HU230726B1 - Eljárás prosztaglandin-származékok és sztereospecifikus kiindulási vegyületeik előállítására - Google Patents

Description

77.7 91/DE:

ELÜÁKÁS ÉS SETLREÖSFECXFIKUS

KIINDULÁSI VEUYÜLETLXK ELŐÁLLÍTÁSÁRA.

A találmány Π5 általános fcépletű prosztaglandin-szárs^azékok

U>

........ amelyek képletében

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos aikilosoport;

X jelentése métáién-, oxi- vagy tioosoport; és

R’ jelentése 2™á szénatomos alkilösoport; adott esetben halógénatommsl, 1-5 szénatomos alkilesoporttai, 1-4 szénatomos alkoxioseporttal, trifioor-meti1-csoporttál vagy 1-3 szénatomos alifás aoii-am.ínö-csöporttal szebszfcitoáir feni lesöpört; a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterseiklnsos csoport; 3-7 szénatomon clkioalkilcsoport; vagy 3-7 szénatomos oikloaikenilcsoporf —, egy 13, li-öihiöro-RGF:?_a~észtöt~származék gj előállítási eljárási ára, és egy C3a} általános képlete aikil-halogenidre

OR” < 3 a) — amelynek képletében ϊ ^! jelentése brőm- vagy jódatom; és

R jelentésé hidroxi-védöcsoport, előnyösen trímetíl.~sziiil~, tr í éti 1 -s z ΐ I i 1 - , terc-bnt i 1 -dl me t i 1 ~ s z i 1 il. -, £ ero-but il ™ ~difenti-s zilii- , fenő. 1 -dme1i1 -sz ilő. 1 - vagy tétrahídrcsűrő, i -csoport .......

miéi kiindulási vegyületre vonatkozik.

V (H ni' 5 a'c<í <éy'.di. i i $ul 5 o;, n-s. erru.Zökok ismeri vegyülstek (lásd például: Drvgs of tke Fatima, Ü (8/, 681-704 (1982), J. Mse. Crsm. , 36, 213-218 (1983; stfo.j, amelyek egyik, jellegzetes szintéziseként az 1. reakoiöváziat szerinti, a no 93/00323, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás említhető meg,

1„ reakcióvázlat

tCsCíg, NaJSH* vagy L-szöíetófiíí

ZPb'é Hj

Λ**τ yy

POSÖ ÖH t >gco·,. íwh 2, DSSAté /'•“i

P8SÖ g

nő ÖH f Ph₃P£CK₂}₄GO₂H KöW TBP.-10°C

2. D8U !CK(CH₃5₂ söeJon

Ebben az eljárásban a Corey~lakton kiindulási vegyül©, tbe Wadvorth.....Emmons-eljárással bevezeizk az m-iáncot, a G15 helyzetben lévő ketoncsoportot alkohollá redukálják, a megmaradt kettős kötést palládíamkatalísátor alkalmazásával ismét redukálják, ezt követően a néhány konszekutív reakción keresztül nyert lakfcolfoa Wíttig-reakcióval bevezetik az a-iánoot, és a terminális csoportot észteresítik.

Az előbbi eljárás cserén azonban a következő problémák merülnek fel.

Először, az m-lánc bevezetéséből és a Cl 5 helyzetű ketoncsoport redukál ójából nyert diasztereomer keverék a 1őz-izomer és a ISH-izomer 7:3 arányú keverékéből áll- Ebből következően az eljárás sztereoszelektivítása nem kielégítő, Szenkivül, mivel az említett izomerek esek igen nehezen választhatok ei, a kívánt 15S—izomer kitermelése nagyon alacsony, mintegy 38 %.

Másodszor, a terminális karbon.;. lesöpör inat az a-lánc bit™ tig-reakoiőval. történő bevezetése -utáni észteresítésí reakciója a beszámolok szerint 40 %-nál kisebb kitermelésű. Ez az eljárás utolsó lépése; az utolsó lépésben végzett reakció alacsony kitermelése pedig döntően és meghatározóan befolyásolja az egész szintézis hatékonyságát,

Harmadszor, a kiindulási vegyüietként alkalmazott Coroy-lakion rendkívül drága, ami az egész eljárást gazdaságtalanná teszi.

,á hasonló vegyületek előállítására vonatkozó W093/4C090 sz, közzétett nemzetközi szabadalmi leírás szerint slkeniihalogeníd kiindulási anyagot használnak, melyet 1,4addicló-s reá kei ónak vetnek alá, a kapott terméket pedig szelektíven redukálják,- a kívánt sztereospeciíikus végtermék előállítására, Az ilyen sztereospeoí fi.kus redukció végrehajtása nagyon nehéz,, ezért a jő sztereospecifikus hozam nem garantálható·.

Intenzív vizsgálatokat végeztünk annak érdekében, hogy az (11 általános képlett vegyületek előállítására kifejlesszünk egy olyan, gazdaságos és hatékony eljárást, amely megoldást nyújt a technika állása szerinti, az előbbiekben említett problémákra is, Vizsgálataink eredményeként kifejlesztettünk egy 15S-alkohol csoportot tartalmazd sikál-halogenidet, majd ennek alkalmazásával az (1} általános képietű vegyűleteknek egy olyan előállítási eljárását, amelynek során először az α,βtelitetlen keton 1,i-addioiós reakcióját hajtjuk végre, A találmány szerinti eljárás esetén: a kitermelést nagymértékben növeli, hogy a C1S keton gyenge sztereoszelektivitásű redtkei- dja helyett egy sztereospeoífikus kiindulási vegyüietet alkalma zunk; közelebbről jelentősen javítható a terminális karbonsav észteresitésí reakciójának alacsony kitermelése miatti gyenge hatékonyság? ezen kívül nincs szükség a drága Gorey--lakion kiindulási vegyuletként történő alkalmazására, A találmány tehát egy olyan, gazdaságos és hatékony előállítási eljárást biztosit, amely ipari méretekben történő felhasználásra is alkalmas.

Ennek megfelelően a jelen találmány egyik tárgya eljárás (1/ általános képietű prosztagianöin-származékok előállítására .

Megjegyezzük, hogy a leírás és igénypontok szóhasználatában a ,,15-S* és „15-3 jelölés a proszfc.aglandín 15~heiyzesében 1 é v o 3 ·'· k ο n £ .1 g n r á o 1 ó t 111 e t ö 1 e g R - k ο η £ 1 g u r á c i b t j e 1 a n t .

A találmány tövéből tárgyát képezi egy hatékony kiindulási vegyűietként funkcionáló ida) általános képleté alkiX-haioge~ nid,

A találmány egyik tárgya tehát eljárás egy (1) általános képletű vegyélet

—- amelynek képletében

Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomon alkáieaoport;

X jelentése métáién-, oxá- vagy tiocsoport; és

R‘ jelentése 2-4 srénatomos alkilosoport; adott esetben haiogénatommal, 1-5 szénátomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomon alkoxicsoporttai, trirlnor-rnntir-csoporttal vagy 1-3 szénát omos alifás acil-amlno-osoporttal szsbsztitaált teniloseport; a nitrogén-, oxigén- és kénatom kötél kiválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú betereciklgsos csoport; 3-7 szénatomos cikloaikiicsoport; vagy 3-7 szénatomos oákloalkenilesöpört — előállítására, amelynek során az első lépésben egy (3; általános képlete aIkiI-halogénidei — amelynek képletében

X és n' jelentése a fentiekben meghatározott;

Y jelentése halogénéfönn és

X jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen trtmetii-szilíl-_f trietil-ezil 11 -, tere-betii-díoetli-sziiii- _f ferc-but 11- d i £ e n i 1 ~ s z í 1 1 1 ~ , f e η 1.1 ~ d Íme 111 ~ s z i 1 í 1 ~ ve g y tét r a h i dr ο £u ril-cscpört — átalakítunk egy kuprátjává, és e kuprátot egy sztereónzelektlv 1 _fk~aödieiös reakcióban egy (2} általános képletö «_f$~telHétién keton tégyklettel

(2) —- acnlynek képletében kg jelentése a fentiekben meghatárezett; és jelentése hidronl-védccscportelőnyösen trimetil-sziiil-, trlet11-szilá i~,· lero-bot 11 -dimet 11-szili i-_f t erc-bu 11.1 -difenil-szilil-, feníi-dímetli-szliil- vagy tatxabldrofnril-csoport — reagálhatva egy (4) általános képleté vegyületet :u.

·> Λ * χ > » * x

enielynek képletében á ;V, R'á Ág és Rg jelentése e fentiekben medhaSárösött ál ütünk elé;

a második lépésben a ín; általános képietá vagyaiét éiklopentanon-gyéréjén lévé ketenesoportót egy rém-hidrié a1kelme sásává 1 redakáiva egy {5} áflaláoos képleté a-eikohol vegyéieset

······· amelynek képletében R, Rá R”, Rg és Rg jelentése a testiekben méghatárótett a11itunk elé; és a harmadik lépésben or {Sj általános képleté vagyaiét cikiapenténon-gyéréjen és m-lánoan lévé ntdrosá-védaasoportutat eltávolít va egy (1) általános képleté vágyéletet állítunk elé.

A találmány sterinti eljárást at alábbi s. reakoibvárlattal ab rátaAha t j a k.

;,r . réakoIx>vátlAt

Ws.

k áss'

Ιί^Μίϋ^^.ΜχΧί^·^.^^’’ h·’ w

\ν\_=;/'\ζχ

ser':

vagy

K/V^x*^ áír , M& c«8aééá

A találmány sserintl eljárás három lépését as alábbiakban k ü .10 n · kp 1 o a 1 sí se r t e t j ü k.,

Kiső lépég

A <4> általános képleté vegyületeknok a (2) és (3) általános képlett wgyúletekfoól történd élöállitásá

A (3; ájt.alános képiefn alkli-halogonldbo] as alábbiakban ismertetett különféle eljárásokkal e 1 oá 11 ltott kuprát-vegyple- tét a ps) általános képletü vegyülát ay β-seixfeflen ketoncsoport jával I_fa-aOdielbs reakcióban reagál tatra a (4) általános kepleta vogyületet nyárjuk. As sikoxiosoport ssterikus gátlása miatt a kuprát-vegyület a clklopentenon-gyürPn lévő alkoxicsoporttal ellentétes oldalon kerül oevesetésro a molekulába, és Így as alköxiesoporthos képest egy 1 rensx-keniieuráoio alakul

ki, Az így bevezetéti m - lánc egy másik sztori kas gátlást okoz a oiklopeutenon u-lánoára vonatkozóan, és Így egy olyan (4) áitalanoi képiéin vegyüless: nyerünk, arteiyben az oriánc és az m-iáno egymáshoz viszony·izva iranez-eonfiguráoiójn.

h kaprát-vegyü leiét a l'l általános képlete vegyidéiből úgy aki kihatlak ele, lány k; zerr-buti1-1itiumot, majd CuCb vagy (2-iienid Ce iCÜ) in. vagy MeCn{üd}ri képletű vegyületet adunk a (3) alté kanos képiéin vegyüleshez; vagy ii) egy magnó·· sznobéi és a (3) aitakanes Röpkéin vegyidéiből eidéllitott Srignarb-reagenshez ÜuBz-kMS vagy Cnl vagy Üu&r képletű negyüket et adunk<

A.z alábbiakban részletesen ismertei jók a ii) általános képletű vegyüketnok a (3) általános képlete vegyüietböl torioné előállítási eljárását, amelyben a kuprét™ vegyidet intermedl -na ént f ont o 1 óné 1 <

dboktatás ekvivalens í3) álte kanos képletű vegyelek oldószeres olbakához -78 ^<:C-ott hozzáadunk 4 ekvivalens torc-butiI-litiumot, veid a keveréket kevertekjük, lkat követően a keverékhez hozzáadunk 1 ekvivalens réz ; 1}-ciánidet< A reakciöoldat hőmérsékletet -In ^MC-rs éveljük, amelynek eredményeként egy honogén fázisa aiaeeonyabb rendű kuprátot nyerünk, A kuprátot visszahatják -18 ^;>o-ra, majd 0,8-1,1 ekvivalens pb általános képletű ve g y ü lettel reagál tat j a k in) eljárás ekvivalens (3) általános képietö vegyület oldószeres oldatához -18 ^:h.:-on hozzáadunk z ekvivalens tere-bút11“lítiumot,

Λ >

na j d a ke verékat ke vertet j ük, Azt kővetően a keverékhez hozzáaha a k X e k v i v a len s (2 -t 1 e η XX) Go (a a) L í vagy ke C n {C h) L 1 kép léén vagyá1etet, A reakclboidat hőmérsékletét 30 pere alatt lassan -10 ^öC~ra emeljük, maja visszahatjük -78 éj-ra, amelynek eredményeként egy magasabb rendű kaprától, nyerünk, A kép rátát 0,8-1,0 ekvivalens ;2? általános képietü zegyéletieX reagál tatjuk, tói eljárás

X ekvivalens {3} általános képleté vegyület oldoszeree oldatához hozzáadunk 3-4 ekvivalens magnéz orr, Az Xgy nvert GrignarP-oidatot -78 t-n tétjük, majd hozzáadunk XJ-i ekvivalens CoBz'őke vagy Cal vagy GaBr képlett vegye;eret, A reakció ke ve r őket egy órán keresztéi kevertótve a hermánf-reagenst nyerjük, A reagenst 0,8-1,0 ekvivalens (2; általános képietü vagyaiéitól r a a g a 11 a t j a k ·>

A fenti reakciókban kiindulási vagyaiéiként alkalmazott (3; általános képietü vogyéietet például a 3, reakcióvárlat szerinti al jerás:·;aX állíthatjuk elé.

> X > ¥ < reatelwássXat;

ORvéBR

Mivé wgU,Ο» v- CM* *OH

vW ÖFÓ

MsO, B₃M CHCH, majd

U8r,THF ^ív.Sf

A gyűrű sasereoapacséi kos felnyitásahee egy ismért eljárással [lásd például; yd Casr. érámén·; (A), 10-11 (1333)1 előállítható kiraiis opexidet egy nnfciecflllei_? előnyösen karfoenionnal^ fenollal _f tzofenöllal, 111 esve a fenolnak vagy a szerenolnak egy alkálifémsdjávsl reagáltatva egy észsereokés'd.á j é alkoholt nyerünk. Például karhanion esetén az alkoholt ágy állíthatjak első hogy a karbaálonnos hozzásdónk 1-2 ekvivalens Slrgnard-reagenst és katalitikus mennyiségű (0,00-0,5 ekvivalens} Out vágy CuBr vagy Cuér-DMO képless; vegyű leves, a keveréket 10 percen keresztül kever tat jak, majd -20 dl és 20 ^cC kezetti hőmérséklet-tartományban lassan, cseppen ként hozzáadjuk egy cocáid dia ti 1 -éterrel vagy sesrshzórcturánnal vagy óimétit-szuffiddai készített oldatás.

Ezt követően az alkoholt egy htdrexz-yédbcscpprttsi, előnyösen t r 1 e t t 1 - a z 1111-, se r o - b ü t i 1 - diám 111 - s z 11t1 -, t cm o- bű tiI—ó1feni1-szil11-, f eo zl -d imet 1I-sri111- vagy tetra h zéróin•ί * rii-nsocn??:ttal védjük, és a primer alkohol védóoroportjafc eltávolít j ok , Péidáoi a védőosoport ként alkalmazott benti vt'···· portot metanol vagy oraool olboaserben, paliél1sokatál1rátör jelenlétében végzett korai.; r i kar 1 idröeéné zéssel távolibbat lük el? a b-meooxi-Pénz R.-csoportot met i.Íén--ü.í.kiorid és víz óidészerkeverékéfoeü/,· szobahőmérsékleten, 1,0---2,0 ekvivalens 2,3-sikior-5, ü--dicd. ano-i , 4-benzol;;,non (DbQ? jelenlétében tévői áthat jel el.

Végül a primer a.ikonolt aeeconitr ii és ebet· i-eter oldóozoroiogybeu jóddal, t r iráni 1 - foszt 1 vu 1 és beidézni lal jodozzok; vagy szén- bot rabr omiddai és t rlben.il·-boszf innal br Orozzak; vagy metánsaoifoni i-kloriddal óz tr let i I-arfn.nnai. reagáltetve egy metánazoitonátöt állítunk ele, amit ezt követben bet r a h i. d r o torán erdésze r b en 1i t i om- b r omlódé 1 reagáltál ü n k, (3) általános képletü vegyülétek körébe tartózó (3a? általános kaplota vegyületek

— amelyek kép let ében 3’ jelentése brb.m- vagy j odabenn és R” egy hídroxl-vóddosoportot jelent ágak, és igy a találmány további tárgyát képezik az új (3a; általános képleté vegyülnie a is.

á (2) általános képletü vegyületeket iámért eljárással (31 Oá z, üt izn , 13, 16 á 1 -1 n 4.3 (1973) i áll Áthatjuk ele, m 1 g a (2 -11 e * ·>

és a deön ykE ti képletü vegyüietet ágy állíthatjak elé, hogy rét (1) -cianidhot kar eskető; ah forga lomban kapható (a-tieni13 --1111 nmet vagy menti-11 fiúmét adunk,

A fonti reakciókban a (23 ás (3) általános képleté vegyeleteket tétfahtdrofurán vagy eletil-eSer oldás tor.oen oldjak, kiig a tef c-öutil-d ; ttum oldás teveként n-penoáni alkalmasunk. As egyes reakciók íajátszödása után a reakciókat óul arányú ammbnirms-klor idfammőnium-hidrexid keverék vitet oldatának a hozzáadásával állítják le. Ezt követően a teaReideIdakor dlei i 1-été.;: rei extránál jak, a szerves oldatot betöményít jilky majd a oaradekot ostiopkromatögfáfiás úron tisztítjuk.

d'együXföfeek redukálójáv&X tfcfémö eXddXXifcása.

Á fenti. 1,4-addioiós reakclövai nyert (éj általános képletü vegydietek egy ketoncsoporttal rendelkötnek, ami. különféle fém-hidridekkei redukálható. Erre a, célra a jelentbe szférikus gátlással rendelkező f ém-h/idridek említhetők, amelyek kosül előnyős a nátrium-[tetrahldrido-horát](1-j (daSHjj, a t L“ a re 1 ekr. rid (E-selectride) , a z d-szoiektrid és a K-szelekorid, különösen előnyös at f-szel eke ríd, Ennek az a magyarázata, hogy mivel, a tém-hidrid nagy terhitöltésé, a hidrid az aikoxicscporo szférikus gátlása miatt a N) általános képlete vegyüietben lévő aikopicsoperthoz képest at ellentétes irányból támadja a clkiopentarvon gyűrűé, és így szelektíven a kívánt n-aikoholt eredményezi, A reakciót úgy hajtják regre.

hogy i okvivalesa (ái áisalános képlete vegyüiet oldószerrel Részi tett és -71 ^cC-ra hofött oidatáhos hozzáadunk 1-3 ekvivalens L-s.seiéktriéet, est kővetően a reakciokeverékat 1-s érán Retesztől kevertet jtk, majd 30 tömegé -os hidrogén~pe rozid-oihas hozzáadásával leéliitjuR a raakciát, Az Így nyert oldatot 30 percen keresztül 0 ö-on Rcvertet'} ük, esi., követően dietii-éserrel extraháljók, majd a zsérvéé oldatot botöményitjók, amelynek er edme ny ekére, s z verses se lek ti v módon as (5) éltei ássa képlete vegyeleset nyerjük. Ezt a vagyöletat tövéből tisztítás nélkül hassnéijnk lel a Rcv-etkese reakcióban. As előbbi reakcióban alkalmazott oldószert a tatrablőréivzávg a dl etil-éter és a matllón-dikioriő közül választják ki.

(1) a tű.

vegyü leteknek &s <S) ált<Xáöóss védőge epe11 ~e 1távol 1 kásává.! t örtánő előállítása

Az (5> általános képlete vegyüiethen lévő két alkohol védöosoportjait savas körülmények között, vagy ·—< különösen ha a védoesoport egy szí11lesöpört különféle fluoridok alkalmazásával távoiithatjel el, Példán! az alábbi eljárásokat hasznaiba t j u k á vé de o s ono r t o k a 11 á v ο 1.11. á s a r a .

kijárás $aw körülményok alkalmaaásával (a) élj érés

A vóddoseportekat ágy távolit jók él, hegy a védett vegyin· lehet 2:1 térfogstarányú tetrshidroforén/vis öldóssereiegyben, nátrium- üld regén- szol iát fed.ee legének a j el esi étében, szebahbmérsékleten 21-48 órán keresztül keverhetjük.

Ríj ázás £luomidok &Ifcmlm&á&<vai

A véddcsoportokát ügy távol1ttok el, négy a védett vegyületet tetrahidrófurán oldószerben, 2-4 ekvivalens (cet rabot 1i-ammónzom)-fluorid (Bn^lkk } jeleni étében, 0 '1; és szobahőmérséklet közötti hömérsékiet-tartemányban 4 órán keresztül kevertetj ük ( (bj eljárás]/ vagy a védett vegyületet metilén-diklorid oldószerben, 0 'C-on 1-4 éren keresztül 2-10 ekvivalens hidrogén-fluorid/piridin (HF-piridlná reagenssel reegáltat jak [ (e) eljárásd ;

vagy

- a védett vegyületet. a Deohong-eijár ásnak (ú. Ont. Czse., ,

77, 2472 (1792)} megfelelően acetonitril oldószerben 4 órán keresztül f1oor-kovasavvai (HzSiz’g} reagálhat jak [ (d) eljárása ,

A kővetkező példákban még részletesebben ismertetjük a találmányt. hangsúlyozni kívánjuk, begy a példák csak iiinszhrativ jellegnek, a találmány oltalmi korét, illetve terjedelmét nem kor iát oz zá k,

1. példa

A (3) általános képlete vegyulet előállitása Az 1 [ <4“m©toxi.~-bensK3.X} -osal) ”S-£eniI~p@nt&»”3~oX előállítása ml tatra ródrofácánhoz hozzáadtunk 64,6 ml (129,2 mmoi] 2,0 h tetrahidrófnrános henzil-magnézlum-klorid-óidatot, A keveréket Q tg-re hütöttük, majd hozzáadtunk 1,9 g (9,94 rámol; réz(14 -jodidot< Az Így nyert keveréket 10 percen keresztül kevertettük,, majd lassan, cseppenként hozzáadtuk 19, 5 g (99,4 omol} 2-(2-- ( (á-motozi-benzil)-ouil -etil)-oxirán 120 mi tetrahldrofuránnai készitett oldatát, A ceakeiékeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kever tettük, majd 100 mi telített, vizes ummonium-kiorid-oidator adtunk hozzá, A. szerves fázist el különiteztük, a vizes réteget pedig kétszer löö ml dietii-éterrel ezzrabéituk, A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes natrlum-kiúrid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium—szál f át felett szárítottuk, szűrtek, majd a szűrletet betoményitettük, Halványsárga olaj formakiben 30 g l-((4-metö™ xi-feenzilb-örí ] -5- (leni 1-pentán- (a) -3-olt nyertünk, á vegyuietet további tisztítás nélkül használtuk fel a következd reakóidban >

Ase (d) -3~ [ (h^ro-feztil-dXm^tdA-s^iXXXj -ossxj -5— ( (é-meboxi-bonni 1} -oxi ] -1 -£'eeril-pmrfcán eXöáIli tás©

390 mi h, A-dimetii-formamídhoz hozzáadtunk előbb 29 g

11s zt i ta 11a η 1 -í{3-metox i-ben/i1 ( -οx11 - 5-fen11-pen tán- (dl-3 -olt, ezt kővetően 20,2 g (298,2 mmol) imidazöit, végül pedig 23 g (139,8 mmol) (tero-buti i-dimet 1 J.-szil.l.l )-kioridot (TBDMü-Cll, majd a reakoiókeveréket 12 órán keresztül Szobahőmérsékleten keverhettük, A reakció befejeződése után a reakoiökeverétet meghieltettek 580 mi vízzel, majd háromezer löö mi etil-aoetáttai extraháituk, A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrlüm-kiozid“Oldattal mostuk, vízmentes magnéziom-szuifát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürietet betöményitettűk, A maradékot szíiikagélosztopon kroziatografélve tisztitöttuk, amelynek során elnensként 1:20 térfegatarányü

Színtélén, átkát 1épes re voá) -3- i ( f érc-bú· et i I-ace tá t /hexán oldószere 1 egye:; ai kalsrazl un k látszó olaj forrnálábáé és 35 g mánnyíségóen ;a hattörtetve 85 t-os kitermeléssé1) nyertük az fii--- d 1 m e t ti · a z i1i1)-οx1j-5-( (4 -ma tori- be n z i 1)- o x i ] -1 - fér; 11-pear áét, &« (A) ~:3~ (-oxi] ~:S.~£eniX*p^nt4a~-X~0l ^IdáXXítáea g ( 3r, 2 orr (á)-3-í(tero-batíl-gimetiÍ-szílíi)~oxii' -5-d i 4-z^etoxi-benz; ))-oxi )-1-feüí;-ge;ü;ánt feloidottank 252 mi 20 < 1 térfogat arányú met iian-dz klór Id/víz oldószerkeverékben . Az oldathoz hozzáadtunk 8,2 g (36,2 mmoi) 2,3-dl klór-5, 6-diciánéul, «-óenzokinont (DDö! , majd a zeakoiókeverékez 20 percen keresztül ezobaodmérsékieten kevertet tűk, A reakció befejeződése áfán a reakeiókeverékhez 100 mi telített, vizes nátríem-hidrogén·-·karbonát-oldatot adva leállítottuk a reakciót, A szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig meri let;' -ói kiériódái extraháltak, A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrinm-bidrogsrr-karbonéz-vbdótta1 és telített, vizes bétriom-klorid-oldattai mostuk, vízmentes magnézium-szolt át felett szárítottak, szűrtük, majd a szár letet beteményirettük, A maradékot ezliikageloezicpon kromategrafálva tisztítéttok, amelynek során einenskénf 1:15 térfogatarányá átíi-aoetát/hexán oldószere! egyet alkalmaztunk, Sárga olaj formájában és 10,6 g mennyiségben (90 k-os kitermeléssel) nyertük az iá)-3-[(fefo-büt11-dlmetll-szll11)-oxij-5-fooi1-bentán-1-olt.

Az (á) ~3~f < éere*feetil-dlmetil-smilAX) -omi j -S-ferám-X-fpni 2 “pentAn előáXXitága

10,6 g (26 mmol) ( 1 · -1 - ( (tar c-bn 11 1-d.:.met 11-sz 1111 )-ozi 1-5· fenil-pentán-l-oit feloldottunk 86 mi meriién~diklór idban, majd az oldat hoz hozzáadtunk 12,6 ml (90,5 mmol) triatil•amint. Az Agy nyert oldatot: 0 T-ra hOtöttük, ezt kővetően lassan., oaeppeoként hozzáadtunk 4,2 ml (04,2 mmol) metánszuifehil-kloridet, majd a reakclákeveréket 12 árán keresztül ke··· vertettük, A reakció lejátszódása után a reakoiókevetéket meghígítottuk 50 ml vízzel,· ezt követően a. szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig kötszer 50 ml metilén-dikloriődal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes aátrium-klerid-oihattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szúrták, majd a száriefet Petőmönyítetták. A maradékot tisztítás nélkül feloldottuk 60 m.i tetrahidrcfuránban, az oldathoz hozzáadtunk 7,8 6 g (90,6 mmol: lif ium.őromidot, majd a reakcióké ver éket 1 árán keresztül· visszafolyató háté alatt forraltuk. A reakció lejátszódása után a tea keiőeldalhoz hozzáadtunk 86 mi vizet, majd a vizes keveréket dietli-éterrei exrráháltűk. A szerves oldatokat egyes:tót tűk, telített, vizes na1rium-kü őrid-oidattel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürieiet betöményitettük. A maradékot zz(irkagélösz logon kromatografálva tiaztitottuk, amelynek során eluenskánt 1:20 térfogatarányú etil-aoetát/hexán cldeszerelágyét alkalmaztunk. Ennek eredményekért 66 %-ns kitermeléssel 11 g színtelen, átlátszd (áj -3- | ; te.re-but 11-elmet.: i.-szíri 1) -oxll -~5--brom-l -feni 1 Μ’

χ « V X * VX * ··ρ ο ·: á η ν. ί χ ο i á 1. t u η k gloallptasa.

mm.o 1 ( ő) - 3 - ( (1 o r a - t a t 1 1. - dl m e t 1 1 - s x i 1 1 1s - ο x 1 1 - 5 - b r őm - 1 -feni.1-periánt feloldottunk 17 mi diétái-éterben, ex oldatot -78 C-ra hütöttük, majd lassan, oseppenként hoz ráadtunk 10 mmcd. 1,7 M pentános tero-hatil-IitinsÍ-oIdatot... A keveréket 20 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 4 mmol rézin-oiakidoc, A reákclokeverák komorsékietét lassan -10 t-m emeltük, ezt követően az ennek hatására képződött homogén oldatot vess zabé törtük -7 8 tcm. majd lassan, oseppenként hozzáadtak 3,25 mmol i xopropii-7··· { : hm··/··· í (terc-ba ti i-dimet il-sxi ··

111} ~ox · j - 5-ozo-e 1 klopent-1-en.slg-hept-5-enoát 2,5 ml dietil-éterrel készített oldatát, A reakolókeveráket 2 órán keresztül kevertettak, ezt kővetően a reakoiokeverék hőmérsékletét -30 bt-re emeltük, majd 20 ml 9:1 tért ogatarényű (telített, vizes asunőnium-kíorid-oldat} / (28 tömegé-os vizes ammóniam-hidrozid-oldat} elegy hozzáadásával leállítottuk a reakciót. Az így nyert keveréket ssobahőmérsékietre melégitéttűk, ezt követően megh-igifottuk diótil-éberrei, vízzel és telített, vizes náf riam-héorid-oéáat tál mostuk, vízmentes nát riam-s xulfát felett szárítottak, szűrtük, majd a szürletet vákaamban betörné··· nyitetrük. A maradékot szilikggélosxlopon kromatog ta fá.Ive tisztítottak, amelynek során eiaensként 1:20 tértogataeányű etil-acetát/hexán oidőszereiegyet el halmaztünk. Ennek eredményeként 82 %-es kitermeléssel u 11/IS-O-bísz (..t®rű-butiX-di®étil-sz.ilií } -13 , rl-dihidro-17-fenil-ngyga-iupprgpii -észtert í zo ··

1álbek.

Ő^példa

A(4)aljárásealtörteno el P jhklibi á éé-.

, a Tököl (d) -3--g {terö-butil-dimetil-szilil} -cxij -5-bróm-l• fenir-pentánt feloldottunk 30 ml á.iet;s.l-et érben, az oldatot -78 ’c-ra hütöttük.· majd lassan, oeeppenként hozzáadtunk 7.85 tarfipl 1,7 M pentános terc-butli-iitium-cldatet, A kever éket 10 percen keresetül kevertettuk, majd oeeppenként hozzáadtunk 3 evői 0,25 M tetrahidrof uránon (2-· tlenrl;-Cu (Cdí bi-oldatot {amit egy másik lorkikhan frissen állítottunk elő} . A reakdió·keverék hőmérsékletét 30 perc alatt lassan. -40 -C-ra. emeltük, ezt kővetően, visszahütöttük --78 °c-ra, majd lassan, cseppenként hozzáadtuk 2,7 mmol izoprcpil-7-{(k;-3-í{tero-butii-drmetii-ezilii· -ovii -5 ••oxo--ciklopent ·· 1-enii } -hept 5-encár 1.5 ml dietil-éterrel készített oldatát« A oseppenkántl beadagolás befejezése után a lombxkoc azonnal egy -45 1' hőmérsékletű kríosztátba helyeztük, majd a reakcióoldatot 30 pere alatt -30 °C-ra melegítettük, A reakozó lejátszódása után 10 ml 3;1 térfogatszányű itelített, vizes ammóniám-kiérid-cldat}/(38 tómegk-os vizes acucönium--hidrtíz:id.-eldat} elegy hozzáadásával leairztottan a reumáiét < Az így nyert keveréket szobahömérsékcetre melege cet tűk; ezt. követően meghigltotfuk dietil-ef érrel., vízzel és telizett, vizes nátrium-kiorid-eldattal mostuk, víz111 :ιιιι·ιι·

SZTNH100ö3S83i mentés nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürletet vákuuaten betöményitettük. A maradékot sztlikagél·oszlopon kzomatögrafálvs. tisztítottuk, amelynek során elnensként 1:20 térfogatarányú etál-anstát/hokán oldószerelegyet alkalmaztunk, kanak eredményeként 83 %-os ki zömnél ess ex a 11,15- O-bí s z (t ere-buti 1 -dime t i '1 -szil 1 1)--13,14 -dlh idro-17 -len 11-kékia-izopropil-észtert izoláltuk.

A (4}élbalánoz ...képletű..ye-^ί^(c) el járással történő eldóXXftá sa

Egy 25 mmol magnéziumforgáesot tartalmazó lombikba bemértük 8,3 mmol (5)--3-Π tero-butil-dimetil-szilil)-ozxü-5-bróm-l- textil-pentán ás 0,05 ml 1,2-dibrőm-etán 1,6 ml tetrahidrofurónnal készitett oldatát, A GrIgnard-reagens képződésének a m.eginditásó.hoz a reakcióoldatot egy 70 °c hőmérsékletű termosztátban melegítettük, majd vésszakatöttűk szobahőmérsékletre és 30 percen keresztül kevertéttűk. Ezt követben az oldatot meghigítettük S ml tetrahidrofuránnal, további 1,35 órán keresztül kevertettük, majd visszahatottuk -76 °ü-ra és cseppenként hozzáadtuk 2,0 mmol CuOrtöbS) 4 ml dimetii-szalfiddal készitett oldatát, A reakoiókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd lassan,· cseppenként hozzáadtuk 6,8 mmol izopropil-7- { ·; E) -6- í (Cezar-but il-dimetil -szí 111) -ovi b-5-oxo-oiklop en t --1 - en x 1} - h ep t - 5 - enoá t 7 m 1 o i e t i 1 - é t e r r e I k é s z i t e 11 o .1 da tat, A reakcíokevereket egy < ^n koros, ' u vi pv ' r,\ e.m követően a reakoiőkeverők hőmérsékletét -30 'C-re emeltük.

majd 20 ml 9:1 térfogatarányű {telített, vizes arménium-kleríd~oldatü / <38 tomegl-os vizes are'séx^i'!.aa-hldroxid-oldat} elegy hozzáadásával leállítottuk a reakciót, Az Így nyert keveréket szobahőstérsékletsro melegítettük, ezt kővetően meghigltottak öietii-éterrel, vízzel és telített, vizet ráér lám ••kiéri d- oldat tál mostak, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szartuk, majd a szűziesét vákuumban betoményitetlük. A esz üdéket szi 1ikagéleszlapon kzoaefogratálve fi sztltottűk, amelynek során, eluensként 1:30 térfogatarányú etil -acetáz/herá-· oldószerei egyet alkalmaztunk, Ennek eredményeként 77 %-os kitermeléssel a 11,15-ö-bisz<terr-buf11-dimetll -szül! )-13,14-dihidrc-17-feni1-EGSoa-izopropi1észtert ízoláltűk, jű;_J>ál<|a

Az.. (S)általános

3,67 rámol 11,15-d-biszC Zere-bati 1 -dimetíl-szilil? -13,14-dib1dro-17-fenl 1-PGEzu-lzcpropil-észtert feloldottunk 40 ml tetrabidrofuránban, az oldatot -78 ^öC~ra hűtöttűk, majd lassan, cseppeukéat hozzáadtunk 7,35 mmol 1 M tetrahidrofuránon b-ázelektrid-oldatot. A reakeiókeveréket -7 8 ^cC-on 2 órán ke resztül kever tét tűk, majd IS mmol .3 0 tömeg'2-os; vizes bidrogén-peroxid-oidat hozzáadásával leállítottak a reakciót. Az így nyers keveréket 30 percen keresztül 0 ^cC-on kevertettük, majd dietii-éterrel extraháltak. A szerves oldatokon; egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-kloríd-oldatfal mostuk, vízmentes magnez;um-szuifát felett szári cetfűk, szűrtük, majd a szar.tetet vákuumban be töményt tétlék, A maradékot ezIlikapáloszlopon kromatcpra fáivá ti. sztitostuk, amelynek során. eiuexxsként 1:10 térfogataránya etil-aoetát/keráh oidöszereiegyet alkalmaztunk, Bnnek eredményeként Sö %~os kitermeléssel a 11,15-O-blsz (torc-uutíl-dímetíI-szílil) -13_; 14 -dihiőzro-l 7-fenil -űGFta- i zopropii-ózzkert izolál tűk,

á.. példa

As{1) általános jtéplptű yegyiiletnek az(ajgijáráénál törfcénő

^.0.9.4444.9^^

4,32 mmol 11 - 15-O-bisz Uerc-butí l-di:zetil-szili 1} -13,14~ d i hí ár ο -17 - f en 11 - PGF-1 z opr on í 1 ••észtért, feloldok tünk 25 ml tetrahídrofUránban, majd az oldathoz hozzáadtuk 17/3 omolj nátrium-hidrogén-szülfát-monohidrát (NaHSOzd-ízO) 12,5 ml vízzel készített oldatát, A reakolokeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd a reakció lejátszódása után 20 ad vízzel és SS mi mstilén-diklorzddal entraháltuk. á, szerves oldatokat egyesített.ok, tel í tétt, vizes nátrium-hidrogén-kar™ bonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szex fat felett szá rítottuk, szűrtük, majd a szűrletet feetöményitettük, A maradéké t szil í kao é I os z 1 opon kr o.ma t ogr a f á 1 va t i s z t i t o 11 n k, ama I yne k során eluensként 3;1 térfogatarányú éti i~ace tát /hexán oldószarelegyst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 75 %-os kitermeléssel a 13 ,14-dihídro-17-fenil'PGF2U“izoprönil-észtert izoláltuk.

7.példa

.....vegyüíetnek a (c)eljárással történd előállítása

1,22 mmol 11,15-0-hzsz {tere-butil-dimstil-szilill -13,14-dikidro-17 - fen 11 ·· PGF;_;« ·· 1zopr opi 1 - észter t felel döf tünk 2 5 mi metrlén-dikloridlvtn, az oldatot 0 ^G-ra kötöttük., mard hozzáadtunk 2,5 ml hidzogén-fluorid/piridin reagenst. A reakciókévernéket 3 érán koreottül. keverhettük, ezt követően á reakció lejátszódása után meghigitotfcuk 10 ml metiién-dikloriddal, majd a keveréket 0 °C-ra hatott telített, vizes nátrinm-hidrogén-karöonát-oidetra Öntöttük, A szerves fázist elkülönítettük, a vizéé réteget pedig meiilén-oikXoriödai éntraháltuk, A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottak, szűrtük, majd a szarletet betömény1 tettük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottak, amelynek során elesésként 3:1 tériegstasányá etil-aoetát/keván oldószereiegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 31 %-os kitermel és se 1 a 13,14 -dikidro -17 - feni 1 - PGK ;>«- i z opropi I - és z t er t izoláltuk,

Az ül) általános képleté ebnek. a (d} eljárással történő elgálllfcáek , δ mmoi 11, iS-G-bisz (tero-bati1 -dimetil-'-sziiil) -13,14-di hidro-17-Genil-PGiüv-m zopropii-észtert feloldottunk 15 mi aoetonitrilber., az oldatot jégfürdőken hiftöttük, majd osegpenként hozzáadtunk 4 ed 25 tömegm-oa vizes HtóiPt-oidatof. A reakeiő' keveréket szoPahömérsékletre Átél égi tettük, majd 4 órán keresztül keverhettük. A reakció lejátszódása után telített, vizen na trióm-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a reakcí©keverékhez.

•Ζ

A vizéé fázist metiiéo-dikioridda.l extrátái kuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátriuat-klorle-oldattal mostak, vízmentes magnézium-szuliát felett szárítottak, szűrtük, majd a szűri etet betömény! tettük, A. maradékot szílikagéloszlopou kromatografálva. tisztítottak, amelynek során élteseként ,3 ki térfoaatarányű etil-ecetát/hexán oldószerel egyet alkalmaztunk, Kanok eredményeként 95 1-os kitermeléssel a 1.3 , iá~d1hidro-17-fen!1-ΕΕΕζα·1zoprooi1 - észtert izoláltuk.

ΡΑΚΙ

Λ találmány szerinti eljárásban egy aztereospedilikas kiindulási vegyületet alkalmazunk az (?.>-láne redukálása helyett, amely utóbbi xtűvelet nem kívánt izomereket kozhat létre és a kitermelés csökkenését eredményezheti, Ezenkívül elkerülhető az utolsó lépésben az instabil prosztsglandin-vegyületben 1 évé karborilesöpört észteresitese. amely művelet elhagyása viszont jelentős mértékben neveli a kitermelést. Λ lenti példák kitermelései alapján a találmány szerinti eljárás összkitermelése 3 8-51 á, ami, sokkal nagyobb, mint a korábbi eljárás legfeljebb 15 %-os kihozatala, Az előbbieken túlmenően a találmány szerinti eljárás során nem képződik a rendkívül nehezen eltávolítható, az m-iáno redukcióiából származó 15k-izomer szennyezőanyag, valamint az észteresítési reakcióból származó szenyoyezódés kialakulása is megelőzhető. Ennek eredményeként az (1; általános képiétű prosztag 1 andin.-származékek könnyen tiszti thatök, és így gazdaságosan és hatékonyan állíthatok elő.

Claims (4)

1. í. Kijárás egy (X) általános képletü vegyűJet ······· amelynek képi etében

   Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-t scéoatemos albilohoport;

   X jelentése métáién·'-, oxi- vagy tincs nyert; én

   R¹ jelentése 2-4 ooénatomos alkiiesooort; adott esetben halógénatommal, 1-5 szénatomot slkilcsoporttal. 1-4 szénatomos alkObiösopotttalttlflnor-metll-eooperttal vagy 1-3 szénatomos álltáé acil-amino-osoportieX szubsztituált feni lesepert; a nitrogén-, oxigén-' és kénatom közül kivéa. m 'tr \-_to\ t;e .k . svagy hattagú beteroelkineos csoport; 3-7 szérakemos oikloalkilesoport; vagy 3-7 szénatemos ciklon;keni!csoport ---e 10 á 11 í t ás á r a, a z a a I j e Ilemexve, _{v a z} θ χ _s g j épé _s t_;._er. egy (3) általános képletü a 1 ki 1 -halogénidet (3)

   - amelynek képletében

   X én R’ vei öntése a lentiekben meghatározott;

   y jelentése árőm- vagy jedatom? és

   Pl jelentése áidroxi-véáéesepert — átalakítunk egy koprátjavá, ás a kaptától egy satereosaeiekti 1>é-sádécios reakcióban egy 11? általános képleté ojb-telitot len keton vegyülottel <2}

   ........ amelynek képletében ág. jelentése a fentiekben meghatározót tg és kg jelentése hídroti-védéosoport -— reagáltatra egy (4) általános képleté vegyülotet

   Í4>

   — amelynek képletéhen x_s R^:< Rt kg és p.g jelentése a fentiek ben megástárőseit ........

   állítunk elé;

   a mssoork lépésben a <4j általános képieta vegyület eiklopen sajtén-gyűrűjén lévé ketonssoportot agy fém-hiarlé alkalmazása val ree.uka.iva egy (5) általános képleté «.-alkohol vegyálstet

   ......- amelynek képletében k, k. lé ki és tg -jelentése a fentiekben mégha sároséit ···— állítunk elő; és á harmadik lépésben as (S? áltulánös képlete vegyétek siklópentanon-gyuxujén és m-láncán lévé hídroxí-védoosoportekét eitávoli éve. egy (1; általános képlett vegyületet. éli i tónk elő,
2. 2» ás 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jelle·· aejste. hogy a (3) általános képlett vegyületet égy eleké tjük át a kaprátjava, hogy

   1} fero-but11-11 tinóét , majd CuCN vagy (2-tíenil} Cu (GN) la. vagy MeCuCCMjLi képleté vegyül etet adunk a (3) általános képleté vegyéleihes; vagy

   11} egy magnésl.nzsbél és ® (3) általános képlett vegyél étből előállított Gxignard-reagenshss CuSr-DMS vagy Col vagy GuBr képlett vegyületet adunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, arra! je.!.Umezve, hogy a t ém-h időidet a nátrium- [ tétrahidxide-borát é k } , az b-sseiektrld, az S-szelekirid. és a k-sseiektrid közéi vélásstjük ki,
4. 4., Az 1. igénypont szex inti eljárás, azzal jsllemenve, hogy az alkohol--véddesopox tokáé M'* vágy T ion jelenlétében távolitjük el.

   S, Egy (3a? á1tákénes képietö vágyniek (3 a) a®e 1 y nek kép 1 e kében

   Y‘ jelen kése bírom - vagy jóba kom? és R jelentése hldrovi-védocsepnrt,