JP5538356B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年3月18日出願の米国仮特許出願第61/037,646号の利益を主張し、その全ての教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)の阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調整し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラムされた細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボでコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
本発明は、式(I):
[式中、
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、ここで、各々は、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
A1は、(a)結合であるか、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)、又はCH2C(=O)(ここで、カルボニル炭素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
A2は、(a)結合、O、S又はNR4であるか;或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレンオキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素であるか、或いは(b)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合であるか、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシであり、ここで、Oは、R2に結合しており、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R3は、(C2−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され、ここで、該(C2−C6)アルキルは、並びに該(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルの各々は場合により、フッ素、シアノ、オキソ、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)、アリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド及びN,N−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)から独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択され;
Q=O、NR5、そして
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを提供する。
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素であるか、或いは(b)アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される4個以下の基で置換されており;そして
残りの可変要素は、上記と同義である]の化合物である。
一つの実施態様において、本発明の11β−HSD1阻害剤は、構造式(I)により表される。本明細書で開示されている11β−HSD1阻害剤(構造式(I)により表されるものを含む)の薬学的に許容しうる塩もまた、本発明に含まれる。構造式(I)の可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、下記段落に提供される:
[式中、
Gは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル又は(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択され;そして
rは、0,1、2、3又は4である]で表される。構造式(Ia)の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式(I)に関する記載のとおりである。
[式中、
Xは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル、及び(C1−C6)アルキルカルボニルであり;そして
mは、0、1、2、3又は4である]で表される。構造式(Id)の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式(I)に関する上記のとおりである。
[式中、
Gは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択され;そして
rは、0,1、2、3又は4である]で表される。構造式(Ie)の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式(I)に関する上記のとおりである。
[式中、
G1及びG2は、各々、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカン−スルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル又は(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択され;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;そして
r及びsは、独立に0、1、2、3又は4である]で表される。構造式(If)の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式(I)に関する上記のとおりである。
[式中、
Gは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシル及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択され;そして
rは、0,1、2、3又は4である]で表される。構造式(Ig)の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式(I)に関する上記のとおりである。
A1が場合により置換されているメチレンであり、そしてA2が結合である場合、Cy2は、A1に結合しているCy1の環原子に対してオルトではなく、そしてCy1は、A1に結合しているCy1の環原子に対してオルト位の環原子で、場合により置換されているアミン又はアミノメチル基で置換されておらず;
QがNR5であり、そしてR3が(C2−C6)アルキル(これは、フッ素、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されている)である場合、(a)Eは、(C1−C2)アルキレニルオキシであるか;(b)Eは、結合、又は(C1−C3)アルキレンであり、そしてR2は、(C1−C6)アルキル(これは、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、及び(C1−C6)アルキルカルボニルから独立に選択される4個以下の基で置換されている)であるか;(c)Eは、結合であり、そしてR2は、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであるか;或いは(d)Eは、(C1−C3)アルキレンであり、そしてR2は、場合により置換されているヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり;そして
QがNR5であり、そしてE−R2が、(a)(C1−C6)アルキル(これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されている)であるか、或いは(b)ベンジルである場合、R3は、(a)(C2−C6)アルキル(これは、シアノ、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、R4O−(ヒドロキシを除く)、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されていてもよい)、ヘテロアリール(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)、アリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド及びN,N−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル−置換アミド、N,N−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい)から独立に選択される4個以下の基で置換されている)であるか;或いは(b)場合により置換されている(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルである。
式(I)の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、A1、A2、Cy1、Cy2、E、Q、R1、R2、R3、R5、Y、及びnは、特に断りない限り上述の意味を有する。後述の合成中間体及び式(I)の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である(T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。かかる保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される;しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な1つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のHClを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰(1.05〜5当量)で使用される。
(1)Cy1が、臭素又はヨウ素で置換されており、A2が、結合であり、そしてCy2が、水素である、式(I)の化合物は、パラジウム触媒の存在下、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールボロン酸若しくはエステルと反応させることにより、A2が、結合であり、そしてCy2が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、式(I)の化合物を得ることができる。
(2)R1又はR3が、ω−ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、ジョーンズ(Jones)試薬を使用して、R1又はR3が、ω−カルボキシ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物に酸化させることができる。
(3)R1又はR3が、ω−カルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、EDCなどの標準的ペプチド結合試薬を使用して、アンモニア又は(C1−C6)アルキルアミンとカップリングさせることにより、R1又はR3が、ω−H2NC(=O)(C1−C6)アルキル又はω−{(C1−C6)アルキルNHC(=O)}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(4)R1又はR3が、ω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理し、還元することにより、R1又はR3が、ω−アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(5)R1又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることより、R1又はR3が、{アセチルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(6)R1又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、R1又はR3が、{メタンスルホニルアミノ}(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(7)R1又はR3が、(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、R1又はR3が、ヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)の化合物が得られる。アルケンが、(C2−C6)アルケニル基の終端にある場合、主要生成物は、一般に第1級ω−ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル(i)及び微量生成物は、第2級アルコール(ii)である。
(9)R3が、(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、四酸化オスミウム及びN−メチルモルホリン−N−オキシドと反応させることにより、R3が、ビシナルジヒドロキシ(C2−C6)アルキルである、式(I)のビシナルジオール化合物を得ることができる。
(10)R1が、(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、オゾンと反応させ、続いてNaBH4と反応させることによって、R1が、ω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(11)R3が、(C2−C6)アルケニルである、式(I)の化合物は、オゾンと反応させ、続いてNaBH4と反応させることによって、R3が、ω−ヒドロキシ(C1−C5)アルキルである式(I)の化合物を得ることができる。
(12)R1又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1又はR3が、(C1−C6)アルキルアミノカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(13)R1又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、クロロギ酸(C1−C6)アルキルと反応させることにより、R1又はR3が、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(14)R1又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、R1又はR3が、アミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(15)R1又はR3が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、塩化(C1−C6)アルキルスルファモイルと反応させることにより、R1又はR3が、(C1−C6)アルキルアミノスルホニルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(16)R1又はR3が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、R1又はR3が、アミノスルホニルオキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(17)R1又はR3が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、クロロギ酸p−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いてアンモニア、(C1−C6)アルキルアミン又はジ(C1−C6)アルキルアミンと反応させることにより、R1又はR3が、アミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキル、又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(18)R1又はR3が、ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、POCl3と反応させることにより、R1又はR3が、(HO)2P(=O)O(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(19)Cy1が、臭素又はヨウ素で置換されており、A2が、結合であり、そしてCy2が、水素である、式(I)の化合物は、パラジウム触媒の存在下で環状アミンと反応させることにより、A2が、結合であり、そしてCy2が、その窒素原子を介して結合している環状アミノ部分である、式(I)の化合物を得ることができる。
(20)R3が、MeO2C(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物は、MeMgBrで処理して、R3が、Me2(HO)C(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(21)R1又はR3が、ω−H2NCO(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物は、ピリジンの存在下でTFAAと反応させることにより、R1又はR3が、ω−シアノ(C1−C5)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(22)R3が、アミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、2−フルオロピリジンと反応させることにより、R3が、2−ピリジルアミノ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(23)R3が、ω−ヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、(C1−C6)アルキルチオールで処理し、続いてm−CPBAで酸化させることにより、R3が、(C1−C6)アルキルスルホニル(C1−C6)アルキルである、式(I)の化合物を得ることができる。
(24)Qが、NHである、式(I)の化合物は、不活性溶媒中で水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させることにより、Qが、NMeである、式(I)の化合物を得ることができる。
方法1[LC−MS(3分)]
カラム:Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm; 移動相:A:0.01%TFA/水、B:0.01%TFA/CH3CN; 流量:1mL/分;勾配:
5−アリル−3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
アセトニトリル(50mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(2g、0.01mol)及びK2CO3(4.2g、0.03mol)の溶液に、2−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(1.72g、0.01mol)を加えた。形成された混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、(S)−2−(1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(2g、60%)を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
THF(300mL)中の(S)−2−(1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(2g、0.006mol)の溶液に、窒素下、−78℃でアリルマグネシウムブロミド(1M、20mL、0.02mol)を加えた。反応が終了するまで、混合物をこの温度で撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、粗1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−2−オール(1.8g、80%)を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
CH2Cl2(50mL)中の1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)ペンタ−4−エン−2−オール(0.9g、0.003mol)及びEt3N(0.8g、0.009mol)の溶液に、トリホスゲン(0.84g、0.003mol)を0℃で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLCにより精製して、5−アリル−3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン 異性体1(403mg、33%)及び5−アリル−3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン 異性体2(392mg、32%)を得た。
3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)オキサゾリジン−2−オン
3−((1S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)オキサゾリジン−2−オン
3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン
乾燥THF(50mL)中の2−ブロモ−1−フェニルエタノン(1.54g、0.01mol)の溶液に、(S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミン(1.99g、0.01mol)及びEt3N(3g、0.03mol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、粗(S)−2−(1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−1−フェニルエタノン(2.85g、90%)を油状物として得て、これを次の工程で精製せずに使用した。
THF(20mL)中の粗(S)−2−(1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−1−フェニルエタノン(1g、3.15mmol)の溶液に、(2−メチルアリル)マグネシウムクロリド(10mL,1mol/L)を−78℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、TLCは、出発物質の消失を示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−4−メチル−2−フェニルペンタ−4−エン−2−オール(1.06g、90%)を得た。
CH2Cl2(30mL)中の1−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチルアミノ)−4−メチル−2−フェニルペンタ−4−エン−2−オール(800mg、2.14mmol)の溶液に、トリホスゲン(630mg、2.14mmol)及びEt3N(650mg、6.42mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、出発物質の消失を示した。混合物を1N HCl水溶液で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−5−(2−メチルアリル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(700mg、82%)を得た。
乾燥CH2Cl2(100mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−5−(2−メチルアリル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(700mg、1.75mmol)の溶液に、m−CPBA(1.5g、8.75mmol)を室温で加えた。出発物質が消費されてしまうまで、反応混合物を撹拌した(TLCによりモニタリングした)。混合物を(CH3)3COCH3(70mL)で希釈し、30%Na2S2O3水溶液及びNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−5−((2−メチルオキシラン−2−イル)−メチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(650mg、90%)を得て、これを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
THF(32mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−5−((2−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン (650mg、1.57mmol)の溶液に、Super-Hydride(13.6mL、13.6mmol)を0℃でN2下、30分間かけて滴下し、得られた溶液を10〜13℃で4時間撹拌した。この混合物に、H2O2(20mL)を滴下し、(CH3)3COCH3(380mL)で希釈し、水で洗浄し、続いて30%Na2S2O3水溶液及びブラインを加えた。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLCにより精製して、標記化合物の2つの異性体を得た:
異性体1:(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(300mg、46%)。
異性体2:(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(300mg、46%)。
(S)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン
DMSO(10mL)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)−エチル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(300mg、0.72mmol)の溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(560mg、2.16mmol)、CH3COOK(995mg、10.13mmol)、及びPd(dppf)Cl2(60mg、0.076mmol)をN2下で加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLCにより精製して、(S)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル)−エチル)−オキサゾリジン−2−オン(150mg、45%)を得た。
1,4−ジオキサン(8mL)中の化合物(S)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)オキサゾリジン−2−オン(120mg、0.26mmol)、4−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(67mg、0.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(30mg)及びCs2CO3水溶液(2N、2mL)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。水(5mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、(S)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(65mg、収率56%)を得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ1.05 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.68 (s, 1H), 2.28 (s, 2H), 3.15 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.19-7.29 (m, 8H)。
(R)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン
5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン
工程2でアリルマグネシウムブロミドを使用し、実施例4工程1〜3で記載した手順と同様の手順に従った。
THF(10mL)中の5−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(1g、2.59mmol)の溶液に、BH3−THF(10mL、10mmol)を0℃にて窒素下で加えた。混合物を2時間撹拌し、水でクエンチした。NaOH水溶液(2mL、3M )及びH2O2(5mL)を混合物中に加えた。反応が終了したとき、混合物をEtOAcで抽出し、濃縮して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(0.98g、収率93.63%)を得た。
アセトン(20mL)中の3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン(0.98g、2.42mmol)の溶液に、ジョーンズ(Jones)試薬(8mL、2.5mol/L)を0℃で加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2と水の混合物に溶解した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−5−フェニルオキサゾリジン−5−イル)プロパン酸(270mg、26.60%)を得た。
MeOH(10mL)中の3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−5−フェニルオキサゾリジン−5−イル)プロパン酸(270mg、0.645mmol)の溶液に、SOCl2(5mL)を0℃にて窒素下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、分取TLC(3:1 PE/EA)により精製して、3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−5−フェニルオキサゾリジン−5−イル)プロパン酸メチル(74mg、53%)及び3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−5−フェニルオキサゾリジン−5−イル)プロパン酸メチル(73mg、52.32%)を得た。
THF(5mL)中の3−(3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−5−フェニルオキサゾリジン−5−イル)プロパン酸メチル 異性体1(74mg、0.171mmol)の溶液に、MeMgBr(0.57mL、1.71mmol)を−78℃にて窒素下で滴下した。反応混合物を−78℃で30分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、油状物を得て、これを分取TLCにより精製して、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン 異性体1(70mg、収率94.59%)を得た。
実施例5工程1及び2に記載されている手順と同様の方法に従って、3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン 異性体1から出発して、5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン 異性体1を得た。LC−MS 方法2 tR=1.00分、m/z=461、443。
5−メチル−5−フェニル−3−m−トリルオキサゾリジン−2−オン
CH2Cl2(40mL)中の2−フェニルプロパン−1,2−ジオール(1.56g、10.3mmol)及びi−Pr2NEt(1.5mL、11.4mmol)及びDMAP(結晶1個)の撹拌した溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(固体)(1.95g、10.3mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をエーテル(150mL)で希釈し、5%HCl水溶液(2×30mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。塩の除去により油状物(2.29g)を得て、これを、ヘキサン中のEtOAcの0〜50%勾配により溶離する12-g シリカ・カートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、4−メチルベンゼンスルホン酸2−ヒドロキシ−2−フェニルプロピル(1.17g、37%)を得た。
THF(5mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸2−ヒドロキシ−2−フェニルプロピル(125mg、0.41mmol)の撹拌した溶液に、イソシアン酸3−メチルフェニル(0.058mL、0.45mmol)を、続いてDBU(0.075mL、0.49mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、20時間加熱還流した。混合物をエーテル(80mL)で希釈し、5%HCl水溶液(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物(70mg)を得て、これを2-g シリカSPEカートリッジに付し、それを順次、ヘキサン中の0、10、25、50、75及び100%EtOAcで溶離して、6つの画分を得た。画分1及び2をプールし、濃縮して、油状物(19mg)を得て、これを分取HPLCにより精製して、5−メチル−5−フェニル−3−m−トリルオキサゾリジン−2−オン(2.4mg、2%)を得た。LC−MS 方法1 tR=1.92分、m/z=268; 1H NMR (CDCl3) 1.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.2-7.5 (8H)。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に記載されたように測定した(K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G. J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全ての反応は、96ウェル透明フレキシブルPET Microbetaプレート(PerkinElmer)の中で室温にて実施した。アッセイは、基質溶液(50mM HEPES(pH7.4)、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM [3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μlを分散させること、及び0.1mMから開始してHalf-log増量(8ポイント)で予め希釈した被験化合物のDMSO溶液1μLと混合することにより開始する。10分間の予備インキュベーション後に、ヒト11β−HSD1を過剰発現しているCHO細胞から単離されたミクロソーム含有酵素溶液(総タンパク質10〜20μg/ml)50μLを加え、プレートを室温で90分間インキュベーションした。10μMの18β−グリチルレチン酸、5mg/mlのプロテインAコーティングYSi SPAビーズ(GE Healthcare)及びSuperblock緩衝液(Bio-Rad)中に3.3μg/mlの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologies)を含有するSPAビーズ懸濁液50μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で120分間振盪し、[3H]コルチゾールに対応するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害を以下のように全細胞で測定した。アッセイ用の細胞は以下の二つの販売元から得た:Zen-Bio, Inc.からの完全分化ヒト大網脂肪細胞;及びLonza Group Ltdからのヒト大網前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.からの予め分化した大網脂肪細胞を96ウェルプレートに入った状態で購入し、前駆細胞である前脂肪細胞から分化後少なくとも2週間でアッセイに使用した。Zen-Bioは、脂肪生成及び脂質生成ホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を培地に補充することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、37℃及び5%CO2で完全脂肪細胞培地(DMEM/HamのF−12(1:1、v/v)、HEPES(pH7.4)、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンB、Zen-Bio, Inc.が供給)中で維持した。
Claims (11)
- 式(Ib)又は式(Ic):
A2は、結合であり;
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される1〜4個の基で置換されており;
Eは、結合であり;
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロ−アルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルから独立に選択される4個以下の基で置換されており;
R3は、(C2−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C 2 −C 5 )アルキル、ジヒドロキシ(C 3 −C 5 )アルキル、ω−H 2 NCO(C 1 −C 3 )アルキル、(C 1 −C 2 )アルコキシ(C 1 −C 3 )アルキル、H 2 NSO 2 O(C 2 −C 4 )アルキル、H 2 NSO 2 NH(C 2 −C 4 )アルキル、オキソ(C 2 −C 4 )アルキル、MeC(=O)NH(C 2 −C 4 )アルキル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、MeSO 2 NH(C 2 −C 4 )アルキル、及びMeSO 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 −から選択され、そして
Q=O
である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - R 2 が、場合により置換されているフェニルである請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- R 2 が、フルオロフェニルである請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- Cy2が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- Cy2が、場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- Cy2が、1,2−ジヒドロ−2−オキソピリジル又は1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソピリジルである、請求項5記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- Cy2が、場合により置換されている1,2−ジヒドロ−2−オキソピリジル又は1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソピリジルである、請求項5記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- 5−アリル−3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
3−((1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)オキサゾリジン−2−オン、
3−((1S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−5−(4−フルオロフェニル)−5−(3−ヒドロキシプロピル)オキサゾリジン−2−オン、
3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(S)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(R)−5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、及び
5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
又はその薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。 - i)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤;及びii)請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物;又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において、11β−HSD1活性を阻害することに使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物;又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において、11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患又は障害を処置することに使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物;又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
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