KR100215549B1

KR100215549B1 - 광학적으로 순수한 c2-대칭성 테트라히드로 4,4'-바옥사졸린 및 이들의 제조방법

Info

Publication number: KR100215549B1
Application number: KR1019970037237A
Authority: KR
Inventors: 김인호; 이상기; 임청우
Original assignee: 박원훈; 한국과학기술연구원
Priority date: 1997-08-04
Filing date: 1997-08-04
Publication date: 1999-08-16
Also published as: KR19990015255A

Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 비옥사졸린 화합물 및 이들 유도체의 제조방법에 관한 것으로 본 발명 화합물은 Rh,Ir, Cu 또는 Pd 등의 금속을 이용한비대칭 촉매반응의 리간드로 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명의 제조방법은 일반식( II )의 디아민 화합물과 일반식(Ⅲ)의 카르보닐할라이드 화합물을 염기와 용매존재하에 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 디아마이드 화합물을 제조하는 제 1 공정과 일반식(Ⅳ)의 디아마이드 화합물을 용매와 촉매존재하에 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 디올 화합물을 제조하는 제 2 공정 및 일반식(Ⅴ)의 디올 화합물을 아민과 용매하에서 메탄술포닐클로라이드, 파라-톨루엔 술포닐클로라이드 등과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물을 제조하는 3 공정으로 이루어진 제조방법이다.

일반식(Ⅰ), 일반식(Ⅲ), 일반식(Ⅳ) 또는 일반식(Ⅴ)에 있어서, Ar은 각각 페닐, 염소, 브롬 또는 불소가 치환된 페닐, 피리딜, 페로센, 디페닐포스핀이 치환된 페닐 또는 나프틸기의 방향족 고리를 나타내며, 일반식(Ⅲ)에 있어서, X는 염소, 브롬 또는 하이드록시기를 나타낸다.

Description

광학적으로 순수한 C2-대칭성 테트라히드로 4,4'-비옥사졸린 및 이들의 제조방법

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 광학적으로 순수한 C₂-대칭성 테트라히드로 4,4'-비옥사졸린 화합물(이하 비옥사졸린이라 함) 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

일반식 (Ⅰ)에 있어서, Ar은 페닐, 염소, 브롬, 불소 등이 치환된 페닐, 피리딘, 페로센, 디페닐포스핀이 치환된 페닐, 나프틸기 등의 방향족 고리를 나타낸다.

광학적으로 순수한 옥사졸린은 비대칭 합성을 위한 보조제로 오래동안 많이 이용되어져 왔을 뿐만 아니라 최근에 와서는 금속을 이용한 비대칭 촉매반응의 리간드로서의 효능이 밝혀 짐에 따라 보다 효과적인 옥사졸린계 리간드의 개발에 많은 노력을 기우리고 있다. 특히, 촉매 반응에서 야기되는 입체화학적 변환의 수를 줄일 수 있는 C₂-대칭성을 가지며 두개의 옥사졸린 고리가 직접 연결 되어 있는 C₂-대칭성 비옥사졸린계 화합물의 개발은 매우 중요하다. 다음의 공지 문헌 [Tetrahedron Lett.,1990,31,6005 ; Helv Chim. Acta,1991, 74, 232 ;sylett,1991, 257 ; J. Am. Chem. Soc., 1991,113,726] 들에 발표된 바와같이 현재까지는 단지 소수의 비옥사졸린이 제조되었으며, 이들 비옥사졸린 리간드는 Cu 금속을 이용한 비대칭 시클로프로판화 반응, Ir 금속을 이용한 비대칭 수소전달 반응, Pd 금속을 이용한 비대칭 알릴알킬화 반응 및 Rb 금속을 이용한 비대칭 히드로실릴화 반응 등에 이용 되어왔다. 그러나 이들 대부분의 비옥사졸린 화합물은 키랄중심이 아미노산으로부터 유도되기 때문에 키랄중심의 치환체가 한정 되어질 뿐 만 아니라 비옥사졸린 골격(backbone)의 키랄성 도입에 따른 골격의 키랄성이 비대칭 반응에서의 키랄성 도입에 미치는 영향은 밝혀진바 없다. 따라서 본 발명에서는 두 개의 옥사졸 고리가 키랄중심에서 직접 연결 되어진 일반식(Ⅰ)로 표시되는 새로운 C₂-대칭성 비옥사졸린 화합물을 제조함으로써 골격의 키랄성이 비대칭반응에 미치는 영향을 밝힐 뿐만 아니라 이들 새로운 비옥사졸린을 비대칭 촉매화 반응의 리간드로 이용하는 것을 목적으로 한다.

일반식 (Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법은 일반식( II )의 디아민 화합물을 출발물로 하여 이것과 일반식(Ⅲ)의 카르보닐클로라이드 화합물을 반응시켜 일반식 (Ⅳ)의 디아마이드 화합물을 제조하는 [제 1 공정]과 일반식(Ⅳ)의 디아마이드 화합물로부터 일반식(Ⅴ)의 디올 화합물을 제조 하는 [제 2 공정], 그리고 일반식 (Ⅴ)의 디올 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물을 제조하는 [제 3 공정]으로 이루어져 있다.

이들 제조공정을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

[제 1 공정]에서는 출발물인 일반식( II )의 디아민 화합물이 자연계에서 얻어지는 L-타타르산으로부터 공지문헌 [Org. Sunth, Coll., Vol. Ⅲ,1993,155]에서와 같이 제조하여 사용할 수 있다. 일반식( II )의 디아민 화합물을 일반식(III )의 카르보닐클로라이드 화합물과 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 3급 아민존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등의 용매 중에서 0 ∼ 25℃의 온도에서 반응시켜 일반식 (Ⅳ)의 디아마이드 화합물을 제조하는 공정이다.

[제 1공정]

일반식(Ⅲ)과 일반식(Ⅳ)에 있어서, Ar은 페닐, 염소, 브롬, 불소 등이 치환된 페닐, 피리딘, 페로센, 디페닐포스핀이 치환된 페닐, 나프틸기 등의 방향족고리를 나타내며, 일반식(Ⅲ)에 있어서, X는 염소 또는 브롬을 나타낸다.

[제 2 공정]은 [제 1 공정]에서 얻어진 일반식 (Ⅳ)의 디아마이드 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 용매에 녹인 후 Pd/C 촉매하에서 상압의 수소기체를 이용하여 15 ∼ 3O℃에서 반응시키거나 Pd(OH)₂/C 촉매와 시클로헥산 존재하에서 메탄올, 에탄을 또는 아세트산 에틸에스테르 용매 등을 이용하여 15 ∼ 70℃에서 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 디아마이드 화합물 중의 벤질기를 제거하고 일반식 (Ⅴ)의 디올 화합물을 제조하는 공정이다.

[제 2 공정]

끝으로,[제 3 공정]은 일반식(Ⅴ)의 디올 화합물과 메탄술포닐 클로라이드, 벤질술포닐 클로라이드 또는 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 등을 트리에틸 아민과 같은 3급 아민 존재하에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등의 용매중에서 25 ∼ 45℃의 온도에서 반응시킴으로써 일반식 (Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물을 제조하는 공정으로 이루어지고 있다.

[제 3 공정]

일반식 (Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물은 Rh,Ir, Cu, Pd 등의 금속을 이용한 비대칭 촉매화반응의 리간드로 이용된다. 특히 케톤의 비대칭 히드로실릴화 반응은 광학적으로 순수한 2급 알콜의 제조를 위한 매우 중요한 반응이므로 일반식 (Ⅰ)의 비옥사졸린의 리간드로서의 효능을 Rb 금속 촉매를 이용한 아세토페논의 비대칭 히드로실릴화반응으로 조사 하였다. 이를 자세히 설명하면 다음과 같다. 0.01∼ 0.04 mmol의 [Rb(COD)C1]₂과 0.08 ∼ O.34 mmol 의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 비옥사졸린 화합물, 6 mmo1의 아세토페논 혼합용액을 1시간 동안 상온에서 교반한 후 6.6 mmol의 디페닐실란 또는 디나프틸실란을 0 ∼ 10℃의 온도에서 적가한다.

반응이 완결된 후 메탄올 등의 1급 알콜과 묽은 염산 용액(0.5 ∼ 6 N)을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결한다. 유기층을 디에틸에테르로 추출한 후, 실리카를 이용한 관크로마토그래피에 의해서 생성물인 2급 알콜을 분리 정제한다. 그 결과 공지의 문헌[ Synlett, 1991,257]에 알려진 비옥사졸린을 이용한 비대칭 히드로실릴화 반응과 비교하여 같은 반응조건에서 보다 높은 광학순도의 2급 알콜을 제조할 수 있었다. 상기 공지 문헌에서는 72시간의 반응시간과 0℃ 의 낮은 반응온도에서 단지 광학순도가 9%에 불과한 2급 알콜이 얻어졌으나 본 발명에서는 광학순도가 45 ∼ 50%의 2급 알콜을 30시간의 짧은 반응시간에서 제조 할 수 있었다.

다음의 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하고 있으나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.

[실시예1]

(2S, 3S)-1,4-비스(벤질옥시)-2,3-[N, N'-비스(벤조일)]디아미노부탄벤조일 클로라이드 (4.8 mL, 40.95 mmol)를 무수 디클로로메탄 (60 mL)에 녹아있는 일반식( II )의 디아민 화합물(4.1 mL,13.6 mmol)과 트리에틸아민 (7.6 mL, 54.59 mmol)의 용액에 0℃의 온도에서 적가하였다. 반응액을 0℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 후 50 mL 의 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 분리한 후, 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리하여 모아진 유기층을 포화 NaCl 수용액과 물로 씻어준 다음, 무수 MgSO₄로 건조, 여과, 감압증류 제거한 다음, 잔류물을 에틸에테르로 재결정하여 5.6 g(수득률 : 81 %)의 목적 화합물을 얻었다.

R_f= 0.45 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 : 1);

[α]D24 = -76. 9(c 1. O, CHCl₃);

녹는 점 : 113 ∼ 114℃;

^lH1NMR(30ONHZ,CDCl₃)δ:7.65(d, J=8.4Hz, 4H), 7.45(m, 2H), 7.36-7.26(m, 14H), 4.69(m, 2H), 4.51(bs, 4H), 3.75(dd, J = 9.8, 3.2Hz, 2H),3.69(dd, J = 9.8,4.5Hz, 2H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃)δ : 16.76, 137.44, 133.89, 131.39, 128.47, 128.41, 127.98, 126.92, 73.50, 68.90, 50.96;1R(KBr) ν :3316,3062,2866,1636,1538,1348,1110cm^-1;

계산값, C₃₂H₃₂N₂O4 : C, 75.57; H, 6.34; N, 5.51.

실측치 :C,75.5 ; H, 6.36 ; N, 5.58.

[실시예 2]

(2S, 3S)-1,4-비스(벤질옥시)-2,3-[N, N1-비스(피콜리 닐)]디아미노부탄 일반식 ( II )의 디아민과 피콜리닐 클로라이드를 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물을 제조하였다.

수득률 : 82%;

[α]D24 = -62.5(c 1.0, CHCl₃);

녹는 점 : 97 ∼ 98℃;

¹H NMlR(30O MHz, CDCl₃) δ : 8.73(d, J = 8.2Hz, 2H), 8.47(d, J = 4.2,2H),4.53(m,4H),3.72(m,4H);

13C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ : 164.43,149.68,148.13,137.80,137.00,128.29,127.77,127.59,'125.94,122.12,73.33,69.38,50.20;IR (KBr)ν : 3356,1666,1590,1570,1518,1466,1434,1372,1292,1092; 998,746,694 cm^-1;

계산값, C₃₀H₃₀N₄O₄:C,70.57;H,5.92;N,10.97.

실측치 : C,70.5;H,5.95;N,10.87.

[실시예 3]

(2S, 3S)-2, 3-[N, N'-비스(벤질옥시 )-2, 3-[N, N'-비스(벤조일)]디아미노-1,4-부탄디올.

실시예 1에서 제조한 (2S,3S)-1,4-비스(벤질옥시)-2,3-[N, N'-비스(벤조일)]디아미노부탄 3.81g을 30 mL의 메탄올과 30 mL의 에탄올에 녹인 다음 30O mg의 10% Pd(OH)₂/C과 10 mL의 시클로핵산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류한 후 고체촉매를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에서 증류 제거한 다음 잔류물을 에틸에테르에서 재결정하여 목적 화합물인 2.83g(수득율: 97%)의 흰색고체를 얻었다.

[α]D24 = -5.47( 1.0, CH₃OH);

녹는 점 :174 ∼ 175℃;

¹H NMR(30OMHz,DMSO-d₆)δ:8.31(d,J=7.9Hz,2H),7.85(d,J=8.2Hz,4H),7.52 ~ 7.43(m,6H),4.89(bs,2H),4.37 ~ 4.32(m,2H),3.56(d, J = 5.3 Hz,4H);

¹³C NMR(75 MHz,DMSO-d₆) δ: 171.15,138.57,135.03,132.05,131.28,64. 62 , 56. 06;

IR(KBr) ν :3329,1634,1532,1348,1068,1032,964 cm^-1:

계산값, C₁₈H₂₀N₂O₄:C,65.84;H,6.14;N,8.53.

실측치 :C,65.8;H,6.14;N,8.50.

[실시예 4]

(2S ,3S ) -2 ,3- [ N , N ' -비 스( 피 콜 리 닐 ) 디 아 미 노-1,4-부 탄 디 올

실시예 2에서·제조한 (2S,3S)-1,4-비스(벤질옥시)-2,3-[N, N'-비스(피콜리닐)]디아미노부탄을 사용하여 실시예3과 같은 방법으로 반응시켜 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다.

수득률:98%;

[α]D24= -94.3(c 1.0, EtOH);

녹는 점 :144 ∼ 145℃;

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.52(d,J=4.3Hz,2H),8.26(d,J=8.6Hz,2H),8.19(d, J = 7.7 Hz,2H),7.86(t, J = 7.7 Hz,2H),7.46 ∼ 7.42(m,2H),4.55 ∼ 4.51(m,2H),4.36(t, J = 7.0Hz,2H),3.91~ 3.85(m,2H),3.73~3.67(m,2H);

^l3C NMR(75 MHz, CDCl₃)δ : 165.86,148.02,148.23,137.42,126.59,122.48, 61. 96, 51. 57;

IR(KBr) ν :3358,1672,1516,1468,1436,1044,998,752,620 cm^-1;

계산값, C₁₆H₁₈N₄O₄:C,58.17;H,5.49;N,16.96.

실측치 :C,·57.1; H,5.45;N,16.88.

[실시예 5]

(4S,4'S)-2,2'-디페닐-4,4',5,5'-테트라히드로-4,4'-비(1,3-옥사졸)

실시예 3의 생성물인 (2S,3S)-2,3-[N, N'-비스(벤조일)디아미노-1,4-부탄디올 (0.47 g,1.43 mmol)과 트리에틸아민 (2 mL,25.2 mmol)을 20 mL의 무수메틸렌클로라이드에 녹인 다음 메탄술포닐 클로라이드 (0.34 mL,4.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 24시간 교반한 다음, 20 mL의 물을 0℃에서 첨가하여 반응을 종결시켰다. 모아진 유기층을 2℃의 HCl 수용액과 포화 NaCl 수용액으로 연속적으로 씻어준 다음, 건조(Na₂SO₄), 감압증류 제거하였다. 잔류물을 디에텔 에테르로 결정화하여 흰색 결정의 목적 화합물 0.25 g을 얻었다.

수득률:59 %;

[α]D24 = -23.5 (C O.54, CHCl₃);

녹는 점 :135 ∼ 137℃;

¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ : 7.92(d, J = 6.8 Hz,4H),7.48 ~ 7.37(m,6H),4.85(m,2H),4.31(dd, J = 9.0,9.2 Hz,2H),4.30(dd, J = 8.0,9.2Hz, 2H);

¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃)δ : 165.70,131.86,128.66,127.72,69.25,69. 09;

IR(KBr) ν :2906,1650,1494,1364,1320,1084,1068,1022,936,784, 696 cm^-1cm^-1

[실시예 6]

(4S,4'S)-2,2'-디2-피리딜)-4,4',5,5'-테트라히드로-4,4'-비(1,3-옥사졸)

실시예 4의 생성물인 (2S,3S)-2,3-[N, N'-비스(피콜리닐)디아미노-1,4-부탄디올을 실시예 5와 같은 방법에 의해서 제조하였다.

수득률:58%;

R_f= 0.4(에틸아세테이트: 메탄올 = 5:1);

[α]D24 = -58.1(c 1.0, CHCl₃);

녹는 점 :128 ∼ 130℃;

¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ : 8.72(d, J = 4.4 HZ,2H),8.02(d, J = 7.7Hz,2H),7.76(pseudo t, J = 7.7 Hz,2H),7.39(dd, J = 7.7,4.4 Hz,2H),4.95(m,2H),4.56(pseudo t, J = 9.6 Hz,2H),4.46(pseudo t, J = 9.4 Hz,2H);

¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ : 166.06,14g.02,148.43,137.63,126.7g,122. 68 , 62 . 16, 51. 44;

IR(KBr)ν :3422,3050,2906,1652,1576,1470,1374,1324,1264,1120,1102,1086,1036,936,806,752,692 cm^-1

계산값, C_l6H_l4N₄O₂:C,65.30;H,4.79;N,19.04.

실측치 :C,65.3;H,4.74;N,19.21.

일반식(Ⅰ)의 비옥사졸을 리간드로 이용한 케톤의 비대칭 히드로실릴화반응

[실시예7]

10 mg(0.04 mmol)의 [Rh(COD)Cl]₂와 실시예 5에서 제조한 (4S,4'S)-2,2'-디페닐-4,4',5,5'-테트라히드로-4,4'-비(1,3-옥사졸)(0.34 mmol), 아세토페논 (6 mmol의 혼합용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음,8℃의 온도에서 디페닐실란(6.6 mmol)을 적가하였다. 반응혼합물을 같은 온도에서 30시간 교반 후 5 mL 의 메탄올과 10 mL의 0.1N HCl 수용액을 첨가하였다. 유기물을 디에틸에테르로 추출, 건조((Na₂SO₄)한 후, 용매를 감압하에서 증류제거한 다음 잔류물을 실리카 관크로마토그래피에 의해 정제하여 목적화합물인 광학활성 2급 알콜,1-페닐에탄올을 얻었다.

수득률:54%,

광학순도 : 44% ee.

[실시예 8]

실시예 6에서 제조된 (4S,4'S)-2,2'-디(2-피리딜)-4,4',5,5'-테트라히드로-4,4'-비(1,3-옥사졸)을 리간드로 사용하여 실시예 7의 방법에 의해서 50%의광학 순도를 가지는 1-페닐에탄올을 76%의 수율로 제조하였다.

수득률:76 %,

광학순도 : 50 % ee.

Claims

일반식(Ⅰ)로 표시되는 비옥사졸린 화합물

상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, Ar는 페닐, 염소, 브롬 또는 불소가 치환된 페닐, 피리딜, 페로센, 디페닐포스핀이 치환된 페닐 또는 나프틸기의 방향족 고리를 나타낸다.
일반식( II )의 디아민 화합물과 일반식(Ⅲ)의 카르보닐할라이드 화합물을 염기와 용매 존재하에 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 디아마이드 화합물을 제조하는 제 1 공정과 일반식(Ⅳ)의 디아마이드 화합물을 용매와 촉매존재하에 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 디올 화합물을 제조 하는 제 2 공정 및 일반식(Ⅴ)의 디올 화합물을 아민과 용매하에서 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물을 제조하는 3공정으로 이루진 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.

일반식(Ⅰ), 일반식(Ⅲ), 일반식(Ⅳ) 또는 일반식(Ⅴ)에 있어서, Ar은 각각 페닐, 염소, 브롬 또는 불소가 치환된 페닐, 피리딜, 페로센, 디페닐포스핀이 치환된 페닐 또는 나프틸기의 방향족 고리를 나타내며, 일반식(Ⅲ)에 있어서, X는 염소, 브롬 또는 하이드록시기를 나타낸다.
제 2 항의 제 1 공정에 있어서, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민의 3급 아민과 디클로로메탄, 디클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔 용매에서 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.
제 2 항의 제 1 공정에 있어서, 반응온도가 0 ∼ 25℃에서 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.
제 2 항의 제 2 공정에 있어서, 메탄올 또는 에탄올 용매와 Pd/C 촉매하에서 상압의 수소기체를 이용하여 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.
제 5 항에 있어서, 반응온도가 15 ∼ 30℃에서 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.
제 2 항의 제 2 공정에 있어서, Pd(OH)₂/C 촉매와 시클로헥산 존재하에서 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 에틸에스테르 용매를 이용하여 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.
제 7 항에 있어서, 반응온도가 15 ∼ 70℃에서 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.
제 2 항의 제 3 공정에 있어서, 메탄술포닐 클로라이드, 벤질술포닐 클로라이드 또는 파라-톨루엔술포닐 클로라이드를 트리메틸아민 또는 트리에틸아민 존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔 용매를 이용하여 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.
제 2 항의 제 3 공정에 있어서, 반응온도가 25 ∼ 45℃에서 반응시키는 것이 특징인 일반식(Ⅰ)의 비옥사졸린 화합물의 제조방법.