JP2000072744A - ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法 - Google Patents
ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬もしくは
神経保護薬として、または発作もしくは機能性腸疾患
（たとえば腹痛）の処置のために有用なヒドロキサム酸
誘導体およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類を製造
するための新規方法を提供する。 【解決手段】 下記の反応経路に従って式Ｉの化合物を
製造する： 【化１】
神経保護薬として、または発作もしくは機能性腸疾患
（たとえば腹痛）の処置のために有用なヒドロキサム酸
誘導体およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類を製造
するための新規方法を提供する。 【解決手段】 下記の反応経路に従って式Ｉの化合物を
製造する： 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒドロキサム酸誘
導体およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類を製造す
るための新規方法に関する。これらの化合物および組成
物は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬もしくは神経
保護薬として、または発作もしくは機能性腸疾患（たと
えば腹痛）の処置のために、哺乳動物対象、特にヒト対
象を処置するのに有用である。
導体およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類を製造す
るための新規方法に関する。これらの化合物および組成
物は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬もしくは神経
保護薬として、または発作もしくは機能性腸疾患（たと
えば腹痛）の処置のために、哺乳動物対象、特にヒト対
象を処置するのに有用である。
【０００２】
【従来の技術】モルフィンなどのオピオイド系鎮痛薬は
療法上有用であるが、薬物依存症などそれらの副作用の
ためそれらの用途は著しく制限される。したがって、有
用性が高く、薬物依存症を起こす傾向の少ない鎮痛薬が
望まれている。オピオイド系ペプチドおよびオピオイド
受容体を見出すために多くの薬理学的および生化学的研
究が行われ、多様な種の抹消神経にμ、δ、κなどのサ
ブタイプのオピオイド受容体が発見され、これが新規鎮
痛薬を作り出すきっかけとなった。モルフィンなどのオ
ピオイド系鎮痛薬はμ−受容体アゴニストとして作用す
ると考えられるので、κ−受容体アゴニストに基づく作
用をμ−受容体アゴニストに基づく作用から分離するこ
とが研究されている。最近、この観点からκ−選択的ア
ゴニストが報告された。たとえばＥＭＤ−６０４００：
Ａ．Ｂａｒｂｅｒら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｌｅｄ．
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４５（Ｓｕｐｐ
ｌ．）：Ａｂｓｔ ４５６。それらのうち若干は臨床試
験で調べられた（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１２，５
２５（１９９２））。
療法上有用であるが、薬物依存症などそれらの副作用の
ためそれらの用途は著しく制限される。したがって、有
用性が高く、薬物依存症を起こす傾向の少ない鎮痛薬が
望まれている。オピオイド系ペプチドおよびオピオイド
受容体を見出すために多くの薬理学的および生化学的研
究が行われ、多様な種の抹消神経にμ、δ、κなどのサ
ブタイプのオピオイド受容体が発見され、これが新規鎮
痛薬を作り出すきっかけとなった。モルフィンなどのオ
ピオイド系鎮痛薬はμ−受容体アゴニストとして作用す
ると考えられるので、κ−受容体アゴニストに基づく作
用をμ−受容体アゴニストに基づく作用から分離するこ
とが研究されている。最近、この観点からκ−選択的ア
ゴニストが報告された。たとえばＥＭＤ−６０４００：
Ａ．Ｂａｒｂｅｒら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｌｅｄ．
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４５（Ｓｕｐｐ
ｌ．）：Ａｂｓｔ ４５６。それらのうち若干は臨床試
験で調べられた（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１２，５
２５（１９９２））。
【０００３】国際特許出願公開第ＷＯ ９６／３０３３
９号には、次式の化合物：
９号には、次式の化合物：
【０００４】
【化３６】
【０００５】およびその塩：［式中：Ａは、水素、ヒド
ロキシまたはＯＹであり、ここでＹはヒドロキシ保護基
であり：Ａｒは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ、およびカルボキシ−Ｃ1〜
Ｃ4アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上
（好ましくは最高３個）の置換基で置換されていてもよ
いフェニルであり：Ｘは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＦ3およびＳ
Ｏ2ＣＨ3から選択される最高３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１−テトラ
ロン−６−イル、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ、ピリジ
ル、フリルおよびチエニルであり：Ｒは、水素、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルまたはヒドロキシ保護基である］が記載さ
れている。
ロキシまたはＯＹであり、ここでＹはヒドロキシ保護基
であり：Ａｒは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ、およびカルボキシ−Ｃ1〜
Ｃ4アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上
（好ましくは最高３個）の置換基で置換されていてもよ
いフェニルであり：Ｘは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＦ3およびＳ
Ｏ2ＣＨ3から選択される最高３個の置換基で置換されて
いてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１−テトラ
ロン−６−イル、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ、ピリジ
ル、フリルおよびチエニルであり：Ｒは、水素、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルまたはヒドロキシ保護基である］が記載さ
れている。
【０００６】式（Ｉ）においてＡが水素またはヒドロキ
シであり、Ｒが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるヒド
ロキサム酸誘導体は、オピオイドκ−受容体に対し著し
いアゴニスト活性を示す。したがってこれらのκアゴニ
ストは哺乳動物、殊にヒトにおける鎮痛薬として特に有
用である。それらは抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬もしくは
神経保護薬として、または発作もしくは機能性腸疾患
（たとえば腹痛）の処置のために、哺乳動物対象、特に
ヒト対象を処置するのにも有用である。
シであり、Ｒが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるヒド
ロキサム酸誘導体は、オピオイドκ−受容体に対し著し
いアゴニスト活性を示す。したがってこれらのκアゴニ
ストは哺乳動物、殊にヒトにおける鎮痛薬として特に有
用である。それらは抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬もしくは
神経保護薬として、または発作もしくは機能性腸疾患
（たとえば腹痛）の処置のために、哺乳動物対象、特に
ヒト対象を処置するのにも有用である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記式
（Ｉ）においてＡがヒドロキシであり、Ａｒがフェニル
であるか、またはクロロ、メチルおよびＣＦ3から選択
される最高３個の置換基で置換されたフェニル、より好
ましくは３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒが水素で
ある化合物の、有利な合成法を提供する。基Ａｒが結合
している炭素原子の好ましい立体配置は（Ｓ）である。
（Ｉ）においてＡがヒドロキシであり、Ａｒがフェニル
であるか、またはクロロ、メチルおよびＣＦ3から選択
される最高３個の置換基で置換されたフェニル、より好
ましくは３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒが水素で
ある化合物の、有利な合成法を提供する。基Ａｒが結合
している炭素原子の好ましい立体配置は（Ｓ）である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明方法により製造で
きる好ましい個々の化合物は以下のものである：２−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２
−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−
１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド；２
−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２
−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−
１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２−
（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピ
ロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］
−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）アセトアミ
ド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；および２−
（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド。
きる好ましい個々の化合物は以下のものである：２−
（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２
−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−
１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド；２
−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２
−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−
１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２−
（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピ
ロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］
−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）アセトアミ
ド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；および２−
（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド。
【０００９】本発明は、式Ｉの化合物の製造に有用な新
規中間体をも提供する。これらの中間体には以下のもの
が含まれる：下記構造の化合物：
規中間体をも提供する。これらの中間体には以下のもの
が含まれる：下記構造の化合物：
【００１０】
【化３７】
【００１１】下記構造の化合物を含む組成物：
【００１２】
【化３８】
【００１３】下記構造の化合物：
【００１４】
【化３９】
【００１５】下記構造の化合物：
【００１６】
【化４０】
【００１７】下記構造の化合物：
【００１８】
【化４１】
【００１９】下記構造の化合物：
【００２０】
【化４２】
【００２１】および下記構造の化合物：
【００２２】
【化４３】
【００２３】式Ｉの化合物は、有利には下記の反応経路
で製造できる：
で製造できる：
【００２４】
【化４４】
【００２５】これらの式中：Ａは、ヒドロキシまたはＯ
Ｙであり、ここでＹはヒドロキシ保護基であり：Ａｒ
は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アル
キルオキシ、およびカルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキ
シから選択される１個またはそれ以上（好ましくは最高
３個）の置換基で置換されていてもよいフェニルであ
り：Ｘは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＦ3およびＳＯ2ＣＨ3から選
択される最高３個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフェニル、１−テトラロン−６−イ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ、ピリジル、フリルお
よびチエニルであり：Ｒは、ベンジル基である。
Ｙであり、ここでＹはヒドロキシ保護基であり：Ａｒ
は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アル
キルオキシ、およびカルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキ
シから選択される１個またはそれ以上（好ましくは最高
３個）の置換基で置換されていてもよいフェニルであ
り：Ｘは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ＮＯ2、ＣＦ3およびＳＯ2ＣＨ3から選
択される最高３個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフェニル、１−テトラロン−６−イ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ、ピリジル、フリルお
よびチエニルであり：Ｒは、ベンジル基である。
【００２６】本発明者らは、これまで不安定であるとみ
られていた中間体を処理可能な化合物にする保護基の導
入および除去のための反応経路を見出した。ベンゾイル
基がＹ保護基として特に有用であることが認められた。
ベンジル保護されたヒドロキサム酸の選択的開裂には、
適切な触媒の選択が必要である。
られていた中間体を処理可能な化合物にする保護基の導
入および除去のための反応経路を見出した。ベンゾイル
基がＹ保護基として特に有用であることが認められた。
ベンジル保護されたヒドロキサム酸の選択的開裂には、
適切な触媒の選択が必要である。
【００２７】実施例９（工程９）で脱保護された化合物
は、水素化条件下で不活性でない官能基をさらに含む。
詳細には、３，４−ジクロロ化された芳香環は脱ハロゲ
ン化されやすく、ヒドロキサム酸部分の窒素−酸素結合
は水素化分解して第二級アミドになる可能性がある。こ
れらの目的外反応は、触媒の適切な選択および酸の含有
によって抑制された。これら２反応の程度を最小限にす
る広範な水素化触媒がスクリーニングされた（ジョンソ
ン・マテイ（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、タイ
プＡ１１１９０Ａ−５が好ましい）。さらに、酸を含有
させたことにより脱ハロゲン化の程度が大幅に低下し
た。酸の存在下ではさらに脱酸素がみられたが、この副
生物はその後の工程でパージされた。下記の反応経路に
示すように化合物の特定の塩類を形成すると、重要な中
間体が結晶化し、精製が可能になる。２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）
−フェニル−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−
イル）エチル］アセトアミドｐ−メチルフェニルスルホ
ナートの製造につき詳細な経路を下記に示し、実施例１
〜１０に詳細に記載する。
は、水素化条件下で不活性でない官能基をさらに含む。
詳細には、３，４−ジクロロ化された芳香環は脱ハロゲ
ン化されやすく、ヒドロキサム酸部分の窒素−酸素結合
は水素化分解して第二級アミドになる可能性がある。こ
れらの目的外反応は、触媒の適切な選択および酸の含有
によって抑制された。これら２反応の程度を最小限にす
る広範な水素化触媒がスクリーニングされた（ジョンソ
ン・マテイ（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）、タイ
プＡ１１１９０Ａ−５が好ましい）。さらに、酸を含有
させたことにより脱ハロゲン化の程度が大幅に低下し
た。酸の存在下ではさらに脱酸素がみられたが、この副
生物はその後の工程でパージされた。下記の反応経路に
示すように化合物の特定の塩類を形成すると、重要な中
間体が結晶化し、精製が可能になる。２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）
−フェニル−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−
イル）エチル］アセトアミドｐ−メチルフェニルスルホ
ナートの製造につき詳細な経路を下記に示し、実施例１
〜１０に詳細に記載する。
【００２８】
【化４５】
【００２９】
【実施例】本発明を以下に実施例により説明する。本発
明がこれらの実施例に限定されないことを理解すべきで
ある。
明がこれらの実施例に限定されないことを理解すべきで
ある。
【００３０】実施例１安息香酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル 塩化メチレン５００ｍＬ中におけるＳ−Ｎ−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン１００．０ｇ（０．５６ｍｏ
ｌ，１．０当量）の溶液に、塩化ベンゾイル６５．０ｍ
Ｌ（０．５６ｍｏｌ，１．０当量）を０℃で１５分かけ
て添加した。反応物をさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣ
分析は、痕跡量の出発物質が残っているにすぎないこと
を示した。得られた黄色スラリーに０℃で、水５００ｍ
Ｌに溶解した炭酸ナトリウム５９．４ｍｇ（０．５６ｍ
ｏｌ，１．０当量）の溶液を添加した。層を分離し、水
層をさらに５００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。揮発
性成分を大気圧で除去して、１５５．１ｇ（９８％）の
表題化合物を油として得た。これをそれ以上精製せずに
次の工程に用いた。
３−ヒドロキシピロリジン１００．０ｇ（０．５６ｍｏ
ｌ，１．０当量）の溶液に、塩化ベンゾイル６５．０ｍ
Ｌ（０．５６ｍｏｌ，１．０当量）を０℃で１５分かけ
て添加した。反応物をさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣ
分析は、痕跡量の出発物質が残っているにすぎないこと
を示した。得られた黄色スラリーに０℃で、水５００ｍ
Ｌに溶解した炭酸ナトリウム５９．４ｍｇ（０．５６ｍ
ｏｌ，１．０当量）の溶液を添加した。層を分離し、水
層をさらに５００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。揮発
性成分を大気圧で除去して、１５５．１ｇ（９８％）の
表題化合物を油として得た。これをそれ以上精製せずに
次の工程に用いた。
【００３１】実施例２安息香酸ピロリジン−３−イルエステルｐ−メチルフェ
ニルスルホナート ＴＨＦ ２５０ｍＬ中における実施例１の化合物２５．
０ｇ（８９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、カーボン
上１０％パラジウム（水で５０％湿潤）７．５ｇおよび
トシック酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）塩１水和物１６．
９ｇ（８９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。次いで
この混合物をパル振とう機上、５０ｐｓｉｇおよび５０
℃で一夜水素化した。ＡＭで水素をパージし、混合物を
セライトによりろ過して、触媒を除去した。ＨＰＬＣ分
析は、痕跡量の出発物質が残っているにすぎないことを
示した。フィルターケークをＴＨＦで洗浄し、揮発性成
分を真空下で除去して、スラリーを得た。さらにＴＨＦ
をイソプロピルエーテルで置換し、続いてろ過し、真空
下で乾燥させて、３０．２ｇ（８９％）の表題化合物を
白色固体として得た。
ニルスルホナート ＴＨＦ ２５０ｍＬ中における実施例１の化合物２５．
０ｇ（８９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、カーボン
上１０％パラジウム（水で５０％湿潤）７．５ｇおよび
トシック酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）塩１水和物１６．
９ｇ（８９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。次いで
この混合物をパル振とう機上、５０ｐｓｉｇおよび５０
℃で一夜水素化した。ＡＭで水素をパージし、混合物を
セライトによりろ過して、触媒を除去した。ＨＰＬＣ分
析は、痕跡量の出発物質が残っているにすぎないことを
示した。フィルターケークをＴＨＦで洗浄し、揮発性成
分を真空下で除去して、スラリーを得た。さらにＴＨＦ
をイソプロピルエーテルで置換し、続いてろ過し、真空
下で乾燥させて、３０．２ｇ（８９％）の表題化合物を
白色固体として得た。
【００３２】実施例３安息香酸１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチ
ル）−ピロリジン−３−イルエステル トルエン１２５ｍＬ中における実施例２の化合物２５．
０ｇ（６９ｍｍｏｌ，１．０当量）の２層混合物に、水
２０ｍＬに溶解した水酸化ナトリウム２．７５ｇ（６９
ｍｍｏｌ，１．０当量）および（Ｓ）−スチレンオキシ
ド８．２７ｇ（６９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し
た。反応混合物を一夜加熱還流した。この時点で、ＨＰ
ＬＣ分析は痕跡量の出発物質が残っているにすぎないこ
とを示した。室温にまで冷却すると、層分離した。有機
層をさらに水２０ｍＬに溶解した水酸化ナトリウム１．
４ｇ（３５ｍｍｏｌ，０．５当量）で洗浄し、続いてさ
らに水２０ｍＬで洗浄した。トルエン溶媒を真空下で除
去すると１９．７７ｇ（９２％）の粘稠な油が得られ、
これは放置すると凝固した。この粗生成物は約１．２：
１．０のレギオ異性体混合物を含有しており、それ以上
精製せずに次の工程に用いられた。
ル）−ピロリジン−３−イルエステル トルエン１２５ｍＬ中における実施例２の化合物２５．
０ｇ（６９ｍｍｏｌ，１．０当量）の２層混合物に、水
２０ｍＬに溶解した水酸化ナトリウム２．７５ｇ（６９
ｍｍｏｌ，１．０当量）および（Ｓ）−スチレンオキシ
ド８．２７ｇ（６９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し
た。反応混合物を一夜加熱還流した。この時点で、ＨＰ
ＬＣ分析は痕跡量の出発物質が残っているにすぎないこ
とを示した。室温にまで冷却すると、層分離した。有機
層をさらに水２０ｍＬに溶解した水酸化ナトリウム１．
４ｇ（３５ｍｍｏｌ，０．５当量）で洗浄し、続いてさ
らに水２０ｍＬで洗浄した。トルエン溶媒を真空下で除
去すると１９．７７ｇ（９２％）の粘稠な油が得られ、
これは放置すると凝固した。この粗生成物は約１．２：
１．０のレギオ異性体混合物を含有しており、それ以上
精製せずに次の工程に用いられた。
【００３３】実施例４安息香酸１−（２−クロロ−２−フェニル−エチル）−
ピロリジン−３−イルエステル ジクロロメタン５００ｍＬ中における実施例３の化合物
５０．０ｇ（１６１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、トリ
エチルアミン２４．７ｍＬ（１７７ｍｍｏｌ，１．１当
量）を添加した。０℃で１３．７ｍＬ（１７７ｍｍｏ
ｌ，１．１当量）の塩化メタンスルホニルを２０分かけ
て滴加し、その間、温度を５℃より低く維持した。混合
物を室温にまで高めた。２．５時間後、ＴＬＣ分析（シ
リカゲル、２５４ｎｍ、６０：４０ ヘキサン／酢酸エ
チル）は出発物質が消費されたことを示した。この表題
化合物溶液をそのまま次の反応に用いた。分析評価用と
して、反応混合物の試料を炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、揮発性成分を真空下で除去して、表題化合物を
油として得た。
ピロリジン−３−イルエステル ジクロロメタン５００ｍＬ中における実施例３の化合物
５０．０ｇ（１６１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、トリ
エチルアミン２４．７ｍＬ（１７７ｍｍｏｌ，１．１当
量）を添加した。０℃で１３．７ｍＬ（１７７ｍｍｏ
ｌ，１．１当量）の塩化メタンスルホニルを２０分かけ
て滴加し、その間、温度を５℃より低く維持した。混合
物を室温にまで高めた。２．５時間後、ＴＬＣ分析（シ
リカゲル、２５４ｎｍ、６０：４０ ヘキサン／酢酸エ
チル）は出発物質が消費されたことを示した。この表題
化合物溶液をそのまま次の反応に用いた。分析評価用と
して、反応混合物の試料を炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、揮発性成分を真空下で除去して、表題化合物を
油として得た。
【００３４】実施例５安息香酸１−（２−ベンジルオキシアミノ−２−フェニ
ル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル 実施例４の化合物の溶液を、さらにトリエチルアミン２
５．４ｍＬ（３５４ｍｍｏｌ，２．２当量）およびＯ−
ベンジルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ ３０．８ｇ（１
９３ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。反応混合物を
５０℃にし、次いで１００ｍＬのイソプロパノールを添
加してＯ−ベンジルヒドロキシルアミン・ＨＣｌを溶解
した。反応混合物を窒素雰囲気下で還流しながら一夜撹
拌した。ＡＭで、ＴＬＣ分析（シリカゲル、２５４ｎ
ｍ、６０：４０ ヘキサン／酢酸）は出発物質が消費さ
れたことを示した。反応混合物を室温にまで冷却させ、
次いで１Ｎ ＮａＯＨ ４００ｍＬの添加により反応停
止した（反応混合物のｐＨは１１）。層を分離した後、
有機相を水２５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、揮
発性成分を真空下で除去して、粗製ＣＰ−４４７１３９
を油として得た。
ル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル 実施例４の化合物の溶液を、さらにトリエチルアミン２
５．４ｍＬ（３５４ｍｍｏｌ，２．２当量）およびＯ−
ベンジルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ ３０．８ｇ（１
９３ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。反応混合物を
５０℃にし、次いで１００ｍＬのイソプロパノールを添
加してＯ−ベンジルヒドロキシルアミン・ＨＣｌを溶解
した。反応混合物を窒素雰囲気下で還流しながら一夜撹
拌した。ＡＭで、ＴＬＣ分析（シリカゲル、２５４ｎ
ｍ、６０：４０ ヘキサン／酢酸）は出発物質が消費さ
れたことを示した。反応混合物を室温にまで冷却させ、
次いで１Ｎ ＮａＯＨ ４００ｍＬの添加により反応停
止した（反応混合物のｐＨは１１）。層を分離した後、
有機相を水２５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、揮
発性成分を真空下で除去して、粗製ＣＰ−４４７１３９
を油として得た。
【００３５】実施例６安息香酸１−（２−ベンジルオキシアミノ−２−フェニ
ル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル・シュウ
酸塩 実施例５の粗製油をイソプロパノール５００ｍＬに溶解
し、シュウ酸・２Ｈ2Ｏ ２０．３ｇ（１６１ｍｍｏ
ｌ，１．０当量）で処理した。得られたスラリーを一夜
撹拌し、次いで０℃に冷却し、ろ過した。次いでこの湿
潤ケークを熱イソプロパノール３００ｍＬに再懸濁し
た。このスラリーを一夜かけて室温にまで放冷した。Ａ
Ｍで固体をろ過し、生成物ケークをまずイソプロパノー
ル、次いでイソプロピルエーテルで洗浄した。固体を真
空下で乾燥させて、４８．１ｇ（５９％）の表題化合物
を淡白色固体として得た。
ル−エチル）−ピロリジン−３−イルエステル・シュウ
酸塩 実施例５の粗製油をイソプロパノール５００ｍＬに溶解
し、シュウ酸・２Ｈ2Ｏ ２０．３ｇ（１６１ｍｍｏ
ｌ，１．０当量）で処理した。得られたスラリーを一夜
撹拌し、次いで０℃に冷却し、ろ過した。次いでこの湿
潤ケークを熱イソプロパノール３００ｍＬに再懸濁し
た。このスラリーを一夜かけて室温にまで放冷した。Ａ
Ｍで固体をろ過し、生成物ケークをまずイソプロパノー
ル、次いでイソプロピルエーテルで洗浄した。固体を真
空下で乾燥させて、４８．１ｇ（５９％）の表題化合物
を淡白色固体として得た。
【００３６】実施例７安息香酸Ｎ−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジクロロ
−フェニル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン−１−イル）−１−フェニル−エチル］−アセトアミ
ドエステル 塩化メチレン１０．５Ｌ中における３，４−ジクロロフ
ェニル酢酸８９９ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室
温で塩化オキサリル５８６ｇ（４．６２ｍｏｌ，１．０
５当量）を添加した。続いてジメチルホルムアミド３１
ｇ（０．４２ｍｏｌ，０．１０当量）を慎重に添加した
（ガス発生に注意）。ガス発生が静まった後、アリコー
トをメタノールに装入して反応停止し、対応するメチル
エステルに転化することにより反応の完了を確認した。
ＨＰＬＣ分析は、痕跡量の出発物質が残っているにすぎ
ないことを示した。この（３，４−ジクロロ−フェニ
ル）−アセチルクロリド溶液を次の反応に装入した。
−フェニル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジ
ン−１−イル）−１−フェニル−エチル］−アセトアミ
ドエステル 塩化メチレン１０．５Ｌ中における３，４−ジクロロフ
ェニル酢酸８９９ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室
温で塩化オキサリル５８６ｇ（４．６２ｍｏｌ，１．０
５当量）を添加した。続いてジメチルホルムアミド３１
ｇ（０．４２ｍｏｌ，０．１０当量）を慎重に添加した
（ガス発生に注意）。ガス発生が静まった後、アリコー
トをメタノールに装入して反応停止し、対応するメチル
エステルに転化することにより反応の完了を確認した。
ＨＰＬＣ分析は、痕跡量の出発物質が残っているにすぎ
ないことを示した。この（３，４−ジクロロ−フェニ
ル）−アセチルクロリド溶液を次の反応に装入した。
【００３７】塩化メチレン１０．５Ｌ中における実施例
６の生成物２１１８ｇ（４．１８ｍｏｌ）のスラリー
に、水２１Ｌ中における炭酸水素ナトリウム１，７８０
ｇ（２１．１ｍｏｌ，５当量）のスラリーを添加した。
この２相混合物を０℃に冷却し、（３，４−ジクロロ−
フェニル）−アセチルクロリド（４．３７ｍｏｌ，１．
０５当量）の塩化メチレン溶液を、温度が１０℃より低
く維持される速度で添加した。ｐＨを監視したところ、
８〜９に維持された。添加完了後、ＨＰＬＣ分析は出発
物質が消費されたことを示した。さらに水１０．５Ｌを
添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。ＡＭで撹拌を停
止し、層分離させた。有機層を採集し、真空下で濃縮す
ると油が得られた。これをそれ以上精製せずに次の工程
に用いた（粗純度９３．９％）。
６の生成物２１１８ｇ（４．１８ｍｏｌ）のスラリー
に、水２１Ｌ中における炭酸水素ナトリウム１，７８０
ｇ（２１．１ｍｏｌ，５当量）のスラリーを添加した。
この２相混合物を０℃に冷却し、（３，４−ジクロロ−
フェニル）−アセチルクロリド（４．３７ｍｏｌ，１．
０５当量）の塩化メチレン溶液を、温度が１０℃より低
く維持される速度で添加した。ｐＨを監視したところ、
８〜９に維持された。添加完了後、ＨＰＬＣ分析は出発
物質が消費されたことを示した。さらに水１０．５Ｌを
添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。ＡＭで撹拌を停
止し、層分離させた。有機層を採集し、真空下で濃縮す
ると油が得られた。これをそれ以上精製せずに次の工程
に用いた（粗純度９３．９％）。
【００３８】実施例８Ｎ−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジクロロ−フェニ
ル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−
イル）−１−フェニル−エチル］−アセトアミド ＴＨＦおよびメタノールの１：１（ｖ／ｖ）混合物２６
Ｌ中における実施例７の粗生成物（理論値４．１８ｍｏ
ｌ）の溶液に、水６．５Ｌに溶解した水酸化リチウム・
Ｈ2Ｏ ３５６ｇ（８．２８ｍｏｌ，２．０当量）の溶
液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＡＭ
でｐＨ＞１３であり、ＨＰＬＣ分析は出発物質が消費さ
れたことを示した。次いでポット温度を４０℃より低く
維持しながら、揮発性成分を真空下で除去した。この粗
生成物に塩化メチレン１３Ｌおよび水１３Ｌを添加し
た。層を分離し、有機相をさらに水１３Ｌで洗浄した。
真空下で溶媒を除去して、粗生成物（１，９９０ｇ，２
工程にわたり理論値の９５％）を得た。これをそのまま
次の反応に装入した（粗純度８４．１％）。
ル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−
イル）−１−フェニル−エチル］−アセトアミド ＴＨＦおよびメタノールの１：１（ｖ／ｖ）混合物２６
Ｌ中における実施例７の粗生成物（理論値４．１８ｍｏ
ｌ）の溶液に、水６．５Ｌに溶解した水酸化リチウム・
Ｈ2Ｏ ３５６ｇ（８．２８ｍｏｌ，２．０当量）の溶
液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＡＭ
でｐＨ＞１３であり、ＨＰＬＣ分析は出発物質が消費さ
れたことを示した。次いでポット温度を４０℃より低く
維持しながら、揮発性成分を真空下で除去した。この粗
生成物に塩化メチレン１３Ｌおよび水１３Ｌを添加し
た。層を分離し、有機相をさらに水１３Ｌで洗浄した。
真空下で溶媒を除去して、粗生成物（１，９９０ｇ，２
工程にわたり理論値の９５％）を得た。これをそのまま
次の反応に装入した（粗純度８４．１％）。
【００３９】実施例９２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−１−Ｓ−フェニル−エチル］−アセトアミド メタノール４０Ｌ中における実施例８の粗生成物（理論
値３．９８ｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ ９９５ｍＬ
（１２ｍｏｌ，３当量）および５％Ｐｄ・Ｃ（水で５０
％湿潤、ジョンソン・マテイ、タイプＡ１１１９０Ａ−
５）４００ｇで処理した。排気し、窒素で３回フラッシ
した後、わずかに正圧になるように水素を調節した。水
素を追加して、わずかな正圧を維持した。ＴＬＣ（シリ
カゲル、９０：１０ 塩化メチレン：メタノール、水酸
化アンモニウムをドープ、出発物質のＲｆは０．６５、
生成物のＲｆは０．３０）により反応の程度を監視し
た。出発物質は約５時間で消費された。系を排気し、窒
素で３回フラッシした。触媒をセライトでろ過すること
により分離し、続いて触媒ケークをメタノール３０Ｌで
洗浄した。次いで生成物含有溶液を、水１０Ｌに溶解し
た炭酸水素ナトリウム１３５０ｇ（１６ｍｏｌ，４当
量）に慎重に添加することにより、ＨＣｌ／ＭｅＯＨを
中和した。メタノールを真空下で除去し、続いて塩化メ
チレン４Ｌおよび水２Ｌを添加した。層を分離した後、
有機相をさらに水１０Ｌで洗浄し、再び分離し、それ以
上精製せずに塩形成工程に装入した。
−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−１−Ｓ−フェニル−エチル］−アセトアミド メタノール４０Ｌ中における実施例８の粗生成物（理論
値３．９８ｍｏｌ）の溶液を、濃ＨＣｌ ９９５ｍＬ
（１２ｍｏｌ，３当量）および５％Ｐｄ・Ｃ（水で５０
％湿潤、ジョンソン・マテイ、タイプＡ１１１９０Ａ−
５）４００ｇで処理した。排気し、窒素で３回フラッシ
した後、わずかに正圧になるように水素を調節した。水
素を追加して、わずかな正圧を維持した。ＴＬＣ（シリ
カゲル、９０：１０ 塩化メチレン：メタノール、水酸
化アンモニウムをドープ、出発物質のＲｆは０．６５、
生成物のＲｆは０．３０）により反応の程度を監視し
た。出発物質は約５時間で消費された。系を排気し、窒
素で３回フラッシした。触媒をセライトでろ過すること
により分離し、続いて触媒ケークをメタノール３０Ｌで
洗浄した。次いで生成物含有溶液を、水１０Ｌに溶解し
た炭酸水素ナトリウム１３５０ｇ（１６ｍｏｌ，４当
量）に慎重に添加することにより、ＨＣｌ／ＭｅＯＨを
中和した。メタノールを真空下で除去し、続いて塩化メ
チレン４Ｌおよび水２Ｌを添加した。層を分離した後、
有機相をさらに水１０Ｌで洗浄し、再び分離し、それ以
上精製せずに塩形成工程に装入した。
【００４０】実施例１０２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−ヒドロキシ−
ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドｐ−メチ
ルフェニルスルホナート 前記の実施例で得た２−（３，４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）エチル］ア
セトアミド（理論値３．９８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ2Ｏ ７５７ｇ
（３．９８ｍｏｌ，１．０当量）で処理し、撹拌して溶
解させた。続いて０．２ミクロンのフィルターでろ過し
て、粒状物を除去した。次いで塩化メチレンを酢酸エチ
ルで置換して最終容量６Ｌにした。室温に冷却すると生
成物が沈殿し、これを一夜撹拌した。ＡＭでスラリーを
０℃で９０分間冷却し、ろ過した。ケークを冷酢酸エチ
ル５００ｍＬで２回洗浄した。乾燥すると重量は１，５
２９ｇ、２工程にわたり理論値の６６％であった。この
時点でＨＰＬＣ純度は９６．５％であった。
Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−ヒドロキシ−
ピロリジン−１−イル）エチル］アセトアミドｐ−メチ
ルフェニルスルホナート 前記の実施例で得た２−（３，４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）エチル］ア
セトアミド（理論値３．９８ｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ2Ｏ ７５７ｇ
（３．９８ｍｏｌ，１．０当量）で処理し、撹拌して溶
解させた。続いて０．２ミクロンのフィルターでろ過し
て、粒状物を除去した。次いで塩化メチレンを酢酸エチ
ルで置換して最終容量６Ｌにした。室温に冷却すると生
成物が沈殿し、これを一夜撹拌した。ＡＭでスラリーを
０℃で９０分間冷却し、ろ過した。ケークを冷酢酸エチ
ル５００ｍＬで２回洗浄した。乾燥すると重量は１，５
２９ｇ、２工程にわたり理論値の６６％であった。この
時点でＨＰＬＣ純度は９６．５％であった。
【００４１】上記で得た固体１，５１４ｇを水７．５Ｌ
で処理し、このスラリーを室温で一夜撹拌した。固体を
ろ過し、ケークをイソプロピルエーテル２Ｌで洗浄し
た。乾燥すると重量は１，４４０ｇ（９５．１％、ＨＰ
ＬＣ純度９７．３％）であった。
で処理し、このスラリーを室温で一夜撹拌した。固体を
ろ過し、ケークをイソプロピルエーテル２Ｌで洗浄し
た。乾燥すると重量は１，４４０ｇ（９５．１％、ＨＰ
ＬＣ純度９７．３％）であった。
【００４２】上記で得た固体１，４２９ｇを６：１酢酸
エチル：メタノール５Ｌで処理した。このスラリーを溶
解するまで加熱し、次いでこの溶液を５０℃に冷却し
た。イソプロピルエーテル３Ｌを添加し、次いで反応混
合物を冷却すると、３０℃で沈殿した。１５℃で２時間
撹拌した後、生成物をろ過した。ケークをイソプロピル
エーテル２Ｌで洗浄し、次いでオーブン乾燥して、白色
固体１，２１９ｇ（８５．３％、ＨＰＬＣ純度９９．６
％）を得た
エチル：メタノール５Ｌで処理した。このスラリーを溶
解するまで加熱し、次いでこの溶液を５０℃に冷却し
た。イソプロピルエーテル３Ｌを添加し、次いで反応混
合物を冷却すると、３０℃で沈殿した。１５℃で２時間
撹拌した後、生成物をろ過した。ケークをイソプロピル
エーテル２Ｌで洗浄し、次いでオーブン乾燥して、白色
固体１，２１９ｇ（８５．３％、ＨＰＬＣ純度９９．６
％）を得た
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ 31/40 31/40 // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (18)
- 【請求項１】 下記構造の化合物： 【化１】
- 【請求項２】 下記構造の化合物を含む組成物： 【化２】
- 【請求項３】 下記構造の化合物： 【化３】
- 【請求項４】 下記構造の化合物： 【化４】
- 【請求項５】 下記構造の化合物： 【化５】
- 【請求項６】 下記構造の化合物： 【化６】
- 【請求項７】 下記構造の化合物： 【化７】
- 【請求項８】 下記構造の化合物： 【化８】 （式中、ＴＳＯＨはｐ−トルエンスルホン酸である）の
製造方法であって、下記構造の化合物： 【化９】 をｐ−トルエンスルホン酸と反応させることを含む方
法。 - 【請求項９】 さらに、下記構造の化合物： 【化１０】 （式中、Ｂｎはベンジルである）からベンジル基を除去
することによりにより次式の化合物： 【化１１】 を製造する方法を含む、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 さらに、下記構造の化合物： 【化１２】 中のＢｚ基（Ｂｚは 【化１３】 である）を水素で置換することにより次式の化合物： 【化１４】 （式中、Ｂｎはベンジルである）を製造する方法を含
む、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 さらに、次式の化合物： 【化１５】 を塩基の存在下で３，４−ジクロロフェニルアセチルク
ロリドと反応させることにより次式の化合物： 【化１６】 （式中、Ｂｚは 【化１７】 であり、Ｂｎはベンジルである）を製造する方法を含
む、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 さらに、次式の化合物： 【化１８】 をシュウ酸と反応させることにより次式の化合物： 【化１９】 （式中、Ｂｚは 【化２０】 であり、Ｂｎはベンジルである）を製造する方法を含
む、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 さらに、次式の化合物： 【化２１】 を塩基の存在下でＮＨ2ＯＢｎと反応させることにより
次式の化合物： 【化２２】 （式中、Ｂｚは 【化２３】 であり、Ｂｎはベンジルである）を製造する方法を含
む、請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 さらに、次式の化合物の混合物： 【化２４】 を塩基の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させるこ
とにより次式の化合物： 【化２５】 （式中、Ｂｚは 【化２６】 である）を製造する方法を含む、請求項１３記載の方
法。 - 【請求項１５】 さらに、次式の化合物： 【化２７】 を塩基の存在下で次式の化合物： 【化２８】 と反応させることにより次式の２種の化合物の混合物： 【化２９】 （式中、Ｂｚは 【化３０】 である）を製造する方法を含む、請求項１４記載の方
法。 - 【請求項１６】 さらに、次式の化合物： 【化３１】 をｐ−トルエンスルホン酸の存在下で水素と反応させる
ことにより次式の化合物： 【化３２】 を製造する方法を含む、請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 さらに、次式の化合物： 【化３３】 を塩化ベンゾイルと反応させることにより次式の化合
物： 【化３４】 を製造する方法を含む、請求項１６記載の方法。 - 【請求項１８】 下記に示す一連の化学反応を実施する
ことを含む、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−
ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）エチル］アセトア
ミドｐ−トルエンスルホナートの製造方法： 【化３５】
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