KR0132001B1

KR0132001B1 - 신규한 치환된 이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR0132001B1
Application number: KR1019940011099A
Authority: KR
Inventors: 유성은; 이규양; 이상희; 김혜령; 서지희; 김낙정; 김선주; 차옥자; 이승호; 정이숙; 이병호; 서호원; 이혜숙; 신영아; 신화섭
Original assignee: 강박광; 재단법인한국화학연구소
Priority date: 1994-05-21
Filing date: 1994-05-21
Publication date: 1998-04-17
Also published as: JPH09506111A; DE69528586D1; AU677524B2; CA2189534A1; JP2864292B2; US5665738A; CA2189534C; EP0763033A1; KR950032181A; WO1995032198A1; EP0763033B1; AU2577195A

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 피리딜이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. 그의 제조 방법 및 상기 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, A, B, X, Y, n, z 및 D는 명세서중에 정의한 바와 같다.

Description

신규한 치환된 이미다졸 유도체

본 발명은 신규한 치환된 이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 엔지오텐신Ⅱ의 작용을 방해함으로써 엔지오텐신Ⅱ에 의해 유발되는 고혈압을 억제하는데 유용한 치환된 이미다졸 유도체에 관한 것이다.

효소 레닌은 혈장 α-글로빈인 엔지오텐시노겐에 작용하여 엔지오텐신Ⅰ을 생산하는데, 이는 다시 엔지오텐신 전환 효소에 의해 엔지오텐신Ⅱ로 된다. 이러한 엔지오텐신Ⅱ는 강력한 혈관 압박제로서, 인간을 포함하는 여러 포유동물에서 고혈압을 유발하는 원인성 물질로 작용한다.

엔지오텐신Ⅱ의 목표세포(target cell)상의 수용체(receptor)에서 엔지오텐신Ⅱ의 작용을 방해할 경우 상기 호르몬과 수용체의 상호작용에 의해 발생하는 혈압상승을 막을 수 있게 되므로 엔지오텐신Ⅱ의 작용을 막는 길항물질에 대한 연구가 꾸준히 진행되어 왔다.

특히 엔지오텐신Ⅱ에 기항작용을 갖는 이미다졸 유도체에 관한 연구가 활발하게 진행되어 여러 가지 이미다졸 유도체가 개발되었다(A. T. Chiu et al., Eur. J. Pharm. 157, 13(1981); P. C. Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247, 1(1988); P. C. Wong et al., Hypertension 13, 489(1989)등). 예를들면 문헌(D. J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 2525(1990))에는 하기 구조식(A)의 이미다졸 유도체가 개시되어 있다.

본 발명자들은 기존에 개발된 이미다졸 유도체에 비해 더욱 효과적으로 엔지오텐신Ⅱ의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 개발하고자 노력한 결과 3 위치가 2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일 메틸로 치환되고 2,4 및 5위치가 특정 치환기로 치환된 이미다졸 화합물들이 우수한 혈압강하 효과를 나타냄을 발견하였다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 피리딜이미다졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

상기식에서,

A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클 릭C₁-C₆알킬, 또는 OR₁(여기에서,

R₁은 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬임)이고,

B 는 할로겐, CF₃또는 CF₂CF₃이고,

X는 N 또는 N-옥사이드이고,

Y는 -CH₂-, -CH(OR₁)-(여기에서, R₁은 상기 정의한 바와 같다) 또는 -C(=O)- 이고,

n은 1 내지 4의 정수이고,

Z는 할로겐, -OH, -OR₁, -NR₁R₂, -N(=O)R₃R₄, -C(=O)R₁, -C(=O)OR₁, CH(OR₁)₂또는 -C(=O)NR₁R₂(여기에서, R₁및 R₂는 서로 독립적으로 H, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬이고, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬임)이고,

D는 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬이다.

본 발명의 치환된 피리딜이미다졸 유도체중 바람직한 것은 A가 C₃-C₅알킬이고, B가 Cl이고, X가 N-옥사이드이고, Y가 -CH(OH)-, 또는 -C(=O)이고, n이 0 또는 1이고, Z -OH, -NR₁R₂, -N(=O)R₃R₄, -C(=O)R₁또는 -CH(OR₁)₂(여기에서, R₁및 R₂는 서로 독립적으로 H 또는 C₁-C₃알킬이고, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 C₁-C₃알킬임)이고, D가 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₄알킬인 식(Ⅰ)의 화합물이다.

상기 화합물중 가장 바람직한 화합물의 구체적 예는 다음과 같다:

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디메톡시메틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-포밀-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-하이드록시메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-포밀피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-[((디에틸)(옥시)아미노)메틸]피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-브로모-1-옥시피리딘-2-일)메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(1-하이드록시에틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-아세틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-메톡시카보닐-1-옥시피리딘-2-일)메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(5-포밀-1-옥시피리딘-2-일)메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디에아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸)(옥시)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}5-[((디에틸)(옥시)아미노)메틸]피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)카보닐-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(하이드록시이미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(5-포밀-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온,

본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

먼저 일반식(Ⅱ)로 표시되는 피리딘 또는 피리딘 N-옥사이드 화합물을 알킬리튬과 반응시켜 리튬 화합물을 제조하고 이를 화합물(Ⅲ)과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다.

(상기식에서, J는 Br, Cl 또는 H이고, K는 -(CH₂)nCH(OR₁) 또는 -(CH₂)nNR₁R₂(여기에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같음)이고, P1은 1-에톡시에틸과 같은 테트라졸의 보호기이며, A, B, D, X 및 n은 각각 상기 정의한 바와 같다.)

한편, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 삼산화 크롬, 피리듐 디크로메이트, 디메틸술폭사이드-옥살릴 클로라이드 및 이산화 망간과 같은 산화제로 산화시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조할 수 있다.

(상기식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다)

상기 일반식(Ⅳ) 또는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 염산, 황산 또는 톨루엔술폰산 등의 산 존재하에서 가수분해하여 테트라졸의 보호기를 제거함으로써 일반식(Ⅵ) 또는 일반식(Ⅶ)의 화합물들을 제조할 수 있다.

이때, 용매로서는 물, 물-테트라하이드로푸란 및 알코올계 용매를 사용할 수 있다.

(상기식에서, 각 기호들은 상기 정의한 바와 같다)

마지막으로, 상기 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물에서 치환기 K를 실시예에서 예시한 화학반응을 통하여 일반식(Ⅰ)에서 정의한 각종의 치환기 Z로 변형시킴으로써 본 발명의 신규한 치환된 이미다졸 유도체들을 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 바람직한 염으로는 칼륨염 또는 나트륨염 등을 예로 들 수 있으며 이들 염들은 통상의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 엔지오텐신Ⅱ에 대한 길항작용에 의한 혈압 강하 효과로 고혈압 치료에 사용할 수 있을 뿐만아니라 급성 또는 만성 심부전증 및 각종 신장기능 장애의 치료에도 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 근육장애로부터 유발되는 편두통 및 레이너드 병의 치료 및 안구의 내압증가로 인해 유발되는 각종 안구질환의 치료에 유용하며 동맥경화의 과정을 방해할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 고혈압 치료제, 예를들면, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 칼슘 통로 차단제, 칼륨 통로 차단제 등과 함께 병용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

특히, 본 발명은 혈압 강하 효과량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체 등을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여하도록 조제되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하다. 적합한 단위 용량 형태로는 정제, 캅셀제 및 산제형태가 있다. 상기 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1∼1000㎎, 더욱 바람직하게는 1∼500㎎ 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 체중 70㎏의 성인의 경우 하루에 4회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2회 투여할 수 있으나, 환자의 증상, 성별 등 여러 가지 요인에 의해 다양하게 증감될 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상적인 부형제, 예를들면, 충진제, 응집방지제, 결합제, 윤활제, 향미제 등과 함께 배합될 수 있으며, 배합은 통상 공지된 방법에 따라 수행한다.

이하 실시예로서 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 비율은 달리 언급하지 않는 한 부치/부피(v/v)기준이다.

[실시예 1]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디메톡시메틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄올의 제조

(단계 1)

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]메탄온의 제조

2-브로모-6-(디메톡시메틸)피리딘 1.71g(7.36mmole)을 테트라하이드로푸란 15㎖에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬 2.65㎖(2.5M 헥산용액, 6.62mmole)을 가한 후 -78℃에서 30분동안 교반시켰다. 2-부틸-4-클로로-1-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 1.811g(368mmole)을 테트라하이드로푸란 20㎖에 녹여 -78℃에서 상기 반응용액에 가한 후, -78℃에서 2시간동안 교반시켰다. 물 20㎖를 가하고 에틸아세테이트 50㎖로 추출한 뒤 유기층을 물 10㎖로 세척한 후 무수황산 나트륨으로 탈수 건조시키고 감압농축한 뒤 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 1.5g(수율 63%)을 얻었다.

(단계 2)

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]메탄올의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 399.7㎎(0.619mmole)을 메틸렌클로라이드 7㎖에 녹인 후 이산화망간 890㎎(10.2mmole)을 가하여 상온에서 5시간동안 교반시킨 후 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 370㎎(수율 93%)을 얻었다.

(단계 3)

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디메톡시메틸)1-옥시피리딘-2-일]메탄온의 제조

(단계 2)에서 수득한 화합물 554㎎(0.86mmole)을 메틸렌클로라이드 10㎖에 녹이고 순도 50%의 3-클로로퍼옥시벤조산 445㎎(1.29mmole)을 가하여 상온에서 15시간동안 교반시켰다. 중탄산나트륨 수용액 10㎖ 및 물 7㎖로 씻어준 뒤 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수 건조시키고 감압 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 186.8㎎(수율 33%)을 얻었다.

(단계 4)

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디메톡시메틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄온의 제조

(단계 3)에서 수득한 화합물 30.2㎎(0.046mmole)에 3% 염화수소 메탄올 용액 0.5㎖를 가하여 상온에서 5분동안 교반시킨 후 중탄산 나트륨을 가하여 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 22.5㎎(수율 83%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ0.89(t, 3H), 1.33(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.44(s, 6H), 5.73(s, 2H), 5.81(s, 1H), 7.15(s, 4H), 7.50-7.90(m, 7H)

[실시예 2]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일(6-포밀-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 1의 (단계 3)에서 수득한 화합물 186.8㎎(0.28mmole)을 테트라하이드로푸란 3㎖에 녹이고 4N 염산 수용액 3㎖를 가하여 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 4N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고 감압농축 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 144㎎(수율 95%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ

0.98(t, 3H), 1.50(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.90(t, 2H), 5.54(s, 2H), 7.15(q, 4H), 7.40-7.58(m, 5H), 7.95(t, 1H), 8.10(d, 1H)

[실시예 2]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일(6-하이드록시메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 2에서 수득한 화합물 85.8㎎(0.158mmole)을 테트라하이드로푸란에 4㎖에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 리튬 트리스[(3-에틸-3-펜틸)옥시]알루미노하이드라이드 0.38㎖(0.5M 테트라하이드로푸란 용액, 0.1896mmole)을 가한 후 -78℃에서 1시간 30분동안 교반시켰다. 1N 염산 수용액 0.3㎖(0.3mmole)을 가한 후 감압농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 62.7㎎(수율 72.8%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.90(t, 3H), 1.34(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.74(t, 2H), 4.80(s, 2H), 5.76(s, 2H), 7.14(s, 4H), 7.48-7.90(m, 7H)

[실시예 4]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디메톡시메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 1의 (단계 1)에서 수득한 화합물 50㎎(0.077mmole)에 3% 염화수소 메탄올 용액 1㎖를 가하여 상온에서 10분동안 교반시킨 후 탄산나트륨 소량을 가하여 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 37.7㎎(수율 85%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.85(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.45(t, 3H), 3.32(s, 6H), 5.23(s, 1H), 5.25(q, 2H), 6.04(s, 1H), 6.73(d, 2H), 6.99(d, 2H), 7.30-7.73(m, 7H)

[실시예 5]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일(6-포밀피리딘-2-일)메탄올의 제조

실시예 1의 (단계 1)에서 수득한 화합물 150㎎(0.23mmole)을 테트라하이드로푸란 3㎖에 녹이고 4N 염산 수용액 2㎖을 가하여 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 4N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 101㎎(수율 83%)을 얻었다.

¹H NMR(DOSO-d₆) δ

0.80(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.48(m, 2H), 2.40(t, 2H), 5.23(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.60(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.10-7.90(m, 7H), 9.80(s, 1H)

[실시예 6]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일(6-(디메톡시메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 1의 (단계 2)에서 수득한 화합물 38㎎(0.059mmole)에 3% 염화수소 메탄올 용액 1㎖를 가하여 상온에서 10분동안 교반시킨 후 탄산나트륨을 가하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 26.6㎎(수율 78.9%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.90(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.39(s, 6H), 5.38(s, 1H), 5.58(s, 2H), 7.09(q, 4H), 7.35-7.60(m, 4H), 7.70(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.01(t, 1H)

[실시예 7]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일(6-포밀피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 1의 (단계 2)에서 수득한 화합물 186㎎(0.289mmole)을 테트라하이드라푸한 3㎖에 녹이고 4N염산 수용액 2㎖를 가하여 상온에서 15분동안 교반시킨 후 4N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 108㎎(수율 71%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) δ

0.84(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.58(m, 2H), 2.70(t, 2H), 5.57(s, 2H), 7.00(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.39-7.60(m, 4H), 8.02(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.27(t, 1H), 10.00(s, 1H)

[실시예 8]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 7에서 수득한 화합물 56.5㎎(0.107mmole)을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 26.7㎎(수율 47%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.84(t, 3H), 1.26(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.54(t, 2H), 4.80(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.86(d, 2H), 7.01(d, 2H), 7.30-7.55(m, 4H), 7.50(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.99(t, 1H)

[실시예 9]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디메틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일(6-(디에틸아마노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

2-브로모-6-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘 352㎎(1.36mmole)을 테트라하이드로푸란 5㎖에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬 10.48㎖(2.5M 헥산용액, 1.206mmole)을 가한 후, -78℃에서 20분동안 교반시켰다. 2-부틸-4-클로로-1-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 331.5㎎(0.67mmole)을 테트라하이드로푸란 5㎖에 녹여 -78℃에서 상기 반응용액에 가한 후 -78℃에서 3시간동안 교반시켰다. 중탄산 나트륨수용액 7㎖를 가하고 에틸 아세테이트 20㎖로 추출한 뒤 유기층을 물 10㎖로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 탈수 건조시키고 감압농축한 뒤 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 289㎎(수율 64%)을 얻었다.

(단계 2)

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온의 제조

(단계 3)에서 수득한 화합물 56.1㎎(0.083mmole)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 0.5㎖를 가하여 상온에서 2시간 30분동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 46㎎(수율 92%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.86(t, 3H), 1.28(t, 6H), 1.30(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.52(t, 2H), 3.13(q, 4H), 4.34(s, 2H), 5.34(q, 2H), 6.14(s, 1H), 6.75(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.30-7.60(m, 6H), 8.00(d, 1H)

[실시예 10]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[6-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일] 탄온의 제조

(단계 1)

[2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온의 제조

실시예 9의 (단계1)에서 수득한 화합물 232mg(0.34mmole)을 메틸렌크롤라이드 6㎖에 녹인후 이산화망간 296㎖(3.4mmole)을 가산하여 상온으로 1시간 30분동안 교반시킨후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 195㎖(수율 75.6%)을 얻었다.

(단계 1)에서 수득한 화합물 86㎎(0.128mmole)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 1㎖를 가하고 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 71.3㎎(수율 93%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.92(t, 3H), 1.32(t, 6H), 1.35(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.75(t, 2H), 3.15(q, 4H), 4.44(s, 2H), 5.73(s, 2H), 7.12(m, 4H), 7.40-7.90(m, 7H)

[실시예 11]

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-4-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일{[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온의 제조

(단계 1)

[2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일{[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 10의 (단계 1)에서 수득한 화합물 58.5㎎(0.087mmole)을 메틸렌클로라이드 3㎖에 녹이고 순도 50%의 3-클로로퍼옥시벤조산 43㎎(0.12mmole)을 가하여 상온에서 20분동안 교반시킨 다음 감압농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 56.6㎎(수율 94%)을 얻었다.

(단계 2)

[2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 56.6㎎(0.082mmole)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 0.8㎖를 가하여 상온에서 8시간동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 40㎎(수율 79%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.80(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.29(t, 6H), 1.49(m, 2H), 2.60(t, 2H), 3.15(m, 2H), 3.35(m, 2H), 4.68(s, 2H), 5.62(s, 2H), 7.02(q, 4H), 7.30-7.59(m, 6H), 7.97(d, 1H)

[실시예 12]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일{[6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일{[6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

2-브로모-6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘 474㎎(1.95mmole)을 테트라하이드로푸란 7㎖에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 n- 부틸리튬 0.65㎖(2.5M 헥산 용액, 1.625mmole)을 가한 후 -78℃에서 20분동안 교반시켰다. 2-부틸-4-클로로-1-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 320.5㎎(0.65mmole)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 녹여 -78℃에서 상기 반응용액에 가한 후-10℃까지 온도를 서서히 올리면서 교반시켰다. 중탄사나트륨 수용액 7㎖을 가하고 에틸아세테이트 20㎖로 추출한 뒤 유기층을 물 10㎖로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 탈수 건조시키고 감압농축한 뒤 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 113.4㎎(수율 26.6%)을 얻었다.

(단계 2)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 49.7㎎(0.076mmole)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 0.5㎖를 가하여 상온에서 8시간동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 34.4㎎(수율 77%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.80(t, 3H), 1.10-1.58(m, 4H), 1.32(t, 6H), 2.38(m, 2H), 3.15(m, 4H), 4.15(q, 2H), 5.10(d, 2H), 5.58(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.35(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.22-7.80(m, 7H)

[실시예 13]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일{[6-((디에 틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸아미노)메틸)-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 12의 (단계 1)에서 수득한 화합물 50㎎(0.076mmole)을 메틸렌클로라이드 3㎖에 녹인 뒤데스-마틴 시약 64.5㎎(0.152mmole)를 가하여 상온에서 2시간동안 교반시킨 후 메틸렌클로라이드 10㎖을 더 가하고 중탄산나트륨 수용액 5㎖로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 탈수 건조시키고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토 그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 43.7㎎(수율 87.8%)을 얻었다.

(단계 2)

(단계 1)에서 수득한 화합물 21㎎(0.032mmole)을 테트라하이드로푸란 0.5㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 0.3㎖를 가하여 상온에서 5시간동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 16㎎(수율 85.8%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.94(t, 3H), 1.10(t, 6H), 1.38(m, 2H), 1.74(m, 2H), 2.73(t, 2H), 2.99(q, 4H), 4.10(s, 2H), 5.44(s, 2H), 6.86(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.28-7.68(m, 4H), 7.77(t, 1H)

[실시예 14]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸]피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 13의 (단계 1)에서 수득한 화합물 43.7㎎(0.067mmole)을 메틸렌클로라이드 3㎖에 녹이고 순도 50%의 3-클로로퍼옥시벤조산 27.75㎎(0.0804mmole)을 가하여 상온에서 40분동안 교반시킨 다음 감압농축시켰다. 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 31.4㎎(수율 70%)을 얻었다.

(단계 2)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸]피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 31㎎(0.046mmole)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 0.5㎖를 가하여 상온에서 7시간동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 21.7㎎(수율 78.8%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.90(t, 3H), 1.31(t, 6H), 1.38(m, 2H), 1.52(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.28(q, 4H), 4.49(s, 2H), 5.58(s, 2H), 5.58(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.34-7.54(m, 4H), 7.82-7.92(m, 2H), 8.05(t, 1H)

[실시예 15]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-브로모-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-브로모-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

2,6-디브로모피리딘-1-옥사이드 228㎎(0.9mmole)을 테트라하이드로푸란 5㎖에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬 0.32㎖(2.5M헥산용액)을 가한 후 -78℃에서 30분동안 교반시켰다. 2-부틸-4-클로로-1-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 9.07㎎(0.184mmole)을 테트라하이드로푸란 3㎖에 녹여 -78℃에서 상기 반응용액에 가한 후 -78℃에서 2시간동안 교반시켰다. 물 10㎖를 가하고 에틸아세테이트 15㎖로 추출한 뒤 유기층을 물 5㎖로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 탈수 건조시키고 감압농축한 뒤 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 83.8㎎(수율 70%)을 얻었다.

(단계 2)

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-((디에틸아미노)메틸)-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 74.3㎎(0.11mmole)을 메틴렌클로라이드 3㎖에 녹인 후 이산화망간 96㎎(1.1mmole)을 가하여 상온에서 1시간 30분동안 교반시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 68㎎(수율 93%)을 얻었다.

(단계 3)

(단계 2)에서 수득한 화합물 68㎎(0.1mmole)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 0.5㎖를 가하여 상온에서 4시간동안 교반시켰다. 그 다음 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 52.7㎎(수율 89%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.87(t, 3H), 1.32(m, 2H), 1.59(m, 2H), 2.70(t, 2H), 5.76(s, 2H), 7.17(s, 4H), 7.50-7.70(m, 2H), 8.05(m, 1H)

[실시예 16]

실시예 15의 (단계 1)에서 수득한 화합물 71.2㎎(0.107mmole)을 테트라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 1N 염산 수용액 0.5㎖를 가하여 상온에서 15시간동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 60.8㎎(수율 95.6%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.85(t, 3H), 1.32(m, 2H), 1.53(m, 2H), 2.52(t, 2H), 5.33(q, 2H), 6.10(s, 1H), 6.75(d, 2H), 7.02(d, 2H), 7.20(t, 1H), 7.44-7.77(m, 5H), 7.90(d, 1H)

[실시예 17]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-브로모피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 15의 (단계 1)에서 2,6-디브로모피리딘-1-옥사이드 대신에 2,6-디브로피리딘 260㎎(1.10mmole)과 2-부틸-4-클로로-1-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 180㎎(0.365mmole)을 사용하여 실시예 15의 (단계 1,2,3)과 동일한 방법을 실시하여 상기 목적 화합물 124㎎(수율 59%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.90(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.61(m, 2H), 2.72(t, 2H), 5.57(s, 1H), 7.10(s, 4H), 7.50-7.90(m, 7H)

[실시예 18]

실시예 17의 (단계 1)에서 수득한 화합물 43㎎(0.066mmole)을 사용하여 실시예 16과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물 35.6㎎(수율 93%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.84(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.44(t, 2H), 5.25(q, 2H), 5.97(s, 1H), 6.64(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.40-7.65(m, 6H)

[실시예 19]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-(1-하이드록시에틸)-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 2에서 수득한 화합물 41.5㎎(0.076mmole)을 테트라하이드로푸란 4㎖에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 메틸마그네슘브로마이드 59㎕(3M 에틸에테르 용액, 0.177mmole)을 가하고 -78℃에서 2시간 30분동안 교반시킨 후 상온으로 온도를 서서히 올리면서 교반시켰다. 물 0.1㎖를 가한 후 감압농축한 뒤 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 25.6㎎(수율 62%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.87(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.52(d, 3H), 1.58(m, 2H), 2.70(t, 2H), 5.29(q, 1H), 5.75(s, 2H), 7.12(d, 4H), 7.42-7.88(m, 7H)

[실시에 20]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-아세틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 19에서 수득한 화합물 25.6㎎(0.047mmole)을 메틸렌클로라이드 2㎖에 녹인 뒤데스-마틴 시약 24㎎(0.0564mmole)을 가하여 상온에서 1시간 30분동안 교반시킨 후 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 10.3㎎(수율 40.5%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ

0.95(t, 3H), 1.45(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.81(t, 2H), 5.52(s, 2H), 7.08(q, 4H), 7.40-7.60(m, 5H), 7.78(d, 2H), 7.94(d, 2H)

[실시예 21]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-메톡시카보닐-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 2에서 수득한 화합물 81.6㎎(0.15mmole)의 수용액(1㎖)에 산화은 69㎎(0.3mmole)과 수산화나트륨 36㎎(0.09mmole)의 수용액(1㎖)을 상온에서 가하여 2시간동안 교반시킨 후 감압농축시킨다. 이 화합물에 3% 염화수소메탄올 용액 4㎖을 가하여 2시간동안 가열 환류하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 41㎎(수율 48%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.86(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.57(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.94(s, 3H), 5.74(s, 2H), 7.12(s, 4H), 7.46-7.69(m, 6H), 7.90(m, 1H)

[실시예 22]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

2-브로모-5-(디메톡시메틸)피리딘 810㎎)(3.49mmole)을 테트라하이드로푸란 8㎖에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬 1.40㎖(2.5M, 헥산용액, 3.49mmole)을 가한 후 -78℃에서 30분동안 교반시킨다. 2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 860㎎(1.74mmole)을 테트라하이드로푸란 5㎖에 녹여 -78℃에서 상기 반응용액에 천천히 가한 후 -78℃에서 2시간동안 교반시켰다. 물 10㎖를 가하고 에틸아세테이트 30㎖로 추출한 후 유기층을 포화 소금물 10㎖로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 탈수 건조시키고 감압농축한 뒤 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 1.06g(수율 94%)을 얻었다.

(단계 2)

(단계 1)에서 수득한 화합물 500㎎(0.77mmole)을 메틸렌클로라이드 8㎖에 녹인 후 이산화망간 73㎎(7.74mmole)을 가하고 상온에서 5시간동안 교반시킨다. 용매를 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 346㎎(수율 70%)을 얻었다.

(단계 3)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 2)에서 수득한 화합물 337㎎(0.59mmole)을 메틸렌클로라이드 5㎖에 녹이고 순도 50%의 3-클로로퍼옥시벤조산 303㎎(0.88mmole)을 가하고 상온에서 15시간동안 교반시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액 5㎖를 가하고 에틸아세테이트 20㎖로 추출하너 후 포화 소금물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 256㎎(수율 66%)을 얻었다.

(단계 4)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 3)에서 수득한 화합물 26㎎(0.039mmole)에 3% 염화수소메탄올 0.5㎖를 가하고 상온에서 10분동안 교반시킨다. 중탄산나트륨 20㎎을 가하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 18㎎(수율 79%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.60(t, 3H), 1.35(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.73(t, 2H), 3.40(s, 6H), 5.58(s, 1H), 5.77(s, 2H), 7.12(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.52-7.78(m, 6H), 8.36(s, 1H)

[실시예 23]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(5-포밀-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 22의 (단계 3)에서 수득한 화합물 252㎎(0.38mmole)을 실시예 2와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 169㎎(수율 82%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ

1.02(t, 3H), 1.54(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.98(t, 2H), 5.54(s, 2H), 7.09(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.39-7.63(m, 4H), 7.99(d, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.53(s, 1H)

[실시예 24]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(5-하이드록시메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 23에서 수득한 화합물 21㎎(0.039mmole)을 메탄올 1㎖에 녹이고 수산화붕소나트륨 3㎎을 가하고 상온에서 30분간 반응시킨다. 용매를 감압농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 19㎎(수율 89%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.87(t, 3H), 1.32(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.55(t, 2H), 4.56(s, 2H), 5.31(d, 1H), 5.49(d, 1H), 6.11(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.43-7.74(m, 4H), 7.91(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.18(d, 1H)

[실시예 25]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

상기 실시예 22의 (단계 1)에서 수득한 화합물 34㎎(0.053mmole)을 실시예 22의 (단계 4)와 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 28㎎(수율 92%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ

0.80(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.29(t, 3H), 3.20(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.89(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.32(s, 1H), 5.45(s, 1H), 6.02(s, 1H), 6.53(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.30-7.71(m, 4H), 7.80(dd, 1H), 8.41(s, 1H), 8.62(d, 1H)

[실시예 26]

실시예 22의 (단계 2)에서 수득한 화합물 34㎎(0.053mmole)을 실시예 6과 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 28㎎(수율 92%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.92(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.73(t, 2H), 3.37(s, 6H), 5.60(s, 1H), 5.61(s, 2H), 7.11(s, 4H), 7.48-7.70(m, 4H), 7.78(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.69(d, 1H)

[실시예 27]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(5-포밀피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 22의 (단계 2)에서 수득한 화합물 485㎎(0.75mmole)을 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 320㎎(수율 81%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ

0.82(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.60(t, 3H), 5.43(s, 2H), 7.00(br, s, 4H), 7.31-7.58(m, 4H), 7.78(d, 1H), 8.30(d, 1H), 9.01(s, 1H), 10.19(s, 7H)

[실시예 28]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 27에서 수득한 화합물 335㎎(2.64mmole))을 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 189㎎(수율 56%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

1.92(t, 3H), 1.39(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.75(t, 2H), 4.79(s, 2H), 5.62(s, 2H), 7.11(s, 4H), 7.48-7.67(m, 4H), 7.78(d, 1H), 8.01(dd, 1H), 8.66(d, 1H)

[실시예 29]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(클로로메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

상기 실시예 28에서 수득한 화합물 30㎎(0.057mmole)을 클로로포름 1㎖에 녹이고 티오닐클로라이드 4㎕(0.57mmole)을 가한 후 1시간동안 가열 환류시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 28㎎(수율 91%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.92(t, 3H), 1.38(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.71(t, 2H), 4.80(s, 2H), 5.59(s, 2H), 7.12(s, 4H), 7.50-7.69(m, 4H), 7.79(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.70(d, 1H)

[실시예 30]

실시예 27에서 수득한 화합물 36㎎(0.068mmole)을 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 31㎎(수율 86%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.85(t, 3H), 1.27(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.43(t, 2H), 4.55(s, 2H), 5.14(d, 1H), 5.33(d, 1H), 6.07(s, 2H), 6.72(d, 2H), 6.97(d, 2H), 7.50-7.76(m, 6H), 8.34(s, 1H)

[실시예 31]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1) {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

2-브로모-5-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘 342㎎(1.32mmole)과 부틸-4-클로로-1-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 325㎎(0.66mmole)을 사용하여 실시예 9의 (단계 1)과 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 280㎎(수율 63%)을 얻었다.

(단계 2)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디에틸아미노)메틸)-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 100㎎(0.15mmole)을 사용하여 실시예 10의 (단계 1), (단계 2)와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적 화합물 65㎎(수율 72%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.84(t, 3H), 1.34(t, 6H), 1.38(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.65(t, 2H), 4.36(s, 2H), 5.50(s, 2H), 6.97(d, 2H), 7.02(d, 2H), 7.35-7.60(m, 4H), 7.72(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.67(d, 1H)

[실시예 32]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸)(옥소)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 31의 (단계 1)에서 수득한 화합물 35㎎(0.052mmole)을 실시예 10의 (단계 1), 실시예 11의(단계 1) 및 (단계 2)와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적 화합물 15㎎(수율 46%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.82(t, 3H), 1.28(t, 6H), 1.53(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.21(m, 4H), 4.43(s, 2H), 5.71(s, 2H), 7.12(s, 4H), 7.26-7.63(m, 4H), 7.75(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.58(s, 1H)

[실시예 33]

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸)(옥소)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

2-브로모-5-[(디에틸아미노)메틸]피리딘 311㎎(1.36mmole)을 사용하여 실시예 12의 (단계 1)과 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 250㎎(수율 56%)을 얻었다.

(단계 2)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 30㎎(0.046mmole)을 사용하여 실시예 12의 (단계 2)와 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 24㎎(수율 89%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.84(t, 3H), 1.07(t, 6H), 1.28(m, 2H), 1.58(m, 2H), 2.44(t, 2H), 2.91(q, 4H), 4.28(s, 2H), 5.12(d, 1H), 5.59(d, 1H), 6.41(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.38-7.58(m, 5H), 7.83(dd, 1H), 8.45(d, 1H)

[실시예 34]

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 33의 (단계 1)에서 수득한 화합물 180㎎(0.27mmole)을 사용하여 실시예 13의(단계 1)과 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 153㎎(수율 85%)을 얻었다.

(단계 2)

2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일[5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 27㎎(0.041mmole)을 실시예 13의 (단계 2)와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 목적 화합물 18㎎(수율 75%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.91(t, 3H), 1.31(t, 6H), 1.36(m, 2H), 1.66(m, 2H), 2.77(t, 2H), 3.15(q, 4H), 4.39(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.38-7.55(m, 4H), 7.75(d, 1H), 8.12(dd, 1H), 8.72(d, 1H)

[실시예 35]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸)(옥시)아미노)메틸)]피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸)(옥시)아미노)메틸)]피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 34의(단계 1)에서 수득한 화합물 59㎎(0.09mmole)을 실시예 14의(단계 1)과 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 34㎎(수율 56%)을 얻었다.

(단계 2)

(단계 1)에서 수득한 화합물 34㎎(0.051mmole)을 실시예 14의(단계 2)과 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 22㎎(수율 72%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.83(t, 3H), 1.27(m, 2H), 1.35(m, 6H), 1.57(m, 2H), 2.72(t, 2H), 3.24(m, 4H), 4.47(s, 2H), 5.72(s, 2H), 7.11(s, 4H), 7.47-7.73(m, 5H), 7.90(d, 1H), 8.60(s, 1H)

[실시예 36]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)카보닐-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)카보닐-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

2-[(디에틸아미노)카보닐]피리딘-1-옥사이드 127㎎(0.65mmole)과 2-부틸-4-클로로-1-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 148㎎(0.3mmole)을 사용하여 실시예 9의 (단계 1)과 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 82.8㎎(수율 40%)을 얻었다.

(단계 2)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)카보닐-1-옥시피리딘-2-일]메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 27.7㎎(0.04mmole)을 사용하여 실시예 1의(단계 4)와 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 17.2㎎(수율 69%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.79(t, 3H), 1.00(m, 3H), 1.20(m, 5H), 1.45(m, 2H), 2.47(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.49(m, 2H), 5.40(m, 2H), 6.00(s, 0.5H), 6.04(s, 0.5H), 6.82(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.07(s, 2H), 7.50(m, 6H), 7.90(m, 1H)

[실시예 37]

(단계 1)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(2-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)카보닐-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 36의 (단계 1)에서 수득한 화합물 50㎎(0.073mmole)을 사용하여 실시예 1의(단계 2)와 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 38.7㎎(수율 77%)을 얻었다.

(단계 2)

(단계 1)에서 수득한 화합물 38.7㎎(0.056mmole)을 사용하여 실시예 1의(단계 4)와 동일한 방법으로 반응시켜서 상기 목적 화합물 30㎎(수율 87%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.83(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.20(t, 3H), 1.25(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.24(q, 2H), 3.52(m, 2H), 5.70(br, s, 2H), 7.10(br, s, 4H), 7.59(m, 7H)

[실시예 38]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(하이드록시이미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 2에서 수득한 화합물 27㎎(0.0497mmole)을 메탄올(1㎖)-물(0.5㎖)에 녹인 뒤 하이드록실아민 염화수소 5.18㎎(0.0745mmole)과 초산 나트륨 11.6㎎(0.141mmole)을 가하여 상온에서 2시간동안 교반시킨 후 감압 농축하였다.

실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 상기 목적 화합물 18.8㎎(수율 68%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.82(t, 3H), 1.28(m, 2H), 1.52(m, 2H), 2.64(t, 2H), 5.69(s, 2H), 7.10(s, 4H), 7.40-7.62(m, 6H), 8.00(d, 1H), 8.53(s, 1H)

[실시예 39]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디멕톡시메틸)-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

2-메틸-3-디메톡시메틸-1-옥시피리딘 486㎎(2.65mmole)을 디에틸에테르(9㎖)에 녹인 뒤 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬 0.97㎖(2.5M헥산 용액, 2.42mmole)을 가한 후 -78℃에서 30분동안 교반시켰다. 2-부틸-4-클로로-1-(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복시알데히드 664㎎(1.346mmole)을 데에틸에테르(5㎖)에 녹여 -78℃에서 상기 반응용액에 가하고 -78℃에서 3시간동안 교반시킨 후 상온으로 온도를 서서히 올리면서 교반시켰다. 중탄산나트륨 수용액 10㎖를 가하고 에틸아세테이트 30㎖로 추출한 뒤 유기층을 물(10㎖)로 세척하였다. 이를 무수황산나트륨으로 탈수건조시키고 감압농축한 뒤 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 상기 목적 화합물 및 그와 분리되지 않는 화합물의 혼합물 상태로 341㎎을 얻어 바로 다음 반응에 사용하였다.

(단계 2)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1-(1-에톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 1)에서 수득한 화합물 341㎎을 메틸렌클로라이드 5㎖에 녹인 후 이산화망간 438㎎(5.04mmole)을 가하여 상온에서 3시간동안 교반시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리정제하여 상기 목적 화합물 143.5㎎(단계 1 포함, 수율 15.8%)을 얻었다.

(단계 3)

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

(단계 2)에서 수득한 화합물 33㎎(0.049mmole)에 3%염화수소메탄올용액(1(㎖)을 가하여 상온에서 5분동안 교반시킨 후 중탄산나트륨을 가하여 감압농축한다.

실리카겔 칼럼 크로마토그래피 분리 정제하여 상기 목적 화합물 24.9㎎(수율 84%)을 얻었다.

¹H NMR(CD₃OD) δ

0.84(t, 3H), 1.28(m, 2H), 1.52(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.66(t, 2H), 3.55(s, 6H), 5.56(s, 1H), 5.72(s, 2H), 7.11(br, s, 4H), 7.40(d, 1H), 7.44-7.68(m, 4H), 7.77(d, 2H)

[실시예 40]

{2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-포밀-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온의 제조

실시예 39의(단계 2)에서 수득한 화합물 143.5㎎(0.21mmole)을 테타라하이드로푸란 1㎖에 녹이고 5N 염산수용액 1㎖를 가하여 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 4N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 중성으로 조절하고 감압농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리정제하여 상기 목적 화합물 62.8㎎(수율 54%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ

1.00(t, 3H), 1.50(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.92(t, 2H), 5.53(br, s, 2H), 7.13(q, 4H), 7.40-7.62(m, 4H), 7.94(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 10.24(s, 1H)

본 발명의 화합물들의 효과를 알아보기 위해 하기와 같은 방법으로 엔지오텐신Ⅱ 수용체에 대한 결합력 및 혈압강하 효과를 측정하였다.

1. 엔지오텐신Ⅱ 수용체에 대한 결합력 분석(binding assay)

문헌(Chiu, A. T. et al., Eur. J. Pharm. 157, 13(1981))의 방법을 참조하여, 엔지오텐신Ⅱ수용체에 대한 각 화합물의 효과를 측정하기 위한 방사성 동위원소가 부착된 리간드를 사용하여 수용체와 반응시킨 후 유리섬유 여과막으로 여과하는 과정을 거쳐 결합하지 않은 여분의 리간드를 제거한 뒤 세척된 여과막에 잔존하는 동위원소의 양을 측정하여 수용체에 대한 리단드의 결합반응을 정량하였으며, 그 방법은 구체적으로 다음과 같다.

(ⅰ) 엔지오텐신Ⅱ수용체의 분리

한국화학연구소 실험동물실로부터 250∼350g의 스프라그-돌리 쥐(Sprague-Dawley rat) 및 위스타 쥐(Wistar rat)를 분양받아서 사용하였으며 모든 실험과정은 특별한 언급이 없는 한 4℃에서 시행되었다.

실험동물로부터 부신(위스타 쥐의 경우는 간)을 적출하여 피질과 수질을 분리한 후 이를 슈크로즈 완충액(0.2M 슈크로즈, 1mM EDTA, 10mM 트리스, pH7.2)으로 세척한 후 동일한 완충액으로 테플론막자와 브린크만 호모게나이저(Brinkmann Homogenizer)를 이용하여 조직을 분쇄하였다. 그 뒤 3,000Xg로 10분간 원심분리하여 침전물을 제거하고 상등액을 합쳐서 다시 12,000Xg로 13분간 원심분리하였다. 최종 상등액을 102,000Xg로 1시간동안 원심분리하고 상등액을 제거한 후 침전물을 트리스 완충액(50mM 트리스, 5mM MgCl₂, pH7.2)으로 세척한 후 다시 102,000Xg로 1시간 원심분리하여 상등액을 제거한 후 침전물을 즉시 사용하거나 -70℃에 보관하였다.

상기 침전물을 적당량의 상기 트리스 완충액에 현탁시키고 단백질 함량을 바이오래드(Bio-Rad) DC단백질 분석 키트로 측정한 후 각각의 조직의 종류에 따라 적정량의 단백질 농도로 조정하였다; 0.2∼0.3㎎/㎖(스프라그-돌리 쥐 : 부신 수질), 1.5∼2.0㎎/㎖(위스타 쥐 : 간). 소 혈청 알부민(BSA)을 0.25%가 되도록 가한 다음 즉시 사용하거나 알맞은 부피로 취하여 -70℃에 냉동보관한 후 사용하였다.

(ⅱ) 본 발명의 화합물들의 엔지오텐신Ⅱ결합 효과 측정

분석용 완충액(50mM 트리스(pH 7.2), 5mM MgCl2, 0.25% BSA)에 리간드로 50㎕의 [3H] 엔지오텐신Ⅱ(NEN, NET-446)와 효과를 분석하고자 하는 화합물을 여러 농도로 10㎕씩 넣어 최종부피가 0.5㎖가 되게 하였다.

대조 화합물로는 로사르탄(Losartan; Dup 753)을 사용하였다. 상기 수용체 현탁액 100㎕를 첨가한 후 60분간 25℃의 교반수조에서 반응시킨 후 3㎖의 차가운 분석용 완충액을 넣어 반응을 종료시키고 와트만(Whatman) 유리사 여과막 GF/C를 이용하여 브랜델 세표 수확기 시스템(Brandel cell harvester system)으로 수용체에 결합된 동위원소를 분리한 후 세척하고 여과막에 잡힌 방사능을 액체 신틸레이션 계수기(Liquid scintillation counter)로 측정하여 다음과 같은 방법으로 분석한 화합물이 엔지오텐신Ⅱ가 엔지오텐신Ⅱ수용체에 결합하지 못하도록 하는 정도, 즉 결합 저해도(%)를 결정하였다.

결합저해도(%) = [(T-B)-(S-B)/(T-B)×100]

T : 화합물 미처리 반응 생성물의 DPM

S : 화합물 처리 반응 생성물의 DPM

D : 공 시험의 DPM

상기의 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기식에서, A는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬, 또는 OR₁(여기에서, R₁은 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬임)이고, B는 할로겐, CF₃또는 CF₂CF₃이고,

X는 N 또는 N-옥사이드이고, Y는 -CH₂-, -CH(OR₁)-(여기에서, R₁은 상기 정의한 바와 같다) 또는 -C(=0)-이고, n은 0 내지 4의 정수이고, Z는 할로겐 -OH, -OR₁, -NR₁R₂, -N(=0)R₃R₄, -C(=0)R₁, -C(=0)OR₁, CH(OR₁)₂또는 -C(=0)NR₁R₂(여기에서, R₁및 R₂는 서로 독립적으로 H, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬이고, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬임)이고, D는 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₆알킬이다.
제1항에 있어서, A가 C₃-C₅알킬이고, B가 Cl이고, X가 N 또는 N-옥사이드이고, Y가 -CH(OH)- 또는 -C(=0)이고, n이 0 또는 1이고, Z가 -OH, -NR₁R₂, -N(=0)R₃R₄, -C(=0)R₁또는 -CH(OR₁)₂(여기에서, R|₁및 R₂는 서로 독립적으로 H 또는 C₁-C₃알킬이고, R₃및 R₄는 서로 독립적으로 C₁-C|₃알킬임)이고, D가 H 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C₁-C₄알킬인 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염: {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디메톡시메틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-포밀-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-하이드록시메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-포밀피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸)(옥시)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-[((디에틸)(옥시)아미노)메틸]피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-브로모-1-옥시피리딘-2-일)메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(1-하이드록시에틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-아세틸-1-옥시피리딘-2-일)메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(6-메톡시카보닐-1-옥시피리딘-2-일)메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(5-포밀-1-옥시피리딘-2-일)메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디에아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸)(옥시)아미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-((디에틸아미노)메틸)피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}5-[((디에틸)(옥시)아미노)메틸]피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(디에틸아미노)카보닐-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[6-(하이드록시이미노)메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}[5-(디메톡시메틸)-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온, {2-부틸-5-클로로-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸]-3H-이미다졸-4-일}(5-포밀-6-메틸-1-옥시피리딘-2-일]메탄온.
(a) 하기 일반식(Ⅱ)의 피리딘 또는 피리딘 N-옥사이드 화합물을 알킬리튬과 반응시켜 리튬 화합물을 제조하고, (b) 상기 단계(a)에서 제조된 리튬 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, (c) 상기 단계(a)에서 제조된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산화시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하고, (d) 상기 단게(b) 또는 (c)에서 제조된 하기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물로부터 테트라졸 보호기를 제거하여 하기 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물을 제조하고, (e) 상기 단계(d)에서 제조된 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물의 치환기를 적절히 변형시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법:

(상기식에서, J는 Br, Cl 또는 H이고, K는 -(CH₂)nCH(OR₁) 또는 -(CH₂)nNR₁R₂(여기에서, R₁및 R₂는 제1항에 정의한 바와 같음)이고, P1은 1-에톡시에틸과 같은 테트라졸의 보호기이며, A, B, D, X 및 n은 각각 제1항에 정의한 바와 같다.
활성성분으로서 혈압강하 효과량의 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈압강하제 조성물.