+또는 F-가 존재하는 조건하에서 알콜보호기의 탈보호화 과정을 수행하는 방법.
- 하기 화학식 3a의 화합물[화학식 3a]상기식에서,Y'은 Br 또는 I이고,R"는 하이드록시보호기를 나타낸다.
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