KR970005927B1 - 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR970005927B1
KR970005927B1 KR1019930701070A KR930701070A KR970005927B1 KR 970005927 B1 KR970005927 B1 KR 970005927B1 KR 1019930701070 A KR1019930701070 A KR 1019930701070A KR 930701070 A KR930701070 A KR 930701070A KR 970005927 B1 KR970005927 B1 KR 970005927B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
substituted
aryl
group
Prior art date
Application number
KR1019930701070A
Other languages
English (en)
Inventor
제이. 피윈스키 존
옹 제씨
제이. 그린 마이클
세이들 베라
프라이어리 리차드
Original Assignee
쉐링 코포레이션
에릭 에스. 딕커
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션, 에릭 에스. 딕커 filed Critical 쉐링 코포레이션
Application granted granted Critical
Publication of KR970005927B1 publication Critical patent/KR970005927B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 N-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 N-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
유럽 특허원 제0 113 226호는 하기 일반식의 벤즈하이드릴 피페라진 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 기술하고 있다.
상기 식에서, A는 저급 알킬렌이고, Z는 할로겐으로 임의로 치환된 벤즈하이드릴이며, R1은 아미노, 아릴, 피리딜, 아실 또는 아실아미노(여기서, 아릴 그룹과 피리딜 그룹은 니트로, 아미노 또는 아실아미노로 치환된다)이고, 단 R1이 아미노인 경우 Z는 할로겐으로 치환된 벤즈하이드릴이다.
이러한 화합물은 항알러지 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 다른 유사한 피페라진 화합물은 남아프리카공화국 공개 특허원 제864522호 및 제864458호와 유럽 특허원 제0 283 310호에 기술되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명자들은 PAF 길항제 및 항히스타민제로서 우수한 활성을 갖는 하기 일반식(1.0)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물을 예기치 않게 발견했다.
상기 식에서, Ar1은을 나타내고 ; Ar2는또는 환 구조에 -O-, -S-, =N- 및중의 하나 이상을 함유하는 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹(여기서, 5원 헤테로사이클릭 그룹의 치환가능한 탄소 원자는 하기에 정의되는 그룹 R1으로 임의로 치환할 수 있다)을 나타내며 ; a, b, c, d 및 e중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR1이거나, a, b, c, d 및 e는 모두 CH 또는 CR1을 나타내고 ; f, g, h, i 및 k중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR2을 나타내거나, f, g, h, i 및 k는 모두 CH또는 CR2를 나타내며 ; L은 N 또는 N+O-을 나타내고 ; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(O)R11, -CO2R11, -OCO2R12, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R11, -CN, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(여기서, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2) 또는 -CO2R11로 치환될 수 있으며 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R11로 치환될 수 있다)을 나타내며 ; 환 t상의 2개의 인접한 R1그룹은 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있고/있거나 환 s상의 두개의 인접한 R2그룹은 함께 환 s에 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있고, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, 알킬(여기서, 알킬은 -OR11, -SR11또는 N(R11)2로 치환될 수 있다) 또는 아릴을 나타내며 ; 또한, 동일 탄소원자 상에서 R5및 R6은 함께 =O 또는 =S를 나타내고 ; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CN, -CO2R11, -OCO2R11, -OC(O)R11, -CON(R11)2, -NR11C(O)R11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(여기서, 알킬은 -OR11, -SR11, -N(R11)2) 또는 -CO2R11로 치환될 수 있으며, 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R11로 치환될 수 있다)을 나타내며 ; R10은 H 또는 알킬은 나타내고 ; R11은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R12는 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고 ; T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 결합된 점선은 T가 C일 경우 지시된 위치의 하나에서 1개의 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N일 경우 부재하며 ; Z는 O또는 S이거나, (a) L이 N+O-을 나타내거나 (b) Ar2가 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 나타내거나 (c) T가 C 또는 CH를 나타내는 경우, 임의로 H 및 R10을 나타낼 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반식(1.1)의 화합물이다 :
상기 식에서, a,b,c,d,e,f,g,h,i,k,T,Z,L,R5,R6,R7,R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, a,b,c,d 및 e는 각각 독립적으로 CH 또는 CR1을 나타내고, f,g,h,i 및 k는 각각 독립적으로 CH 또는 CR2를 나타낸다.
다른 바람직한 양태에서 a,b,c,d,e,f,g,h,i 및 k중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 각각 독립적으로 환 t인 경우에는 CH 또는 CR1을 나타내거나 환 s인 경우 CH 또는 CR2를 나타낸다. 바람직하게는 a는 N 또는 NO를 나타내고 b,c,d,e,f,g,h,i 및 k는 각각 독립적으로 환 t인 경우에는 CH 또는 CR1을 나타내거나 환 s인 경우에는 CH 또는 CR2를 나타낸다. Z는 바람직하게는 O를 나타낸다. 그렇지 않으면, Z는 바람직하게는, L이 N+O-을 나타내거나 T가 C 또는 CH(바람직하게는 C)인 경우에는 2개의 수소 원자를 나타낸다.
존재하는 경우, 각각의 R1및 R2는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 할로, N(R11)2또는 OR11을 나타낸다. R5및 R6은 바람직하게는 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타낸다. R8및 R9는 바람직하게는 모두 H를 나타낸다. R7은 바람직하게는 H, 할로, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 알킬을 나타낸다. L은 바람직하게는 피리딘 환 r을 화합물을 나머지 부분에 연결하는 결합에 대해 파라-위치에 존재하며 더욱 바람직하게는 N+O-이다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물은 일반식(1.2)으로 나타낸다 :
상기 식에서, a는 CH, N 또는 N+O-이고 ; L은 N 또는 N+O-이며 ; R1,R2,R3,R4및 R7은 동일하거나 상이할 수 있는 임의의 치환제이고 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2아릴, 알케닐 또는 알키닐이고 ; R11은 H, 알킬 또는 아릴이며 ; T는 CH, C 또는 N이고, T에 결합된 점선은 T가 C인 경우에 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N인 경우에는 부재하고 ; Z는 O 또는 S이거나, (a) L이 N+O-이거나 (b) T가 C 또는 CH인 경우에 Z는 임의로 H 및 R10이다.
일반식(1.2)에서, 바람직하게는 L은 N+O-이다. T는 바람직하게는 N이고 T에 대한 임의의 이중결합은 존재하지 않는다. 그렇지 않으면, T는 C이고 T에 대한 임의의 이중결합이 존재한다. R1및 R2는 바람직하게는 존재하지 않으며, 즉, b,c,d 및 e는 CH이다.
존재하는 경우, R3및 R4는 바람직하게는 각각 독립적으로 할로이다. R7은 바람직하게는 H이다. Z는 바람직하게는 O이고 L은 바람직하게는 피리딘 환을 화합물의 나머지 부분에 연결하는 결합에 대해 파라 위치에 존재한다.
기타 바람직한 본 발명의 양태는 다음 일반식의 화합물을 포함한다 :
일반식(1.3)에서, a,b,c,d,e,T,Z,L,R5,R6,R7,R8및 R9는 상기에서 정의한 바와 같고, Ar2는
으로부터 선택된 5원 헤테로사이클릭의 그룹이고, Z1은 -O-, -S- 또는(여기서, R10은 상기에서 정의한 바와 같다)이다. 일반식(1.4)에서 f,g,h,i,k 및 T는 상기에서 정의한 바와 같고, a는 N 또는 CH이다. 일반식(1.5)에서, f,g,h,i,k 및 T는 상기에서 정의한 바와 같고, a는 N 또는 CH이다. 일반식(1.6)에서 a,b,c,d,e 및 T는 상기에서 정의한 바와 같고, Ar2는로부터 선택된다. 일반식(1.7)에서 a,b,c,d,e 및 T는 상기에서 정의한 바와 같고, Ar2는로부터 선택된다.
상기 일반식(1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) 및 (1.7)에서, 다음 용어는 다음 지시된 의미를 갖는다 : 각각의 R1및 R2는 바람직하게는 서로 독립적으로 알킬, 할로, N(R11)2,-CF3, -SR11또는 -OR11이고, R5및 R6은 바람직하게는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고, R8및 R9는 바람직하게는 모두 H이고, R7은 바람직하게는 H, 할로,-CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다음의 구조식의 화합물들을 포함한다 :
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기 일반식(1.0)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 항알러지 또는 소염 유효량의 일반식(1.0)의 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물의 알러지 반응 및/또는 염증을 치료하는 방법, 즉 알러지 반응 또는 염증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 일반식(1.0) 화합물의 용도에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체 형태(예 : 에난티오머 및 부분입체이성체)뿐만 아니라 입체 배좌형태(conformational form)로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기한 모든 이성체를 라세미 혼합물을 포함하여 혼합된 형태 및 순수한 형태로 포함한다. 에놀 및 호변 이성체형도 또한 포함된다. 예를 들어, 5원 헤테로사이클릭 그룹의 특정 원에서와 같이, 하이드록시 치환된 피리디닐 그룹은 또한 케토 형태로도 존재할 수 있다 :
본 발명의 일반식(1.0)의 화합물은 수화된 형태, 예를 들어, 반수화물을 포함하여 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 대해 용매화되지 않은 형태와 동등하다.
T가 C인 경우, 일반식(1.0)의 화합물은 다음의 지시된 위치중의 하나에서 1개의 이중결합을 가질 수 있다 :
또는또는
이중결합의 위치는 치환제 R5및 R6에 의존하나, 보통 이중결합은 피페리딘 환에 대해 외부에 있다.
상술한 바와 같이, 일반식(1.0) 내지 (1.7)에 있어서, Ar1및 Ar2그룹은 지시된 바와 같은 하나 이상의 치환체 R1, R2, R3및 R4를 포함할 수 있다. 이러한 하나 이상의 치환체가 존재하는 화합물에서, 환 상의 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 이러한 치환체가 배합된 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, R1내지 R9그룹으로부터 환내로 그려진 선은 이러한 그룹이 어떠한 이용가능한 위치에서 할 수 있으며, R3및 R4그룹은 일반식(1.2)의 환의 임의의 탄소 원자에 결합할 수 있다.
R5및 R6은 피페리딜, 피페리디닐리데닐 또는 피페라지닐 환에 결합된다. 이들 자체는 동일하거나 상이할 수 있다. 그룹 R5및 R6은 수소를 나타내는 것 이외에도 상기 환의 동일하거나 상이한 탄소에 결합된 여러 그룹을 나타낼 수 있다. 예를 들어, R5및 R6이 결합하여 =O 또는 =S를 나타내는 경우 이들은 동일 탄소상에 결합된다.
N-옥사이드는 본 명세서에서 용어 NO, N→O, N-O 및 N+O-를 사용하여 표시된다. 본 명세서에서 사용될 때 이들은 모든 동일한 것으로 간주한다.
환 시스템으로 그려진 선은 나타낸 결합이 치환가능한 환 탄소 원자의 어디에서 결합할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물은 본래 산성일 것이며, 예를 들어, 카복실, 페놀계 에놀 또는 호변이성체성 하이드록실 그룹을 갖는 화합물이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 염은, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과의 염도 또한 포함된다.
본 발명의 특정 염기성 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 산부가염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있으며, 아미노 그룹같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산과 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탈설폰산 및 당해 분야에서 익히 공지되어 있는 기타 무기산 및 카복실산이 있다. 염은 유리 염기 형태를 염을 조성하기에 필요한 양의 산과 통상적인 방법으로 접촉시킴으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 처리함으로써 재생된다. 유리 염기 형태는 극성 용매중의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에서 이의 개별적인 염 형태와 다소 상이하나, 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해서는 이들의 개별적인 유리 염기 형태와 동등한다.
모든 이러한 산 염과 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 염과 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주한다.
본 명세서에서 사용되는 다음 용어는 달리 지적하지 않는 한 하기에서 정의한 바와 같이 사용된다.
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부분을 포함하여)은 탄소수 1내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 나타내며 ; 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 포화된 카보사이클릭 환을 나타내며 ; 알케닐은 1개 이상의 C=C 이중결합을 가지며 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타내며 ; 알키닐은 1개 이상의 C≡C 삼중결합을 가지며 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타내며 ; 아릴은 하나 이상의 페닐 또는 융합된 페닐렌 환을 포함하는 탄소수 6 내지 14의 카보사이클릭 그룹(바람직하게는, 페닐 또는 치환된 페닐)을 나타내며 카보사이클릭 그룹의 모든 이용가능한 치환가능한 탄소원자는 가능한 결합 지점으로 간주되며 카보사이클릭 그룹은 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, 시아노, 사이클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -SH, -S(O)pRa(여기서, p는 0,1 또는 2이고, R9는 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다), -CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR10및 -NO2중의 하나 이상으로 임의로 치환되며 ; 치환된 페닐은 이의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, 시아노, 사이클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -SH, -S(O)pRa(여기서, p는 0,1 또는 2이고, Ra는 알킬이다), -CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR10및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐 그룹을 나타내고 ; 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 카보사이클릭 환 구조를 차단시키는 하나 이상의 -O-, -S-, -N= 및/또는과 2개의 이중 결합(-N=CH-,-N=N- 또는 -CH=CH-)을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내며, 이때 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 모든 이용가능한 치환가능한 탄소 원자는 가능한 결합 지점을 나타내며, 바람직하게는 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 상기에서 특정하게 기재한 그룹으로부터 선택되며 ; 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
다음 방법 A 내지 H는 일반식(1.0)의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
A. 일반식(2.0)의 화합물을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI) 같은 커플링제의 존재하에 일반식(3.0)의 화합물과 커플링시켜 Z가 산소인 일반식(1.0)의 화합물(즉, 일반식(1.8)의 화합물)을 제조할 수 있다 :
반응은 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메틸렌 클로라이드 같은 불활성 용매중에서 0℃ 내지 환류온도하에, 바람직하게는 실온에서 일반적으로 수행한다. 커플링제가 DCC 또는 DEC인 경우에, 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재하에 수행할 수 있다.
B. 일반식(2.0)의 화합물을 염기 존재하에 일반식(4.0)의 화합물과 반응시켜 일반식(1.8)의 화합물을 제조할 수 있다 :
적합한 염기의 대표적인 예는 피리딘 및 트리에틸아민이다. L1은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 일반식(4.0)의 화합물은 아실 할라이드(예를 들어, L1은 할로를 나타낸다) 또는 아실 무수물(예를 들어, L1은 -O-C(O)-R'이고, R'은 알킬 또는 아릴이다)일 수 있다. 일반식(4.0)의 화합물은 일반식(3.0)의 화합물로부터 당해 분야에서 공지된 표준 방법으로 제조한다. 예를 들어, 일반식(3.0)의 화합물을 불활성 용매중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 L1이 C1인 화합물(4.0)을 수득한다.
C. 일반식(1.9)의 화합물(1.0)은 N-알킬(바람직하게는 N-메틸) 유도체(5.0)를 일반식(4.1)의 화합물과 반응시켜 직접 제조할 수 있다 :
바람직하게는, 반응은 불활성 용매(예 : 톨루엔, 디옥산 또는 크실렌) 중에서 적합한 친핵제(예 : LiI 등) 존재하에 수행한다. L1은 할로 또는 OC(O)R'(여기서, R'는 상기에서 정의한 바와 같다) 같은 적합한 이탈 그룹이다. 적당한 염기를 가할 수 있으며 보통 가열이 필요하다. 대표적으로 50 내지 300℃(바람직하게는, 100 내지 175℃)의 온도가 용매의 비점에 따라 이용된다.
D. 일반식(1.10)의 화합물(1.0)은 일반식(1.9)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 메틸렌 클로라이드 중의 m-클로로퍼벤조산(MCPBA) 같은 불활성 용매중 적당한 산화제 또는 아세트산중 과산화수소로 수행한다. 반응은 보통 -15℃ 내지 환류하에 수행한다. 분자 내에 존재할 수 있는 다른 염기성 아미노 그룹의 산화도 또한 일어날 수 있기 때문에 이 방법은 특정 경우로 제한된다. L이 질소(L=N)인 일반식(1.9)의 화합물은 상술한 방법 A 내지 C에서 기술한 바와 같이 제조한다 :
E. 일반식(1.11)의 화합물(1.0)은 하기에 기술하는 바와같이 N-H 피페리딘(2.0)의 알킬화를 통해 가장 잘 제조된다. 화합물(2.0)을 J가 할로, 메실 또는 토실같은 이탈 그룹인, 적당하게 치환된 시약(6.0)으로 처리하여 생성물(1.11)을 수득한다. 반응은 보통 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드 같은 불활성 용매중에서, 보다 낮은 온도가 때로 사용될 수 있을 지라도, 적합한 온도, 보통 환류하에 수행한다. 몇몇 경우에는 불필요할지라도, 트리에틸아민 또는 피리딘같은 적당한 염기가 보통 존재한다. 일반식(6.0)의 적당하게 치환된 피리딜 시약은 익히 공지된 과정(예를 들어 J가 OSO2CH3인 경우 트리에틸아민 중의 메탄설포닐 클로라이드 및 J가 Br인 경우 트리페닐포스핀/사브롬화탄소)을 사용하여 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다.
F. 그렇지 않으면, 일반식(1.11)의 많은 화합물(1.0)은 하기에 설명하는 바와 같이 일반식(7.0)의 적당하게 치환된 피리딘 카복스 알데히드 또는 케톤을 사용하여 비치환된 피페리딘(2.0)을 환원적 아미화시켜 제조할 수 있다.
반응은 통상적으로 R'OH(예 : 메탄올 또는 에탄올) 같은 극성용매 중에서 임의로 3Å 분자체 같은 물제거제 존재하에 수행한다.
NaCNBH3또는 H2/Pd-C 같은 환원체가 중간체인 쉬프 염기의 환원에 필요하다. 반응 온도는 통상적으로 사용되는 용매 및 화합물(7.0)의 특성에 따라 0 내지 100℃에서 유지한다.
G. 일반식(1.12)의 화합물(1.0)의 몇몇은 하기에 설명하는 바와 같이 Z가 산소인 상응하는 아미드(1.8)의 환원을 통해 제조할 수 있다 :
아미드(1.8)을 수소화알루미늄리튬 같은 환원제 또는 유사한 환원제로 처리하여 카보닐은 환원시켜 일반식(1.2)의 화합물을 수득한다. 반응은 보통 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 같은 불활성 용매중에서 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행한다. 이 방법은 환원제가 분자내에 존재할 수 있는 다른 작용성 그룹(예 : 에스테르 및 케톤)을 환원시키지 않는 경우로 제한된다. 상술한 바와 같이 적당하게 치환된 아미드(1.8)을 수득한다.
H. 일반식(1.13)의 화합물(1.0)은 P2S5같은 황화제 또는 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용하여 Z이 산소(Z=0)인 본 발명에 상응하는 화합물(1.8)로부터 가장 잘 제조된다. 반응은 피리딘, 톨루엔 또는 다른 적합한 용매중에서 승온에서 일어나나, 때로 보다 낮은 온도를 사용할 수 있다 :
일반식(2.0)의 화합물은 하기에 설명하는 바와 같이 산(예 : HCl/H2O/환류) 또는 염기(예 : KOH/H2O/환류 또는 알칼리 금속탄산염) 가수분해를 통해 상응하는 카바메이트(8.0)로부터 카바모일 잔기[즉, R가 알킬, 치환된 알킬(예 : CHClCH3또는 CH2CCl3) 또는 아릴인 CO2R]를 제거함으로써 제조된다 :
그렇지 않으면, 당해 분야의 숙련가에 의해 결정되는 바와 같이, R의 성질에 따라, 화합물(8.0)을 유기금속 시약(예 : R=CH3인 경우 CH3Li)으로, 환원성 시약(예 : R=CH2CCl3인 경우 산중의 Zn)으로, 알콜 또는 물(예 : R=CHClCH3인 경우)로, 또는 수소 및 탄소상 팔라듐 같은 귀금속 촉매(예 : R가 벤질 등의 아르알킬인 경우 Pd/C 및 H2)로 처리하여 일반식(2.0)의 화합물을 수득할 수 있다.
화합물(8.0)은 미합중국 특허 제4,282,233호 및 제4,335,036호 및 유사한 화합물에 대해 제WO88/03138호에 기술된 방법으로 하기와 같이 일반식(5.0)의 N-알킬(바람직하게는, N-메틸) 화합물로부터 제조할 수 있다 :
상기 식에서, R는 위에서 정의한 바와 같다.
예를 들어, 일반식(5.0)의 화합물을 톨루엔 같은 불활성 용매 중에서 적당한 온도, 예를 들어, 50 내지 100℃에서 상응하는 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(8.0)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(5.0)의 화합물은 화합물(2.0)으로 전환시키기 위한 다른 방법이 존재함은 당해 분야의 전문가에게 자명할 것이다. 예를 들어, 화합물(5.0)을 포스겐으로 처리한 후 수성 산으로 처리하여 비치환된 피페리딘(2.0)을 수득한다. 그렇지 않으면, 하기에 설명하는 바와 같이 하기 일반식(5.1)의 화합물을 브라운 반응(Braun reaction) 조건을 통해 BrCN으로 처리하여 니트릴(9.0)을 수득한다. 이어서, 수성 염기성 조건 또는 산성 조건하에 니트릴(9.0)을 가수분해하여 일반식(2.0)의 화합물을 수득한다. 이 방법은 피페리딘 또는 피페라진 환 상에서 치환될 때 바람직하다.
일반식(5.0)의 화합물을 제조하기 위해 문헌에 보고된 많은 공지된 방법을 사용할 수 있다[참조 : 미합중국 특허 제2,739,968호, 제3,956,296호, 제4,032,642호, 제3,922,276호 및 제3,956,296호 ; 유럽 특허 제113,226호 ; 및 Tetrahedron, 44,6197(1988)]. 일반식(5.0)의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 몇몇 방법을 하기에 간단히 기술하고자 한다.
[이중결합 화합물의 제조]
일반식(5.2)의 화합물(여기서, T는 이에 결합된 이중결합을 갖는 탄소에 상응한다)은 몇가지 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(5.2)의 화합물의 산성 또는 염기성 조건하에 상응하는 알콜(10.0)으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물(10.0)을 승온(T=150 내지 220℃)에서 폴리인산으로 처리하여 알콜을 탈수시켜 올레핀(5.2)을 수득한다. 트리플루오로메탄설폰산 또는 황산 같은 다른 산을 화합물(10.0)의 특성과 사용된 산에 따라 다양한 온도에서 또한 사용할 수 있다 :
알콜(10.0)은 케톤(11.0)을 에테르 또는 테트라하이드로푸란 같은 불활성 용매중에서 적당한 금속화 시약(12.0)(예 : M=MgX, X=할로인그리나드 시약)로 처리하여 제조할 수 있다. 반응물은 필요한 경우에 환류시킨 후에 급냉시켜 알콜(10.0)을 수득한다. 금속화 시약(12.0)은 상응하는 할로 유도체로부터 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물(5.2)을 제조하기 위한 다른 방법은 적당하게 치환된 아릴 피페리딜 케톤(18.0) 또는 (18.1)을 적당하게 치환된 금속화된 아릴 유도체(16.0) 또는 (16.1)로 처리하여 알콜(10.0)을 수득하고 이를 상술한 방법에 의해 화합물(5.2)로 전환시킬 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 같은 불활성 용매중 -78℃ 내지 환류온도하에, 보통 0℃에서 수행한다. 다양한 금속화된 시약, 예를 들어 M이 상기 정의한 바와 같은 그리나드 시약을 이 방법에 사용할 수 있다.
다양하게 치환된 디아릴 케톤(11.0)을 제조하기 위한 많은 방법이 공지되어 있다. 사용될 방법의 선택은 Ar1및 Ar2의 특성과 아릴 환상의 치환에 크게 의존한다. 예를 들어, 적당하게 치환된 산 클로라이드(13.0) 및 (13.1)과 적당하게 치환된 아릴 화합물(14.0) 또는 (14.1) 사이의 프리델-크라프츠 아실화(Friedel-Crafts acylation)를 통해 제조할 수 있다. 반응은 불활성 용매중에서 염화알루미늄 같은 루이스산 존재하에 통상의 프리델-크라프츠 조건하에서 수행한다. 그렇지 않으면, 반응은 적당하게 치환된 금속화된 아릴 환 화합물(16.0) 또는 (16.1)(예 : M이 상기 정의한 바와 같은 그리나드 시약)을 적당하게 치환된 니트릴(15.0) 또는 (15.1)로 염기성 조건하에 처리된다. 반응은 보통 무수 비양자성 용매(예 : 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르)중에서 선택된 용매에 따라 0℃ 내지 환류온도하의 다양한 온도에서 수행한다. 이 반응으로 제조된 이민을 수성산 중에서 단순히 가수분해하여 목적하는 다아릴 케톤(11.0)을 수득한다.
또한, Ar2가인 일반식(11.0)의 화합물[즉, 화합물(11.1) 및 (11.2)]은 하기에 설명하는 방법에 의해 제조할 수 있다 :
화합물(11.1) 및 (11.2)의 제조방법은 각각 문헌에 기재되어 있다[참조 : J. Org. Chem. 53, 1748-1761(1988) and Ann. Chem. 145-158(1988)].
많은 일반식(5.2)의 화합물은 문헌에 기재된 바와 같이 2개의 적당하게 치환된 케톤(11.0) 및 (17.0)을 저원자가 티탄 매개된 커플링을 통해 제조될 수 있다[참조 : Tetrahedron, 44, 6167(1988)]. 2개의 케톤을 디메톡시에탄 같은 극성 용매 중에서 삼염화티탄 및 리튬 혼합물로 실온에서 처리하여 상응하는 올레핀(5.2)을 수득한다.
다양하게 치환된 아릴 피페리딜 케톤(18.0) 또는 (18.1)을 제조하기 위한 많은 방법이 공지되어 있다. 사용될 방법의 선택은 Ar1및 Ar1의 특성과 아릴 환에 존재하는 치환체에 크게 의존한다. 예를 들어, 적당하게 치환된 산 클로라이드(19.0)와 적당하게 치환된 아릴 화합물(14.0) 또는 (14.1) 사이의 프리델-크라프츠 아실화를 통해 제조할 수 있다. 반응은 불활성 용매중에서 염화알루미늄 같은 루이스산 존재하에 통상의 프리델-크라프츠 조건하에 수행한다. 그렇지 않으면, 반응은 염기성 조건하에 적당하게 치환된 금속화된 아릴 화합물(16.0) 또는 (16.1)(예 : M이 상기 정의한 바와 같은 그리나드 시약)을 적당하게 치환된 니트릴(20.0)으로 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 테트라 하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 같은 무수 비양성자성 용매중에서 선택된 용매에 따라 0℃ 내지 환류 온도의 다양한 온도에서 보통 수행한다. 이 반응으로 제조된 이민은 수성산 중에서 단순히 가수분해하여 목적하는 아릴 피페리딜 케톤(18.0) 또는 (18.1)을 수득한다. 역으로, 금속화된 종과 니트릴은 상호 교환될 수 있어서 피페리딘은 금속화되고(일반식(12.0)) 아릴 화합물은 니트릴로 치환(일반식(15.0) 또는 (15.1))된다. 이 반응은 상술한 조건과 동일한 조건하에 수행하여 이민을 수득하고 이를 가수분해하여 아릴 피페리딜 케톤(18.0) 또는 (18.1)을 제조한다.
[단일결합 화합물의 제조]
T가 CH이고 단일 결합이 T와 2개의 아릴 그룹 Ar1및 Ar2을 연결하는 탄소 원자 사이에 존재하는 형태의 중간체 화합물은 제조하기 위해, 다양한 방법이 문헌에 기술되어 있다. 몇가지 바람직한 방법은 다음과 같다.
R'이 CH3인 일반식(22.0)의 화합물은 일반식(21.0)의 올레핀 유도체(즉, 일반식(5.2))로부터 다양한 지지체상의 Pt, Rh, Ru 또는 Pd 같은 다양한 촉매를 사용하는 촉매적 수소화를 통해 제조할 수 있다. 예를 들어 R'가 CH3인 일반식(21.0)의 화합물을 메탄올 또는 에탄올 같은 불활성 용매중에서 탄소상 5% Pd 존재하에 수소로 처리하여 이중결합을 환원시켜 화합물( 22.0)(R'=CH3, 즉 하기 일반식(5.3)의 화합물)을 수득한다.
그렇지 않으면, 몇몇 경우, 치환체의 특성에 따라, R'이(즉, 일반식(1.0)의 화합물)이거나 R'이 H(즉, 일반식(2.0)의 화합물인 일반식(21.0)의 화합물을 수소화시켜 일반식(22.0)의 상응하는 단일결합 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 전환 조건은 상기에서 기술한 바와 같다.
일반식(5.3)의 화합물은 상응하는 알콜 유도체(10.0)로부터 다양한 조건하에 하이드록실 그룹을 환원적으로 제거하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물(10.0)을 문헌에 기술된 바와 같이 트리에틸실란으로 처리하여 상응하는 화합물(5.3)을 제조할 수 있다[참조 : Kishi, J. Am. Chem. Soc., 104, 4976(1982)].
화합물(5.3)을 제조하는 세번째 방법은 적당하게 치환된 그리나드 시약 또는 유사한 금속화된 시약(12.0)을 적당하게 치환된 유도체(23.0)(L2=할로 또는 기타 적합한 이탈 그룹)으로 처리하는 것이다.
이러한 반응은 일반적으로 에테르, 톨루엔 또는 THF 같은 불활성 용매중 약 -78 내지 약 50℃의 온도에서 수행하여 화합물(5.3)을 제조한다. 그렇지 않으면, 상기 정의한 바와 같이 금속화된 치환체 및 이탈 치환체 L2는 하기 화합물(24.0) 및 (25.0)에서와 같이 상호교환될 수 있으며 동일한 조건하에 반응시켜 동일 화합물(5.3)을 수득한다.
적당하게 치환된 유도체(23.0)은 상응하는 알콜(26.0)을 할로겐화제 또는 활성화제와 반응시켜 단순하게 제조된다. 목적하는 L2그룹 및 알콜의 특성에 따라 알콜을 상응하는 할라이드로 전환시키기 위해 다양한 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 클로로 유도체(L2=Cl)가 바람직한 경우, 알콜(26.0)을 불활성 용매(예 : 톨루엔) 중에서 단순히 염소화제(예 : 티오닐 클로라이드, 오염화인, 삼염화인 또는 옥시염화인)로 처리하여 상응하는 클로로 유도체(23.0)을 제조한다. 메탈설포닐, 클로라이드, 벤젠 또는 톨루엔 설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탈설포닐 클로라이드 같은 활성화제를 사용하여 화합물(23.0)에 적당한 다른 이탈 그룹 L2를 제공할 수 있다.
이어서, 알콜(26.0)은 다양한 환원적 방법으로 상응하는 디아릴케톤(11.0)으로부터 수득한다. 수소화 알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 또는 리튬 등의 다양한 환원제를 사용할 수 있으며 이의 선택은 디아릴 케톤상에 존재하는 치환체에 크게 의존한다. 용매의 선택은 보통 사용되는 환원제에 의존한다.
일반식(26.0)의 화합물을 하기에 제시하는 바와 같이 일반식(28.0) 또는 (28.1)의 화합물을 일반식(27.0) 또는 (27.1)의 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있으며, M1은 MgX2이고 X는 할로겐이거나 M1은 Li, 트리알킬실릴 등이다.
[피페라진 화합물의 제조]
T가 질소이고 단일 결합이 T와 2개의 아릴 그룹을 연결하는 탄소 원자 사이에 존재하는 중간체 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법들이 문헌에 기술되어 있다. 몇가지 바람직한 방법은 다음과 같다.
하기의 일반식(29.0)의 화합물은 적당하게 치환된 피페라진 화합물(30.0)(여기서, R'은 상기에서 정의한 바와 같다)을 적당하게 치환된 할라이드 또는 상기 정의한 바와 같은 유사한 이탈 그룹 L1(예 : 할로, 토실옥시 또는 메실옥시)을 함유하는 화합물(23.1)로 알킬화시켜 가장 잘 제조된다. 반응은 보통 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 같은 불활성 용매중에서 보통 실온 내지 환류 온도에서 수행하여 알킬화된 피페라진을 수득한다. 반응은 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 같은 염기 존재하에 수행할 수 있으며 몇몇 경우에는 염기가 빠질 수도 있다. R'가 적당하게 치환된 니코틴아미드 또는 피리딜메틸 잔기인 경우 일반식(29.0)의 생성된 알킬화 피페라진은 본 발명의 화합물(1.0)이다. 그러나, R'가 수소 또는 메틸인 경우 생성된 수소화 또는 알킬화 피페라진(29.0)은 상술한 바와 같이 본 발명의 화합물(1.0)으로 전환시킬 수 있다.
일반식(29.0)의 수소화 또는 알킬화 피페라진을 제조하는 다른 방법은 디아릴 케톤(11.0)을 적당하게 치환된 피페라진(30.0)으로 환원적 아민화시키는 것이다. 반응은 보통 메탄올 또는 에탄올 같은 극성용매 중에서 임의로 3Å 분자체 같은 물제거제 존재하에 수행한다. 중간체 이미늄 염은 NaCNBH3같은 다양한 환원제 또는 Pd/C상의 수소 같은 촉매적 수소화에 의해 일반식(29.0)의 수소화 또는 알킬화 피페라진으로 환원시킨다.
상기 방법들에서, 반응 중에 특정 R1,R2,R3,R4,R5,R6등의 그룹을 보호하는 것이 때로 바람직하고/하거나 필요하다. 특정 보호 그룹을 상기 방법들에서 사용할 수 있으나 당해 기술 분야의 전문가들은 이들 대신에 다른 보호 그룹을 사용할 수 있음을 인식할 수 있다. 통상적인 보호 그룹은 문헌에 기술된 것이 이용가능하다[참조 : Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1981]. 예를 들어, 하기 표 1의 제1란에 기재된 그룹은 표의 제2란에 기재된 바와 같이 보호될 수 있다 :
당해 분야에서 익히 공지된 다른 보호 그룹을 또한 사용할 수 있다. 반응(들)후에, 보호 그룹은 표준 공정으로 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈소판-활성 인자(PAF) 및 히스타민 길항 특성을 갖는다. 따라서, 이들은 PAF 및/또는 히스타민이 질환 또는 질병의 인자인 경우 유용하다. 이는 천식, 알러지성 비염, 성인 호흡 곤란 증상, 두드러기 같은 알러지성 질환 및 염증성 질환(예 : 류마티스 관절염 및 골관절염)을 포함한다. 예를 들어, PAF는 혈소판 응집, 평활근 수축(특히 폐 조직에서), 호산구 화학주성, 혈관 투과성 및 호중구 활성화와 같은 과정의 중요한 매개자(mediator)이다. 최근 연구자료는 기도 과민 반응과 관련된 잠재 인자로서 PAF를 암시하고 있다.
이러한 화합물의 PAF 길항 특성은 하기에 기술하는 바와 같은 표준 약리학적 시험 방법을 사용하여 나타낼 수 있다. 이러한 시험 과정은 PAF 길항 활성을 측정하고 PAF의 생물학적 효과에 역반응하는 화합물의 유용성을 평가하기 위해 사용되는 표준 시험이다. 시험관내 검정이 단순한 선별 시험인 반면, 생체내 시험은 본 명세서에서 기술된 화합물의 임상적 용도를 모의하는 데이타를 제공하기 위해 PAF 길항제의 임상적 용도를 모방한 것이다.
A. 시험관내 연구
혈소판 응집 검정
혈소판-활성 인자(PAF)는 수용체 조절된 메카니즘에 의해 혈소판 응집을 야기한다. 따라서, PAF-유도된 혈소판 응집은 PAF 길항 작용을 위한 화합물을 선별하기 위한 단순하고 편리한 검정법을 제공한다.
사람의 혈액(50ml)을 건강한 남자 제공자로부터 시트르산나트륨(3.8%) 및 텍스트로즈(2%)를 함유하는 항응고 용액(5ml)에 수집한다. 혈액을 110×g으로 15분 동안 원심분리하고 상층액인 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 조심스럽게 폴리프로필렌 튜브로 옮긴다. 혈소판 부족 혈장(PPP)은 12,000×g에서 2분동안 PRP를 원심분리하여 제조한다. PRP는 혈액을 체취한지 3시간내에 사용한다.
PAF를 2mg/ml의 농도에서 클로로포름 : 메탄올(1 : 1,v/v)에 용해시켜 -70℃에서 저장한다. 이 용액의 분취량을 폴리프로필렌 튜브로 이동시키고 질소 가스 유동하에 건조시킨다. 건조된 샘플에 헤페스-염수-BSA(BSA=소 혈청 알부민) 완충액(25mM 헤페스, pH 7.4, 1254mM NaCl, 0.7mM MgCl및 0.1% BSA)을 가하여 1mM 용액을 수득한다. 용액을 5분 동안 초음파 처리한다. 이 원액을 헤페스-염수- BSA 완충액 중에서 적당한 농도로 더욱 희석한다. 콜라겐 및 아데노신 디포스페이트(ADP)를 용액으로서 구입한다. 시험 화합물을 우선 50mM의 농도로 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 용해시킨 후 헤페스-염수-BSA 완충액 중에서 추가로 희석시켜 적당한 농도를 수득한다.
PAF 같은 응집제를 PRP에 가하는 경우 혈소판이 응집한다. 응집검출계는 PPP 및 PRP를 통과한 광(적외선) 투과량을 측정하고 비교함으로써 이러한 응집도를 정량화한다. 응집 검정은 이중-채널 응집 검출계를 사용하여 수행한다. 쿠벳에서 PRP(0.45ml)를 연속적으로 교반(37℃)한다. 시험 화합물 또는 비히클 용액(50㎕)을 PRP에 가하고 2분 동안 배양시킨 후 PAF 용액의 10 내지 15㎕ 분위량을 가하여 1 내지 5×10 M의 최종 농도를 만든다. 상이한 실험에서, 응집 반응은 PAF의 농도를 변화시킴으로써 고정된 한계내에서 유지된다. 광 투과율이 증가하여 최대에 도달할때(보통 2분)까지 계속 배양한다. 혈소판 응집을 반영하는 광 투과율 증가도는 컴퓨터로 전송된다. 컴퓨터는 투광율 변화 기울기를 계산함으로써 응집율을 제공한다. 억제값은 본 발명의 부재하에 및 존재하에 수득한 응집율을 비교함으로써 계산된다. 각각의 실험에서, 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-아세틸-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 같은 표준 PAF 길항제를 양성 대조용으로서 사용한다.
PAF-유도된 응집을 억제하는 화합물은 콜라겐(0.2mg/ml) 및 ADP(2μM)을 포함하는 다수의 다른 응집제에 대해 시험한다. 이러한 후자의 시약에 대해 활성을 전혀 보이지 않는 화합물은 특이 PAF 길항제로서 간주한다. 결과는 하기 표 Ⅱ에 기재되어 있다.
B. 생체내 시험 : 효능제-유도된 반응
기니아 피그에서 스파스모겐-유도된 기관지 경련
수컷 하틀리 기니아 피그(450-550g)를 챨스 리버 브리딩 래보러토리즈(Charles River Breeding Laboratories)로부터 구입한다. 시험 동물을 밤새 절식시키고 다음날 디라우레탄(0.1g/ml 디알릴 바르비투르산, 0.4g/ml 에틸우레아 및 0.4g/ml 우레탄을 함유) 0.9ml/kg을 복강내 투여하여 마취시킨다. 왼쪽 경정맥을 화합물 투여를 위해 캐뉼레이팅한다. 기관을 캐뉼레이팅하고 동물을 55 스트로크/분에서 4ml의 스트로크 용적으로 잠식성 인공호흡기로 환기시킨다. 기관의 캐률라에 대한 사이드 암을 압력 변환기에 연결시켜 팽창압을 연속적으로 측정한다. 스파스모겐 투여후 5분내에 최상이 되는 팽창압의 % 증가분으로서 기관지 수축도를 측정한다. 히스타민(10㎍/kg) 또는 PAF(0.25% BSA를 함유하는 등장성 식염수중 0.4㎍/kg)으로 동물에 정맥내 투여한다. 각각의 동물을 단지 단일 스파스모겐으로 투여한다. 기관지 경련에 대한 화합물의 효과는 팽창압 증가 억제율(%)로서 대조 그룹에서의 증가분과 비교하여 표시한다. 결과는 본 발명의 화합물의 대표적인 예에 대해 하기 표 Ⅱ에 기재되어 있다. 표 Ⅱ에서 처음 두 화합물은 공지의 화합물이며 비교 목적으로 포함된 것이다.
N.T.=시험하지 않음
일반식(1.0)의 화합물은 다양한 정도의 PAF 길항작용 및 항히스타민 특성을 보여주는데, 즉 특정 화합물은 강한 PAF 길항 활성을 가지나 항히스타민 활성은 약하다. 다른 화합물은 강한 항히스타민성이나 약한 PAF 길항제이다. 몇몇 화합물은 강한 PAF 길항제이며 강력한 항히스타민제이다. 결과적으로, 임상적으로 적당하게 이들 화합물의 각각을 사용하는 것은 본 발명의 영역내에 있다. 예를 들어, 강한 PAF 길항제가 필요하나 약한 항히스타민 활성이 필요한 경우 이러한 화합물은 임상의에 의해 선택될 수 있다. 이와는 달리, 강력한 PAF 길항작용 및 항히스타민 활성이 모두 요구되는 경우, 본 발명의 다른 화합물이 임상학자에 의해 이용될 수 있다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카셰제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토즈를 포함한다. 정제, 산제, 카셰제 및 캡슐제는 결구 투여용으로 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌제 제조용으로, 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 교빈함으로써 균질하게 분산시킨다. 용융 균질 혼합물을 통상의 규격화된 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다.
액체형 제제는 경비투여용 용액을 또한 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸제는 용액 및 분말형 고체를 포함하며, 이는 불활성 압축 가스 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합할 수 있다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 경피적으로 투여할 수 있다. 경피용 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제 형태일 수 있으며 이러한 목적으로 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피 패취에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 투여한다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제를 적당량의, 예를 들어, 바람직한 목적을 수득하기에 유효한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 나눌 수 있다.
제제의 단위 투여형에서 활성 화합물의 양은 특정한 용도에 따라 약 0.1mg 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg으로 변화되거나 조절할 수 있다. 적당한 용량은 화합물의 활성을 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타-[1,2-b]피리딘(이 화합물은 미합중국 특허 제4,282,233호에 기재되어 있다) 같은 공지된 항히스타민 화합물의 활성과 비교함으로써 결정할 수 있다.
사용되는 실제 용량은 환자의 요건 및 치료될 질환의 중증에 의존하여 변화될 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량의 결정은 당해 기술 분야내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 용량에서 시작한다. 그후에, 용량을 일정 상황하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시킨다. 편의상, 전체 1일 용량은 필요한 경우 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량과 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격같은 인자 뿐만 아니라 치료될 환자의 증상의 중증도를 고려하여 담당 임상의 판단에 따라 조절될 것이다. 통상적으로 권장되는 용량 요법은 증상의 완화를 수득하기 위해 2 내지 4회의 분할 용량으로 10mg 내지 1500mg/일, 바람직하게는 10 내지 750mg/일로 경구투여한다. 이러한 용량 범위내에서 투여될 때 화합물은 비독성이다.
본 발명을 하기의 제조 실시예로 예시하고자 하나, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 발명의 영역내의 다른 경로 및 유사한 구조는 당해 분야의 전문가에게 자명할 것이다.
제조실시예 1A
사염화탄소 100ml중의 상기 화합물(A)(미합중국 특허 제2,739,968호)의 혼합물에 실온에서 25분 동안 포스겐을 버블링시킨다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 에테르로 희석하고 생성된 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 진공 농축하여 적갈색 오일로서 화합물(B) 8.4g(78%)을 수득한다.
제조실시예 1B
10% 수성 염산 100ml중의 상기 화합물(B) 7.3g(21.0mmol)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열한다. 용액을 실온에서 냉각하고, 염기성화하여 에테르로 추출한다. 유기 분획을 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 갈색 오일로서 상기 화합물(C)를 수득한다.
제조실시예 2A
THF 7000ml중, 1-메틸-4-클로로피페리딘 490g으로부터 제조된 그리나드 시약의 혼합물에, 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 1200ml중 2-벤조일티오펜(즉, 화합물(D)) 376g의 용액을 서서히 가한다.
혼합물을 밤새 환류한다. 혼합물을 부분 농축하고 잔사를 0℃로 냉각하고 염화나트륨 포화 수용액 2000ml로 서서히 급냉하고 클로로포름으로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 조생성물을 수득한다. 이를 석유 에테르로 연마하고 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 연갈색 고체로서 상기 화합물(E) 284g을 수득한다.
MP : 141-144℃
제조실시예 2B
화합물(E) 86.1g(0.3mol), 빙초산 860ml 및 진한 염산 170ml의 혼합물을 2시간 동안 스팀욕 상에서 가열한다. 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 물에 용해시키고 50% 수성 수산화나트륨으로 염기성화 하고, 에테르로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜 갈색 오일로서 상기 화합물(F) 78.0g을 수득한다.
제조실시예 2C
무수 벤젠 700ml중의 에틸 클로로포르메이트 66.0(0.6mol)의 혼합물에 무수 벤젠 500ml중의 화합물 F 53.0(0.2mol)의 용액을 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 밤새 환류한 후, 냉각하고 물에 붓는다. 유기 분획을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 농축하여 연갈색 오일을 수득한다. 조생성물을 석유 에테르로 연마하여 고체를 수득하고 이를 헥산으로부터 재결정화시켜 고체로서 상기 화합물(G) 58.0g을 수득한다 :
MP 79-83℃
제조실시예 2D
화합물(G) 77.0g(0.234mol) 및 에탄올 2000ml 중 수산화칼륨 77.0g(1.37mol)의 혼합물을 밤새 환류한다. 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 유기 분획을 분리하고, 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 출발물질과 화합물(H)의 혼합물로 이루어진 연갈색 오일로서 수득한다. 따라서, 조 생성물과 프로판올 2000ml중의 수산화칼륨 75.0g(1.34mol)을 다시 밤새 환류한다. 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 유기 분획을 분리하고 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 연갈색 오일을 수득한다. 조생성물을 연마하고 석유 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체로서 상기 화합물(H) 49.0g을 수득한다 :
MP 67-69℃
제조실시예 3A
메탄올 1500ml중의 상기 화합물(J) 33.0g(15.2mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화 붕소나트륨 18.0g(476mmol)을 조금씩 가한다. 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하여 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 염화나트륨으로 포화시키고 클로로포름으로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 연갈색 오일을 수득하고 이를 정치시키면 고화한다. 이소프로필 에테르로부터 백색 고체로서 상기 화합물(K) 32.0g(97%)을 수득한다.
화합물(J) 대신에 화합물 L[J. Org. Chem. 53, 1748-1761(1988) 방법으로 입수가능]로 대체하는 것을 제외하고는 상술한 방법과 본질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기 화합물 M을 제조한다.
제조실시예 3B
티오닐 클로라이드 20.0g(168mmol)의 혼합물에 10℃에서 무수 벤젠 400ml중 상기 화합물(N) 32.0g(146mmol)의 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 3시간 동안 교반하고 냉각하면서 트리에틸아민 50.0g(494mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반한 후 여과하고 여액을 진공 농축한다. 잔사를 증류하고(비점 134-136℃/0.5mmHg) 적색 오일로서 상기 화합물(P) 18.0g(52%)을 수득한다.
화합물(N) 대신에 화합물(M)으로 대체하는 것을 제외하고는 기본적으로 동일한 과정을 사용하여 하기 화합물(Q)를 제조한다.
N-에톡시카보닐피페라진(화합물(R)) 11.7g(74.0mmol) 및 무수 크실렌 400ml중 무수 탄산나트륨 7.95g(75.0mmol)의 환류 혼합물에 무수 크실렌 150ml중 상기 화합물(P) 18.0g(75.6mmol)의 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 40시간 동안 환류한 후에 실온으로 냉각하고 묽은 수성 염산으로 추출한다. 수성 분획을 수산화암모늄으로 염기성화하고 계속해서 클로로포름으로 추출한다. 나중의 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하며 이는 정치시에 고화된다. 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 고체로서 상기 화합물(S) 6.5g(24%)을 수득한다.
제조실시예 3D
18% 수성 염산 250ml중 상기 화합물(S) 2.50g(6.95mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류한다. 혼합물을 실온으로 냉가하고 진한 수성 수산화나트륨으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 중 암모니아로 포화된 4 내지 5% 메탄올]하여 오일로서 상기 화합물(T) 1.68g(84%)을 수득한다.
제조실시예 4
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 상기 화합물(Q)(0.5g, 제조실시예 3B에 기술된 바와 같이 제조)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 피페라진(2.12g)의 용액에 가한다. 생성된 용액을 25℃에서 18시간동안 질소하에 교반한다. 그후, 용액을 농축하고 잔사를 진한 수상 암모니아로 염기성화하고 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 농축한 후 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 디클로로메탄-메탄올-수성 암모니아(98 : 1.8 : 0.2, 용적비)로 칼럼을 용출시켜 상기 화합물(U)를 수득한다.
제조실시예 5A
아세틸 클로라이드(2ml)를 아세트산 무수물(2ml)을 함유하는 아세트산(10 ml)중 화합물(V)(2.0g)(기본적으로, 상기 제조실시예 2A에 기술된 바와 동일한 방법으로 제조)의 뜨거운(약 100℃) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 냉각하고 물(5ml)로 희석한다. 생성된 혼합물을 농축하여 아세트산을 제거하고 50% 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고 활성 목탄을 함유하는 규조토 베드를 통해 여과한 후 농축한다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 헥산-에틸 아세테이트(20 : 80, 용적비)로 용출하여 상기 화합물 W를 수득한다.
m/z 304(M+)
제조실시예 5B
트리클로로에틸 클로로포르메이트 (3.00g)을 탄산칼륨(0.1g)을 함유하는 무수 벤젠(40ml)중 상기 화합물 (W)(1.03g)의 환류 용액에 가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하고 냉각하고 농축한다. 디클로로메탄중 잔사의 용액을 물 및 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 건조(MgSO4) 및 여과시킨 유기 용액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 칼럼을 디클로로메탄-메탄올(9 : 1, 용적비)로 용출시켜 상기 화합물을(X)로 수득한다.
m.p. 141-145℃(CH2Cl2-석유 에테르).
제조실시예 5C
아연 분말(0.85g)을 아세트산(20ml)중 상기 화합물 X(1.39g)의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후 냉각한다. 아연을 여과하여 수집하고, 아세트산으로 세척하고 물로 세척한다. 여액 및 세척액을 합한다. 생성된 용액을 농축하고 잔사를 50% 수산화나트륨 용액으로 염기성화한다. 염기성 수용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 오일을 수득한다. 실리카겔 상에서 오일을 크로마토그래피하고 CH3OH-에틸 아세테이트(9 : 1)로 용출하여 오일로서 상기 화합물(Y)를 수득한다. m/z 290(M+)
화합물(V) 대신에 각각 화합물(A1) 및 (B1)으로 대체하는 것을 제외하고는 제조실시예 5A 내지 5C에서 기술한 바와 기본적으로 동일한 과정에 따라 하기 화합물(C1) 및 (D1)을 각각 수득한다.
제조실시예 6
티오닐 클로라이드(6.4ml)를 격렬하게 교반하면서 4-피리딜 카비놀-N-옥사이드(10g)에 서서히 가한다. 고체를 용해시키고 반응혼합물을 가온하여 기체를 방출시키고 고체화한다. 냉각된 고체를 여과기에 수집하고 헥산으로 세척하고 진공하에 40℃에서 건조시켜 4-피리딜메틸클로라이드 N-옥사이드 하이드로클로라이드를 제조한다.
실시예 1
무수 메틸렌 클로라이드 15ml 중의 상기 화합물 C(제조실시예 1B) 364mg(1.28mmol) 및 이소니코틴산 N-옥사이드 193mg(1.39mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소대기하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC) 362mg(1.89mmol)을 가한 후 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 170mg(1.26mmol)을 가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 1.5시간 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드에 붓고 물로 2회, 염수로 1회 세척한다. 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올]하여 백색 유리상으로서 상기 화합물(AA)505mg(97%)을 수득한다 : MS(FAB)m/z 406(M++1).
실시예 2
40(디페닐메틸렌)피페리딘[Tetrahedron, 44,6197(1988)] 263mg(1.05mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드 15ml 중의 이소니코틴산 N-옥사이드 190mg(1.37mmol)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 대기하에 DEC 300mg(1.57mmol)을 가한 후 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 142mg(1.05mmol)을 가한다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 1시간 후에, 반응물을 메틸렌 클로라이드에 붓고 물로 2회, 염수로 1회 세척한다. 유기 분획을 황한나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올]로 정제하여 오일로서 표제 화합물 353mg(91%)을 수득한다. 이를 메틸렌 클로라이드/이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 추가로 정제하여 백색 고체로서 상기 화합물(AB)를 수득한다 : MP 151-152℃ ; MS(Cl)m/z 371(M++1).
실시예 3
무수 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 1-디페닐메틸 피페라진 2.01g(8.04mmol), 이소니코틴산 N-옥사이드 1.11g(7.98mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 1.11g(8.21mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소 대기하에 메틸렌 클로라이드 40ml 중 DEC 1.62g(10.2mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온한다. 5시간 후, 반응 혼합물을 10%(w/v) 수성 인산이수소나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 중 암모니아 포화된 5% 메탄올]로 정제하여 목적 생성물을 수득한다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/이소프로필 에티르로부터 재결정화하여 백색 고체로서 화합물(AC) 1.00g(34%)을 수득한다 : MP 168-170℃ ; MS(Cl) m/z 374(M++1).
1-디페닐메틸피페라진을 하기 표 3의 제1란의 출발 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 기본적으로 동일한 과정을 사용하여, 표 3의 제2란의 화합물을 제조한다. 본 발명의 이러한 화합물의 물리적 데이타는 표 3의 제3란에 기재되어 있다.
무수 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 4-피리딜카비놀 N-옥사이드 129mg(1.03mmol) 및 트리에틸아민 290㎕(2.06mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소 대기하에 메탄설포닐 클로라이드 80㎕(1.55mmol)을 가하고 25분 후에 추가의 메탄설포닐 클로라이드 40㎕(0.78mmol)를 가한다. 추가의 10분 후에, 전체 용액을 주사기로 상기 화합물 C(제조실시예 1B) 292mg(1.03mmol), 브롬화히튬 90mg(1.04mmol) 및 요오드화 리튬 140mg(1.05mmol)을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 혼합물을 5.5시간동안 환류시킨 후, 1.0N 수성 수산화나트륨으로 붓고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공 농축한다. 4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메틸렌]피페리딘 대신에 상기에서 분리된 잔사를 사용하여 상기 전 과정을 수행한다. 혼합물을 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공농축하여 오일을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 중 암모니아로 포화된 6 내지 8% 메탄올]로 2회 정제하여 유리상으로서 상기 화합물(AL) 118mg(29%)을 수득한다 : MS(FAB) m/z 392(M +1).
실시예 5
메탄설포닐 클로라이드(790㎕,10.2mmol)을 25분 동안 4-피리딜 카비놀 N-옥사이드 871mg(6.97mmol) 및 메틸렌 클로라이드 60ml 중 트리에틸아민 2.00ml(10.5mmol)의 혼합물에 0℃ 질소 대기하에 가한다. 추가의 10분 후에, 브롬화리튬 606mg(6.98mmol) 및 1-[1-(4-클로로 페닐)벤질]피페라진 2.00g(7.00mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 냉각하고, 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 잔사를 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 중 암모니아로 포화된 2 내지 5% 메탄올]로 3회 정제하여 유리상으로 화합물(AM)1.42g(51%)을 수득한다. MS(FAB) m/z(M++1).
실시예 6
트리페닐 포스핀(744mg, 2.87mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-피리딜카비놀 N-옥사이드 358mg(2.87mmol) 및 사브롬화탄소 951mg(2.87mmol)를 함유하는 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 가한다. 45분 후에, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 상기 화합물(T)(제조실시예 3D) 504mg(1.75mmol) 및 트리에틸아민 400㎕(2.87mmol)의 용액을 차례로 가한다. 추가의 5,75시간 후에, 혼합물을 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다.
합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피[암모니아로 포화된 4% 메탄올/36% 메틸렌 클로라이드/60% 아세토니트릴 ; 그후엔 메틸렌 클로라이드 중 암모니아로 포화된 2 내지 3% 메탄올]로 2회 정제하여 유리상으로서 상기 화합물(AN) 289mg(42%)을 수득한다 : MS(FAB) m/z 395(M++1).
화합물 T 대신에 화합물 C1으로 대체하는 것을 제외하고는 상술한 바와 동일한 공정을 이용하여 하기 화합물(AO)를 제조한다.
메탄올(10ml) 중 상기 화합물(Y)(0.26g)의 용액을 메탄올(10ml) 중 4-(클로로메틸)-피리딘-N-옥사이드 하이드로클로라이드(0.22g) 및 트리에틸아민(0.22g)의 냉각된(빙욕) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 후 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔사를 농축 수성 암모니아로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축한다. 잔사를 실리카겔상에서 질소압하에 메탄올-디클로로메탄(8%)으로 용출하여 크로마토그래피하여 화합물(AP)를 수득한다 : m/z 398[(M+H)]+.
화합물(C1) 대신에 하기 표 4의 왼쪽란의 출발물질을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 7에 제시된 바와 기본적으로 동일한 공정을 사용하여 표 4의 가운데란에 기재된 화합물을 제조한다. 본 발명의 이들 화합물의 물리적 데이타는 표 4의 오른쪽란에 기재한다.
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 제형의 예이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 활성 화합물은 다음 화합물을 나타낸다.
약제학적 조성물 면에서 본 발명의 영역은 다음의 실시예에 의해 제한되지 않는데, 이는 일반식(1.0)의 다른 화합물을 약제학적 조성물예로 대체할 수 있기 때문이다.
약제학적 투여 제형예
실시예 A
제조방법
적합한 혼합기 중에서 10분 내지 15분 동안 제1번 및 제2번 성분을 혼합한다. 혼합물을 제3번 성분과 함께 과랍화한다. 필요한 경우, 성근 스크린(예 : 1/4, 0.63cm)을 통해 습윤성 과립을 분쇄한다. 습윤성 과립을 건조시킨다. 필요한 경우, 건조된 과립을 선별하고, 10분 내지 15분 동안 제4번 성분과 혼합한다. 제5번 성분을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적당한 크기로 압착하고 적당한 정제기상에 칭량한다.
실시예 B
제조방법
적합한 혼합기 중에서 제1번, 제2번 및 제3번 성분을 10 내지 15분 동안 혼합한다. 제4번 성분을 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 적합한 캡슐화 기계 상에서 적당한 두 조각의 경질 젤라틴 캡슐에 혼합물을 충전시킨다.
본 발명을 상기 기제된 특정 실싱야태를 참고로 하여 기술하였을지라도, 다수의 이의 대안, 개선 및 변형은 당해 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 모든 대안, 개선 및 변형은 본 발명의 범주 및 영역내에 속한다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(1.0)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, Ar1은을 나타내고 ; Ar2는또는 환 구조에 -O-, -S-, =N- 및중에서 선택된 그룹을 하나 이상 함유하는 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹(여기서, 5원 헤테로사이클릭 그룹의 치환가능한 탄소원자는 다음에 정의하는 그룹 R1로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 나타내며 ; a,b,c,d 및 e 중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR1이거나, a,b,c,d 및 e는 모두 CH 또는 CR1을 나타내고 ; f,g,h,i 및 k 중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR2를 나타내거나, f,g,h,i 및 k는 모두 CH 또는 CR2를 나타내며, L은 N 또는 N+O-을 나타내고 ; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(O)R11, -CO2R11, -OCO2R12, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R11, -CN, 알킬(여기서, 알킬 그룹은 할로, -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있다), 아릴, 알케닐(여기서, 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)또는 알키닐을 나타내며 ; 환 t상의 2개의 인접한 R1그룹은 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있고/있거나 환 s상의 2개의 인접한 R2그룹은 함께 환 s에 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있고 ; R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, 알킬[여기서, 알킬은 -OR11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있다] 또는 아릴을 나타내며 ; 또한, 동일 탄소원자 상에서 R5및 R6은 함께 =O 또는 =S를 나타내고 ; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CN, -CO2R11, -OCO2R12, -OC(O)R11, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R11, 알킬(여기서, 알킬은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있다), 아릴, 알케닐(여기서, 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R11로 치환될 수 있다) 또는 알키닐을 나타내며 ; R10은 H 또는 알킬을 나타내고 ; R11은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R12는 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고 ; T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 결랍된 점선은 T가 C일 경우에는 지시된 위치의 하나에서 1개의 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N일 경우 부재하며 ; Z는 O 또는 S이거나, (a) L이 N+O-을 나타내거나 (b) Ar2가 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹을 나타내거나 (c) T가 C 또는 CH를 나타내는 경우, H 및 R10을 나타낼 수도 있으며 ; 단 Z가 H를 나타내고 T가 C 또는 CH를 나타내는 경우, Ar2는 티에닐 또는 피리딜이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(1.1)의 화합물.
    상기 식에서, a,b,c,d,e,f,g,h,i,k,T,Z,L,R5,R6,R7,R8,R9및 점선은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(1.3)의 화합물.
    상기 식에서, a,b,c,d,e,T,Z,L,R5,R6,R7,R8,R9및 점선은 제1항에서 정의한 바와 같고 ; Ar2는
    부터 선택된 5원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고 ; Z1은 -O-, -S- 또는(여기서, R10은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서,
    화합물 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 포유동물에서의 알러지 반응 또는 염증 치료용 약제학적 조성물.
  6. 일반식(2.0)의 화합물을 일반식(3.0)의 화합물 및 커플링제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(1.8)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, Ar1은을 나타내고 ; Ar2는또는 환 구조 또는 환 구조에 -O-, -S-, =N- 및중에서 선택된 그룹을 하나 이상 함유하는 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹(여기서, 5원 헤테로사이클릭 그룹의 치환가능한 탄소원자는 다음에 정의하는 그룹 R1로 치환하거나 치환되지 않을 수 있다)을 나타내며 ; a,b,c,d 및 e 중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR1이거나, a,b,c,d 및 e는 모두 CH 또는 CR1을 나타내고 ; f,g,h,i 및 k 중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR2을 나타내거나, f,g,h,i 및 k는 모두 CH 또는 CR2를 나타내며 ; L은 N 또는 N+O-을 나타내고 ; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(O)R11, -CO2R11, -OCO2R12, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R11, -CN, 알킬(여기서, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있다), 아릴, 알케닐(여기서, 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R|11로 치환될 수 있다) 또는 알키닐을 나타내며 ; 환 t 상의 2개의 인접한 R1그룹은 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있고/있거나 환 s 상의 2개의 인접한 R2그룹은 함께 환 s에 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있고 ; R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, 알킬[여기서, 알킬은 -OR11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있다] 또는 아릴을 나타내며 ; 또한, 동일 탄소원자 상에서 R5및 R6은 함께 =O 또는 =S를 나타내고 ; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CN, -CO2R11, -OCO2R12, -OC(O)R11, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R|11, 알킬(여기서, 알킬은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있다), 아릴, 알케닐(여기서, 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R11로 치환될 수 있다) 또는 알키닐을 나타내며 ; R10은 H 또는 알킬을 나타내고 ; R11은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R12는 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고 ; T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 결합된 점선은 T가 C일 경우에는 지시된 위치의 하나에서 1개의 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N일 경우 부재한다.
  7. 일반식(2.0)의 화합물을 염기의 존재하에 일반식(4.0)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(1.8)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, Ar1은을 나타내고 ; Ar2는또는 환 구조에 -O-, -S-, =N- 및중에서 선택된 그룹을 하나 이상 함유하는 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹(여기서, 5원 헤테로사이클릭 그룹의 치환가능한 탄소원자는 다음에 정의하는 그룹 R1로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)을 나타내며 ; a,b,c,d 및 e 중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR1이거나 a,b,c,d 및 e는 CH 또는 CR1을 나타내고 ; f,g,h,i 및 k 중의 하나는 N 또는 NO를 나타내고 나머지는 CH 또는 CR2를 나타내거나, f,g,h,i 및 k는 모두 CH 또는 CR2를 나타내며 ; L은 N 또는 N+O-을 나타내고 ; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(O)R11, -CO2R11, -OCO2R12, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R11, -CN, 알킬(여기서, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있다), 아릴, 알케닐(여기서, 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R11로 치환될 수 있다)또는 알키닐을 나타내며 ; 환 t상의 2개의 인접한 R1그룹은 함께 환 t에 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있고/있거나 환 s상의 2개의 인접한 R2그룹은 함께 환 s에 융합된 벤젠 환을 형성할 수 있고 ; R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 독립적으로 H, 알킬[여기서, 알킬은 -OR11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있다] 또는 아릴을 나타내며 ; 또한, 동일 탄소원자 상에서 R5및 R6은 함께 =O 또는 =S를 나타내고 ; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR12(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CN, -CO2R11, -OCO2R11, -OC(O)R11, -CON(R11)2, -NR11C(O)R11, 알킬(여기서, 알킬은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있다), 아릴, 알케닐(여기서, 알케닐 그룹은 할로, -OR12또는 -CO2R11로 치환될 수 있다) 또는 알키닐을 나타내며 ; R10은 H 또는 알킬을 나타내고 ; R11은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R12는 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고 ; T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 결합된 점선은 T가 C일 경우에는 지시된 위치의 하나에서 1개의 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N일 경우 부재하며 ; L1은 이탈 그룹이다.
KR1019930701070A 1990-10-10 1991-10-08 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 KR970005927B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59533090A 1990-10-10 1990-10-10
US07/595,330 1990-10-10
PCT/US1991/007169 WO1992006971A1 (en) 1990-10-10 1991-10-08 Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR970005927B1 true KR970005927B1 (ko) 1997-04-22

Family

ID=24382813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930701070A KR970005927B1 (ko) 1990-10-10 1991-10-08 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5432175A (ko)
EP (1) EP0553191B1 (ko)
JP (1) JPH089596B2 (ko)
KR (1) KR970005927B1 (ko)
AT (1) ATE122673T1 (ko)
AU (1) AU646519B2 (ko)
CA (1) CA2093798C (ko)
CZ (1) CZ280532B6 (ko)
DE (1) DE69109871T2 (ko)
DK (1) DK0553191T3 (ko)
ES (1) ES2072627T3 (ko)
FI (1) FI931600A (ko)
HK (1) HK186596A (ko)
HU (1) HUT66081A (ko)
IE (1) IE67808B1 (ko)
IL (1) IL99676A (ko)
MY (1) MY108616A (ko)
NO (1) NO305028B1 (ko)
PH (1) PH31566A (ko)
SK (1) SK31793A3 (ko)
WO (1) WO1992006971A1 (ko)
ZA (1) ZA918044B (ko)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100269756B1 (ko) * 1992-02-13 2000-10-16 슈테펜엘.네스비트 피페리디닐티아시클릭유도체(Piperidinyl Thiacyclic Derivatives)
JPH07505393A (ja) * 1992-03-27 1995-06-15 シェリング・コーポレーション 非橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
ATE166047T1 (de) * 1993-03-17 1998-05-15 Meiji Seika Co Neue verbindungen mit blutplättchenaggregationshemmender aktivität
PT708776E (pt) * 1993-07-13 2001-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoazepinas anti-alergicas
US5886186A (en) * 1995-10-25 1999-03-23 Versicor, Inc. Synthesis of substituted N-heteroaromatic compounds and methods of use thereof
ZA200300255B (en) 2000-07-20 2004-09-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Tricyclic 2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors.
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US8641644B2 (en) 2000-11-21 2014-02-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
KR100885100B1 (ko) 2001-05-18 2009-02-20 아스트라제네카 아베 4(페닐-피페라지닐-메틸)벤즈아미드 유도체 및 통증,불안증 또는 위장관 장애 치료를 위한 이들의 용도
US7344507B2 (en) 2002-04-19 2008-03-18 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for lancet actuation
US7025774B2 (en) 2001-06-12 2006-04-11 Pelikan Technologies, Inc. Tissue penetration device
US9795747B2 (en) 2010-06-02 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods and apparatus for lancet actuation
US9226699B2 (en) 2002-04-19 2016-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface
US9427532B2 (en) 2001-06-12 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
DE60217363T2 (de) 2001-09-06 2007-10-11 Schering Corp. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen
ATE471315T1 (de) * 2001-10-17 2010-07-15 Schering Corp Piperidin- und piperazinacetamide als inhibitoren der 17beta-hydroxysteroiddehydrogenase des typs 3 zur behandlung androgenabhängiger krankheiten
US8360992B2 (en) 2002-04-19 2013-01-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US9314194B2 (en) 2002-04-19 2016-04-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
US8579831B2 (en) 2002-04-19 2013-11-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US9248267B2 (en) 2002-04-19 2016-02-02 Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh Tissue penetration device
US8702624B2 (en) 2006-09-29 2014-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Analyte measurement device with a single shot actuator
US7547287B2 (en) 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
US7713214B2 (en) 2002-04-19 2010-05-11 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with optical analyte sensing
US8784335B2 (en) 2002-04-19 2014-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Body fluid sampling device with a capacitive sensor
US9795334B2 (en) 2002-04-19 2017-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for penetrating tissue
US6874499B2 (en) * 2002-09-23 2005-04-05 3M Innovative Properties Company Filter element that has a thermo-formed housing around filter material
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US8574895B2 (en) 2002-12-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels
WO2006001797A1 (en) 2004-06-14 2006-01-05 Pelikan Technologies, Inc. Low pain penetrating
DE10333671A1 (de) * 2003-07-24 2005-08-04 Alstom Technology Ltd Verfahren zur Reduktion der Nox-Emissionen einer mehrere Brenner umfassenden Brenneranordnung sowie Brenneranordnung zur Durchführung des Verfahrens
NZ545032A (en) 2003-07-28 2009-02-28 Smithkline Beecham Corp Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
US8282576B2 (en) 2003-09-29 2012-10-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for an improved sample capture device
EP1680014A4 (en) 2003-10-14 2009-01-21 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS PROVIDING A VARIABLE USER INTERFACE
EP1706026B1 (en) 2003-12-31 2017-03-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture
EP1751546A2 (en) 2004-05-20 2007-02-14 Albatros Technologies GmbH & Co. KG Printable hydrogel for biosensors
EP1765194A4 (en) 2004-06-03 2010-09-29 Pelikan Technologies Inc METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS
US9775553B2 (en) 2004-06-03 2017-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and apparatus for a fluid sampling device
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
US7419526B2 (en) * 2005-03-03 2008-09-02 3M Innovative Properties Company Conformal filter cartridges and methods
DE102005012049A1 (de) * 2005-03-16 2006-09-28 Cognis Ip Management Gmbh Verfahren zur Dehydratisierung von Fettalkoholen
EP2125750B1 (en) * 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ATE554078T1 (de) * 2007-07-26 2012-05-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
EP2229368A1 (en) 2007-12-11 2010-09-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2252601B1 (en) * 2008-01-24 2012-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2714532A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5730021B2 (ja) * 2008-02-15 2015-06-03 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体
CA2718264A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2009126900A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for analyte detecting device
JP5451752B2 (ja) * 2008-05-01 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
US8138178B2 (en) 2008-05-01 2012-03-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2009001058A1 (es) 2008-05-01 2010-09-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras.
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201016691A (en) 2008-07-25 2010-05-01 Boehringer Ingelheim Int Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US9375169B2 (en) 2009-01-30 2016-06-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
KR20120061771A (ko) * 2009-04-30 2012-06-13 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1의 고리형 억제제
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8965476B2 (en) 2010-04-16 2015-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tissue penetration device
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US9212180B2 (en) * 2013-06-12 2015-12-15 The Regents Of The University Of Michigan Menin-MLL inhibitors and methods of use thereof
CN103755626A (zh) * 2014-01-23 2014-04-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种贝托斯汀关键中间体的合成方法
CN111000844B (zh) * 2019-12-19 2022-06-28 浙江立恩生物科技有限公司 一种治疗流感病毒感染的药物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL88235C (ko) * 1950-12-05
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4105849A (en) * 1974-09-30 1978-08-08 G. D. Searle & Co. [(Substituted )phenyl]phenylmethyl-1-(dialkylaminoalkyl)piperidines
US4032642A (en) * 1974-12-11 1977-06-28 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
US4540780A (en) * 1983-06-02 1985-09-10 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines
US4632925A (en) * 1985-10-07 1986-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
IN163948B (ko) * 1986-01-17 1988-12-10 Robins Co Inc A H
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4797489A (en) * 1987-12-02 1989-01-10 American Home Products Corp. Adamantyl- and fluorenyl-arylpiperazines and -arylpiperidines
KR890012971A (ko) * 1988-02-10 1989-09-20 원본미기재 심장혈관 항히스타민제 및 분비억제제로서의 n-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물
US4835157A (en) * 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
US5104876A (en) * 1988-04-28 1992-04-14 Schering Corporation Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB9000304D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
IL99676A0 (en) 1992-08-18
CZ62293A3 (en) 1994-02-16
DK0553191T3 (da) 1995-08-07
IE67808B1 (en) 1996-05-01
FI931600A (fi) 1993-05-17
ES2072627T3 (es) 1995-07-16
DE69109871T2 (de) 1995-09-14
NO931312L (no) 1993-06-10
DE69109871D1 (de) 1995-06-22
PH31566A (en) 1998-11-03
CA2093798A1 (en) 1992-04-11
EP0553191A1 (en) 1993-08-04
JPH089596B2 (ja) 1996-01-31
FI931600A0 (fi) 1993-04-08
HU9301051D0 (en) 1993-07-28
NO305028B1 (no) 1999-03-22
WO1992006971A1 (en) 1992-04-30
NO931312D0 (no) 1993-04-06
IL99676A (en) 1995-11-27
EP0553191B1 (en) 1995-05-17
JPH05508660A (ja) 1993-12-02
AU646519B2 (en) 1994-02-24
ATE122673T1 (de) 1995-06-15
US5432175A (en) 1995-07-11
HUT66081A (en) 1994-09-28
IE913571A1 (en) 1992-04-22
HK186596A (en) 1996-10-11
AU8849091A (en) 1992-05-20
ZA918044B (en) 1992-07-29
CA2093798C (en) 2000-02-01
CZ280532B6 (cs) 1996-02-14
SK31793A3 (en) 1993-09-09
MY108616A (en) 1996-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR970005927B1 (ko) 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US5607933A (en) 3-arylcarbonyl-1(C-attached-N-heteryl)-1H-indoles
JP2001506280A (ja) ２−置換４，５−ジアリールイミダゾール
JPH05501566A (ja) ３―置換―１―（アリールまたはアリールアルキル）―２（１ｈ）―キノリノン
WO2005121152A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US4632925A (en) N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
WO2005028452A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US5416087A (en) Bis-benzo, cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
IL102980A (en) History of benzopyran, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US6440969B2 (en) Certain isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives: corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
JPS60214778A (ja) Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途
EP0642514B1 (en) Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
EP0635012B1 (en) Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
NZ240146A (en) Pyridine (n-oxide) derivatives of di-aryl methyl piperidine or piperazines;
JPS62240677A (ja) カルボスチリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee