CZ280532B6 - Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ar.sup.1 .n.a Ar.sup.2 .sup..n.znamenají šesti- nebo pětičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, atom síry, skupinu =N-, NO, popřípadě skupinu -N- (kde R.sup.10 .n.znamená | R.sup.10.n. atom vodíku neboalkylovou skupinu) ve struktuře kruhu, L znamená atom dusíku nebo skupinu N.sup.+.n.O-, R.sup.5 .n.a R.sup.6 .n.znamenají stejnou nebo různou skupinu, při čemž nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, dále mohou spolešně na stejném atomu uhlíku znamenat skupinu =O nebo skupinu =S-, R.sup.7.n., R.sup.8 .n.a R.sup.9 .n.nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, skupinu -CH.sub.3.n., skupinu -OR.sup.11.n., skupinu -(O)R.sup.11.n., skupinu -SR.sup.11.n., skupinu -S(O)eR.sup.12.n., skupinu -N(R.sup.11.n.).sub.z.n., skupinu -NO.sub.2.n., skupinu -CN, skupinu -COOR.sup.1ŕ

Description

Tento vynález se týká pyridinových a pyridin-N-oxidových derivátů diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků je obsahuj ících.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška číslo 0 113 226 popisuje benzhydrylpiperazinové deriváty obecného vzorce

R¹-A-N

N-Z v němž

A znamená nižší alkylenovou skupinu,

Z znamená benzhydrylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu a

R¹ znamená aminovou, arylovou, pyridylovou, acylovou nebo acylaminovou skupinu, kde arylová skupina a pyridylová skupina jsou substituovány nitroskupinou, aminovou skupinou nebo acylaminovou skupinou s tím, že Z znamená benzhydrylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu, jestliže R¹ znamená aminovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli. O těchto sloučeninách se tvrdí, že mají antialergické aktivity. Jiné podobné piperazinové sloučeniny byly popsány v jihoafrických patentových přihláškách číslo 864 522 a 864 458 a v evropské patentové přihlášce číslo 0 238 310.

Podstata vynálezu

Nyní jsme neočekávaně zjistili, že sloučeniny obecného vzorce 1.0.

(1.0)

N

-1v němž

Ί

Ar znamena skupinu obecného vzorce

I

o

Ar znamena skupinu obecného vzorce

nebo pětičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu, obsahující alespoň jeden atom kyslíku, atom síry, skupinu =N- nebo skupinu -N- ve struktuře kruhu, přičemž substituovatělně atomy uhlíku i¹⁰ pětičlenné heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány níže uvedenou skupinou R¹, jedna ze skupin a, b, c, d a e znamená atom dusíku nebo skupinu NO a ostatní znamenají skupinu CH nebo skupinu CR¹, nebo všechny skupiny a, b, c, d a e znamenají skupinu CH nebo CR¹, jedna ze skupin f, g, h, i a k znamená atom dusíku nebo skupinu NO a ostatní znamenají skupinu CH nebo skupinu CR², nebo všechny skupiny f, g, h, i a k znamenají skupinu CH nebo skupinu CR²,

L znamená atom dusíku nebo skupinu NO ,

R¹ a R² znamenají stejnou nebo různou skupinu, přičemž R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě atom halogenu, skupinu -CF3 , skupinu -OR¹¹, skupinu -CÍOjR¹¹, skupinu -SR¹¹, skupinu - S(O)eR¹², kde e znamená číslo jedna nebo dvě, skupinu -NÍR¹¹^, skupinu -NO2, skupinu -OCÍOjR¹¹, skupinu -COOR¹¹, skupinu -OCOOR¹², skupinu -CON(R¹¹)2, skupinu -NR¹¹C(=O)R¹¹, skupinu -CN, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu, přičemž alkylová skupina může být substituována skupinou -OR¹¹, skupinou -SR¹¹, skupinou -N(R¹¹)₂ nebo skupinou -COOR¹¹ a alkenylová skupina může být substituována atomem halogenu, skupinou -OR¹² nebo skupinou -COOR¹¹, navíc mohou dvě přilehlé skupiny R¹ na kruhu t společně tvořit benzenový kruh, napojený na kruh t a/nebo dvě přilehlé skupiny R² na kruhu s mohou společně tvořit benzenový kruh, napojený na kruh s,

-2CZ 280532 B6

R⁵ a R⁶ mohou znamenat stejnou nebo různou skupinu, přičemž nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, kde alkylová skupina může být substituována skupinou -0R¹¹, skupinou -SR¹¹ nebo skupinou -N(R¹¹)₂,

R⁵ a R⁶ mohou dále společně na stejném atomu uhlíku znamenat skupinu =0 nebo skupinu =S,

Q Q ,

R , R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, skupinu -CF₃, skupinu -0R¹¹, skupinu -0(0)R¹¹, skupinu -SR¹¹, skupinu -S(O)eR¹², kde e znamená číslo jedna nebo dvě, skupinu -N(R¹¹)2, skupinu -N0₂, skupinu -CN, skupinu -COOR¹¹, skupinu -OCOOR¹², skupinu -OCtOjR¹¹, skupinu -CON(R^1:1)2, skupinu -NR¹¹C(O)R¹¹, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu, přičemž alkylová skupiny může být substituována skupinou -0R¹¹, skupinou -SR¹¹, skupinou —N(R¹¹)2 nebo skupinou -COOR¹¹ a alkenylová skupina může být substituována atomem halogenu, skupinou -0R¹² nebo skupinou -COOR¹¹,

R¹⁰ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, každý substituent R¹¹ znamená nezávisle na jiném substituentu R¹¹ atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, každý substituent R znamena nezávisle na jiném substituentu R¹² alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

T znamená skupinu CH, atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž čárkované čáry, napojené na T, znamenají jednu dvojnou vazbu v jedné z označených poloh, jestliže T znamená atom uhlíku a tato dvojná vazba není přítomna, jestliže T znamená skupinu CH nebo atom dusíku a

Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, nebo Z může popřípadě 1 Ω znamenat atom vodíku a skupinu R , jestliže a) L znamená skupinu NO , nebo b) Ar^ znamená pětičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu, nebo c) T znamená atom uhlíku nebo skupinu CH; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty mají dobrou aktivitu jako PAF antagonisté a jako protihistaminová činidla.

Ve výhodném uspořádání podle tohoto vynálezu sloučenina podle vynálezu znamená sloučeninu obecného vzorce 1.1.

-3CZ 280532 B6 v němž a, b, c, d, e, f, g, h, i, k, T, Z, L, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R znamenají jak shora uvedeno. S výhodou a, b, c, d, a e znamenají nezávisle na sobě skupinu Ch nebo skupinu CR¹ a f, g, h, i a k znamenají nezávisle na sobě skupinu CH nebo skupinu CR². V jiném výhodném uspořádání jedna ze skupin a, b, c, d, e, f, g, h, i a k znamená atom dusíku nebo skupinu NO a všechny ostatní znamenají nezávisle na sobě skupinu CH nebo skupinu CR¹ v případě kruhu t, nebo skupinu CH nebo skupinu CR² v případě kruhu s. Skupina a s výhodou znamená atom dusíku nebo skupinu NO a každá ze skupin b, c, d, e, f, g, h, i ak nezávisle na sobě znamená skupinu CH nebo skupinu CR¹ v případě kruhu t, nebo skupinu CH nebo skupinu CR² v případě kruhu s. Z znamená s výhodou atom kyslíku. Z s výhodou znamená také dva atomy vodíku, jestliže L znamená skupinu N⁺O~, nebo jestliže T znamená atom uhlíku nebo skupinu CH (s výhodou atom uhlíku). Jestliže jsou přítomny, pak R a R nezávisle na sobě s výhodou znamenají alkylovou skupinu, atom halogenu, skupinu NÍR¹¹^ nebo skupinu OR¹¹. R⁵ a R⁶ s výhodou znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu. R⁸ a R⁹ s výhodou znamenají atom vodíku. R⁷ s výhodou znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OR¹¹, skupinu -SR¹¹, skupinu -N(R¹¹)2 nebo alkylovou skupinu. L se s výhodou nachází v para poloze vzhledem k vazbě, která spojuje pyridinový kruh r se zbytkem sloučeniny a znamená výhodněji skupinu N⁺O~.

Ve zvláště výhodném uspořádání sloučeniny podle vynálezu znamenají sloučeninu obecného vzorce 1.2

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, v němž a znamená skupinu CH, atom dusíku nebo skupinu N⁺O , L znamená atom dusíku nebo skupinu N⁺O ,

R¹, R², R³, R⁴ a R⁷ znamenají případné substituenty, které mohou být bud stejné nebo různé, a nezávisle na sobě znamenají atom halogenu, skupinu -CF₃, skupinu -OR¹¹, skupinu SR¹¹, skupinu

-4CZ 280532 B6

-N(R¹¹)₂, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

T znamená skupinu CH, atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž čárkovaná čára, napojená na T znamená dvojnou vazbu, jestliže T znamená atom uhlíku, a neznamená dvojnou vazbu, jestliže T znamená skupinu CH nebo atom dusíku a

Z znamená atom kyslíku nebo síry, nebo Z znamená popřípadě atom vodíku a R¹⁰, jestliže buď a) L znamená skupinu N⁺O“ nebo b) T znamená atom uhlíku nebo skupinu CH. V tomto obecném vzorci 1.2 L s výhodou znamená skupinu N⁺O^-. T znamená s výhodou atom dusíku a případná dvojná vazba na T není přítomna. Nebo také T znamená atom uhlíku a případná dvojná vazba na T je přítomna. R a R s výhodou nejsou přítomny, tj. b, c, d a e znamenají skupinu CH. Jestliže jsou přítomny, pak R³ a R⁴ s výhodou nezávisle na sobě znamenají atom halogenu. R s výhodou znamená atom vodíku. Z s výhodou znamená atom kyslíku a L se s výhodou nachází v para poloze vzhledem k vazbě, spojující pyridinový kruh se zbytkem sloučeniny.

Mezi jiná obecných vzorů výhodná uspořádání podle vynálezu patří sloučeniny

1.3, 1.4, 1.5, 1.6 a 1.7:

-5CZ 280532 B6

V obecném vzorci 1.3 a, b, c, d, e, T, Z, L, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají jak shora uvedeno a Ar² znamená pětičlennou heterocyklickou skupinu, která je vybrána ze skupin:

v nichž Z¹ znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -N- a R¹⁰ znamená jak shora uvedeno. V obecném vzorci r10

1.4 f, g, h, i, kaT znamenají jak shora uvedeno a a znamená atom dusíku nebo skupinu CH. V obecném vzorci 1.5 f, g, h, i, k a T znamenají jak shora uvedeno a N znamená atom dusíku nebo skupinu CH. V obecném vzorci 1.6a, b, c, d, e aT znamenají jak shora uvedeno a Ar² znamená skupinu, která je vybrána ze skupin:

ch_3x

V obecném vzorci 1.7 a, b, c, d, e no a Ar² znamená skupinu, která je a T znamenají jak shora uvedevybrána ze skupin:

CH_3x

Ve shora uvedených obecných vzorcích 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 a 1.7 následující skupiny, pokud jsou použity, mají dále uvedené

Ί O , významy: skupina R a skupina R s výhodou nezávisle na sobe znaměnají alkylovou skupinu, atom halogenu, skupinu N(R^J”^L)2, skupinu -CF3, skupinu -SR¹¹ nebo skupinu OR¹¹, R⁵ a R⁶ s výhodou nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obě skupiny R⁸ a R⁹ s výhodou znamenaj í atom vodíku a R⁷ s výhodou znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OR¹¹, skupinu -SR¹¹, skupinu -N(R¹¹)₂ nebo alkylovou skupinu.

-6CZ 280532 B6

-7CZ 280532 B6

nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

-8CZ 280532 B6

Tento vynález zahrnuje také farmaceutický prostředek, který obsahuje shora uvedenou sloučeninu obecného vzorce 1.0 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem a popisuje způsoby léčení alergických reakcí a/nebo zánětu u savců tím, že se savci podává protialergicky nebo protizánětlivě efektivní množství sloučeniny obecného vzorce 1.0, tj. použití sloučeniny obecného vzorce 1.0 pro výrobu léčiva pro léčení alergických reakcí nebo zánětu.

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých isomerních (např. jako enanciomery nebo diastereoisomery) a také různých konformačních formách. Tento vynález zahrnuje všechny takové isomery, jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemických směsí. Tento vynález zahrnuje rovněž enolové a tautomerní formy. Například hydroxylovou skupinou substituované pyridinylové skupiny mohou existovat také ve své keto-formě:

stejně jako někteří členové pětičlenných heterocyklických skupin.

Sloučeniny obecného vzorce 1.0 podle tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvatované, stejně jako v solvatované formě, včetně hydratovaných forem, například jako hemihydráty. Obecně jsou solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpuštědly, jako je například voda, ethanol a podobně, ekvivalentní s nesolvatovanými formami pro účely podle tohoto vynálezu.

Jestliže T vzorce 1.0 mají tj .

znamená atom uhlíku, potom jednu dvojnou vazbu v jedné sloučeniny obecného z označených poloh,

Poloha dvojné vazby záleží na substituentech R⁵ a R⁶, ale dvojná vazba je obvykle exocyklická vzhledem k piperidinovému kruhu.

Jak bylo shora uvedeno, skupiny Ar¹ a Ar² v obecných vzorcích 1.0 až 1.7 mohou obsahovat jeden nebo více substituentů R¹, R², R³ a R⁴, pokud je to ve vzorcích vyznačeno. Ve sloučeninách, které nesou více než jeden takový substituent, všechny substituenty na kruhu mohou být stejné nebo různé. Sloučeniny, které mají kombinace těchto substituentů, jsou tedy rovněž v rozsahu tohoto vynálezu. Čáry, které jsou nakresleny tak, že vedou od skupin R¹ až R⁹ do kruhů, znamenají, že tyto skupiny mohou být na kruhy připojeny ve kterékoliv z dostupných poloh. Například skuΊ 9 piny R a R mohou být napojeny na kterýkoliv atom uhlíku v kruhu t v obecném vzorci 1.2, zatímco skupiny R³ a R⁴ mohou být napoje

-9CZ 280532 B6 ny na kterýkoliv atom uhlíku v kruzích v obecném vzorci 1.2.

Skupiny R⁵ a R⁶ jsou napojeny na piperidinylový, piperidinylidenylový nebo piperazinylový kruh. Jako takové mohou znamenat bud’ stejnou nebo různou skupinu. Skupiny R⁵ a R⁶ vedle toho, že znamenají atom vodíku, mohou znamenat různé skupiny, napojené na stejné nebo různé atomy uhlíku v uvedeném kruhu. Například jestliže R⁵ a R⁶ společně znamenají skupinu =0 nebo skupinu =S, pak jsou napojeny na stejný atom uhlíku.

N-oxidy jsou zde ilustrovány tak, že se používají termíny NO, N-0, N-0 a N⁺0~. Pokud se používají, jsou zde tyto termíny považovány za ekvivalentní.

Čáry, nakreslené do kruhových systémů, znamenají, že označená vazby může být napojena na jakýkoliv substituovaný atom uhlíku kruhu.

Některé sloučeniny podle vynálezu budou svou povahou kyselé, např. takové sloučeniny, které mají karboxylovou skupinu, fenolickou, enolovou nebo tautomerní hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Mezi příklady takových solí patří sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a stříbrné soli. Patří sem rovněž soli, tvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako jsou například amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobné.

Některé bázické sloučeniny podle vynálezu také tvoří farmaceuticky přijatelné soli, např. adiční soli s kyselinami. Například pyrido-dusíkové atomy mohou tvořit soli se silnými kyselinami, zatímco sloučeniny s bázickými substituenty, jako jsou například aminové skupiny, mohou tvořit soli také se slabšími kyselinami. Mezi příklady kyselin, vhodných pro tvorbu solí, patří kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny, známé odborníkům. Tyto soli se připravují tak, že se volná báze uvede do kontaktu s dostatečným množstvím žádané kyseliny. Konvenčním způsobem se tak získá sůl. Volné báze se pak mohou regenerovat tím, že se sůl nechá zreagovat s vhodným zředěným vodným roztokem báze, jako je například zředěný vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Forma volné báze se liší od jejich příslušných solí v některých fyzikálních vlastnostech, jako je například rozpustnost v polárních rozpouštědlech. Pro účely podle tohoto vynálezu jsou však jinak tyto kyselé a bázické soli ekvivalentní s volnými bázemi.

O všech takových solích bází a kyselin se předpokládá, že jsou farmaceuticky přijatelnými solemi v rozsahu tohoto vynálezu. A všechny soli s kyselinami a bázemi jsou pro účely podle tohoto vynálezu považovány za ekvivalentní s volnými formami odpovídajících sloučenin.

V další části tohoto spisu bude uvedeno vysvětlení některých pojmů tak, že jsou používány zde:

-10CZ 280532 B6 alkylová skupina (včetně alkylové části alkoxyskupiny, alkylaminové skupiny a dialkylaminové skupiny) znamená přímý nebo rozvětvený řetěz uhlíků s jedním až dvaceti atomy uhlíku, s výhodou s jedním až šesti atomy uhlíku, cykloalkylová skupina znamená nasycené karbocyklické kruhy se třemi až dvaceti atomy uhlíku, s výhodou se třemi až sedmi atomy uhlíku, alkenylová skupina znamená přímý nebo rozvětvený řetěz uhlíků s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku s celkem dvěma až dvanácti atomy uhlíku, s výhodou se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkinylová skupina znamená přímý nebo rozvětvený řetěz uhlíků s alespoň jednou trojnou vazbou mezi atomy uhlíku s celkem dvěma až dvanácti atomy uhlíku, s výhodou se dvěma až šesti atomy uhlíku, arylová skupiny znamená karbocyklickou skupinu (s výhodou fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu) se šesti až čtrnácti atomy uhlíku s alespoň jedním fenylovým nebo napojeným fenylovým kruhem s tím, že všechny substituovatelné atomy uhlíku karbocyklické skupiny jsou brány jako možné body napojení, uvedená karbocyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny, sestávající z atomů halogenů, alkylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, kyanové skupiny, cykloalkylové skupiny, alkenyloxyskupiny, alkinyloxyskupiny, skupiny -SH, skupiny -S(O)pR^a [kde p znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R^a znamená alkylovou, fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu], skupiny -CF3, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, skupiny -COOR¹⁰ nebo skupiny NO2, substituovaná fenylová skupina znamená fenylovou skupinu, v níž jeden až tři atomy vodíku jsou substituovány stejnými nebo různými substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, sestávající z atomů halogenů, alkylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, kyanové skupiny, cykloalkylové skupiny, alkenyloxyskupiny, alkinyloxyskupiny, skupiny -SH, skupiny -S(O)pR^a [v níž p znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R^a znamená alkylovou skupinu], skupiny -CF3, aminové skupiny, alkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny, skupiny -COOR¹⁰ nebo skupiny -N02, pětičlenná heterocyklická aromatická skupina znamená karbocyklickou skupinu se dvěma dvojnými vazbami (buď -N=CH-, -N=Nnebo -CH=CH-) a alespoň jedním atomem kyslíku, síry, skupinou -N= a/nebo skupinu -N-, přerušující karbocyklickou

R¹⁰ kruhovou strukturu, kde všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíku heterocyklické aromatické skupiny jsou brány jako možné body napojení, s výhodou je pětičlenná heterocyklická aromatická skupina vybrána ze skupin, jejichž seznam je shora uveden, a atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1.0 se mohou používat následující níže uvedené postupy A až H.

-11CZ 280532 B6

A. Sloučenina obecného vzorce 2.0 se může zkondenzovat se sloučeninou obecného vzorce 3.0 v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidu (DEC), N,N*-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N,N'-karbonyldiimidazol (CDI). Získají se tak sloučeniny obecného vzorce 1.0, v němž Z znamená atom kyslíku (tj. sloučenina obecného vzorce 1.8):

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo methylenchlorid, za teploty v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi, s výhodou za teploty místnosti. Jestliže se jako kondenzační činidlo používá DCC nebo DEC, pak reakce s výhodou probíhá v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT).

B. Sloučenina obecného vzorce 2.0 se může nechat zreagovat také se sloučeninou obecného vzorce 4.0 v přítomnosti báze. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce 1.0 o struktuře 1.8:

vhodných bází jsou

Reprezentativní příklady pyridin a triethylamin. L¹ znamená vhodnou odcházející skupinu. Například sloučenina obecného vzorce 4.0 může znamenat acyl-halogenid

Ί (např. L znamená atom halogenu) nebo anhydrid kyseliny (např L^x znamená skupinu -O-C(O)-R', kde R' znamená alkylovou nebo arylovou skupinu). Sloučeniny obecného vzorce 4.0 se vyrábějí standardními způsoby, známými odborníkům, ze sloučenin obecného vzorce 3.0. Například sloučenina obecného vzorce 3.0 působením chloridu kyseliny šťavelové v inertním rozpouštědle poskytne slouče-12CZ 280532 B6

-- 1 mnu obecného vzorce 4.0, v nemz L znamená atom chloru.

C. Sloučeniny obecného vzorce 1.0 o struktuře 1.9 se mohou připravovat přímo reakcí N-alkyl(s výhodou N-methyl)-derivátu obecného vzorce 5.0 se sloučeninou obecného vzorce 4.1:

Tato reakce s výhodou probíhá v přítomnosti vhodného nukleofilu (například Lil atd.) v inertním rozpouštědle (např. v toluenu, dioxanu nebo v xylenech). L¹ znamená vhodnou odcházející skupinu, jako je například atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce OC(O)R', kde R' znamená jak shora uvedeno. Muže se přidat vhodná báze. Obvykle je vyžadováno zahřívání reakční směsi. Typicky se používá teplota v rozmezí od 50 do 300 °C (s výhodou v rozmezí od 100 do 175 °C), teplota reakce závisí na teplotě varu použitého rozpouštědla.

D. Sloučenina obecného vzorce 1.0 o struktuře 1.10 se může připravovat ze sloučeniny obecného vzorce 1.9. Tato příprava se provádí příslušným oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle, jako je například meta-chlorperbenzoová kyselina (MCPBA) v methylenchloridu, nebo peroxidu vodíku v kyselině octové. Reakce se obvykle provádí v rozmezí od 15 °C do teploty varu reakční směsi. Tento způsob je omezen jenom na některé případy, jelikož může docházet také k oxidaci jiných bázických aminových skupin, které mohou být přítomny v molekule. Sloučeniny obecného vzorce 1.9, v němž L znamená atom dusíku (L znamená N), se připravují podle shora popsaných způsobů A až C.

-13CZ 280532 B6

E. Sloučeniny obecného vzorce 1.0 o struktuře 1.11 se nejlépe připravují alkylací N-H piperidinů obecného vzorce 2.0, jak je to ilustrováno níže. Reakce sloučeniny obecného vzorce 2.0 s příslušně substituovaným reakčním činidlem obecného vzorce 6.0, v němž J znamená odcházející skupinu, jako je například atom halogenu, mesylová nebo tosylová skupina, poskytuje produkt obecného vzorce 1.11. Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo methylenchlorid za vhodné teploty, obvykle za teploty varu reakční směsi, i když se někdy mohou používat nižší teploty. Obvykle je přítomna příslušná báze, jako je například triethylamin nebo pyridin, i když to v některých případech není nutné. Příslušně substituované pyridilové reakční činidlo obecného vzorce 6.0 se může připravovat z odpovídajícího alkoholu použitím dobře známých postupů (například působením methansulfonylchloridu v triethylaminu pro J = OSO₂CH₃, a trifenylfosfinu v tetrabrommethanu pro J = Br).

R⁷ (6.0) l*L

R⁹ R⁸

F. Mnoho sloučenin obecného vzorce 1.0 o struktuře 1.11 se může připravovat také reduktivní aminací nesubstituovaného piperidinu obecného vzorce 2.0 s příslušně substituovaným pyridin-karboxaldehydem nebo ketonem obecného vzorce 7.0, jak je to uvedeno na následujícím schématu:

Tato reakce se typicky provádí v polárním rozpouštědle, jako je například ROH, např. v methanolu nebo ethanolu, popřípadě v přítomnosti činidla, které odstraňuje vodu jako je například molekulární síto (0,1 nm). Pro redukci meziproduktu Schiffovy báze je nutná přítomnost redukčního činidla, jako je například kyantrihydridoboritan sodný nebo vodík s palladiem na uhlí. Teplota reakce je udržována typicky na hodnotě 0 až 100 °C, podle použitého rozpouštědla a podle povahy sloučeniny obecného vzorce 7.0.

-14CZ 280532 B6

G. Některé sloučeniny obecného vzorce 1.0 struktury 1.12 se mohou připravovat redukcí odpovídajících amidů obecného vzorce 1.8, kde Z znamená atom kyslíku, jak je to uvedeno na následujícím schématu:

Reakcí amidu obecného vzorce 1.8 s redukčním činidlem, jako je například tetrahydridohlinitan lithný, se zredukuje karbonylová skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.12. Reakce se typicky provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, za teploty v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi. Tento způsob je omezen na ty případy, kdy redukční činidlo nebude redukovat jiné funkční skupiny, které mohou být přítomny v molekule, jako jsou například estery a ketony. Příslušně substituovaný amid obecného vzorce 1.8 se získává podle shora uvedeného postupu.

H. Sloučeniny obecného vzorce 1.0 o struktuře 1.13 se nejlépe připravují z odpovídajících sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1.8, v němž Z znamená atom kyslíku (Z =0) pomocí sulfuračního činidla, jako je například sirník fosforečný nebo Lawessonovo činidlo. Reakce se může provádět za zvýšené teploty v pyridinu, toluenu nebo jiných vhodných rozpouštědlech, i když se někdy mohou používat nižší teploty.

Sloučeniny obecného vzorce 2.0 se připraví tak, že se z příslušného karbamátu obecného vzorce 8.0 odstraní karbamoylová skupina (tj. COOR'', kde R'' znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, jako je například skupina CHC1CH₃ nebo skupina CH₂CC1₃, nebo arylovou skupinu) buď kyselou (například vodnou kyselinou chlorovodíkovou varem pod zpětným chladičem) ne

-15CZ 280532 B6 bo bázickou (například vodným hydroxidem draselným varem pod zpětným chladičem, nebo uhličitanem alkalického kovu) hydrolýzou, jak ukazuje následující schéma:

¹ H COOR

Podle povahy substituentu R'', která je zřejmá odborníkovi, se sloučenina obecného vzorce 8.0 může nechat zreagovat také s organokovovým činidlem (například s methyllithiem, jestliže R'' znamená methylovou skupinu), s redukčním činidlem (například se zinkem v kyselém prostředí, jestliže R'¹ má znamenat skupinu CH₂CC1₃), s alkoholem nebo vodou (například jestliže R'' má znamenat skupinu CHC1CH₃) nebo s vodíkem a katalyzátorem ušlechtilého kovu, jako je palladium na uhlí (například palladium na uhlí a vodík, jestliže R'' znamená aralkylovou skupinu, jako je například benzylová skupina atd.) za vzniku sloučenin obecného vzorce 2.0.

Sloučenina obecného vzorce 8.0 se může připravovat z N-alkyl (s výhodou N-methyl) sloučeniny, uvedené níže jako sloučenina obecného vzorce 5.0, způsobem, popsaným v USA patentech číslo 4 282 233 a 4 335 036 a ve světovém patentu (WO) č. 88/03138 pro podobné sloučeniny:

kde R'' znamená jak shora uvedeno. Například sloučenina obecného vzorce 5.0 se nechá zreagovat s odpovídajícím alkylesterem kyseliny chlormravenčí v inertním rozpouštědle, jako je například toluen, za vhodné teploty, například při 50 až 100 ’C. Získá se tak sloučenina obecného vzorce 8.0.

Odborníkům je rovněž zřejmé, že existují také jiné způsoby převádění sloučeniny obecného vzorce 5.0 na sloučeninu obecného vzorce 2.0. Například reakce sloučeniny obecného vzorce 5.0 s fosgenem a následně vodnou kyselinou poskytne nesubstituovaný piperidin obecného vzorce 2.0. Reakcí níže uvedené sloučeniny obecného vzorce 5.1 s bromkyanem za podmínek von Braunovy reakce se získá nitril obecného vzorce 9.0, jak je to ilustrováno níže. Následující hydrolýza nitrilu obecného vzorce 9.0 bud’ za kyselých nebo bázických podmínek poskytuje sloučeninu obecného vzorce 2.0. Tento způsob je výhodný, jestliže piperidinový nebo piperazinový kruh je substituován.

-16CZ 280532 B6

* (2.0)

V literatuře je popsáno mnoho známých způsobů, které mohou být použity pro přípravu sloučenin obecného vzorce 5.0 [Viz například USA patent číslo 2 739 968, USA patent číslo 3 956 296, USA patent číslo 4 032 642, USA patent číslo 3 922 276, USA patent číslo 3 956 296, evropský patent č. 113 226 a Tetrahedron 44. 6197 (1988).]· Dále je stručně popsáno několik způsobů, které byly použity pro přípravu sloučenin obecného vzorce 5.0.

V této části je popsána příprava sloučenin s dvojnou vazbou.

Sloučeniny obecného vzorce 5.2 (v němž T znamená atom uhlíku, na který je napojena dvojná vazba) se mohou připravovat několika způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce 5.2 se mohou připravovat z odpovídajícího alkoholu obecného vzorce 10.0 buď za kyselých nebo za bázických podmínek. Například reakcí sloučeniny obecného vzorce 10.0 s polyfosforečnou kyselinou za zvýšené teploty (teplota 150 až 200 °C) se dehydratuje alkohol za vzniku olefinu obecného vzorce 5.2. Mohou se použít také jiné kyseliny, jako je například kyselina trifluormethansulfonová nebo kyselina sírová, za různých

teplot podle povahy sloučeniny obecného vzorce 10.0 a podle použité kyseliny.
Ar\	.Ar2
	*0H (10.0)	X (5 -2)
R5“r	Xr6	—► R5-C|_RS
1	A
CH3	CH3

Alkohol obecného vzorce 10.0 se může připravit reakcí ketonu obecného vzorce 11.0 s příslušným kovovým reakčním činidlem obecného vzorce 12.0 (jako je například Grignardovo činidlo, kde M znamená skupinu MgX a X znamená atom halogenu) a v inertním rozpouštědle, jako je například ether nebo tetrahydrofuran. Jestliže je to nutné, může se reakce vařit pod zpětným chladičem. Potom se reakce zastaví. Získá se tak alkohol obecného vzorce 10.0. Kovové reakční činidlo obecného vzorce 12.0 se může připravovat obvyklými způsoby z odpovídajícího halogenového derivátu.

-17CZ 280532 B6

V o	M +r5-O-r6 N	Ar1—Ar2 ToH (10.0) R5-M- R6
(11.0)	CHj (12.0)	CHj

Mezi další způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce 5.2 patří reakce příslušně substituovaného aryl-piperidyl-ketonu obecného vzorce 18.0 nebo 18.1 s příslušně substituovaným kovovým aryl-derivátem obecného vzorce 16.0 nebo 16.1. Připraví se tak alkohol obecného vzorce 10.0, který se dále převede na sloučeninu obecného vzorce 5.2, jak bylo shora uvedeno. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, za teploty v rozmezí od -78 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, typicky při teplotě 0 °C. V tomto postupu se mohou používat různá kovová reakční činidla, například Grignardovo činidlo, kde M znamená, jak shora uvedeno.

Různě substituované diaryl-ketony obecného vzorce 11.0 se mohou připravovat mnoha známými způsoby. Výběr způsobu, který se Ί o používá, závisí z větší části na povaze substituentů Ar a Ar a na substituci na arylových kruzích. Mohou se například připravovat Friedel-Craftsovou acylací příslušně substituovaného chloridu kyseliny obecného vzorce 13.0 a 13.1 s příslušně substituovanou arylovou sloučeninou obecného vzorce 14.0 nebo 14.1. Tato reakce se provádí za obvyklých Friedel-Craftsových podmínek v inertním rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý. Reakce se může provádět také za bázických podmínek, při nichž se příslušně substituovaná kovová sloučenina s arylovým kruhem obecného vzorce 16.0 nebo 16.1 (jako je například Grignardovo reakční činidlo, kde M znamená jak shora uvedeno) nechá zreagovat s příslušné substituovaným nitrilem obecného vzorce 15.0 nebo 15.1. Tato reakce se obvykle provádí v suchém aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether za teploty v rozmezí typicky od 0 °C do teploty varu vybraného rozpouštědla podle typu tohoto vybraného rozpouštědla. Výsledný imin, který se vyrobí touto reakcí, se jednoduše zhydrolyzuje ve vodné kyselině. Získá se tak žádaný diaryl-keton obecného vzorce 11.0.

-18CZ 280532 B6

Sloučenina obecného vzorce 11.0, v —¢1^nebo —c ~ (tj. sloučeniny dále uvedenými způsoby:

Ar¹COCI + (CHa^Si---£ I (13.1)

Ar¹CHO + (CH3)₃Si—4 J (13.2) obecného vzorce

znamená skupinu může připravovat

Přípravy sloučenin obecného vzorce 11.1

Org. Chem. 53., 1748 až 1761 (1988) a (1988).

a 11.2 jsou popsány v J.

v Ann. Chem. 145 až 158

Četné sloučeniny obecného vzorce kondenzací dvou příslušně 11.0 a 17.0, stvím, jak je to popsáno v Tetrahedronu 44, ketony se nechají zreagovat se thia v polárním rozpouštědle za teploty místnosti, vzorce 5.2.

5.2 se mohou připravovat substituovaných ketonů obecného vzorce zprostředkovanou sloučeninou titanu s nízkým mocen6197 (1988). Tyto dva směsí chloridu titaničitého a lití imethoxyethan , olefin obecného , jako je například se tak odpovídající

(11.0)

Získá

07.0)

Pro přípravu různě substituovaných aryl-piperidyl-ketonů obecného vzorce 18.0 nebo 18.1 je známo mnoho různých způsobů. Výběr toho kterého způsobu závisí z větší části na povaze substituentu Ar·*· a Ar a na substituenci v arylových kruzích. Mohou se připravovat například Friedel-Craftsovou acylací příslušně substituovaného chloridu kyseliny obecného vzorce 19.0 s příslušně substituovanou arylovou sloučeninou obecného vzorce 14.0 nebo 14.1. Tato reakce se provádí za podmínek obvyklých pro Friedel-Craftsovou reakci v inertním rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid hlinitý. Reakce se může provádět také za bázických podmínek, při nichž se příslušně substituovaná kovová arylová sloučenina obecného vzorce 16.0 nebo 16.1 (jako je například Grignardovo činidlo, kde M znamená jak shora uvedeno) nechá zreagovat s příslušně substituovaným nitrilem obecného vzorce 20.0. Tato reakce se obvykle provádí v suchém aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, za různých teplot v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem podle typu použitého rozpouštědla. Výsledný meziprodukt - imin, který se získá touto reakcí, se pak jednoduše zhydrolyzuje vodnou kyselinou. Získá se tak žádaný aryl-piperidyl-keton obecného vzorce 18.0 nebo 18.1. Tuto reakci lze však také provést tak, že se kovová složka a nitril zamění, takže z piperidinu se připraví kovová část (obecného vzorce 12.0) a arylová sloučenina se substituuje nitrilem (sloučenina obecného vzorce 15.0 nebo 15.1). Tato reakce se pak provádí za stejných podmínek jako shora popsáno. Získá se tak imin, který se zhydrolyzuje. Připraví se aryl-piperidyl-keton obecného vzorce 18.0 nebo 18.1.

-20CZ 280532 B6

Sloučeniny s jednoduchou vazbou se připravují následujícím postupem. Pro přípravu meziproduktů typu, v němž T znamená skupinu CH a mezi T a atomem uhlíku, který váže dvě arylově skupiny Ar¹ a Ar², existuje jednoduchá vazba, je v literatuře popsáno mnoho různých způsobů. Některé výhodné způsoby jsou zde nyní uvedeny.

Sloučeniny obecného vzorce 22.0, v němž R''' znamená methylovou skupinu, se mohou připravovat z olefinových derivátů obecného vzorce 21.0 (tj. sloučeniny obecného vzorce 5.2) katalytickou hydrogenací s použitím různých katalyzátorů, jako je například platina, rhodium, ruthenium nebo palladium, na různých nosičích. Například reakce sloučeniny obecného vzorce 21.0, v němž R''' znamená methylovou skupinu, s vodíkem v přítomnosti 5% palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, vede k redukci dvojné vazby za vzniku sloučeniny obecného vzorce 22.0 (R''' znamená methylovou skupinu, tj. sloučenina dále uvedeného obecného vzorce 5.3).

V některých případech, podle povahy substituentů, se může hydrogenovat shora uvedená sloučenina obecného vzorce 21.0, v němž R''' znamená skupinu obecného vzorce

(tj. sloučenina obecného vzorce 1.0) nebo v němž R''' znamená atom vodíku (tj. sloučenina obecného vzorce 2.0). Připraví se tak odpovídající sloučenina obecného vzorce 22.0 s jednoduchou vazbou. Podmínky pro tuto konverzi jsou stejné, jak bylo shora popsáno .

Sloučeniny obecného vzorce 5.3 se mohou připravovat z odpovídajících alkoholových derivátů obecného vzorce 10.0 reduktivním odstraněním hydroxylové skupiny za různých podmínek. Například zpracováním sloučeniny obecného vzorce 10.0 s trimethylsilanem, jak je to popsáno Kishim [J. Amer. Chem. Soc. 104, 4976 (1982).], se může získat odpovídající sloučenina obecného vzorce 5.3.

-21CZ 280532 B6

Třetím způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce 5.3 je reakce příslušně substituovaného Grignardova činidla nebo jiného podobného kovového činidla obecného vzorce 12.0 s příslušně substituovaným derivátem obecného vzorce 23.0 (v němž L² znamená atom halogenu nebo jinou vhodnou odcházející skupinu). Tyto reakce se obvykle provádějí v inertním rozpouštědle, jako je například ether, toluen nebo tetrahydrofuran, za teploty v rozmezí od asi -78 °C do asi 50 °C. Připraví se tak sloučenina obecného vzorce 5.3. Kovový substituent a odcházející skupina L² mohou být také zaměněny, jak shora uvedeno, jako ve sloučeninách obecného vzorce 24.0 a 25.0, a nechány zreagovat za stejných podmínek. Připraví se tak stejná sloučenina obecného vzorce 5.3.

Příslušně substituovaný derivát obecného vzorce 23.0 se jednoduše připraví z odpovídajícího alkoholu obecného vzorce 26.0 reakcí s halogenačním činidlem nebo aktivačním činidlem. Pro převedení alkoholu na odpovídající halogenid se mohou použít různé způsoby podle požadované skupiny L^z a podle povahy alkoholu. Například, jestliže je požadován chlorderivát (L² znamená atom chloru), může se jednoduše nechat zreagovat alkohol obecného vzorce 26.0 s chloračním činidlem, jako je například thionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý nebo oxychlorid fosforečný, v inertním rozpouštědle, jako je například toluen. Získá se tak odpovídjící chlorderivát obecného vzorce 23.0. Pro přípravu vhodných odcházejících skupin L² ve sloučenině obecného vzorce 23.0 se může použít aktivační činidlo, jako je například methansulfonylchlorid, benzen- nebo toluensulfonylchlorid, nebo trifluormethansulfonylchlorid.

-22CZ 280532 B6

(26.0)V ¹ OH

Alkohol obecného vzorce 26.0 se získává z odpovídajícího diarylketonu obecného vzorce 11.0 různými reduktivními způsoby. Mohou se používat různá redukční činidla, jako je například tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydridoboritan sodný nebo draselný, lithium atd. Jejich výběr závisí hlavně na substituentech, které jsou přítomny v diarylketonu. Výběr rozpouštědla obvykle závisí na použitém redukčním činidle.

Sloučenina obecného vzorce 26.0 se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 28.0 nebo 28.1 s aldehydem obecného vzorce 27.0 nebo 27.1, jak je to dále uvedeno, v nichž M¹ znamená skupinu MgX₂ a X znamená atom halogenu, nebo M¹ znamená atom lithia, trialkylsilylovou skupinu atd.

Ar¹M¹ + (28.1)

H(CO)Ar* (27.0) ^Ar

Ar (CO)H (27.0) + MW (28.0)

Piperazinové sloučeniny se připravují následujícím způsobem. Pro přípravu meziproduktů, v nichž T znamená atom dusíku a mezi T a atomem uhlíku, který nese dvě arylově skupiny, existuje jednoduchá vazba, lze použít rozmanité způsoby, které jsou opět z literatury. Následuje několik výhodných způsobů přípravy.

Níže uvedená sloučenina obecného vzorce 29.0 se nejlépe připravuje alkylací příslušně substituované piperazinové sloučeniny obecného vzorce 30.0 sloučeninou obecného vzorce 23.1, která obsahuje příslušně substituovaný halogenid nebo jinou podobnou shora uvedenou odcházející skupinu L¹ (například atom halogenu, tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu) a v němž R''' znamená jak shora uvedeno. Reakce se provádí obvykle v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo toluen, typicky za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Získá se tak alkylovaný piperazin. Reakce se může provádět v přítomnost báze, jako je například triethylamin nebo uhličitan draselný, i když lze bázi v některých případech vynechat. Jestliže R’'¹ znamená příslušně substituovanou nikotinamidovou nebo pyridylmethylovou skupinu, potom výsledný alkylovaný piperazin obecného vzorce 29.0 znamená sloučeninu obecného vzorce 1.0 podle vy-23CZ 280532 B6 nálezu. Jestliže však R'’' znamená buď atom vodíku nebo methylovou skupinu, potom výsledný hydrogenovaný nebo alkylovaný piperazin obecného vzorce 29.0 musí být převeden na sloučeniny obecného vzorce 1.0 podle vynálezu, jak shora popsáno.

(23.1)

R...

Alternativní cestou generace hydrogenovaných nebo alkylovaných piperazinů obecného vzorce 29.0 je reduktivní aminace diarylketonu obecného vzorce 11.0 příslušně substituovaným piperazinem obecného vzorce 30.0. Reakce se typicky provádí v polárním rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, popřípadě v přítomnosti činidla, které odstraňuje vodu, jako jsou například molekulární síta (0,3 nm). Meziprodukt - iminiová sůl se zredukuje na hydrogenované nebo alkylované piperaziny obecného vzorce 29.0 různými redukčními činidly, jako je například trihydridokyanboritan sodný, nebo katalytickou hydrogenací, napříkld vodíkem s palladiem na uhlí.

Ve shora uvedeném postupu je někdy žádoucí a/nebo nutné během reakce chránit některé R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, atd. skupiny. Ve shora uvedených postupech jsou použity některé chránící skupiny. Odborníkům však je zřejmé, že se místo těchto chránících skupin mohou používat jiné chránící skupiny. Použitelné konvenční chránící skupiny jsou popsány Greenem T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981. Například skupiny, které jsou uvedeny v prvním sloupci v následující tabulce 1, mohou být chráněny jako skupiny, uvedené ve druhém sloupci této tabulky.

-24CZ 280532 B6

Tabulka 1

Chráněné skupiny

1. skupiny, které mají být chráněny

-COOH

2. chráněné skupiny

-COOalkyl, -COObenzyl -COOOfenyl

>NH	>NCOalkyl >NCObenzyl >NCOfenyl
>CO	>0
-OH	-OCH2fenyl -och3 -OSí(CH3)2(terc.Bu)

-NHR, jestliže R znamená jakýkoliv substituent na aminové skupině v rozsahu bodů patentových nároků

-nr-co-cf₃

-nrcoch₃

-nrch₂

-25CZ 280532 B6

Tabulka 1 - pokračování

Chráněné skupiny

1. skupiny, které mají být chráněny	2. chráněné skupiny
-nh2	O 0 -NH-C(0)-0( terč.Bu)

Mohou se používat rovněž jiné chránící skupiny, dobře známé odborníkům. Po reakci nebo po reakcích se chránící skupiny mohou odstranit standardními postupy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají destičky aktivující faktor (PAF) a vlastnosti antagonisty histaminu. Jsou tedy užitečné, jestliže jako faktor u onemocnění nebo poruchy funguje PF a/nebo histamin. Patří sem alergická onemocnění, jako je například astma, alergická rinitida (zánět nosní sliznice), syndrom respirační úzkosti u dospělých, urtikarie a zánětlivá onemocnění, jako je například reumatická artritida a osteo-artritida (zánět kostí a kloubů). PAF je například důležitým mediátorem takových procesů, jako je srážení destiček, kontrakce hladkých svalů (zvláště v plicní tkáni), eozinofilní chemotaxe, vaskulární permeability a neutrofilní aktivace. Nedávný důkaz implikuje PAF jako základní faktor, účastníci se hyperreaktivity při cestování vzduchem.

PAF antagonistické vlastnosti těchto sloučenin mohou být demonstrovány níže popsanými standardními farmakologickými testovacími postupy. Tyto testovací postupy jsou standardní testy, používané pro stanovení PAF antagonistické aktivity a pro vyhodnocení užitečnosti uvedených sloučenin při paralyzování biologických účinků PAF. Tento in vitro test je jednoduchým vyhledávacím testem, zatímco in vivo test napodobuje klinické používání PAF antagonistů, aby se získala data, která stimulují klinické použití zde popsaných sloučenin.

V následující části tohoto spisu budou popsány in vitro studie .

Test srážení destiček: Destičky aktivující faktor (PAF) způsobuje srážení destiček mechanismem, který je zprostředkován receptorem. PAF-indukované srážení destiček tedy poskytuje jednoduchý a vhodný test pro vyhledávání sloučenin na PAF antagonismus .

Od zdravých lidských mužských dárců se odebere lidská krev (50 ml) v antikoagulačním roztoku (5 ml), obsahujícím citran sodný (3,8 %) a dextrózu (2 %). Krev se odstředuje při 110 x g po dobu 15 minut. Supernatantová plazma, bohatá na destičky (PRP), se pečlivě přenese do polypropylenové zkumavky. Odstředováním PRP

-26CZ 280532 B6 při 12 000 x g po dobu 2 minut se připraví plazma, chudá na destičky (PPP). PRP se použije během tří hodin od odebrání krve.

PAF se rozpustí ve směsi chloroformu s methanolem (v poměru 1:1; objemové díly) na koncentraci 2 mg/ml a skladuje se při teplotě -70 °C. Část tohoto roztoku se přenese do polypropylenové zkumavky a vysuší se v proudu plynného dusíku. K vysušenému vzorku se přidá Hepes-solný-BSA pufr (25 mH Hepes, pH 7,4, 1254 mM chloridu sodného, 0,7 mM chloridu hořečnatého a 0,1 % BSA) (BSA znamená hovězí sérový albumin). Získá se tak 1 mM roztok. Roztok se podrobí pětiminutovému působení ultrazvuku. Tento zásobní roztok se dále zředí na příslušné koncentrace Hepes-solným-BSA pufrem. Kolagen a adenosindifosfát (ADP) se koupí jako roztoky. Testované sloučeniny se nejdříve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) na koncentraci 50 mM a potom se dále ředí Hepes-solným-BSA pufrem na příslušné koncentrace.

Jestliže se k PRP přidá agregační činidlo, jako je například PAF, destičky se shluknou. Agregometrem se kvantitativně změří tato agregace a srovná se světelná transmise (v infračervené oblasti) PPP a PRP. Agregační analýza se provádí (dvoukanálovým agregometrem. PRP (0,45 ml) v kyvetě agregometru se kontinuálně míchá při teplotě 37 °C. K PRP se přidají roztoky (50 μΐ) testovaných sloučenin nebo ředidla a po dvouminutové inkubaci se přidá 10 až 15 μΐ podíly PAF roztoku tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace 1 az 5.10 Μ. V různých pokusech se agregační odpověd udržuje v daném limitu měněním koncentrace PAF. V inkubacích se pokračuje tak dlouho, dokud zvýšení transmise světla nedosáhne maxima (obvykle dvě minuty). Toto zvýšení světelné transmise, které udává agregaci destiček, se přenáší do počítače. Počítač vypočte sklon transmisní změny, čímž se získá rychlost agregace. Hodnoty inhibice se vypočtou tak, že se srovnají rychlosti agregace, které se získají v nepřítomnosti a v přítomnosti sloučeniny. Pro každý pokus se jako pozitivní kontrola použije standardní PAF antagonista, jako je například 8-chlor-6,11-dihydro-ll-(1-acetyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin.

Sloučeniny, které inhibují PAF-indukovanou agregaci, se testují proti několika jiným srážecím činidlům včetně kolagenu (0,2 mg/ml) a ADP (2 μΜ). Sloučeniny, které nevykazují žádnou aktivitu proti těmto posledně uvedeným činidlům, byly považovány za specifické PAF antagonisty. Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce II.

V další části tohoto spisu budou popsány in vivo studie: agonistem indukované odpovědi.

Spazmogenem indukovaný bronchospazmus u morčat: Morčata samců Hartley (o hmotnosti 450 až 550 g) byla získána z Charles River Breeding Laboratories. Zvířata byla přes noc upevněna. Následující den byla zvířatům dána narkóza 0,9 ml/kg dilaurethanu (obsahující 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu) intraperitoneálně. Do levé jugulárni (hrdelní) žíly byla zavedena kanyla pro podávání sloučenin. Do průdušnice (trachey) byla zavedena kanyla a zvířata byla nechána dýchat dýchacím přístrojem pro hlodavce 55 tepy za minutu s tepovým objemem 4 ml. Vedlejší raménko k průdušnicové kanyle

-27CZ 280532 B6 bylo spojeno s měřičem tlaku, aby se získalo kontinuální měření nadouvacího tlaku. Bronchokonstrikce se měří jako procento zvýšení nadouvacího tlaku, které dosahuje maxima během pěti minut po vyvolání odezvy spazmogenem. Vyvolání odezvy u zvířat se provádí intravenózně bud histaminem (10 μg/kg) nebo PAF (0,4 μg/kg v isotonickém solném roztoku, obsahujícím 0,25 % hovězího sérového albuminu). U každého zvířete byla odezva vyvolána pouze jediným spazmogenem. Účinek sloučeniny na bronchospazmus se vyjadřuje jako procento inhibice zvýšení nadouvacího tlaku ve srovnání se zvýšením o kontrolní skupiny. Výsledky pro reprezentativní příklady sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce II níže. První dvě sloučeniny v tabulce II jsou známé sloučeniny, které jsou zde uvedeny kvůli srovnání.

Tabulka II

PAF antagonismus (in vitro) IC50 (μΜ)	agonista bronchospazmu (in vivo) - orálně
PAF histamin
	dávka % in- dávka % in(mg hibi (mg hibina kg) ce na kg) ce

175 <50 1 >50

0,61 3

3 48

-28CZ 280532 B6

Tabulka II - pokračování

	PAF antagonismus (in vitro) IC50 (μΜ)	agonista bronchospazmu
(in	vivo)	- orálně
		PAF	histamin
Ar1 Ar2	T	Z	dávka (mg na kg)	% inhibi ce	- dávka (mg na kg)	% inhibice
0- -Ο01	1 c	0 0,5	3	100	3	0
O X)	1 c	0 3	3	44	3	0
σΌ·01	1 N	0 1	3	99	3	30
		H2 12	3	18	3	95
c,-a^	1 N	o, 0,2	3	22	n. t.

-29CZ 280532 B6

Tabulka II - pokračování

	PAF antagonismus (in vitro) IC50 (μΜ)	agonista bronchospazmu (in vivo) - orálně
PAF histamin
Ar1	Ar2	T	Z	dávka % in- dávka % in(mg hibi (mg hibina kg) ce na kg) ce

O	N	0	1	3 73	10 25
ÍA	II c	0	2	n.t.	n.t.
Cllí^ IA	II c	h2	20	n.t.	n.t.
CIŮ	1 N	H2	15	n.t.	n.t.
Xl	1 N	h2	12	n.t.	n.t.
	II c	0	0,5	n.t.	n.t.
c,a	II c	H2	35	n.t.	n.t.
c,a	II c	0	1	n.t.	n.t.

n.t. znamená netestováno

-30CZ 280532 B6

Sloučeniny obecného vzorce 1.0 vykazují různě silné PAF antagonistické a antihistaminové vlastnosti, t.j. některé sloučeniny mají silnou PAF antagonistickou aktivitu, ale slabší protihistaminovou aktivitu. Jiné sloučeniny mají silné protihistaminové vlastnosti, ale slabší PAF antagonistické vlastnosti. Některé sloučeniny jsou jak silnými PAF antagonisty, tak potenciálními protihistaminovými prostředky. V rozsahu tohoto vynálezu je tedy použití každé z těchto sloučenin, jestliže je to klinicky vhodné. Například, jestliže je požadován silný PAF antagonista, ale jestliže je nutná slabší protihistaminová aktivita, může klinický lékař vybrat takovou sloučeninu, která by měla tyto uvedené vlastnosti. Nebo jestliže je alternativně požadován jak silný PAF antagonismus, tak protihistaminová aktivita, může být klinikem využita jiná sloučenina podle tohoto vynálezu.

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin, popsaných podle tohoto vynálezu, se mohou používat inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče, a to bud v pevné nebo v kapalné formě. Mezi pevné prostředky patří prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, oplatky a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat od asi 5 procent do asi 70 procent aktivní složky. Odborníkům jsou známy vhodné pevné nosiče, např. uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, cukr a laktóza. Tablety, prášky, oplatky a tobolky se mohou používat jako pevné dávkové formy pro orální podávání.

Při přípravě čípků se nejdříve roztaví nízkotající vosk, jako je například směs glyceridů mastných kyselin, nebo kakaové máslo. Aktivní složka se pak v tavenině homogenně disperguje mícháním. Roztavená homogenní směs se vlije do vhodně tvarovaných forem, nechá se ochladit a ztuhnout.

Mezi prostředky v kapalné formě patří roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad mohou být uvedeny vodné roztoky nebo vodné propylenglykolové roztoky pro parenterální injekce.

Mezi kapalné prostředky patří také roztoky pro intranazální podávání.

Mezi aerosolové prostředky, vhodné pro inhalace, patří roztoky a pevné prostředky v práškované formě, které se mohou kombinovat s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je například inertní stlačený plyn.

Patří sem také pevné prostředky, o kterých se předpokládá, že budou krátce před použitím převedeny na prostředky kapalné bud pro orální nebo pro parenterální podávání. Mezi takové kapalné prostředky patří roztoky, suspenze a emulze.

Může být žádoucí, aby sloučeniny podle tohoto vynálezu byly podávány transdermálně. Transdermální prostředky mohou existovat ve formě krémů, omývadel, aerosolů a/nebo emulzí. Mohou být obsaženy v transdermální náplasti nebo v zásobníku tak, jak je to obvyklé pro tento účel.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají orálně.

-31CZ 280532 B6

Farmaceutický prostředek je s výhodou v jednotkové dávkové formě. V takové formě je prostředek rozdělen na jednotkové dávky, obsahující příslušná množství aktivní složky, např. takové účinné množství, aby se dosáhlo žádaného účelu.

Množství aktivní složky v jednotlivé dávce prostředku se může měnit nebo upravovat od asi 0,1 mg do 1 000 mg, výhodněji od asi 1 mg do 300 mg, podle příslušné aplikace. Odpovídající dávka se stanoví tak, že se aktivita sloučeniny srovná s aktivitou známé protihistaminové sloučeniny, jako je například 8-chlor-6,11-dihydro-11-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cykloheptaf1,2-b]pyridin, což je sloučenina, která je popsána v USA patentu číslo 4 282 233.

Skutečně použitá dávka se muže měnit podle potřeb pacienta a podle stavu, který je léčen. Stanovení příslušné dávky pro příslušnou situaci je dáno zkušenostmi odborníku. Obvykle se v léčení začíná s menšími dávkami, které jsou menší, než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje po malých přídavcích až do optimálního účinku, kterého lze za daných okolností dosáhnout. Z důvodu vhodnosti je možné celkovou denní dávku rozdělit a podávat ji po částech během dne, jestliže je to žádoucí.

Množství a frekvence podávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se reguluje podle posudku dohlížejícího klinika, který přitom posuzuje takové faktory, jako je věk, stav a velikost pacienta a rovněž i prudkost symptomů, které jsou léčeny. Typickým doporučeným dávkovým režimem je orální podávání od 10 mg do 1 500 mg/den, s výhodou od 10 do 750 mg za den, ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách, aby se dosáhlo zmírnění příznaků. Tyto sloučeniny nejsou toxické, jestliže se podávají v rozmezí těchto dávek.

Vynález, který je zde popsán, je doložen na následujících preparativních příkladech, které nebyly zkonstruovány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Odborníkům jsou zřejmé alternativní způsoby a analogické struktury, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Preparativní příklad IA

-32CZ 280532 B6

Směsí 9,3 g (31,1 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce A (USA patent číslo 2 739 968) ve 100 ml tetrachlormethanu se za teploty místnosti nechá probublávat fosgen 25 minut. Směs se pak vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem, načež se zředí etherem a výsledná pevná látka se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se tak 8,4 g (78 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce B jako červeně hnědý olej.

Preparativní příklad 1B

Směs 7,3 g (21,0 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce B ve 100 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívá třicet minut na 100 ^OC. Roztok se pak ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje se a extrahuje se etherem. Organická část se vysuší, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získá se tak shora uvedená sloučenina vzorce C jako hnědý olej.

Preparativní příklad 2A

(D)

Ke směsi Grignardova činidla, které se připraví ze 490 g l-methyl-4-chlorpiperidinu v 7 000 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C, se pomalu přidává roztok 376 g 2-benzoylthiofenu (tj. sloučenina vzorce D) v 1 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Tato směs se pak vaří přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se částečně zahustí, odparek se ochladí na 0 °C, pomalu se smíchá s 2 000 ml nasyceného vodného chloridu amonného a extrahuje se chloroformem. Organická část se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získá se tak surový produkt. Tento produkt se pak rozmíchá s petroletherem. Výsledná pevná látka se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se tak 284 g

-33CZ 280532 B6 sloučeniny shora uvedeného vzorce E jako světle hnědá pevná látka, t.t. 141 až 144 °C.

Preparativní příklad 2B

Směs 86,1 g (0,3 mol) sloučeniny vzorce E, 860 ml ledové kyseliny octové a 170 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá dvě hodiny na parní lázni. Tato směs se pak zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě, zalkalizuje se 50% vodným hydroxidem sodným a extrahuje se etherem. Organický podíl se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získá se tak 78,0 g sloučeniny shora uvedeného vzorce F jako hnědý olej.

Preparativní příklad 2C

CO₂CH₂CH₃

Ke směsi 66,0 g (0,6 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 700 ml suchého benzenu se pomalu přidá roztok 53,0 g (0,2 mol) sloučeniny vzorce F v 500 ml suchého benzenu. Tato směs se pak vaří přes noc pod zpětným chladičem, potom se ochladí a vlije do vody. Organická část se oddělí, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získá se světle hnědý olej. Surový produkt se rozmíchá s petroletherem. Získá se tak pevná látka, která překrystalováním z hexanu poskytne 58,0 g sloučeniny shora uvedeného vzorce G jako pevnou látku. Teplota tání 79 až 83 °C.

-34CZ 280532 B6

Preparativní příklad 2D

N i

N H

CO₂CH₂CH₃

Směs 77,0 g (0,234 mol) sloučeniny vzorce G a 77,0 g (1,37 mol) hydroxidu draselného ve 2 000 ml ethanolu se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Tato směs se zahustí ve vakuu a odparek se smíchá s vodou a extrahuje etherem. Organická část se oddělí, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Získá se tak světle hnědý olej, který sestává ze směsi výchozího materiálu a sloučeniny vzorce H. Proto se surový produkt a 75,0 g (1,34 mol) hydroxidu draselného ve 2 000 ml isopropanolu opět vaří pod zpětným chladičem přes noc. Směs se pak zahustí ve vakuu a odparek se smíchá s vodou a extrahuje etherem. Organická část se oddělí, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Získá se tak světle hnědý olej. Tento surový produkt se nejdříve rozmíchá s petroletherem a potom se překrystaluje z petroletheru. Získá se 49,0 g sloučeniny shora uvedeného vzorce H jako bílá pevná látka s t.t. 67 až 69 °C.

Preparativní příklad 3A

OH

Ke směsi 33,0 g (15,2 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce J v 1 500 ml methanolu se při 0 °C přidá po částech 18,0 g (476 mmol) hydridoboritanu sodného. Reakční směs se pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se reakční směs vlije do ledové vody, nasycené chloridem sodným a extrahuje se chloroformem. Organická část se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Získá se tak světle hnědý olej, který stáním ztuhne. Získaná pevná látka se překrystaluje z isopropyletheru. Výtěžek je 32,0 g (97 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce K jako bílá pevná látka.

Jestliže se použije v podstatě stejný postup jako shora uvedeno, ale nahradí-li se sloučenina vzorce J sloučeninou vzorce L (která je dostupná podle způsobu, uvedeného v J. Org. Chem.

-35CZ 280532 B6

52, 1748 až 1761 (1988), připraví se sloučenina níže uvedeného vzorce M, teplota tání 83 až 84 °C (ze směsi dichlormethanu s petroletherem).

Ke směsi 20,0 g (168 mmol) thionylchloridu se při 10 °C pomalu přidá roztok 32,0 g (146 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce N ve 400 ml suchého benzenu. Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se tři hodiny a potom se za chlazení přidá 50,0 g (494 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá dalších třicet minut, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se předestiluje ve vakuu (t.v. 134 až 136 °C při 66,7 Pa). Získá se tak 18,0 g (52 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce P jako červený olej.

Jestliže se použije stejný postup jako shora uvedeno, ale jestliže se sloučenina vzorce N nahradí sloučeninou vzorce M, vyrobí se dále uvedená sloučenina vzorce Q.

to)

Preparativní příklad 3C

Ke směsi 11,7 g (74,0 mmol) N-ethoxykarbonylpiperazinu (sloučenina vzorce R) a 7,95 g (75,0 mmol) bezvodého uhličitanu sodného ve 400 ml suchého xylenu se pomalu přidá roztok 18,0 g (75,6 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce P ve 150 ml suchého xylenu. Tato směs se pak vaří pod zpětným chladičem 40 hodin, po varu se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný podíl se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje se chloroformem. Takto získaná organická část se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získá se tak hnědý olej, který stáním tuhne. Získaná pevná látka překrystalováním z acetonitrilu poskytne 6,5 g (24 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce S jako pevnou látku.

Preparativní příklad 3D

Směs 2,50 g (6,95 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce S ve 250 ml 18% vodné kyseliny chlorovodíkové se vaří tři dny pod zpětným chladičem. Tato směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje se koncentrovaným hydroxidem sodným a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Spojené organické podíly se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Odparek se přečistí flash-chromatografií [4 až 5 % methanolu, nasyceného amoniakem, v methylenchloridu]. Získá se tak 1,68 g (84 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce T jako olej.

Preparativní příklad 4

H

Roztok sloučeniny shora uvedeného vzorce Q (0,5 g, připravené jak je to popsáno v preparativních příkladu 3B) v suchém

-37CZ 280532 B6 tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k roztoku piperazinu (2,12 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný roztok se míchá 18 hodin při teplotě 25 ’C pod dusíkem. Tento roztok se pak zahustí, odparek se zalkalizuje koncentrovaným vodným amoniakem a extrahuje se dichlormethanem a ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým zfiltrují a zahustí. Odparek se chromatograf uje na silikagelu. Eluci kolony směsí dichlormethanu s methanolem a vodným amoniakem (98:1,8:0,2; objemové díly) se získá sloučenina shora uvedeného vzorce U.

Preparativní příklad 5A

teplotě asi

100 ”C)

K horkému (o roztoku sloučeniny V (2,0 g) (který se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je to popsáno ve shora uvedeném preparativním příkladu 2A) v kyselině octové (10 ml), obsahující anhydrid kyseliny octové (2 ml) pomalu přidá acetylchlorid (2 ml). Reakční směs hodiny pod sledná směs zalkalizuje se 50-a se dichlormethanem. natým, zfiltrují uhlí, a zahustí, směsí hexanů s ethylacetátem tak sloučenina shora uvedeného vzorce

304 (M⁺).

, se se pak vaří dvě zpětným chladičem, ochladí a zředí vodou (5 ml). Výše zahustí, aby se tak odstranila kyselina octová, *· vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje Spojené extrakty se vysuší nad síranem hořečvrstvou infuzoriové hlinky, obsahující aktivní Odparek se chromatografuje na silikagelu, eluce (20:80, objemové díly). Připraví se W, hmotové spektrum: m/z

Preparativní příklad 5B

-38CZ 280532 B6

Trichlorethylester kyseliny chlormravenčí (3,00 g) se přidá k roztoku sloučeniny shora uvedeného vzorce W (1,03 g) v suchém benzenu (40 ml), obsahujícím uhličitan draselný (0,1 g), který se vaří pod zpětným chladičem. Výsledná směs se pak vaří pod zpětným chladičem 18 hodin, ochladí a zahustí. Roztok odparku v dichlormethanu se promyje vodou a zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysušený (síranem hořečnatým) a zfiltrovaný organický roztok se potom odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu. Eluce kolony směsí dichlormethanu s methanolem (9:1, objemové síly) poskytla sloučeninu shora uvedeného vzorce X, t.t. 141 až 145 °C (ze směsi dichlormethan-petrolether).

Preparativni příklad 5C

K roztoku sloučeniny shora uvedeného vzorce X (1,39 g) v kyselině octové (20 ml se přidá zinkový prach (0,85 g). Výsledná směs se zahřívá na 80 °C dvě hodiny, potom se ochladí, zinek se odfiltruje, promyje kyselinou octovou a vodou. Filtrát a promývací roztoky se spojí. Výsledný roztok se zahustí. Odparek se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok se pak extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Získá se tak olej. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu, eluce směsí methanolu s ethylacetátem v poměru 9:1, se získá sloučenina shora uvedeného vzorce Y jako olej, hmotové spektrum: m/z 290 (M⁺).

Jestliže se postupuje v podstatě stejným způsobem, jak shora uvedeno v preparativních příkladech 5A až 5C, ale nahradí-li se sloučenina vzorce V sloučeninami níže uvedených vzorců A¹ a B¹, připraví se sloučeniny mže uvedeneho vzorce C^x a vzorce D .

δ 3.34 (-CH₃) ppm

-39CZ 280532 B6

Preparativní příklad 6

OH

Ke 4-pyridylkarbinol-N-oxidu (10 g) se pomalu za intenzivního míchání přidá thionylchlorid (6,4 ml). Pevná látka se rozpustí . Reakční směs se zahřívá, uvolňuje se plyn a směs ztuhne. Ochlazená pevná látka se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší při teplotě 40 °C ve vakuu. Získá se tak hydrochlorid 4-pyridylmethylchlorid-N-oxidu.

Příklad 1

Ke směsi 364 mg (1,28 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce C (preparativní příklad 1B) a 193 mg (1,39 mmol) N-oxidu isonikotinové kyseliny v 15 ml suchého methylénchloridu se při 0 °C a v atmosféře argonu přidá 362 mg (1,89 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (DEC) a potom 170 mg (1,26 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Ledová lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodiny se reakční směs vlije do methylénchloridu a promyje se

-40CZ 280532 B6 dvakrát vodou a jednou solným roztokem. Organická část se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získá se tak odparek, který se přečistí flash-chromatografií [5 % methanolu v methylenchloridu]. Výtěžek je 505 mg (97 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce AA jako bílá sklovitá pevná látka. Hmotové spektrum (FAB): m/z 406 (M⁺ + 1).

Příklad 2

Ke směsi 263 mg (1,05 mmol) 4-(difenylmethylen)piperidinu [Tetrahedron 44, 6197 (1988).] a 190 mg (1,37 mmol) N-oxidu isonikotinové kyseliny v 15 ml suchého methylenchloridu se při 0 °C a v atmosféře argonu přidá 300 mg (1,57 mmol) DEC, následovaného 142 mg (1,05 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Ledová lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině se reakční směs vlije do methylenchloridu, promyje se dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného. Organický podíl se vysuší nad síranem sodným. Zfiltruje a zahustí ve vakuu. Získá se tak odparek, který se vyčistí flash-chromatografií [5 % methanolu v methylenchloridu]. Připraví se tak 353 mg (91 %) titulní sloučeniny jako olej. Ten se dále přečistí rekrystalizací z methylenchloridu s isopropyletherem. Získá se sloučenina shora uvedeného vzorce AB jako bílá pevná látka, t.t. 151 až 152 °C, hmotové spektrum (CI): m/z 371 (M⁺+ 1).

Příklad 3

Sch 47215

-41CZ 280532 B6

Ke směsi 2,01 g (8,04 mmol) 1-difenylmethylpiperazinu, 1,11 g (7,98 mmol) N-oxidu isonikotinové kyseliny a 1,11 g (8,21 mmol) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu ve 40 ml suchého methylenchloridu se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku přidá roztok 1,62 g (10,2 mmol) DEC ve 40 ml methylenchloridu. Tato směs se pak pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se reakční směs vlije do 10% vodného dihydrogenfosforečnanu sodného (hmotností díly k objemovým dílům) a extrahuje se methylenchloridem. Organický podíl se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Odparek se přečistí flash-chromatografií [5 % methanolu, nasyceného amoniakem, v methylenchloridu]. Získá se tak žádaný produkt. Tento produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu s ethylacetátem a isopropyletherem. Připraví se tak 1,00 g (34 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce AC jako bílá pevná látka, t.t. 168 až 170 °C, hmotové spektrum (Cl): m/z 374 (M⁺+ 1).

Jestliže se postupuje v podstatě podle stejného postupu, jako je shora uvedeno v příkladu 3, ale jestliže se nahradí výchozími sloučeninami, uvedenými v prvním sloupci níže uvedené tabulky III 1-difenylmethylpiperazin, připraví se sloučeniny, které jsou uvedeny v druhém sloupci v tabulce III. Fyzikální data těchto sloučenin podle vynálezu jsou uvedena ve třetím sloupci tabulky III.

Tabulka III výchozí sloučenina fyzikální sloučenina podle vynálezu vlastnosti .Cl

sklo, hmot, spektrum (Cl): m/z 408 (M⁺+ 1)

-42CZ 280532 B6

Tabulka III - pokračování výchozí sloučenina sloučenina podle vynálezu fyzikální vlastnosti

sklo, hmot. spektrum (FAB): m/z 409 (M⁺+ 1) m/z 414 (M⁺+ 1) m/z 415 (M⁺+ 1)

-43CZ 280532 B6

Tabulka III - pokračování výchozí sloučenina sloučenina podle vynálezu fyzikální vlastnosti

sloučenina Y

sloučenina C¹

t.t. 207 až

209 °C (z acetonu s hexany) m/z 409 (M⁺+ 1)

sklo, hmot, spektrum (Cl) m/z 377 (M⁺+ 1)

-44CZ 280532 B6

Tabulka III - pokračování výchozí sloučenina sloučenina podle vynálezu fyzikální vlastnosti

sklo, hmot. spektrum (FAB): m/z 411 (M⁺ + 1)

Příklad 4

směsi (2,06 se při (1,03 mmol) triethylaminu

4-pyridylkarbinol-N-oxidu v 10 ml suchého methylen129 mg mmol)

C a v atmosféře dusíku přidá 80 μΐ (1,55 mmol)

Ke a 290 μΐ chloridu methansulfonylchloridu a po 40 minutách dalších 40 μΐ (0,78 mmol) methansulfonylchloridu. Po dalších 10 minutách přenese injekční stříkačkou do baňky, která (1,03 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce příklad 1B), 90 mg (1,04 mmol) bromidu lithného a mmol) jodidu lithného. Tato směs se vaří 5,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se vlije do 1,ON vodného hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Spojené organické podíly se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Izolovaný odparek se pak nechá projít celým shora uvedeným postupem místo 4-[(4-chlorfenyl)(2-pyridyl)methylenJpiperidinu. Směs se pak vlije do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se celý roztok obsahuje 292 mg C (preparativní 140 mg (1,05

-45CZ 280532 B6 se třikrát methylenchloridem. Spojené organické podíly se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se olej, který se vyčistí flash-chromatografií [6 až 8 % mehanolu, nasyceného amoniakem, v methylenchloridu]. Získá se tak 118 mg (29 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce AL jako sklovitá látka, hmotové spektrum (FAB): m/z 392 (M⁺ + 1).

Příklad 5

směsi 871

2,00 ml (10,5 mmol) °C v

triethylaminu v 60 ml atmosféře dusíku přidá minut karbionol-N-oxidu a methylenchloridu při teplotě methansulfonylchlorid (790 μΐ, 10,2 mmol). Po dalších 10 minutách se přidá 606 mg (6,98 mmol) bromidu lithného a potom 2,00 g (7,00 mmol) l-[l-(4-chlorfenyl)benzyl]piperazinu. Reakční směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, potom se ochladí, vlije do 1,ON vodného hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, ve vakuu, matografií [2 až v methylenchloridu]. shora uvedeného (FAB): m/z 394 zfiltrují a zahustí Získá se odparek, který se vyčistí třikrát flash-chro[2 až 5 procent methanolu, nasyceného amoniakem, Připraví se tak 1,41 g (51 %) sloučeniny AM jako sklovitá látka, hmotové spektrum vzorce (M⁺+ 1).

Příklad 6

-46CZ 280532 B6

Ke směsi, která obsahuje 358 mg (2,87 mmol) 4-pyridylkarbinol-N-oxidu a 951 mg (2,87 mmol) tetrabrommethanu ve 20 ml suchého methylenchloridu, se za teploty místnosti v atmosféře dusíku přidá trifenylfosfin (744 mg, 2,87 mmol). Po 45 minutách se přidá roztok 504 mg (1,75 mmol) sloučeniny shora uvedeného vzorce T (preparativní příklad 3D) v 5 ml suchého methylenchloridu a 400 μΐ (2,87 mmol) triethylaminu. Po dalších 5,75 hodinách se směs vlije do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se tak odparek, který se přečistí dvakrát flash-chromatografií [4 % methanolu, nasyceného amoniakem, se 36 % methylenchloridu a 60 % acetonitrilu; potom 2 až 3 % methanolu s amoniakem v methylenchloridu] . Připraví se tak 289 mg (42 %) sloučeniny shora uvedeného vzorce AN jako sklovitá látka, hmotové spektrum (FAB): m/z 395 (M⁺+ 1).

Jestliže se použije v podstatě stejný postup, jako je shora uvedeno, ale jestliže se sloučenina vzorce T nahradí sloučeninou vzorce C¹, získá se dále uvedená sloučenina vzorce AO, hmotové spektrum: m/z 395 ([M + H]⁺).

Příklad 7

Roztok sloučeniny shora uvedeného vzorce Y (0,26 g) v methanolu (10 ml) se přidá k ochlazenému roztoku (ledová lázeň) hydro

-47CZ 280532 B6 chloridu 4-(chlormethyl)-pyridin-N-oxidu (0,22 g) a triethylaminu (0,22 g) v methanolu (10 ml). Reakční směs se nechá míchat 18 hodin za teploty 25 ’C. Zahuštěním se pak odstraní methanol. Odparek se zalkalizuje koncentrovaným vodným amoniakem a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Chromatografie odparku na silikagelu, eluce směsí methanolu s dichlormethanem (8 %) pod tlakem dusíku, poskytla sloučeninu vzorce AP, hmotové spektrum: m/z 398 ([M + H]⁺).

Jestliže se použije v podstatě stejný postup, jako je shora uvedeno v příkladu 7, ale jestliže se výchozími sloučeninami v levém sloupci v tabulce IV nahradí sloučenina vzorce C¹, připraví se sloučeniny, které jsou uvedeny ve středním sloupci v tabulce IV. Fyzikální data těchto sloučenin podle vynálezu jsou uvedena v pravém sloupci v tabulce IV.

Tabulka IV výchozí sloučenina fyzikální sloučenina podle vynálezu vlastnosti

Cl,

O m/z 400 ([M + H)⁺)

Cl, m/z 401 ([M + H] ⁺ )

N

O sloučenina U

-48CZ 280532 B6

Následující příklady jsou příklady farmaceutických dávkových forem, které obsahuji sloučeninu podle vynálezu. Pojem účinná sloučenina, jak je zde tento pojem používán, označuje sloučeninu obecného vzorce

Rozsah vynálezu, pokud jde o aspekt jeho farmaceutických prostředků, není omezen těmito příklady, neboť v příkladech farmaceutických prostředků lze účinnou sloučeninu podle tohoto vynálezu nahradit jakoukoliv jinou sloučeninou obecného vzorce 1.0.

Příklady farmaceutických dávkových forem

Příklad A

Tablety

č.	složka	mg/tabletu	mg/tabletu
1.	účinná sloučenina	100	500
2 .	laktóza USP	122	113
3 .	kukuřičný škrob, potravinová jakost, jako 10% pasta ve vyčištěné vodě	30	40
4 .	kukuřičný škrob, potravinová jakost	45	40
5.	stearan hořečnatý	3	7
	celkem	300	700

Tyto tablety se vyrábějí následujícím způsobem: Položky číslo 1 a 2 se míchají ve vhodném mísiči po dobu 10 až 15 minut. Směs se granuluje spolu s položkou č. 3. Vlhké granule se rozdrtí na hrubém sítu (např. 0,63 cm), jestliže je to nutné. Vysušené granule se prošijí, jestliže je to nutné, a smíchají se s položkou č. 4. Směs se míchá 10 až 15 minut. Přidá se položka č. 5 a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se vylisuje do příslušného tvaru a hmotnosti na vhodném tabletovacím přístroji.

-49CZ 280532 B6

Příklad B

Tobolky

č.	složka	mg/tobolku	mg/tobolku
1.	účinná sloučenina	100	500
2.	laktóza USP	106	123
3 .	kukuřičný škrob, potravinová jakost	40	70
4.	stearan hořečnatý NF	7	7
	celkem	250	700

Tyto tobolky se vyrábějí následujícím způsobem: Položky číslo 1,2a 3 se míchají ve vhodném mísiči 10 až 15 minut. Přidá se položka č. 4a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se naplní do vhodných tobolek z tvrdé želatiny, sestávajících ze dvou kusů ve vhodném tobolkovacím stroji.

I když je zde tento vynález popsán v souvislosti se shora uvedenými specifickými uspořádáními, odborníkům je zřejmé, že existuje mnoho alternativ, modifikací a variací. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace jsou v duchu a rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (11)

1. v němž

   Ar¹ znamená skupinu obecného vzorce
2. 2. Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1.1
3. 3. Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1.3 kde a, b, c, d, e, T, Z, L, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a tečkované čáry znamenají jak uvedeno v nároku 1 a Ar znamena pětičlennou heterocyklickou skupinu, která je vybrána ze skupiny, sestávající z:

   -53CZ 280532 B6

   Ί * * kde Z znamena atom kyslíku, atom siry, skupinu obecného vzorΊ A ce —N-, a R znamena jak uvedeno v nároku 1.

   R¹⁰
4. 4. Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1.4 kde f, g, h, i, k, Ta tečkované čáry znamenají jak uvedeno v nároku 1 a a znamená atom dusíku nebo skupinu CH.
5. 5. Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1.5

   -54CZ 280532 B6 kde f, g, h, i, k, Ta tečkované čáry znamenají jak v nároku 1 a a znamená atom dusíku nebo skupinu CH.

   uvedeno
6. 6. Pyridinové a pyridin-N-oxidové ho vzorce 1.6 deriváty podle nároku 1 obecnékde a, b, c, d, v nároku 1 a Ar sestávající z:

   T a tečkované čáry která e, znamená skupinu, uvedeno znamenají jak je vybrána ze skupiny,
7. 7.

   Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty ho vzorce 1.7 podle nároku 1 obecné- kde a, b, c, d, v nároku 1 a Ar“ sestávající z:

   e, Ta tečkované čáry znamená skupinu, která znamenají jak uvedeno je vybrána ze skupiny,

   -55CZ 280532 B6
8. 8.

   Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty podle nároku 1, jsou vybrány ze skupiny sloučenin, sestávající z:

   které

   -56CZ 280532 B6

   -57CZ 280532 B6 nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové sloučeniny.
9. 9. Farmaceutický prostředek s protialergickou nebo protizánětlivou účinností, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   9 *

   Ar znamena skupinu obecného vzorce nebo pětičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu, obsahující alespoň jeden atom kyslíku, atom síry, skupinu =N- nebo skupinu -N- ve struktuře kruhu, přičemž susbtituovatelné atomy

   R¹⁰ uhlíku pětičlenné heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány níže uvedenou skupinou R¹, jedna ze skupin a, b, c, d a e znamená atom dusíku nebo skupinu NO a ostatní znamenají skupinu CH nebo skupinu CR¹, nebo všechny skupiny a, b, c, d a e znamenají skupinu CH nebo CR¹, jedna ze skupin f, g, h, i a k znamená atom dusíku nebo skupinu NO a ostatní znamenají skupinu CH nebo skupinu CR², nebo všechny skupiny f, g, h, i a k znamenají skupinu CH nebo skupinu CR²,

   L znamená atom dusíku nebo skupinu N⁺O^-,

   -51CZ 280532 B6

   R¹ a R² znamenají stejnou nebo různou skupinu, přičemž R¹ 2 . >

   a R znamenali nezávisle na sobě atom halogenu, skupinu -CF₃, skupinu -OR¹¹, skupinu -CÍOjR¹¹, skupinu -SR¹¹, skupinu -S(O)eR-*· , kde e znamená číslo jedna nebo dvě, skupinu -N(R¹¹)2, skupinu -N02, skupinu -OCÍOR¹¹, skupinu -COOR¹¹, skupinu -OCOOR¹², skupinu -CON(R^1:l)2, skupinu -NR¹¹C(=O)R¹¹, skupinu -CN, C1_2q alkylovou skupinu, C6_14 arylovou skupinu, ^c2-12 alkenylovou skupinu nebo C2_₁₂ alkinylovou skupinu, přičemž ^ci-2o alkylová skupina může být substituována skupinou -OR¹¹, skupinou -SR¹¹, skupinou -N(R¹¹)2 nebo skupinou -COOR^iX a C₂_₁₂ alkenylová skupina může být substituována atomem halogenu, skupinou -OR¹² nebo skupinou -COOR¹¹, navíc mohou dvě přilehlé skupiny R¹ na kruhu t společně tvořit benzenový kruh, napojený na kruh t a/nebo dvě přilehlé skupiny R na kruhu s mohou společně tvořit benzenový kruh, napojený na kruh s,

   R⁵ a R⁶ mohou znamenat stejnou nebo různou skupinu, přičemž nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, C1_20 alkylovou skupinu nebo ^C6-14 arylovou skupinu, kde ^ci-20 alkylová skupina může být substituována skupinou -OR¹¹, skupinou -SR¹¹ nebo skupinou -N(R¹¹)2,

   R⁵ a R⁶ mohou dále společně na stejném atomu uhlíku znamenat skupinu =0 nebo skupinu =S,

   R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, skupinu -CF3, skupinu -OR¹¹, skupinu -CÍOjR¹¹, skupinu -SR , skupinu -S(O)eR^x , kde e znamená číslo jedna nebo dvě, skupinu -N(R¹¹)2, skupinu -N02, skupinu -CN, skupinu -COOR¹¹, skupinu -OCOOR¹², skupinu -OCÍOjR¹¹, skupinu -CON(R¹¹)2, skupinu -NR¹¹C(0)R¹¹, Ο₃_₂₀ alkylovou skupinu, ^c6-14 arylovou skupinu, C₂_₁₂ alkenylovou skupinu nebo C₂_₁₂ alkinylovou skupinu, přičemž ^cy-20 alkylová skupina může být 1 Ί ] 1 substituovaná skupinou -OR , skupinou -SR , skupinou -N(R¹¹)2 nebo skupinou -COOR¹¹, a C2_₁₂ alkenylová skupina může být substituována atomem halogenu, skupinou -OR nebo skupinou -COOR¹¹,

   R¹⁰ znamená atom vodíku nebo ^ci_₂o alkylovou skupinu, každý Ί Ί Ί Ί substituent R znamená nezávisle na jiném substituentu R atom vodíku, ^ci_₂q alkylovou skupinu nebo C₆_₁₄ arylovou skupinu, každý substituent R znamená nezávisle na jiném substituentu R^{12 c}i_₂Q alkylovou skupinu nebo C₆_₁₄ arylovou skupinu,

   -52CZ 280532 B6

   T znamená skupinu CH, atom uhlíku nebo atom dusíku, přičemž čárkované čáry, napojené na T, znamenají jednu dvojnou vazbu v jedné z označených poloh, jestliže T znamená atom uhlíku a tato dvojná vazba není přítomna, jestliže T znamená skupinu CH nebo atom dusíku a

   Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, nebo Z může popřípadě znamenat atom vodíku a skupinu R¹⁰, jestliže a) L znamená skupinu NO , nebo b) Ar znamená pětičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu, nebo c) T znamená atom uhlíku nebo skupinu CH, s tím, že jestliže Z znamená atom vodíku a T znamená atom uhlíku nebo skupinu CH, potom Ar² neznamená thienylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
10. 10. Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty podle nároku 1 pro použití jako léčiva s protialergickou nebo protizánětlivou účinností.
11. 11. Způsob přípravy pyridinových a pyridin-N-oxidových derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že:

    A. sloučenina obecného vzorce 2.0 se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce 3.0 a kondenzačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.8

    B. sloučenina obecného vzorce 2.0 se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce 4.0 v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.8

    -58CZ 280532 B6

    C. sloučenina obecného vzorce 5.0 se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce 4.1 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.9

    D. sloučenina obecného ním činidlem za vzniku vzorce 1.9 se nechá zreagovat s oxidačsloučeniny obecného vzorce 1.10

    -59CZ 280532 B6

    E. sloučenina obecného vzorce 2.0 se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce 6.0 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.11

    F. sloučenina obecného vzorce 2.0 se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce 7.0 a redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.11

    G. sloučenina obecného vzorce 1.8 ním činidlem za vzniku sloučeniny se nechá zreagovat s redukčobecného vzorce 1.12 nebo

    -60CZ 280532 B6

    H. sloučenina obecného vzorce 1.8 se nechá zreagovat se sulfuračním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.13 * > > Ί o S přičemž ve shora uvedených obecných vzorcích Ar , Ar , T, R , R , R , R°, R , R , L a carkovane cary znamenají jak shora uvedeno v nároku 1 a L¹ a J znamenají odštěpitelné skupiny.