JP2019514911A - トレプロスチニルの製造方法及びそのための中間体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造する方法及びそのための中間体に関する。

Description

本発明は、トレプロスチニル（Ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）の製造方法及びそのための中間体に係り、より詳しくは、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造する方法及びそのための中間体に関する。
下記の化学式Ｉで表される化合物であるトレプロスチニル、２-（（１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,９ａＳ）-２-ヒドロキシ-１-（（Ｓ）-３-ヒドロキシオクチル）-２,３,３ａ,４,９,９ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-シクロペンタ［ｂ］ナフタレン-５-イルオキシ）酢酸は、リモジュリン（ＲｅｍｏｄｕｌｉｎＴＭ）、タイヴァソ（ＴｙｖａｓｏＴＭ）とオレニトラム（ＯｒｅｎｉｔｒａｍＴＭ）の活性成分である。
［化学式Ｉ］
アメリカ特許第４,３０６,０７５号には、下記の反応式１のように分子内アルキレーションを用いてトレプロスチニルを製造する方法が開示されている。
［反応式１］
また、文献［Ｍｏｒｉａｒｔｙ、ｅｔ ａｌ.、 J. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. ２００４、６９、１８９０-１９０２］には、下記の反応式２のようにＰａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ環化反応を核心反応として用いてトレプロスチニルを製造する方法が記載されている。
［反応式２］
しかし、従来の製造方法は、多数の段階と多数のカラム精製を含むため、生産歩留まりが低く大量生産には適合しないという問題点がある。
本発明の一目的は、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。
本発明の一実施の形態は、下記の化学式１で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化して、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｒｉｅｄｅｌ-Ｃｒａｆｔｓ ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式９で表される化合物を水素化反応させて、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物を下記の化学式１１で表される化合物とアルキル化反応させて、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のエステル基を加水分解反応させる段階を含む。
［化学式１］
［化学式２］
［化学式３］
［化学式４］
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
［化学式８］
［化学式９］
［化学式１０］
［化学式１１］
［化学式１２］
前記式中、
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｘ’は、ハロゲンを示す。
本明細書で用いられるＣ１〜Ｃ６のアルキル基は、炭素数１〜６個で構成された直鎖状若しくは分岐状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実施の形態において、前記ヒドロキシ保護基は、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル又はｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ-ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などであってよいが、これらに限定されるものではない。
特に、ＰＧ１及びＰＧ２は、互いに結合してヒドロキシ保護基を形成する場合、環状アセタール、ジ-ｔ-ブチルシリレン、１,１,３,３-テトライソプロピルジシロキサンニリデン、環状カーボネート、環状スルホネート、及び環状ボロネートからなる群より選ばれたジオール保護基であってよい。
以下、本発明の製造方法に関して、下記の反応式３を参照してより詳しく説明する。なお、下記の反応式３に記載された方法は、代表的に用いられた方法を例示したものであるに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更されていてよい。
［反応式３］
〔第１段階：化学式４で表される化合物の合成〕
化学式４で表される化合物は、化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて製造することができる。
前記化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させる反応は、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）又はｔ-ブチルリチウムとシアン化銅（ＣｕＣＮ）を付加して行うことができる。
次いで、化学式２のα,β-不飽和ケトンを付加して、１,４-添加反応を行う。
このとき、前記１,４-添加反応の温度は、約−６０℃以下の低温が好ましい。
〔第２段階：化学式５で表される化合物の合成〕
化学式５で表される化合物は、化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して製造することができる。
前記メテニル化は、当該技術分野において公知のウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）、テーベ（Ｔｅｂｂｅ）、ニステッド（Ｎｙｓｔｅｄ）反応などを用いて行われていてよいが、これらに制限されるものではない。特に、ニステッド剤を用いて行うことが好ましい。
〔第３段階：化学式６で表される化合物の合成〕
化学式６で表される化合物は、化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して製造することができる。
前記脱保護化は、酸性条件、具体的に、ピリジニウムパラトルエンスルホナート、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などを用いて行われていてよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、トリフルオロ酢酸が用いられていてよい。
このとき、Ｙに存在するヒドロキシ保護基がテトラヒドロピラニル又はシリル基である場合、共に脱保護化されていてよい。
〔第４段階：化学式７で表される化合物の合成〕
化学式７で表される化合物は、化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して製造することができる。
前記変換反応は、尿素、１,１-カルボニルジイミダゾール（１,１-ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ、ＣＤＩ）、ホスゲン（ｐｈｏｓｇｅｎｅ）、ジホスゲン（ｄｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）、トリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）などを用いて行われていてよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、１,１-カルボニルジイミダゾールが用いられていてよい。
前記変換反応は、塩基の存在下で又は塩基なしに行われていてよい。前記塩基としては、４-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが用いられていてよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、４-ジメチルアミノピリジンが用いられていてよい。
〔第５段階：化学式８で表される化合物の合成〕
化学式８で表される化合物は、化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化して製造することができる。
前記脱保護化は、種々のフルオリド（Ｆ-）化合物を用いて行われていてよい。特に、テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）が好ましい。
〔第６段階：化学式９で表される化合物の合成〕
化学式９で表される化合物は、化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｒｉｅｄｅｌ-Ｃｒａｆｔｓ ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させて製造することができる。
前記分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応は、パラジウム触媒と配位子を用いて行われていてよい。
前記パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、アリルパラジウム(II)クロリド二量体（［Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２）、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などが用いられていてよいが、これらに制限されるものではない。特に、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）が好ましい。
前記配位子としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ＤＡＣＨ-フェニルトロスト配位子、２,２-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１-ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、ビス［（２-ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９-ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ（ｏ-トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ-ｔｏｌｙｌ）３）、１,４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｅ）、１,１’-フェロセニジル-ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１,３-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）などが用いられていてよいが、これらに制限されるものではない。特に、トリフェニルホスフィンが好ましい。
反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、ジエチルエーテル、１,４-ジオキサン、アセトニトリル、メチレンクロリドなどが用いられていてよく、特に、トルエンが好ましい。
このとき、反応温度は常温が好ましい。
〔第７段階：化学式１０で表される化合物の合成〕
化学式１０で表される化合物は、化学式９で表される化合物を水素化反応させて製造することができる。
前記水素化反応は、Ｐｄ／Ｃを用いて塩基条件下で行われていてよい。
前記塩基条件としては、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、カリウムカーボネート、トリエチルアミンなどが用いられていてよく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
反応溶媒としては、メチレンクロリド、エチルアセテート、メタノール、エタノールなどが用いられていてよく、特に、メタノールが好ましい。
このとき、Ｙに存在するヒドロキシ保護基がベンジル基である場合、同時に脱保護化されていてよい。
〔第８段階：化学式１２で表される化合物の合成〕
化学式１２で表される化合物は、化学式１０で表される化合物を下記の化学式１１で表される化合物とアルキル化反応させて製造することができる。
前記アルキル化反応は、塩基の存在下で行われていてよい。前記塩基としては、ナトリウムヒドライド、セシウムカーボネート、カリウムカーボネートなどが用いられていてよく、特に、カリウムカーボネートが好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンなどが用いられていてよく、特に、アセトンが好ましい。
また、アルキル化反応の温度は、約５０〜６０℃が好ましい。
〔第９段階：化学式１で表される化合物の合成〕
化学式１で表される化合物は、化学式１２で表される化合物のエステル基を加水分解反応させて製造することができる。
前記加水分解反応は、塩基の存在下で行われていてよい。前記塩基としては、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシドなどが用いられていてよく、特に、ナトリウムヒドロキシドが好ましい。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、又はプロパノールと水が用いられていてよく、特に、エタノールと水が好ましい。
本発明の一実施の形態は、トレプロスチニルの製造中間体である下記の化学式８で表される化合物に関するものである。
［化学式８］
前記式中、
は、炭素間の単結合又は二重結合、特に単結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲン、特に、塩素を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５、特にα-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、特にｎ-ブチルを示す。
本発明の一実施の形態は、前記化学式８で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化する段階を含む。
［化学式２］
［化学式３］
［化学式４］
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
［化学式８］
前記式中、
は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
前記化学式８で表される化合物の製造方法についての詳細な説明は、トレプロスチニルの製造方法に関して前述した第１段階〜第５段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
本発明の一実施の形態は、トレプロスチニルの製造中間体である下記の化学式９で表される化合物に関するものである。
［化学式９］
前記式中、
は、炭素間の単結合又は二重結合、特に単結合を示し、
Ｒ１は、水素又はハロゲン、特に塩素を示し、
Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５、特にα-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、特にｎ-ブチルを示す。
本発明の一実施の形態は、前記化学式９で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、前記化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させる段階を含む。
前記化学式９で表される化合物の製造方法についての詳細な説明は、トレプロスチニルの製造方法に関して前述した第６段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
本発明の一実施の形態は、前記化学式１０で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、前記化学式９で表される化合物を水素化反応させる段階を含む。
前記化学式１０で表される化合物の製造方法についての詳細な説明は、トレプロスチニルの製造方法に関して前述した第７段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
本発明の製造方法によれば、分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応を用いて、高純度のトレプロスチニルを経済的且つ効率的に製造することができる。したがって、本発明の製造方法は、トレプロスチニルを商業的に大量生産するうえで有効に用いられ得る。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に局限されないことは当業者にとって自明である。
〔実施例１：化学式４ａで表される化合物の製造〕
化学式３ａで表される化合物（１５．２９ｇ）をジエチルエーテル（２３０ｍＬ）に溶かした後、-６８℃に冷却し、３０分間撹拌した。ｔ-ブチルリチウム（４５．６５ｍＬ）を内部温度-６０℃に維持しつつ２０分間ゆっくり滴下した後、反応液を-６５℃下に維持しつつ３０分間撹拌した。-６０℃以下の温度でシアン化銅（１．６６ｇ）を添加し、反応液を-１５℃に昇温して、完全に溶けることを観察した後、-６５℃下に冷却した。化学式２ａで表される化合物（８．２１ｇ）をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で溶かし、反応液に-６０℃下を維持しつつゆっくり滴下した。反応液を１０分間撹拌してから-１０℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水を６：１の比率で混合した溶液４００ｍＬを滴下してから３０分間撹拌した。水層が濃い青色を呈すると、層分離してから有機層に硫酸ナトリウムを加えて水分乾燥し、ろ過し、該ろ過液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）にかけて、化学式４ａで表される化合物（９．５２ｇ、７０．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：７．６５−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｂｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
〔実施例２：化学式５ａで表される化合物の製造〕
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に２０％ニステッド剤（２６．３６ｍＬ）を室温で加えた後、混合額を-２０℃に冷却してから、化学式４ａで表される化合物（８．５３ｇ）をメチレンクロリド（６０ｍＬ）に溶かして、ゆっくり滴下した。反応液を-６０℃以下に冷却した後、１.０Ｍのチタンテトラクロリド（１２ｍＬ）を-６０℃下に維持しつつゆっくり滴下した。反応液を室温に昇温した後、２時間撹拌した。飽和された炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加えて黒色の反応液が白色に変わると、層分離した後、水層をメチレンクロリド１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを加えて水分乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１０）にかけて、化学式５ａで表される化合物（７．９４ｇ、９３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：７．６７−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．８２、（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、１５Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｍ、１２Ｈ）。
〔実施例３：化学式６ａで表される化合物の製造〕
化学式５ａで表される化合物（７．９ｇ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。９０％トリフルオロ酢酸（６３．５２ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温に昇温した後、６Ｎのナトリウムヒドロキシド水溶液を加えてｐＨ８〜９に調整した。酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて撹拌してから、有機層を分離して硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝２：１）にかけて、化学式６ａで表される化合物（５．５２ｇ、８６．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：７．６８−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｂｓ、１Ｈ）、３．４１（ｂｓ、１Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｂｓ、１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｂｓ、１Ｈ）、１．２３−１．３２（ｍ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
〔実施例４：化学式７ａで表される化合物の製造〕
化学式６ａで表される化合物（２４２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした後、ＣＤＩ（１２７ｍｇ）とＤＭＡＰ（９５ｍｇ）を加え、室温で１時間３０分間撹拌した。反応終結を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて撹拌してから、層分離した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：２.５）にかけて、化学式７ａで表される化合物（１６２ｍｇ、６４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：７．６７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）４．９８（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｂｓ、１Ｈ）、２．６３−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．９４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、１Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ、１０Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
〔実施例５：化学式８ａで表される化合物の製造〕
化学式７ａで表される化合物（９５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（４７ｍＬ）を加え、３０分間さらに撹拌した。反応終決を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加えて３０分間さらに撹拌してから、層分離した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式８ａで表される化合物（６０ｍｇ、９７．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）６．６１−６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、２．７９（ｂｓ、４Ｈ）、２．１３（ｂｓ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．２３−１．３７（ｍ、１０Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
〔実施例６：化学式９ａで表される化合物の製造〕
化学式８ａで表される化合物（６０ｍｇ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４．４８ｍｇ）とＰＰｈ３（４．５９ｍｇ）を加え、常温で１時間撹拌した。反応終決を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えてさらに撹拌してから、層分離した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式９ａで表される化合物（３４．７ｍｇ、６４．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ、８Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
〔実施例７：化学式１０ａで表される化合物の製造〕
化学式９ａで表される化合物（３４．７ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、１０％のＰｄ／Ｃ（９ｍｇ）とトリエチルアミン（１０．７ｍｇ）を加えてから、水素下で１５時間撹拌した。反応終決を確認し、セライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式１０ａで表される化合物（２０．５ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：６．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．２４（ｍ、１４Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
〔実施例８：化学式１２ａで表される化合物の製造〕
アセトン（４．０ｍＬ）に溶解した化学式１０ａで表される化合物（４４０ｍｇ）に、カリウムカーボネート（５４９ｍｇ）と化学式１１ａで表される化合物（４０５ｍｇ）を加えた。反応溶液を５０〜６０℃で１０〜１６時間撹拌してから、ＨＰＬＣで反応終決を確認した。１５〜２５℃に冷却した後、ろ過し、濃縮した。エチルアセテート（４．５ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）を加えて撹拌してから、有機層を分離した。硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を加えてろ過し、濃縮して得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１）にかけて、化学式１２ａで表される化合物（４００ｍｇ、７４．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：７．０７（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．７５（ｍ、１４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ ｐｐｍ）：１６９．７２、１５４．８９、１４１．０６、１２７．８１、１２６．１４、１２１．６３、１０９．６９、７６．６０、７２．５８、６６．００、５２．３１、５２．１６、４１．４４、４１．２８、３７．４５、３５．００、３３．７４、３２．７９、３１．９１、２８．６６、２５．９８、２５．３８、２２．６５、１４．０６。
〔実施例９：化学式１ａで表される化合物の製造〕
エタノール（２．０ｍＬ）に溶解した化学式１２ａで表される化合物（０．３８ｇ）に、水（２．０ｍＬ）に溶解されたナトリウムヒドロキシド（７５ｍｇ）を加え、３〜５時間撹拌してから、反応終決をＨＰＬＣで確認した。反応溶媒を濃縮してから、水（２．０ｍＬ）を加えて撹拌し、水（１．８２ｍＬ）に溶解された塩酸（０．２１ｇ）を加えてｐＨ３〜４に酸性化した。酢酸エチル（４．５ｍＬ）を加えて２０〜３０分間撹拌してから、有機層を分離した。分離された有機層に水（５．０ｍＬ）を加えて２０〜３０分間撹拌してから、有機層を分離した。分離された有機層に塩水（５．０ｍＬ）を加えて２０〜３０分間撹拌してから、有機層を分離した。硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、濃縮して、化学式１ａで表される化合物（３６７ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、δ ｐｐｍ）：７．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．７６（ｍ、１４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＭｅＯＤ、δ ｐｐｍ）：１７２．９３、１５６．５２、１４２．１６、１２８．６９、１２７．１５、１２２．４２、１１０．７９、７７．６１、７２．８９、６６．５６、５２．７１、４９８．８３、４９．５５、４９．２６、４２．３０、４２．０１、３８．２８、３６．０４、３４．５６、３４．０６、３３．１４、２９．６０、２６．６１、２６．４８、２３．７３、１４．４１。

Claims (18)

  1. （ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
    （ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
    （ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
    （ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
    （ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化して、下記の化学式８で表される化合物を収得する段階；
    （ｖｉ）下記の化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
    （ｖｉｉ）下記の化学式９で表される化合物を水素化反応させて、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
    （ｖｉｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物を下記の化学式１１で表される化合物とアルキル化反応させて、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；及び
    （ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のエステル基を加水分解反応させる段階を含む、下記の化学式１で表される化合物の製造方法。
    ［化学式２］

    ［化学式３］

    ［化学式４］

    ［化学式５］

    ［化学式６］

    ［化学式７］

    ［化学式８］

    ［化学式９］

    ［化学式１０］

    ［化学式１１］

    ［化学式１２］

    ［化学式１］

    前記式中、

    は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
    Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
    ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
    Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
    Ｘ’は、ハロゲンを示す。
  2. 前記段階（ｉ）における化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させる反応は、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）又はｔ-ブチルリチウムとシアン化銅（ＣｕＣＮ）を付加して行われる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記段階（ｉｉ）におけるメテニル化は、ニステッド剤を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記段階（ｉｉｉ）における脱保護化は、酸性条件下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  5. 前記段階（ｉｖ）における変換反応は、１,１-カルボニルジイミダゾールを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記段階（ｖ）における脱保護化は、フルオリド（Ｆ-）化合物を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
  7. 前記段階（ｖｉ）における分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応は、パラジウム触媒と配位子を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
  8. 前記パラジウム触媒は、ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）であり、前記配位子は、トリフェニルホスフィンである、請求項７に記載の製造方法。
  9. 前記段階（ｖｉｉ）における水素化反応は、Ｐｄ／Ｃを用いて塩基条件下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  10. 前記段階（ｖｉｉｉ）におけるアルキル化反応は、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  11. 前記段階（ｉｘ）における加水分解反応は、塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  12. 下記の化学式８で表される化合物。
    ［化学式８］

    前記式中、

    は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。

  13. は、炭素間の単結合を示し、
    Ｒ１は、塩素を示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、ｎ-ブチルを示す、請求項１２に記載の化学式８で表される化合物。
  14. （ｉ）下記の化学式３のアルキルハライド又はアルケニルスズをカプレートに転換させた後、下記の化学式２のα,β-不飽和ケトンに立体選択的に１,４-添加反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
    （ｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のケトン基をメテニル化して、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
    （ｉｉｉ）下記の化学式５で表される化合物のジオール保護基を脱保護化して、下記の化学式６で表される化合物を収得する段階；
    （ｉｖ）下記の化学式６で表される化合物のジオールを環状カーボネートに変換して、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；及び
    （ｖ）下記の化学式７で表される化合物のフェノール保護基を脱保護化する段階を含む、下記の化学式８で表される化合物の製造方法。
    ［化学式２］

    ［化学式３］

    ［化学式４］

    ［化学式５］

    ［化学式６］

    ［化学式７］

    ［化学式８］

    前記式中、

    は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
    Ｒ２は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    ＰＧ１及びＰＧ２は、それぞれ独立して又は互いに結合してヒドロキシ保護基を示し、
    Ｘは、ハロゲン又はＳｎ（Ｒ４）３を示し、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
  15. 下記の化学式９で表される化合物。
    ［化学式９］

    前記式中、

    は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。

  16. は、炭素間の単結合を示し、
    Ｒ１は、塩素を示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈを示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、ｎ-ブチルを示す、請求項１５に記載の化学式９で表される化合物。
  17. 下記の化学式８で表される化合物を分子内フリーデル-クラフツ型アリル位アルキレーション反応（ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）させる段階を含む、下記の化学式９で表される化合物の製造方法。
    ［化学式８］

    ［化学式９］

    前記式中、

    は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
  18. 下記の化学式９で表される化合物を水素化反応させる段階を含む、下記の化学式１０で表される化合物の製造方法。
    ［化学式９］

    ［化学式１０］

    前記式中、

    は、炭素間の単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ１は、水素又はハロゲンを示し、
    Ｙは、α-ＯＲ５：β-Ｈ又はα-Ｈ：β-ＯＲ５を示し、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシ保護基を示し、
    Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を示す。
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