JP2004526802A - プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその立体特異的出発物質 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
技術分野
本発明は、下記式(1)のプロスタグランジン誘導体、13,14−ジヒドロ−PGF2α エステル誘導体の新しい製造方法、及び出発物質としての下記式(3a)のハロゲン化アルキルに関するものである。
【0002】
【化1】
【0003】
(式中、
R1はHまたはC1−C5−アルキルを示し、
XはCH2、O、またはSを示し、
R’はC2−C4−アルキル;ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF3、またはC1−C3−脂肪族アシルアミノ、により任意に置換されたフェニル;窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む5または6−員の複素環;C3−C7−シクロアルキル;またはC3−C7−シクロアルケニルを示す)。
【0004】
【化2】
【0005】
(式中、
Y’はBrまたはIを示し、及び
R”はヒドロキシ保護基、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルを示す)。
【背景技術】
【0006】
背景技術
上記式(1)のプロスタグランジン誘導体は、Drugs of the Future, 1992, 17(8), 691−704; J. Med. Chem., 1993, 36, 243−248等で公知であり、その一般的な合成としては、WO93/00329に公開されている下記反応式1の方法が挙げられうる。
【0007】
【化3】
【0008】
上記方法で、コーリー(Corey)ラクトンの出発物質にWadworth−Emmons方法によりω−鎖を導入し、C15位のケトン基をアルコール基に還元し、残っている二重結合を再びPdを利用して還元し、いくつかの連続反応を通じて得られたラクトールにウィッティヒ反応によりα−鎖を導入し、末端基をエステル化する。
【0009】
しかし、上記方法は次の問題点があるものと確認された。
第一に、ω−鎖の導入とC15位のケトン基の還元から生成したジアステレオマー混合物は、15S−異性体と15R−異性体を7:3の比率で含む。従って、この方法の立体選択性は十分でない。さらに、これらの異性体はほとんど分離できないため、所望の15S−異性体の収率は38%と非常に低い。
第二に、ウィッティヒ反応によってα−鎖を導入した後の、末端カルボン酸のエステル化反応の収率は40%未満と報告されている。これは方法の最終段階であり、そのため、最終段階反応の低収率は合成の全体の効率性に致命的且つ深刻な影響を及ぼしうる。
第三に、出発物質として用いられるコーリーラクトンは非常に高価であり、これは全体の方法を非経済的にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
発明の開示
そこで、本発明者らは上記のような先行技術の問題点を解決することによって、経済的且つ効率的に式(1)の化合物を製造する方法を開発するために、広範囲に研究を行った。その結果、本発明者らは、15S−アルコール基を含むハロゲン化アルキルを新しく考案した後、α,β−不飽和ケトン基での1,4−付加反応から始める、式(1)の化合物を製造する方法を完成した。本発明の方法によると、立体選択性が低い手法でC15ケトンを還元する代わりに立体特異的出発物質を用いることによって収率を高めることができ、特に末端カルボン酸のエステル化反応の低収率による非効率性を解決でき、出発物質として高価なコーリーラクトンをもはや用いる必要がない。従って、本発明は、大量生産に適した経済的且つ効率的な合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0011】
従って、本発明の目的は式(1)のプロスタグランジン誘導体の製造方法を提供することである。
有効な出発物質として式(3a)のハロゲン化アルキルを提供することが本発明の他の目的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0012】
発明を実施するための最良の形態
本発明は、下記式(1)の化合物の製造方法であって:
【0013】
【化4】
【0014】
(式中、
R1はHまたはC1−C5−アルキルを示し、
XはCH2、O、またはSを示し、及び
R’はC2−C4−アルキル;ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF3、C1−C3−脂肪族アシルアミノ、により任意に置換されたフェニル;窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む5または6−員の複素環;C3−C7−シクロアルキル;またはC3−C7−シクロアルケニルを示す)、
【0015】
第1段階:下記式(3)の15S−アルコールを含むハロゲン化アルキルをその銅塩に転換させ、該銅塩を下記式(2)のα,β−不飽和ケトン化合物に立体選択的に1,4−付加反応させて下記式(4)の化合物を得る段階と、
【0016】
【化5】
【0017】
(式中、
X及びR’は上記同義であり、
Yは脱離基、好ましくは、ハロゲンを示し、及び
R”はヒドロキシ保護基、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルを示す)、
【0018】
【化6】
【0019】
(式中、
R1は上記同義であり、及び
R2はヒドロキシ保護基、好ましくは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルを示す)、
【0020】
【化7】
【0021】
(式中、X、R’、R”、R1及びR2は上記同義である);
【0022】
第2段階:式(4)の化合物のシクロペンタノン環上のケトン基を、金属水素化物を用いて還元して下記式(5)のα−アルコール化合物を得る段階と、
【0023】
【化8】
【0024】
(式中、X、R’、R”、R1及びR2は上記同義である)、
【0025】
第3段階:式(5)の化合物中のシクロペンタノン環とω−鎖上のアルコール保護基を除去して式(1)の化合物を得る段階と
を含む方法に関する。
【0026】
本発明に係る方法を下記反応式2に示す。
【0027】
【化9】
【0028】
本発明の方法は3つの段階を通じて進む。各段階を以下に詳細に説明する。
【0029】
第1段階:式(2)及び(3)の化合物からの式(4)の化合物の製造
式(3)のハロゲン化アルキルから下記で説明する様々な方法で形成した銅塩化合物を、式(2)の化合物のα,β−不飽和ケトン基に1,4−付加反応させて式(4)の化合物を得る。ここで、銅塩化合物はアルコキシ基の立体障害が原因でシクロペンテノン上のアルコキシ基の反対側に導入され、結果としてアルコキシ基に対してトランス配置となる。このように導入されたω−鎖はシクロペンテノンのα−鎖に別の立体障害を誘発し、これによりα−鎖とω−鎖がお互いに対してトランス配置を持つ式(4)の化合物を得る。
【0030】
銅塩化合物は式(3)の化合物から、i)t−BuLiを加えた後、CuCN、(2−チエニル)Cu(CN)Li及びMeCu(CN)Liからなる群より選択される1種の物質を式(3)の化合物に加えるか;ii)マグネシウムと式(3)の化合物から形成されるグリニャール試薬に、CuBr・DMS、CuI及びCuBrからなる群より選択される1種の物質を加えることによって、得ることができる。
【0031】
以下では、式(3)のハロゲン化アルキルから式(4)の化合物を製造する方法(ここで、銅塩化合物は中間体として働く)を詳細に説明する。
【0032】
方法(a)
溶媒に溶解させた2当量の式(3)の化合物に4当量のt−BuLiを−78℃で加えた後、攪拌する。ここに1当量のCuCNを加える。−10℃まで反応液の温度を上げて均質な状態の低次−銅塩を得る。この銅塩を再び−78℃に冷却させた後、0.8〜1.0当量の式(2)の化合物と反応させる。
【0033】
方法(b)
溶媒に溶解させた1当量の式(3)の化合物に2当量のt−BuLiを−78℃で加えた後、攪拌する。ここに1当量の(2−チエニル)Cu(CN)LiまたはMeCu(CN)Liを加える。反応液の温度を−40℃に30分かけてゆっくり上げた後、また−78℃に下げ高次−銅塩を得る。この銅塩を0.8〜1.0当量の式(2)の化合物と反応させる。
【0034】
方法(c)
溶媒に溶解させた1当量の式(3)の化合物に3〜4当量のMgを加える。このようにして得られたグリニャール液を−78℃に冷却し、CuBr・DMS、CuI及びCuBrからなる群より選択される物質0.3〜1当量を加える。反応混合物を1時間攪拌してノーマント試薬(Normant reagent)を得る。この試薬を0.8〜1.0当量の式(2)の化合物と反応させる。
【0035】
上記で出発物質として用いられた式(3)の化合物は、下記反応式3で例示されるような方法で得ることができる。
【0036】
【化10】
【0037】
即ち、J. Chem. Research(S), 1983, 10−11で公知の方法により製造できるキラルなエポキシドと、求核試薬、好ましくは、カルバニオン、フェノール、チオフェノールあるいはフェノールまたはチオフェノールのアルカリ塩を反応させて、立体特異的に開環し、Sの立体化学を持つアルコール化合物を得る。特に、カルバニオンの場合、該アルコール化合物は、反応温度−20〜20℃でジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメチルスルフィドからなる群より選択される溶媒中、1〜2当量のグリニヤール試薬と触媒量(0.05〜0.5当量)のCuI、CuBr及びCuBr・DMSからなる群より選択される物質を加え、10分間攪拌し、エポキシドをゆっくり滴下することによって得ることができる。
【0038】
次に、そのアルコールをヒドロキシ保護基、好ましくはトリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、またはテトラヒドロフラニルで保護し、第一級アルコールの保護基を除去する。特に、保護基として用いたベンジル基は、メタノール及びエタノールからなる群から選択される溶媒中、触媒としてのパラジウム存在下、接触水素化反応によって除去でき;パラメトキシベンジル基はジクロロメタンと水との混合溶媒中、DDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン)(1.0〜2.0当量)の存在下、室温で除去できる。
【0039】
最後に、第一級アルコールをアセトニトリルとジエチルエーテルとの混合溶媒でI2、PPh3及びイミダゾールによってヨウ素化するか;CBr4及びPPh3で臭素化するか、又はメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させて、メタンスルホン酸塩を得た後、これをTHF溶媒中、LiBrと反応させる。
【0040】
特に、式(3)の化合物のうち下記式(3a)の化合物は新規であり、従って、式(3a)の新規な化合物を提供することが本発明の他の目的である。
【0041】
【化11】
【0042】
(式中、Y’はBrまたはIを示し、R”はヒドロキシ保護基を示す)。
【0043】
式(2)の化合物はJ. Org. Chem., 1978, 43, 1641−1643に記載された方法により製造でき、(2−チエニル)Cu(CN)LiまたはMeCu(CN)LiはCuCNに、市販の2−チエニルリチウムまたはMeLiを添加して得ることができる。
【0044】
上記反応で、式(2)と(3)の化合物を溶解させる溶媒は、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルからなる群より選択され、t−BuLiを溶解させる溶媒はn−ペンタンである。それぞれの反応が完結した後には、NH4Cl/NH4OH(9/1)の水溶液を添加して反応を終結させた後、ジエチルエーテルで反応液を抽出し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。
【0045】
第2段階:式(4)の化合物の還元による式(5)の化合物の製造
上記1,4−付加反応によって得られた式(4)の化合物はケトン基を持っており、様々な金属水素化物で還元できる。使用可能な金属水素化物としては、大きな立体障害を持つもの、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、L−セレクトライド(L−selectride)、N−セレクトライド及びK−セレクトライドからなる群より選択されるものであり、特に好ましくは、L−セレクトライドが挙げられうる。これは、金属水素化物がかさ高いほどアルコキシ基の立体障害のため式(4)の化合物のアルコキシ基の反対側から水素化物がシクロペンタノン環を攻撃し所望のα−アルコールが選択的に得られやすいからである。この反応は−78℃で溶媒に溶かした1当量の式(4)の化合物に1〜3当量のL−セレクトライドを加え、1〜2時間攪拌し、30% H2O2を加えて反応を終結させることによって行う。反応液を0℃で30分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して式(5)の化合物を立体選択的な方法で得る。この化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。上記反応で用いた溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジクロロメタンからなる群より選択されるものである。
【0046】
第3段階:式(5)の化合物の脱保護による式(1)の化合物の製造
式(5)の化合物の2つのアルコール保護基は、酸性条件下で、または特に保護基がシリル基のとき様々なフルオライド(F−)を用いて、除去することができる。より詳しくは、次の方法を例示することができる。
【0047】
酸性条件を用いる方法
方法(a)
テトラヒドロフランと水(2:1)の溶媒混合物中、過量のNaHSO4存在下に室温で24〜48時間攪拌して脱保護した。
【0048】
フルオライドを用いる方法
−テトラヒドロフラン溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオライド(Bu4N+F−)2〜4当量存在下に0℃〜室温で4時間攪拌するか(方法(b));
−ジクロロメタン溶媒中、0℃でハイドロジェンフルオロライドピリジン(HF−pyridine)2〜10当量と3〜4時間反応させるか(方法(c));
−アセトニトリル溶媒中、フルオロケイ酸(H2SiF6)とDeShongの方法(J. Org. Chem., 1992, 57, 2492)で4時間反応させる(方法(d))ことによって、脱保護した。
【実施例】
【0049】
本発明を下記実施例でより具体的に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示することを意図するものであり、本発明の範囲を何ら制限することを意図しないことが理解されるべきである。
【0050】
実施例1:式(3)の化合物の製造
1−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−フェニル−ペンタン−3−オールの製造
THF(77mL)にベンジルマグネシウムクロリド(2.0M,THF中)(64.6mL,129.2mmol)を加えて0℃に冷却した。CuI(1.9g,9.94mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。これに、THF(120mL)に溶解されている2−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−オキシラン(19.5g,99.4mmol)をゆっくり滴下した。反応混合物を1時間室温で攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(100mL)を加えて有機層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した(100mL×2)。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して浅黄色の油状の1−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−フェニル−ペンタン−(S)−3−オール(30g)を得た。この化合物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【0051】
(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−1−フェニルペンタンの製造
DMF(390mL)に、1−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−フェニル−ペンタン−(S)−3−オール(未精製,30g)、イミダゾール(20.3g,298.2mmol)とTBDMSCl(23g,149.8mmol)をこの順で加えて、生成された混合物を室温で12時間攪拌した。反応完結後、反応混合物を水(500mL)で希釈し、エチルアセテートで抽出した(100mL×3)。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)で精製して無色透明の油状の(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−1−フェニルペンタン(35g,2段階収率85%)を得た。
【0052】
(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−フェニル−ペンタン−1−オールの製造
(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−1−フェニルペンタン(15g,36.2mmol)をジクロロメタン−水(20:1)の混合溶媒(252mL)に溶解した。これにDDQ(8.2g,36.2mmol)を加えて混合物を室温で30分間攪拌した。反応完結後、反応液に飽和NaHCO3水溶液(100mL)を加えて反応を終結させた。有機層を分離し、水層はジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液と飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=15:1)で精製して黄色油状の(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−フェニル−ペンタン−1−オール(10.6g,収率99%)を得た。
【0053】
(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ブロモ−1−フェニルペンタンの製造
(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−フェニル−ペンタン−1−オール(10.6g,36mmol)をジクロロメタン(80mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.6mL,90.5mmol)を加えて、混合物を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(4.2mL,54.3mmol)をゆっくり滴下し、生成混合物を12時間攪拌した。反応完結後、反応混合物を水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(50mL×2)。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。さらに精製することなく、残留物をTHF(60mL)に溶解した。ここにLiBr(7.86g,90.5mmol)を加えて、混合物を4時間還流した。反応完結後、反応液に水(80mL)を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)で精製して無色透明の(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ブロモ−1−フェニルペンタン(11g,収率86%)を得た。
【0054】
実施例2:方法(a)による式(4)の化合物の製造
(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ブロモ−1−フェニルペンタン(8mmol)をジエチルエーテル(17mL)に溶解して−78℃に冷却した。これに、t−BuLi(1.7M ペンタン溶液,16mmol)をゆっくり滴下し、混合物を20分間攪拌した。次いで、CuCN(4mmol)を加え、ゆっくり反応液の温度を−10℃まで上げて溶液を均質にした。反応液を再び−78℃に冷却した。Et2O(2.5mL)に溶解した7−[(R)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−オキソ−シクロペント−1−エニル]−ヘプト−5−エン酸 イソプロピルエステル(3.25mmol)をゆっくり滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応液の温度を−30℃まで上げ、飽和NH4Cl水溶液/28% NH4OH水溶液(9/1) 20mLの添加によって反応を終結させ、反応液を室温まで温めた。ジエチルエーテルで反応液を希釈し、水と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)で精製して収率82%の11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGE2α イソプロピルエステルを得た。
【0055】
実施例3:方法(b)による式(4)の化合物の製造
(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ブロモ−1−フェニルペンタン(3.5mmol)をジエチルエーテル(30mL)に溶解して−78℃に冷却した。t−BuLi(1.7M ペンタン溶液,7.35mmol)を滴下して混合物を10分間攪拌した。ここに新たに別のフラスコで製造した(2−チエニル)Cu(CN)Li(0.25M THF溶液,3mmol)を滴下した。反応液を−40℃まで30分かけてゆっくり温めた後、−78℃に冷却した。ここにジエチルエーテル(15mL)に溶解した7−[(R)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−オキソ−シクロペント−1−エニル]−ヘプト−5−エン酸 イソプロピルエステル(2.7mmol)をゆっくり滴下した。滴下直後、反応容器を−45℃の低温槽に移した後、30分かけて反応液を−30℃まで温めた。反応完結後、NH4Cl/NH4OH(9/1)水溶液 10mLの添加によって反応を終結させた。反応液を室温まで温め、ジエチルエーテルで希釈し、水と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)で精製して収率83%の11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGE2α イソプロピルエステルを得た。
【0056】
実施例4:方法(c)による式(4)の化合物の製造
マグネシウム片(magnesium turning)(25mmol)の入っているフラスコに、(S)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−ブロモ−1−フェニルペンタン(8.3mmol)と1,2−ジブロモエタン(0.05mL)をTHF(1.6mL)に溶解した溶液を加えた。反応液を70℃の恒温槽で温めてグリニャール試薬の形成を開始し、室温まで再び冷却して30分間攪拌した。この液をTHF(5mL)で希釈し、1.25時間さらに攪拌し、−78℃に冷却した。ジメチルスルフィド(4mL)に溶解したCuBr(DMS)(2.0mmol)を滴下して混合物を1時間攪拌した。ここにジエチルエーテル(7mL)に溶解した7−[(R)−3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−オキソ−シクロペント−1−エニル]−ヘプト−5−エン酸 イソプロピルエステル(6.8mmol)をゆっくり滴下して混合物を1時間攪拌した。反応完結後、反応液を−30℃に温めた。NH4Cl/NH4OH(9/1)水溶液 20mLの添加によって反応を終結させた後、室温まで温めた。ジエチルエーテルで反応液を希釈し、水と塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)で精製して収率77%の11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGE2α イソプロピルエステルを得た。
【0057】
実施例5:式(5)の化合物の製造
11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGE2α イソプロピルエステル(3.67mmol)をTHF(40mL)に溶解して反応液を−78℃に冷却し、ここにL−セレクトライド(1M THF溶液,7.35mmol)をゆっくり滴下した。この温度で反応液を2時間攪拌し、過酸化水素(30%水溶液,16mmol)の添加によって反応を終結させた。反応液を0℃で30分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=10:1)で精製して収率90%の11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGF2α イソプロピルエステルを得た。
【0058】
実施例6:方法(a)による式(1)の化合物の製造
11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGF2α イソプロピルエステル(4.32mmol)をTHF(25mL)に溶解し、ここに水(12.5mL)に溶解したNaHSO4・H2O(17.3mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。反応完結後、水(20mL)とCH2Cl2(85mL)で反応液を抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:3)で精製して収率75%の13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGF2α イソプロピルエステルを得た。
【0059】
実施例7:方法(c)による式(1)の化合物の製造
11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGF2α イソプロピルエステル(1.22mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、ここに0℃でHF・pyr(2.5mL)を加え、混合物を3時間攪拌した。反応完結後、ジクロロメタン(10mL)で反応液を希釈した後、0℃の飽和NaHCO3水溶液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:3)で精製して収率82%の13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGF2α イソプロピルエステルを得た。
【0060】
実施例8:方法(d)による式(1)の化合物の製造
11,15−O−ビス(t−ブチルジメチルシリル)−13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGF2α イソプロピルエステル(3.6mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、これに氷浴でH2SiF6(4mL,25%wt水溶液)を滴下し、混合物を室温まで温めて4時間攪拌した。反応完結後、ここに飽和NaHCO3水溶液を加えた。ジクロロメタンで水層を抽出した。有機層を合わせ、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:3)で精製して、収率95%の13,14−ジヒドロ−17−フェニル PGF2α イソプロピルエステルを得た。
【産業上の利用可能性】
【0061】
産業上の利用可能性
本発明の方法では、所望でない異性体と収率減少を生じうるω−鎖の還元の代わりに立体特異的出発物質を用いる。さらに、最終段階での不安定なプロスタグランジン化合物のカルボン酸のエステル化を避けることができ、これにより、かなりの収率増加を生じうる。即ち、本発明に係る方法の全収率は上記実施例の収率に基づいて38〜51%であり、これは従来方法の最大収率15%よりずっと高いものである。そのうえに、本発明によれば、ほとんど除去できない不純物としてω−鎖の還元から発生する15R−異性体が発生せず、エステル化反応による不純物の発生も防止することができる。その結果、式(1)のプロスタグランジン誘導体を容易に精製することができるので、経済的且つ効率的な手法で一般式(1)のプロスタグランジン誘導体を合成することができる。
Claims (5)
- 下記式(1)の化合物の製造方法であって:
R1はHまたはC1−C5−アルキルを示し、
XはCH2、O、またはSを示し、及び
R’はC2−C4−アルキル;ハロゲン、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、CF3、C1−C3−脂肪族アシルアミノ、により任意に置換されたフェニル;窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される一つ以上のヘテロ原子を含む5または6−員の複素環;C3−C7−シクロアルキル;またはC3−C7−シクロアルケニルを示す);
第1段階:下記式(3)の15S−アルコールを含むハロゲン化アルキルをその銅塩に転換させた後、該銅塩化合物を下記式(2)のα,β−不飽和ケトン化合物に立体選択的に1,4−付加反応させて下記式(4)の化合物を得る段階と、
X及びR’は上記同義であり、
Yは脱離基を示し、及び
R”はヒドロキシ保護基を示す)、
R1は上記同義であり、及び
R2はヒドロキシ保護基を示す)、
第2段階:式(4)の化合物のシクロペンタノン環上のケトン基を、金属水素化物を用いて還元させて下記式(5)のα−アルコール化合物を得る段階と、
第3段階:式(5)の化合物中のシクロペンタノン環とω−鎖上のアルコール保護基を除去して式(1)の化合物を得る段階と
を含む、方法。 - 式(3)の化合物を、
i)式(3)の化合物に、t−BuLiを加えた後、CuCN、(2−チエニル)Cu(CN)Li及びMeCu(CN)Liからなる群より選択される1種の物質を加えるか;
ii)マグネシウムと式(3)の化合物から形成されたグリニャール試薬に、CuBr・DMS、CuI及びCuBrからなる群より選択される1種の物質を加える、
ことによって、その銅塩に転換させる、請求項1に記載の方法。 - 金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、L−セレクトライド、N−セレクトライド及びK−セレクトライドからなる群より選択されるものである、請求項1に記載の方法。
- H+またはF−の存在下にアルコール保護基を除去する、請求項1に記載の方法。
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