JP2003171354A - 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 - Google Patents

光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法

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JP2003171354A
JP2003171354A JP2001373243A JP2001373243A JP2003171354A JP 2003171354 A JP2003171354 A JP 2003171354A JP 2001373243 A JP2001373243 A JP 2001373243A JP 2001373243 A JP2001373243 A JP 2001373243A JP 2003171354 A JP2003171354 A JP 2003171354A
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active amine
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Hiromi Tanaka
洋己 田中
Ritsuzui Han
立瑞 潘
Sei Ikura
聖 以倉
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Daicel Chemical Industries Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 光学活性アミン化合物又はその塩を効率的に
得る。 【解決手段】 本発明の光学活性アミン化合物又はその
塩の製造方法は、下記式（1a） 【化１】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基な
ど、Ｒ2aは少なくともオキソ基を有し、さらに置換基を
有していてもよい炭化水素基などを示す）で表されるケ
トン化合物と、下記式（２） 【化２】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、対応
する光学活性なイミン化合物を得る工程、前記イミン化
合物を触媒存在下で水素添加して対応するアミン化合物
を得る工程、前記アミン化合物又はその塩を触媒存在下
で水素化分解する工程、及び還元剤で還元する工程を含
む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性アミン化合
物又はその塩の製造方法、及び光学活性イミン化合物の
製造方法に関する。本発明は、また、新規な光学活性ア
ミン化合物又はその塩及び新規な光学活性イミン化合物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】医農薬合成中間体として種々の光学活性
アミン化合物が知られている。例えば、光学活性な７−
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンは高い抗菌
活性を有する合成抗菌化合物の中間体として有用な化合
物である。
【０００３】光学活性な７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンの合成法としては、例えば特開平１
１−２４０８６７号公報及び特開平１１−２４０８６８
号公報には、その前駆体である５−ベンジル−４，７−
ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの７位の
オキソ基をヒドロキシアミンにてオキシム化した後、４
位のオキソ基及び７位のヒドロキシイミノ基を還元し、
７−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］
ヘプタンへと誘導し、これと光学活性なカルボン酸を縮
合させた後、５−ベンジルオキシカルボニル体に変換
し、生成したジアステレオマーを分離し、保護基を外す
ことにより光学活性な７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンを得る方法が記載されている。
【０００４】また上記文献には、５−ベンジル−４，７
−ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの５位
のベンジル基の代わりに光学活性な１−フェニルエチル
基を導入し、これの７位のオキソ基をアミノ基へと変換
した後、生成したジアステレオマーを分離して、光学活
性な７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘
導体を得る方法も記載されている。
【０００５】しかし、上記の何れの方法も、ジアステレ
オマーを合成し、このジアステレオマーを分割している
ことから収率は低くなり、光学活性な７−アミノ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタンの効率的な製造方法とは
言えない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は光学活性な７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘ
プタン誘導体などの光学活性アミン化合物又はその塩を
効率的に製造する方法を提供することにある。本発明の
他の目的は、光学活性アミン化合物又はその塩を得る上
で有用な光学活性イミン化合物を効率よく得る方法を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は、医農薬
合成中間体等として有用な新規な光学活性アミン化合物
又はその塩及び新規な光学活性イミン化合物を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記目的を
達成するため鋭意検討の結果、ケトン化合物と特定の光
学活性な第１級アミン化合物を有機酸存在下で反応させ
て対応するイミン化合物とした後、不斉水素添加反応に
より光学活性第２級アミン化合物とし、次いで水素添加
（水素化分解）反応を行うと、前記ケトン化合物に対応
する光学活性第１級アミン化合物が効率よく得られるこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、下記の工程（A1）、
（B1）、（C1）及び（Ｄ）を含む光学活性アミン化合物
又はその塩の製造方法を提供する。 工程（A1）：下記式（1a）
【化２８】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ2aは少なくともオキソ基を有し、さらに置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2 aはヘ
テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
式（２）
【化２９】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
式(3a）
【化３０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
で表される光学活性なイミン化合物を得る工程 工程（B1）：前記式（3a）で表される光学活性なイミン
化合物を触媒存在下で水素添加して、下記式（4a）
【化３１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ。
Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性な
アミン化合物を得る工程 工程（C1）：前記式（4a）で表される光学活性なアミン
化合物又はその塩を触媒存在下で水素添加して、下記式
（5a）
【化３２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2aおよびＣ2は前記に同じ）で表される
光学活性なアミン化合物又はその塩を得る工程 工程（Ｄ）：前記式（5a）で表される光学活性なアミン
化合物又はその塩を還元剤により還元して、下記式
（６）
【化３３】 （式中、Ｒ2bは前記Ｒ2aにおいてオキソ基が水素原子に
置換された基を示す。Ｒ 1およびＣ2は前記に同じ）で表
される光学活性なアミン化合物又はその塩を得る工程
【０００９】上記製造方法において、工程（A1）におけ
る有機酸として酢酸などが挙げられ、工程（Ｄ）におけ
る還元剤として水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウムなどが挙げられる。また、（ｉ）
Ｃ1がＲ配置をとる不斉炭素原子であり且つＣ2がＳ配置
をとる不斉炭素原子であってもよく、（ii）Ｃ1がＳ配
置をとる不斉炭素原子であり且つＣ2がＲ配置をとる不
斉炭素原子であってもよい。式（1a）で表されるケトン
化合物として、環にアミド結合及びケトン性カルボニル
基を有する環状のケトン化合物などが挙げられる。ま
た、式（1a）で表されるケトン化合物には、下記式
（７）
【化３４】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル基を示す）で表される化合物が含まれる。この
場合、式（２）におけるＲ3がフェニル基、Ｒ4がメチル
基、式（７）におけるＲ5がベンジル基であってもよ
い。
【００１０】本発明は、また、下記の工程（Ａ）、
（Ｂ）及び（Ｃ）を含む光学活性アミン化合物又はその
塩の製造方法を提供する。 工程（Ａ）：下記式（１）
【化３５】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに異なって、置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2はヘ
テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
式（２）
【化３６】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
式(３）
【化３７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
で表される光学活性なイミン化合物を得る工程 工程（Ｂ）：前記式（３）で表される光学活性なイミン
化合物を触媒存在下で水素添加して、下記式（４）
【化３８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ。
Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性な
アミン化合物を得る工程 工程（Ｃ）：前記式（４）で表される光学活性なアミン
化合物又はその塩を触媒存在下で水素添加して、下記式
（５）
【化３９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＣ2は前記に同じ）で表される
光学活性なアミン化合物又はその塩を得る工程
【００１１】上記製造方法において、工程（Ａ）におけ
る有機酸として酢酸などが挙げられる。また、（ｉ）Ｃ
1がＲ配置をとる不斉炭素原子であり且つＣ2がＳ配置を
とる不斉炭素原子であってもよく、（ii）Ｃ1がＳ配置
をとる不斉炭素原子であり且つＣ2がＲ配置をとる不斉
炭素原子であってもよい。式（１）で表されるケトン化
合物として、環に窒素原子及びケトン性カルボニル基を
有する環状のケトン化合物などが挙げられる。また、式
（１）で表されるケトン化合物には、下記式（７）又は
（８）
【化４０】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル基を示す）で表される化合物が含まれる。この
場合、式（２）におけるＲ3がフェニル基、Ｒ4がメチル
基、式（７）又は（８）におけるＲ5がベンジル基であ
ってもよい。
【００１２】本発明は、さらに、下記の工程（Ａ）及び
（Ｂ）を含む光学活性アミン化合物の製造方法を提供す
る。 工程（Ａ）：下記式（１）
【化４１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに異なって、置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2はヘ
テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
式（２）
【化４２】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
式(３）
【化４３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
で表される光学活性なイミン化合物を得る工程 工程（Ｂ）：前記式（３）で表される光学活性なイミン
化合物を触媒存在下で水素添加して、下記式（４）
【化４４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ。
Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性な
アミン化合物を得る工程
【００１３】上記製造方法において、工程（Ａ）におけ
る有機酸として酢酸などが挙げられる。また、（ｉ）Ｃ
1がＲ配置をとる不斉炭素原子であり且つＣ2がＳ配置を
とる不斉炭素原子であってもよく、（ii）Ｃ1がＳ配置
をとる不斉炭素原子であり且つＣ2がＲ配置をとる不斉
炭素原子であってもよい。式（１）で表されるケトン化
合物として、環に窒素原子及びケトン性カルボニル基を
有する環状のケトン化合物などが挙げられる。また、式
（１）で表されるケトン化合物には、下記式（７）又は
（８）
【化４５】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル基を示す）で表される化合物が含まれる。この
場合、式（２）におけるＲ3がフェニル基、Ｒ4がメチル
基、式（７）又は（８）におけるＲ5がベンジル基であ
ってもよい。
【００１４】本発明は、さらにまた、下記式（９）又は
（10）
【化４６】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ5は
置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基を示
す。Ｃ1およびＣ2は不斉炭素原子を意味する）で表され
る光学活性アミン化合物又はその塩を提供する。この化
合物において、Ｒ3がフェニル基、Ｒ4がメチル基、Ｒ5
がベンジル基であってもよい。
【００１５】本発明は、また、下記の工程（Ａ）からな
る光学活性イミン化合物の製造方法を提供する。 工程（Ａ）：下記式（１）
【化４７】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに異なって、置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2はヘ
テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
式（２）
【化４８】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
式(３）
【化４９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
で表される光学活性なイミン化合物を得る工程
【００１６】この製造方法において、工程（Ａ）におけ
る有機酸として酢酸などが含まれる。また、Ｃ1はＲ配
置をとる不斉炭素原子であってもよく、Ｓ配置をとる不
斉炭素原子であってもよい。式（１）で表されるケトン
化合物として、環に窒素原子及びケトン性カルボニル基
を有する環状のケトン化合物などが挙げられる。また、
式（１）で表されるケトン化合物には、下記式（７）又
は（８）
【化５０】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル基を示す）で表される化合物が含まれる。式
（２）におけるＲ3がフェニル基、Ｒ4がメチル基、式
（７）又は（８）におけるＲ5がベンジル基であっても
よい。
【００１７】本発明は、さらに、下記式（11）又は（1
2）
【化５１】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ5は
置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基を示
す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
性イミン化合物を提供する。この化合物において、Ｒ3
がフェニル基、Ｒ4がメチル基、Ｒ5がベンジル基であっ
てもよい。
【００１８】本発明は、さらにまた、下記の工程（Ｄ）
からなる光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法を
提供する。 工程（Ｄ）：下記式（5a）
【化５２】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ2aは少なくともオキソ基を有し、さらに置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2 aはヘ
テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
形成していてもよい。Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）
で表される光学活性なアミン化合物又はその塩を還元剤
により還元して、下記式（６）
【化５３】 （式中、Ｒ2bは前記Ｒ2aにおいてオキソ基が水素原子に
置換された基を示す。Ｒ 1およびＣ2は前記に同じ）で表
される光学活性なアミン化合物又はその塩を得る工程
【００１９】この製造方法において、工程（Ｄ）におけ
る還元剤として、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムなどが挙げられる。また、Ｃ2
はＳ配置をとる不斉炭素原子であってもよく、Ｒ配置を
とる不斉炭素原子であってもよい。式（5a）で表される
光学活性なアミン化合物において、Ｒ1およびＲ2aが窒
素原子を介して互いに結合し、隣接する炭素原子Ｃ2と
共にラクタム環を形成していてもよい。式（5a）で表さ
れる光学活性なアミン化合物には、下記式（13）
【化５４】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル基を示す。Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で
表される化合物が含まれる。Ｒ5はベンジル基であって
もよい。
【００２０】
【発明の実施の形態】［工程（A1）、工程（Ａ）］本発
明において、工程（A1）では、前記式（1a）で表される
ケトン化合物と、式（２）で表される光学活性なアミン
化合物とを有機酸存在下で反応させて、式（3a）で表さ
れる光学活性なイミン化合物を得る。また、工程（Ａ）
では、式（１）で表されるケトン化合物と、式（２）で
表される光学活性なアミン化合物とを有機酸存在下で反
応させて、式（３）で表される光学活性なイミン化合物
を得る。
【００２１】式（1a）及び（１）中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ2に
おける炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化
水素基、芳香族炭化水素基、及びこれらが複数個結合し
た基が含まれる。脂肪族炭化水素基として、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル基などの炭素数１〜６程度の直鎖状又は分岐鎖状のア
ルキル基などが挙げられる。脂環式炭化水素基として、
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基等が例示
できる。芳香族炭化水素基として、例えば、フェニル、
ナフチル基などが挙げられる。脂環式炭化水素基と脂肪
族炭化水素基が結合した基として、例えば、シクロプロ
ピルメチル、シクロヘキシルメチル基などのシクロアル
キル−Ｃ1-6アルキル基；１−メチルシクロプロピル−
１−イル、１−メチルシクロヘキシル−１−イル基など
のＣ1-6アルキル−シクロアルキル基などが挙げられ
る。また、芳香族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結
合した基として、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチル基などのアリール低級アルキル基（アリール
−Ｃ1-6アルキル基）；トリル、キシリル基などの低級
アルキル基置換アリール基（Ｃ1-6アルキル基置換アリ
ール基）などが挙げられる。
【００２２】前記炭化水素基は置換基を有していてもよ
い。該置換基としては、反応を損なわないものであれば
特に限定されず、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩
素、臭素原子など）、低級アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
などのＣ1-6アルコキシ基）、オキソ基、ニトロ基、シ
アノ基、保護基で保護されていてもよいヒドロキシル
基、保護基で保護されていてもよいアミノ基、保護基で
保護されていてもよいカルボキシル基（例えば、カルボ
キシル基、アルコキシカルボニル基など）、複素環式
基、これらが複数個結合した置換基などが挙げられる。
前記保護基（後述のものも同様）としては有機合成の分
野で慣用の保護基が挙げられる。
【００２３】なお、Ｒ2aにおける炭化水素基は少なくと
もオキソ基を有しており、さらに他の置換基を有してい
てもよい。オキソ基は、ケトン性カルボニル基のオキソ
基、アミドを構成するカルボニル基のオキソ基、エステ
ルを構成するカルボニル基のオキソ基、カーボネートを
構成するカルボニル基のオキソ基、尿素を構成するカル
ボニル基のオキソ基等の何れであってもよいが、アミド
を構成するカルボニル基のオキソ基であるのが特に好ま
しい。
【００２４】Ｒ1とＲ2a、Ｒ1とＲ2は、それぞれヘテロ
原子を介して又は介することなく互いに結合して、隣接
する炭素原子（カルボニル炭素）と共に環を形成してい
てもよい。前記へテロ原子として、例えば、窒素原子、
酸素原子、硫黄原子などが例示できる。前記窒素原子に
は、アルキル基（例えば、メチル、エチル基などのＣ
1-6アルキル基）、アラルキル基［例えば、置換基（Ｃ
1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン原子等）を有していてもよいベンジル基な
ど］、アシル基（例えば、アセチル、ベンゾイル基など
のＣ1-10アシル基等）、アリールオキシカルボニル基
（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等）などの置換
基（保護基を含む）が結合していてもよい。該窒素原子
の置換基としては、保護基、特に、置換基を有していて
もよいベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基などの
水素添加により分解除去できる保護基が好ましい。
【００２５】前記Ｒ1とＲ2a、Ｒ1とＲ2が形成してもよ
い環としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキ
サン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などのシ
クロアルカン環；オキソラン環、オキサン環、オキセパ
ン環などの酸素原子含有複素環；チオキソラン環、チオ
キサン環などの硫黄原子含有複素環；ピロリジン環、ピ
ペリジン環、ヒドロアゼピン環、キヌクリジン環などの
窒素原子含有複素環などが挙げられる。これらの環に
は、前記炭化水素基が有していてもよい置換基として例
示した置換基等が結合していてもよく、また、他の炭化
水素環や複素環が１又は２以上の原子を共有して縮合又
は結合し、橋かけ環やスピロ環を形成していてもよい。
【００２６】Ｒ1とＲ2a又はＲ1とＲ2が環を形成したケ
トン化合物の代表的な例として、例えば、シクロヘプタ
ノン又はその誘導体などのシクロアルカノン誘導体；キ
ヌクリジノン又はその誘導体、４，７−ジオキソ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン又はその誘導体、７−オ
キソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン又はその誘導
体などの環に窒素原子及びケトン性カルボニル基を有す
る環状のケトン化合物などが挙げられる。前記窒素原子
は上記の保護基等の置換基が結合していてもよい。この
うち、Ｒ1とＲ2aが環を形成したケトン化合物の代表的
な例として、例えば、４，７−ジオキソ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプタン又はその誘導体などの環にアミド
結合及びケトン性カルボニル基を有する環状のケトン化
合物などが挙げられる。前記アミド結合を構成する窒素
原子は上記の保護基等の置換基が結合していてもよい。
【００２７】４，７−ジオキソ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン誘導体には、前記式（７）で表される化合
物が含まれる。また、７−オキソ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン誘導体には、前記式（８）で表され
る化合物が含まれる。式（７）、（８）中、Ｒ5におけ
るアリール低級アルキル基としては、例えば、ベンジル
基、１−フェニルエチル基、トリチル基、ナフチルメチ
ル基などの１−アリール−Ｃ1-6アルキル基などの水素
添加により分解除去可能な基などが挙げられる。アリー
ル低級アルキル基は置換基を有していてもよい。アリー
ル基が有していてもよい置換基として、例えば、Ｃ1-4
アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン原子などが挙げられる。Ｒ5としては特に
ベンジル基が好ましい。
【００２８】式（２）で表される光学活性なアミン化合
物において、Ｒ3の「置換基を有していてもよいアリー
ル基」としては、前記炭化水素基が有していてもよい置
換基として例示した置換基等を有していてもよいフェニ
ル基、ナフチル基などが挙げられる。Ｒ4の「置換基を
有していてもよい低級アルキル基」としては、前記炭化
水素基が有していてもよい置換基として例示した置換基
等を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基が挙げ
られる。
【００２９】式（２）で表される光学活性なアミン化合
物の代表的な例として、例えば、（Ｒ）−α−フェネチ
ルアミン、（Ｓ）−α−フェネチルアミン、（Ｒ）−１
−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（１−
ナフチル）エチルアミンなどが挙げられる。
【００３０】工程（A1）、（Ａ）では触媒として有機酸
を用いる。有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機カルボン酸；
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、スルホン酸型陽イオン交換樹脂等のスル
ホン酸類などが例示される。これらの中でも、有機カル
ボン酸、特に酢酸が好ましい。
【００３１】触媒量は適宜設定可能であるが、酢酸など
を用いる場合、式（1a）又は（１）で表されるケトン化
合物１モルに対して、例えば０．１〜３．０モル程度、
好ましくは０．５〜１．５モル程度である。
【００３２】反応に用いる溶媒としては反応の進行を阻
害しないものであれば特に制限はない。溶媒として、例
えば、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサン
などの脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランなどの鎖状又は環状
エーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；エタノール
などのアルコール類；これらの混合溶媒などが挙げられ
るが、トルエンなどの副生する水を共沸によって除去可
能な溶媒が特に好ましい。
【００３３】溶媒量としては特に制限はないが、原料と
して用いるケトン化合物に対して３〜２０重量倍、好ま
しくは５〜８重量倍程度である。
【００３４】式（２）で表される光学活性なアミン化合
物の使用量は、前記ケトン化合物１モルに対して、１．
０〜５．０モル程度が好ましく、１．０〜２．０モルの
範囲が特に好ましい。
【００３５】反応温度は、通常３０℃〜８０℃程度であ
り、好ましくは５０℃〜６０℃である。反応が進行する
につれて水が副生する。この水は、反応中又は反応終了
後、溶媒との共沸により除去することができる。また、
脱水剤（水吸着剤）を系内に存在させて副生する水を捕
捉してもよい。
【００３６】反応により、対応する式（3a）又は（３）
で表される光学活性イミン化合物が生成する。反応生成
物は、反応終了後、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再
結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離精製
手段やこれらを組み合わせた手段により分離精製でき
る。また、反応生成物は単離することなく次の工程に供
することもできる。
【００３７】本発明の前記式（11）又は（12）で表され
る光学活性なイミン化合物は、上記方法に従い、それぞ
れ前記式（７）又は（８）で表されるケトン化合物と、
式（２）で表される光学活性なアミン化合物とを有機酸
存在下で反応させることにより得ることができる。好ま
しいイミン化合物には、Ｒ3がフェニル基、Ｒ4がメチル
基、Ｒ5が水素添加により分解除去可能な保護基（特
に、ベンジル基）である化合物が含まれる。
【００３８】［工程（B1）、工程（Ｂ）］工程（B1）で
は、前記式（3a）で表される光学活性なイミン化合物を
触媒存在下で水素添加して、対応する式（4a）で表され
る光学活性なアミン化合物を得る。また、工程（Ｂ）で
は、前記式（３）で表される光学活性なイミン化合物を
触媒存在下で水素添加して、対応する式（４）で表され
る光学活性なアミン化合物を得る。
【００３９】前記触媒としては水素添加反応に有効な金
属触媒（金属単体又は金属化合物からなる触媒）を使用
できる。該金属触媒として、例えば、白金触媒、パラジ
ウム触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、ルテニウム
触媒、ニッケル触媒などが挙げられる。これらの中でも
白金触媒が好ましく、特に好ましい白金触媒として酸化
白金（IV）が例示される。金属触媒の使用量は、原料で
ある式（3a）又は（３）で表されるイミン化合物の仕込
み量に対して、例えば０．０１〜０．２重量倍程度、好
ましくは０．０５〜０．１重量倍程度である。
【００４０】反応には溶媒を使用することができる。溶
媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に限
定されないが、好ましい溶媒としてアルコール類、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノールなどが例示される。溶媒量は、例えば式（3a）又
は（３）で表されるイミン化合物の仕込み量に対して３
〜３０重量倍程度、好ましくは５〜２０重量倍程度であ
る。
【００４１】反応圧力は一般に常圧〜１００気圧（０．
１〜１０ＭＰａ）程度、好ましくは常圧〜１０気圧
（０．１〜１ＭＰａ）程度である。反応は水素の存在下
又は流通下で行うことができる。反応系の気相部には、
水素以外に、例えば、窒素、アルゴン、ヘリウムなどの
不活性ガスが存在していてもよい。気液接触を高めるた
め、水素含有ガスを吹き込み管によって反応系液相部に
吹き込んでもよい。反応温度は系の融点以上、沸点以下
であれば特に制限はない。好ましくは１０℃〜３０℃程
度である。
【００４２】反応により、式（3a）又は（３）で表され
る光学活性なイミン化合物の炭素−窒素二重結合が水素
添加されて、それぞれ対応する式（4a）又は（４）で表
される光学活性なアミン化合物が生成する。例えば、式
（11）又は（12）で表される光学活性なイミン化合物を
水素添加すると、それぞれ式（９）又は（10）で表され
る光学活性なアミン化合物が得られる。
【００４３】この際、式（3a）又は（３）で表されるイ
ミン化合物の不斉炭素原子Ｃ1のまわりの立体配置によ
って、水素添加により生じる不斉炭素原子（Ｃ2）のま
わりの立体配置がコントロールされ、生成しうる２つの
ジアステレオマーのうち一方が選択的に生成する。すな
わち、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ2の構造や不斉炭素原子Ｃ1のまわ
りの立体配置により、不斉炭素原子Ｃ1がＲ配置で不斉
炭素原子Ｃ2がＳ配置であるアミン化合物とＣ1がＲ配置
でＣ2がＲ配置であるアミン化合物のうち何れか一方、
又はＣ1がＳ配置でＣ2がＲ配置であるアミン化合物とＣ
1がＳ配置でＣ2がＳ配置であるアミン化合物のうち何れ
か一方が選択性良く生成する。
【００４４】特に、式（3a）又は（３）において、それ
ぞれＲ1及び／又はＲ2a、Ｒ1及び／又はＲ2が嵩高い基
である場合や、Ｒ1とＲ2a、Ｒ1とＲ2が、ヘテロ原子を
介して又は介することなく互いに結合して、隣接する炭
素原子と共に環を形成している場合には、一方のジアス
テレオマーが高い選択率で生成する。
【００４５】より具体的には、５−置換（例えば、５−
炭化水素基置換）−４，７−ジオキソ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン誘導体とα−フェネチルアミンとの
反応により得られるイミン化合物［例えば、式（11）で
表されるイミン化合物など］を水素添加すると、前記α
−フェネチルアミンが（Ｒ）−α−フェネチルアミンで
ある場合には、７位がＳの立体配置を有するアミン化合
物、すなわち（７Ｓ，１′Ｒ）−７−（１−フェニルエ
チルアミノ）−４−オキソ−５−置換−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン誘導体が選択的に得られ、前記α−
フェネチルアミンが（Ｓ）−α−フェネチルアミンであ
る場合には、７位がＲの立体配置を有するアミン化合
物、すなわち（７Ｒ，１′Ｓ）−７−（１−フェニルエ
チルアミノ）−４−オキソ−５−置換−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン誘導体が選択的に得られる。また、
５−置換（例えば、５−炭化水素基置換）−７−オキソ
−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体とα−フェ
ネチルアミンとの反応により得られるイミン化合物［例
えば、式（12）で表されるイミン化合物など］を水素添
加すると、前記α−フェネチルアミンが（Ｒ）−α−フ
ェネチルアミンである場合には、７位がＳの立体配置を
有するアミン化合物、すなわち（７Ｓ，１′Ｒ）−７−
（１−フェニルエチルアミノ）−５−置換−５−アザス
ピロ［２．４］ヘプタン誘導体が選択的に得られ、前記
α−フェネチルアミンが（Ｓ）−α−フェネチルアミン
である場合には、７位がＲの立体配置を有するアミン化
合物、すなわち（７Ｒ，１′Ｓ）−７−（１−フェニル
エチルアミノ）−５−置換−５−アザスピロ［２．４］
ヘプタン誘導体が選択的に得られる。
【００４６】なお、上記の５−置換−４，７−ジオキソ
−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体は特開平１
１−２４０８６７号公報、特開平１１−２４０８６８号
公報に記載の方法に準じて製造できる。また、５−置換
（例えば、５−炭化水素基置換）−７−オキソ−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体は、前記５−置換−
４，７−ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
誘導体の４位のカルボニル基を、アミドをアミンに還元
可能な還元剤を用いて還元することにより製造できる。
【００４７】反応終了後、反応生成物は、濾過、濃縮、
蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラ
フィーなどの分離精製手段やこれらを組み合わせた手段
により分離精製できる。また単離することなく次の工程
に供することもできる。
【００４８】［工程（C1）、工程（Ｃ）］工程（C1）で
は、前記式（4a）で表される光学活性なアミン化合物又
はその塩を触媒存在下で水素添加して、式（5a）で表さ
れる光学活性なアミン化合物又はその塩を得る。また、
工程（Ｃ）では、前記式（４）で表される光学活性なア
ミン化合物又はその塩を触媒存在下で水素添加して、式
（５）で表される光学活性なアミン化合物又はその塩を
得る。
【００４９】なお、本発明において、各「アミン化合物
の塩」には無機酸の塩及び有機酸の塩が含まれる。前記
無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、
ホウ酸などが例示できる。また、有機酸としては、例え
ば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸な
どの有機カルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類な
どが例示される。アミン化合物の塩と遊離のアミン化合
物とは慣用の手法により相互に変換できる。
【００５０】前記触媒としては、ベンジル基を水素化分
解可能な触媒、例えば、パラジウム−炭素触媒を用いる
ことができる。前記パラジウム−炭素触媒のパラジウム
担持量は１〜３０重量％程度、好ましくは５〜１０重量
％程度である。触媒の使用量は、式（4a）又は（４）で
表されるアミン化合物に対して０．０１〜２０重量倍程
度、好ましくは０．１〜１０重量倍程度である。
【００５１】反応溶媒としては、反応の進行を阻害しな
いものであれば特に限定されないが、アルコール類が特
に好ましい。アルコール類としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノールなどが例示さ
れる。溶媒は単独で又は２種以上組み合わせて使用でき
る。溶媒の使用量は、式（4a）又は（４）で表されるア
ミン化合物又はその塩に対して、例えば３〜５０重量倍
程度、好ましくは５〜１０重量倍程度である。
【００５２】この反応においては、反応系に酸を添加す
ることにより、パラジウム−炭素触媒の使用量を低減す
ることができる。酸として、例えば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸などが例示される。これらの中でも、
好ましくは塩酸である。塩酸の濃度は一般に５〜３５重
量％、好ましくは１０〜３５重量％である。塩酸等の酸
の使用量は、式（4a）又は（４）で表されるアミン化合
物又はその塩１モルに対して、０．２〜３．０モル程
度、好ましくは０．８〜２．０モル程度である。酸とし
て塩酸を用いた場合、パラジウム−炭素触媒の使用量を
塩酸を用いない場合と比べて１／１０以下にまで低減で
きる。
【００５３】反応系に酸を添加した場合、式（5a）又は
（５）で表されるアミン化合物は塩の形態で得られる
が、適当な塩基にて処理することにより遊離のアミン化
合物として得ることができる。前記塩基としては、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
のアルカリ金属の炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物；炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸
塩；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアル
カリ土類金属の水酸化物などの無機塩基が使用できる。
これらの塩基は単独でまたは２種以上組み合わせて使用
できる。
【００５４】反応圧力は、例えば常圧〜１００気圧
（０．１〜１０ＭＰａ）程度、好ましくは２気圧〜３０
気圧（０．２〜３ＭＰａ）程度である。反応系の気相部
には、水素以外に、例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム
などの不活性ガスが存在していてもよい。気液接触を高
めるため、水素含有ガスを吹き込み管によって反応系液
相部に吹き込んでもよい。反応温度は系の融点以上であ
れば特に制限はない。好ましくは３０℃〜１００℃程度
である。反応時間は、反応温度等の条件によっても異な
るが、通常２〜１０時間程度、好ましくは３〜５時間程
度である。
【００５５】上記水素添加（水素化分解）により、式
（4a）又は（４）で表される光学活性なアミン化合物又
はその塩から、それぞれ対応する式（5a）又は（５）で
表される光学活性なアミン化合物又はその塩が生成す
る。例えば、式（９）で表される光学活性なアミン化合
物を水素添加すると、前記式（13）で表される光学活性
なアミン化合物が得られる。
【００５６】反応終了後、反応生成物は、濾過、濃縮、
蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラ
フィーなどの分離精製手段やこれらを組み合わせた手段
により分離精製できる。また単離することなく次の工程
に供することもできる。
【００５７】なお、生成した式（5a）又は（５）で表さ
れる光学活性なアミン化合物は、適当な酸で常法にて処
理することにより塩とし、結晶化させることができる。
酸としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、酢酸などの
有機酸などが挙げられる。また、例えば特開平４−１４
９１７４号公報記載の方法により、Ｄ−またはＬ−酒石
酸、Ｄ−またはＬ−乳酸などの光学活性な有機酸を用い
て塩とし、晶析又は再結晶することにより式（5a）又は
（５）で表される光学活性なアミン化合物の光学純度を
向上させることができる。例えば、Ｌ−酒石酸を用いて
７−アミノ−４−オキソ−５−置換（例えば、炭化水素
基置換）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体の
塩を形成し、晶析を行った場合、９９％ｅｅ以上の光学
純度で目的物を得ることができる。
【００５８】［工程（Ｄ）］工程（Ｄ）では、前記式
（5a）で表される光学活性なアミン化合物又はその塩を
還元剤により還元して、式（６）で表される光学活性な
アミン化合物又はその塩を得る。
【００５９】前記還元剤としては、式（5a）で表される
アミン化合物又はその塩のＲ2aに存在するオキソ基を水
素原子に変換（還元）可能なものであればよく、例え
ば、水素化アルミニウム錯化合物等の金属水素錯化合物
などが例示できる。水素化アルミニウム錯化合物とし
て、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ
4）、水素化アルミニウムリチウムのトリアルコキシ体
［ＬｉＡｌＨ（ＯＲ）3：Ｒはアルキル基］、水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
［ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2］などが例示
される。これらの中でも、水素化アルミニウムリチウム
のトリアルコキシ体、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムが安価で且つ高活性である
ため好ましい。
【００６０】還元剤の使用量は式（5a）で表される光学
活性なアミン化合物又はその塩に対して当量以上であれ
ばよいが、還元剤として例えば水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウムなどを用いる場
合、その使用量は式（5a）で表されるアミン化合物又は
その塩１モルに対して１．０〜３．０モル程度、好まし
くは１．１〜１．８モル程度である。なお、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなど
の還元剤はトルエンなどの溶媒に溶解させたものを用い
ることもできる。
【００６１】反応溶媒としては反応の進行を阻害するも
のでなければ特に制限はないが、芳香族炭化水素類、エ
ーテル類などが好ましく用いられる。芳香族炭化水素類
として、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼンなどが挙げられ。エーテル類として、例え
ば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどの鎖状又は環状エー
テルが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は２種以上
組み合わせて用いることができる。特に好ましい溶媒と
してトルエンが挙げられる。溶媒の使用量は、例えば式
（5a）で表されるアミン化合物又はその塩に対して２〜
２０重量倍程度、好ましくは３〜１０重量倍程度であ
る。
【００６２】反応温度は系の融点以上であれば特に制限
はないが、好ましくは５０℃〜９０℃程度である。反応
時間は反応温度等の反応条件によっても異なるが、１０
分〜３時間程度、好ましくは２０分〜１時間程度であ
る。
【００６３】反応により、式（5a）で表されるアミン化
合物又はその塩のＲ2aに存在するオキソ基が水素原子に
変換（例えば、カルボニル基がメチレン基に還元）さ
れ、対応する式（６）で表される光学活性なアミン化合
物又はその塩が生成する。
【００６４】反応終了後、反応生成物は、例えば、濾
過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムク
ロマトグラフィーなどの分離精製手段やこれらを組み合
わせた手段により分離精製できる。
【００６５】上記本発明の製造方法で得られる光学活性
なイミン化合物及び光学活性なアミン化合物又はその塩
は、医農薬の合成中間体等として有用である。光学活性
なイミン化合物及び光学活性なアミン化合物又はその塩
の光学純度は、通常用いられる手法により測定できる。
例えば、７−アミノ−５−置換−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン誘導体の場合、特開平９−２０８５６１号
公報に記載の方法により容易に測定が可能である。
【００６６】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、医農薬合成
中間体等として有用な光学活性アミン化合物又はその塩
を効率的に製造できる。また、該光学活性アミン化合物
又はその塩を得る上で有用な光学活性イミン化合物を効
率よく得ることができる。さらに、本発明によれば、医
農薬合成中間体等として有用な新規な光学活性アミン化
合物又はその塩、及び光学活性イミン化合物が提供され
る。
【００６７】
【実施例】以下に実施例に基づいて本発明を詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例により限定されるもの
ではない。ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ−ＥＸ
２７０を用い、２７０ＭＨｚ（1Ｈ−ＮＭＲ）にてテト
ラメチルシランを内部標準として測定した。また結合定
数（Ｈｚ）はＪで示す。なお、Ｐｈはフェニル基を示
す。
【００６８】実施例１ 下記式に従って、（Ｒ）−７−（１−フェニルエチルイ
ミノ）−４−オキソ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンを製造した。
【化５５】 ５−ベンジル−４，７−ジオキソ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン１４．５ｇ、トルエン５８ｇ、
（Ｒ）−α−フェネチルアミン１６．３ｇ、酢酸４．１
ｇを混合し６０℃で２時間攪拌した。その後、６０℃、
１００ｍｍＨｇ（１３．３ｋＰａ）で３時間共沸脱水を
行った。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を濃縮する
ことで（Ｒ）−７−（１−フェニルエチルイミノ）−４
−オキソ−５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘ
プタン２０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｐｐｍ：１．３７（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．４８，ＣＨ 3），１．４２−１．５９
（ｍ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），３．８３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，ＣＨ 2），４．０３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５．７，ＣＨ 2），４．３０（ｑ，１Ｈ，
ＣＨ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，Ｃ
Ｈ 2），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９，ＣＨ 2），
７．１８−７．３８（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）
【００６９】実施例２ 下記式に従って、（７Ｓ，１′Ｒ）−７−（１−フェニ
ルエチルアミノ）−４−オキソ−５−ベンジル−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタンを製造した。
【化５６】 実施例１で得られた（Ｒ）−７−（１−フェニルエチル
イミノ）−４−オキソ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン２０ｇ、メタノール１６０ｇ、酸化
白金（IV）０．２ｇを混合し、系内を水素置換後、室温
で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過助剤を用
いて濾過し、メタノール２０ｇで洗浄し、濾液を濃縮す
ることにより、（７Ｓ，１′Ｒ）−７−（１−フェニル
エチルアミノ）−４−オキソ−５−ベンジル−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタン１６．３ｇを７９％ｄｅで得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｐｐｍ：０．７１−０．８
２（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），０．９９−
１．１０（ｍ，２Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），１．
１９−１．２９（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙ
ｌ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９，６．７
５，ＣＨ 2），３．２３−３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2＋
ＣＨ），３．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８，ＣＨ），
４．４０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ 2），７．１６−７．３４
（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）
【００７０】実施例３ 下記式に従って、（Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−５
−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを製造
した。
【化５７】 実施例２で得られた（７Ｓ，１′Ｒ）−７−（１−フェ
ニルエチルアミノ）−４−オキソ−５−ベンジル−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン１６ｇ、メタノール１２
８ｇ、及び５重量％パラジウム−炭素を混合し、系内を
水素置換し、水素圧５ｋｇｆ／ｃｍ2（０．４９ＭＰ
ａ）、７５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を
濾過助剤を用いて濾過し、メタノール３２ｇで洗浄し
た。濾液を減圧濃縮することで（Ｓ）−７−アミノ−４
−オキソ−５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘ
プタン１０．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｐｐｍ：０．７８−０．８
２（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），０．９３−
１．１０（ｍ，２Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），１．
１９−１．２４（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙ
ｌ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９９，４．０
５，ＣＨ 2），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０２，
４．０５，ＣＨ 2），３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．９
９，７．０２，ＣＨ），４．５０（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ 2），７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）
【００７１】実施例４ （Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−５−ベンジル−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタンＬ−酒石酸塩の製造 実施例３で得られた（Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−
５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン１
０．５ｇをメタノール９４．５ｇに溶解した後、Ｌ−酒
石酸１．７５ｇを加え、溶解を確認後、（Ｓ）−７−ア
ミノ−４−オキソ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンＬ−酒石酸塩の結晶０．０１ｇを加
え、次いでＬ−酒石酸７．０ｇを１時間かけて加えた。
その後、ジイソプロピルエーテル４７．３ｇを１時間か
けて滴下した。滴下終了後、反応液を０℃まで１時間か
けて冷却した後、さらに１時間０℃で攪拌して結晶を生
成させた。混合液を濾過し、結晶をメタノール１０．５
ｇとジイソプロピルエーテル５．３ｇの混液で洗浄し、
減圧乾燥することにより（Ｓ）−７−アミノ−４−オキ
ソ−５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
Ｌ−酒石酸塩１４．３ｇを得た。得られた（Ｓ）−７−
アミノ−４−オキソ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタンＬ−酒石酸塩の光学純度を以下のよ
うにして測定した（特開平９−２０８５６１号公報記載
の方法に準拠）。（Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−５
−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンＬ−酒
石酸塩２１ｍｇにトルエン１．６ｇ、２０重量％水酸化
ナトリウム水溶液０．６ｇを加え攪拌後、分液し、トル
エン層を濃縮した。残渣に３，５−ジニトロベンゾイル
クロリド５０ｍｇ、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１ｍ
ｌを加え、氷冷下、これにトリエチルアミン０．００６
ｍｌを滴下し、室温で３０分間攪拌することにより、Ｎ
−３，５−ジニトロベンゾイル化した。溶液に飽和重曹
水とクロロホルムを加えて分液し、クロロホルム層をＨ
ＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により分析し
た。 （ＨＰＬＣ条件） カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬＯＡ−４６００（４．６
ｍｍφ×２５０ｍｍ） 移動層：ヘキサン／１，２−ジクロロエタン／エタノー
ル＝６０／４０／５ 検出器：紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間：（Ｓ）−体：７．５分、（Ｒ）−体：１２．
９分 その結果、（Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−５−ベン
ジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンＬ−酒石酸塩
の光学純度は９９．４％ｅｅであることがわかった。
【００７２】実施例５ （Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−５−ベンジル−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造 実施例４で得られた（Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−
５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンＬ−
酒石酸塩１４．３ｇにトルエン８５．８ｇを加えて攪拌
し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２３．４ｇを３
０℃以下の温度で滴下した。分液後、トルエン層に濃塩
酸を加えてｐＨを１１．６〜１２．０に調整後、減圧濃
縮することにより（Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−５
−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン６．３
ｇを得た。
【００７３】実施例６ 下記式に従って、（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを製造した。
【化５８】 実施例５で得られた（Ｓ）−７−アミノ−４−オキソ−
５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン６．
３ｇとトルエン３１．５ｇとを混合し、４５℃で攪拌し
た。これに水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム６５重量％トルエン溶液１０．９ｇと
トルエン１２．６ｇの混液を７５℃以下の温度下、５分
以内で滴下した。滴下後７５℃で３０分間攪拌した後、
５℃以下に冷却した。これに１０重量％塩酸１２４．４
ｇを２０℃以下で滴下した後、トルエン５６．７ｇを加
えて分液し、水層に２０重量％水酸化ナトリウム水溶液
１２２．３ｇを２０℃以下の温度で滴下した後、トルエ
ン１１３．４ｇを加えた。分液後、トルエン層を分取
し、さらに水層をトルエン７５．６ｇで抽出し、トルエ
ン層を分取した。トルエン層を合わせ、減圧濃縮するこ
とにより、（Ｓ）−７−アミノ−５−ベンジル−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン３．７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｐｐｍ：０．２５−０．３
５（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），０．４７−
０．５８（ｍ，２Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），０．
６３−０．７０（ｍ，１Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙ
ｌ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2），２．
５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１８，ＣＨ），２．９７−
３．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2），３．５４（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ＝１３．０，１８．６，ＣＨ 2），７．０９−
７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 251/16 Ｃ０７Ｃ 251/16 Ｃ０７Ｄ 209/54 Ｃ０７Ｄ 209/54 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｆ Ｇ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C204 AB01 BB04 CB10 DB31 EB03 FB10 GB01 4H006 AA02 AC11 AC52 AC59 AC81 BA66 BE20 BE22 4H039 CA71 CD10 CD40 CD90 CE40

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の工程（A1）、（B1）、（C1）及び
    （Ｄ）を含む光学活性アミン化合物又はその塩の製造方
    法。 工程（A1）：下記式（1a） 【化１】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
    Ｒ2aは少なくともオキソ基を有し、さらに置換基を有し
    ていてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2 aはヘ
    テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
    隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
    形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
    式（２） 【化２】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
    Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
    す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
    性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
    式(3a） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
    で表される光学活性なイミン化合物を得る工程 工程（B1）：前記式（3a）で表される光学活性なイミン
    化合物を触媒存在下で水素添加して、下記式（4a） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ。
    Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性な
    アミン化合物を得る工程 工程（C1）：前記式（4a）で表される光学活性なアミン
    化合物又はその塩を触媒存在下で水素添加して、下記式
    （5a） 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2aおよびＣ2は前記に同じ）で表される
    光学活性なアミン化合物又はその塩を得る工程 工程（Ｄ）：前記式（5a）で表される光学活性なアミン
    化合物又はその塩を還元剤により還元して、下記式
    （６） 【化６】 （式中、Ｒ2bは前記Ｒ2aにおいてオキソ基が水素原子に
    置換された基を示す。Ｒ 1およびＣ2は前記に同じ）で表
    される光学活性なアミン化合物又はその塩を得る工程
  2. 【請求項２】 工程（A1）における有機酸が酢酸であ
    り、工程（Ｄ）における還元剤が水素化ビス（２−メト
    キシエトキシ）アルミニウムナトリウムである請求項１
    記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法。
  3. 【請求項３】 Ｃ1がＲ配置をとる不斉炭素原子であ
    り、Ｃ2がＳ配置をとる不斉炭素原子である請求項１又
    は２記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造方
    法。
  4. 【請求項４】 Ｃ1がＳ配置をとる不斉炭素原子であ
    り、Ｃ2がＲ配置をとる不斉炭素原子である請求項１又
    は２記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造方
    法。
  5. 【請求項５】 式（1a）で表されるケトン化合物が、環
    にアミド結合及びケトン性カルボニル基を有する環状の
    ケトン化合物である請求項１〜４の何れかの項に記載の
    光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法。
  6. 【請求項６】 式（1a）で表されるケトン化合物が、下
    記式（７） 【化７】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
    アルキル基を示す）で表される化合物である請求項１〜
    ５の何れかの項に記載の光学活性アミン化合物又はその
    塩の製造方法。
  7. 【請求項７】 式（２）におけるＲ3がフェニル基、Ｒ4
    がメチル基、式（７）におけるＲ5がベンジル基である
    請求項６記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造
    方法。
  8. 【請求項８】 下記の工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を
    含む光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法。 工程（Ａ）：下記式（１） 【化８】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに異なって、置換基を有
    していてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2はヘ
    テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
    隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
    形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
    式（２） 【化９】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
    Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
    す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
    性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
    式(３） 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
    で表される光学活性なイミン化合物を得る工程 工程（Ｂ）：前記式（３）で表される光学活性なイミン
    化合物を触媒存在下で水素添加して、下記式（４） 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ。
    Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性な
    アミン化合物を得る工程 工程（Ｃ）：前記式（４）で表される光学活性なアミン
    化合物又はその塩を触媒存在下で水素添加して、下記式
    （５） 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＣ2は前記に同じ）で表される
    光学活性なアミン化合物を得る工程
  9. 【請求項９】 工程（Ａ）における有機酸が酢酸である
    請求項８記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】 Ｃ1がＲ配置をとる不斉炭素原子であ
    り、Ｃ2がＳ配置をとる不斉炭素原子である請求項８又
    は９記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造方
    法。
  11. 【請求項１１】 Ｃ1がＳ配置をとる不斉炭素原子であ
    り、Ｃ2がＲ配置をとる不斉炭素原子である請求項８又
    は９記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造方
    法。
  12. 【請求項１２】 式（１）で表されるケトン化合物が、
    環に窒素原子及びケトン性カルボニル基を有する環状の
    ケトン化合物である請求項８〜１１の何れかの項に記載
    の光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法。
  13. 【請求項１３】 式（１）で表されるケトン化合物が、
    下記式（７）又は（８） 【化１３】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
    アルキル基を示す）で表される化合物である請求項８〜
    １２の何れかの項に記載の光学活性アミン化合物又はそ
    の塩の製造方法。
  14. 【請求項１４】 式（２）におけるＲ3がフェニル基、
    Ｒ4がメチル基、式（７）又は（８）におけるＲ5がベン
    ジル基である請求項１３記載の光学活性アミン化合物又
    はその塩の製造方法。
  15. 【請求項１５】 下記の工程（Ａ）及び（Ｂ）を含む光
    学活性アミン化合物の製造方法。 工程（Ａ）：下記式（１） 【化１４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに異なって、置換基を有
    していてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2はヘ
    テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
    隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
    形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
    式（２） 【化１５】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
    Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
    す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
    性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
    式(３） 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
    で表される光学活性なイミン化合物を得る工程 工程（Ｂ）：前記式（３）で表される光学活性なイミン
    化合物を触媒存在下で水素添加して、下記式（４） 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ。
    Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活性な
    アミン化合物を得る工程
  16. 【請求項１６】 工程（Ａ）における有機酸が酢酸であ
    る請求項１５記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 Ｃ1がＲ配置をとる不斉炭素原子であ
    り、Ｃ2がＳ配置をとる不斉炭素原子である請求項１５
    又は１６記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
  18. 【請求項１８】 Ｃ1がＳ配置をとる不斉炭素原子であ
    り、Ｃ2がＲ配置をとる不斉炭素原子である請求項１５
    又は１６記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
  19. 【請求項１９】 式（１）で表されるケトン化合物が、
    環に窒素原子及びケトン性カルボニル基を有する環状の
    ケトン化合物である請求項１５〜１８の何れかの項に記
    載の光学活性アミン化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】 式（１）で表されるケトン化合物が、
    下記式（７）又は（８） 【化１８】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
    アルキル基を示す）で表される化合物である請求項１５
    〜１９の何れかの項に記載の光学活性アミン化合物の製
    造方法。
  21. 【請求項２１】 式（２）におけるＲ3がフェニル基、
    Ｒ4がメチル基、式（７）又は（８）におけるＲ5がベン
    ジル基である請求項２０記載の光学活性アミン化合物の
    製造方法。
  22. 【請求項２２】 下記式（９）又は（10） 【化１９】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
    Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ5は
    置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基を示
    す。Ｃ1およびＣ2は不斉炭素原子を意味する）で表され
    る光学活性アミン化合物又はその塩。
  23. 【請求項２３】 Ｒ3がフェニル基、Ｒ4がメチル基、Ｒ
    5がベンジル基である請求項２２記載の光学活性アミン
    化合物又はその塩。
  24. 【請求項２４】 下記の工程（Ａ）からなる光学活性イ
    ミン化合物の製造方法。 工程（Ａ）：下記式（１） 【化２０】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに異なって、置換基を有
    していてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2はヘ
    テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
    隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
    形成していてもよい）で表されるケトン化合物と、下記
    式（２） 【化２１】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
    Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
    す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
    性なアミン化合物とを有機酸存在下で反応させて、下記
    式(３） 【化２２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＣ1は前記に同じ）
    で表される光学活性なイミン化合物を得る工程
  25. 【請求項２５】 工程（Ａ）における有機酸が酢酸であ
    る請求項２４記載の光学活性イミン化合物の製造方法。
  26. 【請求項２６】 Ｃ1がＲ配置をとる不斉炭素原子であ
    る請求項２４又は２５記載の光学活性イミン化合物の製
    造方法。
  27. 【請求項２７】 Ｃ1がＳ配置をとる不斉炭素原子であ
    る請求項２４又は２５記載の光学活性イミン化合物の製
    造方法。
  28. 【請求項２８】 式（１）で表されるケトン化合物が、
    環に窒素原子及びケトン性カルボニル基を有する環状の
    ケトン化合物である請求項２４〜２７の何れかの項に記
    載の光学活性イミン化合物の製造方法。
  29. 【請求項２９】 式（１）で表されるケトン化合物が、
    下記式（７）又は（８） 【化２３】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
    アルキル基を示す）で表される化合物である請求項２４
    〜２８の何れかの項に記載の光学活性イミン化合物の製
    造方法。
  30. 【請求項３０】 式（２）におけるＲ3がフェニル基、
    Ｒ4がメチル基、式（７）又は（８）におけるＲ5がベン
    ジル基である請求項２９記載の光学活性イミン化合物の
    製造方法。
  31. 【請求項３１】 下記式（11）又は（12） 【化２４】 （式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基、
    Ｒ4は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ5は
    置換基を有していてもよいアリール低級アルキル基を示
    す。Ｃ1は不斉炭素原子を意味する）で表される光学活
    性イミン化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ3がフェニル基、Ｒ4がメチル基、Ｒ
    5がベンジル基である請求項３１記載の光学活性イミン
    化合物。
  33. 【請求項３３】 下記の工程（Ｄ）からなる光学活性ア
    ミン化合物又はその塩の製造方法。 工程（Ｄ）：下記式（5a） 【化２５】 （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
    Ｒ2aは少なくともオキソ基を有し、さらに置換基を有し
    ていてもよい炭化水素基を示す。該Ｒ1およびＲ2 aはヘ
    テロ原子を介して又は介することなく互いに結合して、
    隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を
    形成していてもよい。Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）
    で表される光学活性なアミン化合物又はその塩を還元剤
    により還元して、下記式（６） 【化２６】 （式中、Ｒ2bは前記Ｒ2aにおいてオキソ基が水素原子に
    置換された基を示す。Ｒ 1およびＣ2は前記に同じ）で表
    される光学活性なアミン化合物又はその塩を得る工程
  34. 【請求項３４】 工程（Ｄ）における還元剤が水素化ビ
    ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムで
    ある請求項３３記載の光学活性アミン化合物又はその塩
    の製造方法。
  35. 【請求項３５】 Ｃ2がＳ配置をとる不斉炭素原子であ
    る請求項３３又は３４記載の光学活性アミン化合物又は
    その塩の製造方法。
  36. 【請求項３６】 Ｃ2がＲ配置をとる不斉炭素原子であ
    る請求項３３又は３４記載の光学活性アミン化合物又は
    その塩の製造方法。
  37. 【請求項３７】 式（5a）で表される光学活性なアミン
    化合物において、Ｒ 1およびＲ2aが窒素原子を介して互
    いに結合し、隣接する炭素原子Ｃ2と共にラクタム環を
    形成している請求項３３〜３６の何れかの項に記載の光
    学活性アミン化合物又はその塩の製造方法。
  38. 【請求項３８】 式（5a）で表される光学活性なアミン
    化合物が、下記式（13） 【化２７】 （式中、Ｒ5は置換基を有していてもよいアリール低級
    アルキル基を示す。Ｃ2は不斉炭素原子を意味する）で
    表される化合物である請求項３３〜３７の何れかの項に
    記載の光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法。
  39. 【請求項３９】 Ｒ5がベンジル基である請求項３８記
    載の光学活性アミン化合物の製造方法。
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