JP2004506038A - 2,4−置換ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物またはそれらの医薬適合性の塩が開示され、ここで、(i)は(ii、iii、iv、v)を表し、かつA、B、G、D、E、Ra、Rb、W、及びZはここで定義される。これらの化合物はGABAA脳受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストであるか、またはGABAA脳受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストのプロドラッグであり、したがって、不安、うつ病、ダウン症候群、睡眠及び発作障害、ベンゾジアゼピン薬の過剰投与の診断及び治療において、並びに記憶の増強において有用である。パッケージ化医薬組成物を含む医薬組成物がさらに提供される。本発明の化合物は、組織試料におけるGABAA受容体の位置決定のためのプローブとしても有用である。
Description
【0001】
(発明の背景)
本願は、2000年8月16日出願の米国仮出願第60/225,552号の優先権を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、GABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に高い選択性及び高い親和性で結合する複素環式誘導体、特には、キノリンカルボニルピロリジンに関する。また、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物及び中枢神経系(CNS)疾患の治療におけるそのような化合物の使用にも関する。また、本発明は、他のCNS作用物質の効果を増強させるための、1種類以上の他のCNS作用物質と組み合わせたこれらの複素環式化合物の使用にも関する。加えて、本発明は、組織切片におけるGABAA受容体の位置測定のためのプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
【0003】
(関連技術の説明)
GABAA受容体スーパーファミリーは、それを介して主要阻害性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸、すなわちGABAが作用する受容体のクラスの1つを表す。哺乳動物の脳全体にわたって不均一ではあるが広く分布するGABAは、その作用の多くをGABAA受容体と呼ばれるタンパク質の複合体を介して媒介し、これは塩化物伝導性及び膜分極の変化を生じる。
【0004】
GABAA受容体サブユニットの幾つかのcDNAが特徴付けられている。今日まで、少なくとも6α、3β、3γ、1ε、1δ及び2ρサブユニットが同定されている。本来のGABAA受容体は、典型的には2α、2β、及び1γサブユニットで構成されることが、一般に受け入れられている(Pritchett&Seeburg Science 1989; 245:1389−1392及び Knightら Recept. Channels 1998;6:1−18)。メッセージ分布、ゲノム局在化及び生化学的研究の結果のような証拠は、主要天然受容体の組合せがα1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、及びα5β3γ2であることを示唆する(Mohlerら, Neuroch. Res. 1995;20(5):631−636)。
【0005】
ベンゾジアゼピンは、GABAA受容体に関連するベンゾジアゼピン結合部位と相互作用することによって、それらの薬理学的作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位に加えて、GABAA受容体は幾つかの他のクラスの薬物のための相互作用部位を含む。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、及びバルビツール酸部位が含まれる。GABAA受容体のベンゾジアゼピン部位は、GABAまたは受容体に結合する他のクラスの薬物のための相互作用部位と重複しない、受容体複合体上の異なる部位である(例えば、Cooperら, The Biochemical Basis of Neuropharmacology,6th ed.,1991,pp.145−148, Oxford University Press, New Yorkを参照)。早期の電気生理学的研究は、ベンゾジアゼピンの主要作用がGABA作動性(GABAergic)阻害の強化であることを示した。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合し、かつGABAA受容体チャンネルを開放するGABAの能力を強化する化合物は、GABA受容体のアゴニストである。同じ部位と相互作用はするがGABAの作用を逆方向に調節する他の化合物は、逆アゴニストと呼ばれる。第3クラスに属する化合物は、ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合し、GABA活性に対する効果がほとんどないか、もしくは全くないが、この部位で作用するGABAA受容体アゴニストまたは逆アゴニストの作用を遮断することができる。
【0006】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬物の重要なアロステリック調節効果は早期に認識されており、異なる受容体サブタイプでの活性の分布は、薬理学的発見が盛んに行われている領域である。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安、鎮静、及び催眠効果を示すことが知られており、これに対し、この部位で逆アゴニストとして作用する化合物は、不安生成、認知強化、及び、痙攣促進の効果を誘発する。ベンゾジアゼピンは抗不安薬としての医薬上の使用の長い歴史を有するが、これらの化合物はしばしば幾つかの望ましくない副作用を示す。これらには、認知障害、鎮静作用、運動失調、エタノール効果の増強、並びに寛容及び薬物依存の傾向が含まれるであろう。
【0007】
GABAA選択的リガンドも、他のCNS活性化合物の効果を増強する作用をすることがある。例えば、選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)は、単独で用いられる場合よりもGABAA選択的リガンドと組み合わせて用いられる場合に、より大きな抗うつ活性を示し得る証拠が存在する。
【0008】
(発明の要約)
本発明は、ヒトGABAA受容体を含むGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する複素環式化合物、特には、キノリンカルボニルピロリジンを提供する。
【0009】
したがって、本発明は式Iの化合物(下記)、及び式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0010】
本発明は、さらに、CNS障害を患う患者を有効量の本発明の化合物で治療する方法を含む。この患者はヒトであっても他の哺乳動物であってもよい。CNS障害を患うヒト、家庭内コンパニオン・アニマル(ペット)または家畜動物の、治療上有効な量の本発明の化合物を用いた治療が本発明に包含される。
【0011】
別の側面においては、本発明は、他のCNS活性化合物の作用を増強する方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を他のCNS活性化合物と共に投与することを含む。
【0012】
加えて、本発明は、例えば組織切片における、GABAA受容体の位置決定のためのプローブとしての本発明の化合物の使用に関する。
【0013】
したがって、本発明の広範な側面は式Iの化合物:
【化19】
またはそれらの医薬適合性の塩に向けられ、ここで:
【化20】
は以下のものを表し:
【化21】
ここで:
A、B、D、及びGは窒素またはC−R1であり;
ただし、2つ以下のA、B、G、及びDは窒素であり;かつ
Eは酸素、イオウまたはN−R5を表し;
各々の出現時のR1は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(R2)、−N(R2)2、ニトロ、C1−C8アルコキシ及びR2からなる群より独立に選択され;ここで、
各々の出現時のR2は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、及びC5−C10シクロアルキニルからなる群より独立に選択され、
R5は、R2、アリール、及びC1−C8アルコキシ1からなる群より選択され、ここで、R2、アリール基及びC1−C8アルコキシ1はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−NH(R2)、及び−N(R2)2からなる群より選択される1、2、3、または4つの基で任意に置換され;
各々の出現時のRa及びRbは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、R2が0−2のR6で置換された−OR2、R2が0−2のR6で置換された−NH(R2)、R2基が0−2のR6で独立に置換された−N(R2)2、0−2のR6で置換された、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
Wは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであり、ここで、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたR2,0−2のR6で置換された−OR2、R2が0−2のR6で置換された−NH(R2)、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、Y、及び各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換されるか、もしくはそれらが結合するアルキル1、アルキル2及び窒素が0−2のR6で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する−N(C1−C6アルキル1)(C1−C6アルキル2)からなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd’’で置換され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)m−、−NH−、−NR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)NR8−、−S(O)mNH−、−S(O)mNR8−、−NHC(O)−、−NR8C(O)−、−NHS(O)m−、及び−NR8S(O)m−からなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、R2、−OR2、−NH(R2)、−N(R2)2、−NH−(R2−Y)、−N(R2)−(R2−Y)、−NH−(R2−N(R2)(R2))、−N(R2)−(R2−N(R2)(R2))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(R2)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(R2)、−CONH(R2)、CON(R2)2、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にR2と同じ定義を有し、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(R2)、−NH(R2)、−N(R2)2、−NHC(O)(R2)、−N(R2)C(O)(R2)、−NHS(O)m(R2)、−S(O)m(R2)、−S(O)mNH(R2)、及び−S(O)mN(R2)2、及びY’からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のY及びY’は、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族であって、かつN、O、及びSから選択される0、1もしくは2のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、R2、−OR2、−NH(R2)、−N(R2)2、及び−S(O)a(R2)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択され;ここで、aは0、1、または2であり;並びに
Zは(CRaRb)nであり、ここで、nは0、1、または2である。
【0014】
本発明は、さらに、式Iの化合物の製造方法に加えて、それらの方法において有用である中間体の製造方法を提供する。
【0015】
(発明の詳細な説明)
好ましい式Iの化合物は、WがRd、Rd’、及びRd’’を有するフェニルであり、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。さらに別の好ましい式Iの化合物は、A、B、G、及びDがCR1であり、かつWがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであって、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。
【0016】
ここで式Iaの化合物と呼ばれる好ましい式Iの化合物の一群は:
A、B、D、及びGは窒素またはC−R1であり;
ただし、A、B、G、及びDの2つ以下は窒素であり;かつ
Eは酸素、イオウまたはN−R5を表し;
各々の出現時のR1は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より独立に選択され;
R5は、C1−C6アルキル、アリール、及びC1−C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキル、アリール基、及びC1−C6アルコキシはヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−NH(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の基で任意に置換され;
各々の出現時のRa及びRbは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ja;palpxu、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル基が0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル基が0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
Wは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルを表し、ここで、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルが0−2のR6で置換された−NH(C1−C6アルキル)、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、Y、並びにアルキル1及びアルキル2が0−2のR6で置換されているか、またはアルキル1、アルキル2及びそれらが結合する窒素が0−2のR6で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する−N(C1−C6アルキル1)(C1−C6アルキル2)からなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd’’で置換され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)m−、−NH−、−NR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)NR8−、−S(O)mNH−、−S(O)mNR8−、−NHC(O)−、−NR8C(O)−、−NHS(O)m−、及び−NR8S(O)m−からなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)m(C1−C6アルキル)、−S(O)m(C1−C6アルキル)、−S(O)mNH(C1−C6アルキル)、及び−S(O)mN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及びY’からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;ここで、mは0、1、または2であり;並びに
各々の出現時のY及びY’は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であって、かつN、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)から選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択され;ここで、aは0、1、または2であり;並びに
Zは(CRaRb)nであり、ここで、nは0、1、または2である、
ものである。
【0017】
好ましい式Iaの化合物は、A、B、G、及びDがCR1であり、かつWがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0018】
さらに別の好ましい式Iaの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式Iaの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されているものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0019】
本発明の化合物の好ましいサブクラスは、式IIの化合物、並びにそれらの塩、プロドラッグ、及び溶媒和物で表される:
【化22】
ここで、A、B、G、D、Ra、Rb、W、及びZは式Iと同様に定義される。
好ましい式IIの化合物には、A、B、G、及びDがCR1であるものが含まれる。他の好ましい式IIの化合物は、A、B、G、及びDがCR1であり、かつWがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0020】
さらに別の好ましい式IIの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されているフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式IIの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一又は二置換されたものである。より好ましくは、フェニル及びチエニル基はC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0021】
より好ましい式IIの化合物には、式IIaの化合物:
【化23】
及びそれらの医薬適合性の塩が含まれ、ここで、R1、Ra、Rb、W、及びZは式Iについて定義される通りである。
【0022】
式IIaの特定の化合物は、Wが式Iと同様に定義されるRd、Rd’、Rd’’で置換されたフェニルまたはチエニルである化合物である。式IIaにおける好ましいR1基には、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルが含まれる。式IIaにおけるより好ましいR1基は、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシであり;フルオロ及びクロロが特に好ましい。
【0023】
好ましい式IIaの化合物には式IIbの化合物:
【化24】
が含まれ、ここで、R1、Ra、及びRbは式Iについて定義される通りであり、かつRd、Rd’、及びRd’’は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−またはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択される。
【0024】
式IIbにおける好ましいR1基には、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルが含まれる。式IIbにおけるより好ましいR1基は、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシであり;フルオロ及びクロロが特に好ましい。
【0025】
好ましい式IIbの化合物には、WがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものが含まれ、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0026】
さらに別の好ましい式IIbの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式IIbの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されたものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0027】
式IIbのより好ましいW基には、4−ハロフェニル及び3,4−ジハロフェニル、特には、4−フルオロ及び4−クロロフェニルが含まれる。式IIbにおける他のより好ましいW基は4−アルコキシフェニル基、特には、4−メトキシフェニルである。式IIbにおける他のより好ましいW基は、2−(C1−C6)アルキルフェニル、例えば、2−メチル及び2−エチルフェニル、ハロアルコキシフェニル、例えば、3−ブロモプロポキシフェニル、3−アルコキシフェニル、例えば、3−メトキシフェニル、並びに2−ハロフェニル、特には、2−フルオロ及び2−クロロフェニルである。他のより好ましいW基には3,4−ジハロフェニル基、特には、ハロゲンがフルオロまたはクロロであるものが含まれる。他のより好ましいW基は、2−ハロ−4−ヒドロキシフェニル及び2−ハロ−4−アルコキシフェニル基、特には、2−フルオロ及び2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル並びに2−フルオロ−4−メトキシ−またはエトキシフェニルである。
【0028】
さらに別の好ましい式IIbの化合物には、Rbが水素またはC1−C2アルキルであり、かつRaがヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものが含まれる。これらのRa基のうち、より好ましいものには、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−(C1−C2)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−(C1−C2)アルキル−ピペラジン−1−イルメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキル((C1−C2)アルキル)アミノメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキルアミノメチル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C2−C3)アルキルアミノメチルが含まれる。特に好ましいRa基は、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチル(C1−C2アルキル)アミノメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチルアミノメチル、または2−(ピロリジン−1−イル及びピペリジン−1−イルエチル)アミノメチルである。特に好ましい式IIbのRb基は水素である。
【0029】
他の好ましい式IIの化合物は、式IIcの化合物:
【化25】
及びそれらの医薬適合性の塩であり、ここで、R1、Ra、Rb、W、及びZは式Iについてと同様に定義される。
【0030】
式IIcの特定の化合物には、Wが水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであり;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にR2と同じ定義を有し、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択されされる0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−またはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択される、
化合物が含まれる。
【0031】
好ましい式IIcの化合物には、WがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものが含まれ、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0032】
さらに別の好ましい式IIcの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式Icの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されたものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0033】
式IIcのより好ましいW基には、4−ハロフェニル及び3,4−ジハロフェニル、特には、4−フルオロ及び4−クロロフェニルが含まれる。式IIcにおける他のより好ましいW基は4−アルコキシフェニル基、特には、4−メトキシフェニルである。式IIcにおける他のより好ましいW基は、2−(C1−C6)アルキルフェニル、例えば、2−メチル及び2−エチルフェニル、ハロアルコキシフェニル、例えば、3−ブロモプロポキシフェニル、3−アルコキシフェニル、例えば、3−メトキシフェニル、並びに2−ハロフェニル、特には、2−フルオロ及び2−クロロフェニルである。他のより好ましいW基には3,4−ジハロフェニル基、特には、ハロゲンがフルオロまたはクロロであるものが含まれる。他のより好ましいW基は、2−ハロ−4−ヒドロキシフェニル及び2−ハロ−4−アルコキシフェニル基、特には、2−フルオロ及び2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル並びに2−フルオロ−4−メトキシ−またはエトキシフェニルである。
【0034】
さらに別の好ましい式IIcの化合物には、Rbが水素またはC1−C2アルキルであり、かつRaがヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものが含まれる。これらのRa基のうち、より好ましいものには、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−(C1−C2)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−(C1−C2)アルキル−ピペラジン−1−イルメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキル((C1−C2)アルキル)アミノメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキルアミノメチル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C2−C3)アルキルアミノメチルが含まれる。特に好ましいRa基は、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチル(C1−C2アルキル)アミノメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチルアミノメチル、または2−(ピロリジン−1−イル及びピペリジン−1−イルエチル)アミノメチルである。特に好ましい式IIcのRb基は水素である。
【0035】
他の好ましい式IIの化合物は、式IIdの化合物:
【化26】
であり、ここで、R1、Ra、及びRbは式Iについてと同様に定義され、かつRd、Rd’、及びRd’’は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択されされる0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−またはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択される。
【0036】
さらに別の好ましい式IIの化合物は式IIEの化合物:
【化27】
及びそれらの医薬適合性の塩であり;ここで、
R1は、水素、ハロゲン、C1−C2アルキルまたはC1−C2アルコキシであり;
Raは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル3がモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキル3アミノ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、及びC1−C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され;並びに
Wは、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はRd、Rd’、及びRd’’で置換され、Rd、Rd’及びRd’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びヘテロアリール(C1−C6)アルコキシから独立に選択される。
【0037】
好ましい式IIEの化合物には、Rbが水素であり;Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びメチル、エチル、及びC1−C3アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシから独立に選択されるものが含まれる。他の好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素であり;Raが水素またはヒドロキシ(C1−C3)アルキル、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル、もしくは[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル −アミノ]メチルであるものである。より好ましい式IIEの化合物は、Raがヒドロキシメチルまたは水素、特にはヒドロキシメチルであるものである。
【0038】
好ましい式IIEの化合物には、
R1が水素、ハロゲン、C1−C2アルキルまたはC1−C2アルコキシであり;
Raが水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル3がモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキル3アミノ(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルキルアミノから選択され;
Rbが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され、並びに
Wがフェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はRd、Rd’、及びRd’’で置換され、Rd、Rd’、及びRd’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される、
ものが含まれる。
【0039】
他の好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素であるものである。より好ましい式IIEの化合物は、Rd、Rd’、及びRd’’が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルであるものである。さらに別のより好ましい式IIEの化合物は、WがRd、Rd’、及びRd’’を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、またはC3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシであるものである。
【0040】
特に好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものである。
【0041】
さらに別の特に好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシメチル、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル、または[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチルであるものである。さらに別の特に好ましい式IIEの化合物は、WがRd、Rd’、及びRd’’を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。
【0042】
他の好ましい本発明の化合物は、式IIIの化合物:
【化28】
及びそれらの医薬適合性の塩であり、ここで、G、D、E、Ra、Rb、W、及びZは式Iと同様に定義される。
【0043】
式IIIの化合物には式IIIaの化合物:
【化29】
及びそれらの医薬適合性の塩も含まれ、ここで、R1、Ra、Rb、W、及びZは式IIbと同様に定義される。
【0044】
特定の式IIIaの化合物には、WがRd、Rd’、及びRd’’(式IIbと同様に定義される)で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
【0045】
さらに別の好ましい本発明の化合物は式IVの化合物:
【化30】
であり、ここで、Ra及びWは式Iと同様に定義され;かつR1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルからなる群より選択される。
【0046】
別の好ましい式IVの化合物には、
Wが式Iと同様に定義され;R1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Raが水素、−XR7、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキルは0、1、または2のR6で任意に置換され;
R6は−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、及び−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))からなる群より選択され;
Xは−CH2−、−CHR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(C1−C6アルキル)−、及び−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)−からなる群より選択され;
各々の出現時のR7及びR8が、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C8アルキル)、−NH(C1−C8アルキル)(C1−C8アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり;並びに
Yは、飽和または不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択され;ここで、aは0、1、または2である、
ものが含まれる。
【0047】
さらに別の好ましい式IVの化合物には、R1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Raが水素、−XR7、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキルは0、1、または2のR6で任意に置換され;
R6は−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、及び−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))からなる群より選択され;
Xは−CH2−、−CHR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(C1−C6アルキル)−、及び−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)−からなる群より選択され;並びに
各々の出現時のR7及びR8は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C8アルキル)、−NH(C1−C8アルキル)(C1−C8アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
Wがチオフェンまたはフェニルであり、ここで、各々は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、任意にアミノ置換されたC1−C6アルコキシ、NH(C1−C6アルキル)、NH(C3−C6シクロアルキル)、ハロゲン、及びYからなる群より選択される1、2、または3の置換基で置換され;並びに
Yは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択され;ここで、aは0、1、または2である、
ものが含まれる。
【0048】
他の好ましい式IVの化合物においては、
Raは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ C1−C6アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル3がモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキル3アミノ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、およびC1−C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびエチルから選択され、並びに
Wは、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、それらの各々はRd、Rd’、およびRd”で置換され、ここで、Rd、Rd’、およびRd”は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、およびヘテロアリール(C1−C6)アルコキシから独立に選択される。
【0049】
より好ましい式IVの化合物は、Rd、Rd’、およびRd”が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルであるものである。さらに別のより好ましい式IVの化合物は、WがRd、Rd’、およびRd”を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、およびRd”のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、またはヘテロアリール(C1−C6)アルコキシであるものである。
【0050】
特に好ましい式IVの化合物は、Rbが水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものである。
【0051】
さらに別の特に好ましい式IVの化合物は、Rbが水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシメチル、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル、または[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチルであるものである。さらに別の特に好ましい式IVの化合物は、WがRd、Rd’、およびRd”を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、およびRd”のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。
【0052】
好ましい側面において、本発明は、2位で炭素環式または複素環式基(例えば、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニル)により、4位でピロリジニルカルボニル基により、および6位でR2基(式Iについて上で定義されている)により置換されたキノリンを提供する。ピロリジニルカルボニル基のピロリジンは非置換であるか、または2および/または3位で置換されている。このピロリジンの2位の好ましい置換基には、ヒドロキシメチル、並びにアミノアルキル基、例えば、2−エチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル、N−エチルピペリジン、2−ジメチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル、(N−メチルホモピペリジニル)メチル、(N−メチルピペリジニル)メチル、N−ピペリジニルエチルアミノメチル、およびN−ピロリジニルエチルアミノメチルが含まれる。ピロリジン基の2位に置換基を有する特に好ましい化合物は3位が非置換であるものである。このピロリジンの3位の好ましい置換基には、ヒドロキシおよびハロゲンが含まれる。ピロリジン基の3位に置換基を有する特に好ましい化合物は2位が非置換であるものである。
【0053】
本発明は、複素環誘導体、特にはキノリンカルボニルピロリジンに関し、特には、ヒトGABAA受容体を含むGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物に関する。また、本発明は、ヒトGABAA受容体を含むGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物も含む。いかなる特定の理論とも結びつけようとするものではないが、式Iの化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用が、これらの化合物の薬学的有用性をもたらすものと考えられる。
【0054】
本発明は、さらに、治療の必要のある患者を、CNS障害の症状を変化させるのに十分な治療上有効な量の本発明の化合物で治療する方法を含む。α2β3γ2およびα3β3γ2受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、不安障害、例えば、パニック障害、強迫性障害および一般的な不安障害;外傷後ストレス、および急性ストレス障害を含むストレス障害の治療において有用である。α2β3γ2およびα3β3γ2受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、うつ病または双極性障害の治療において、または睡眠障害の治療においても有用である。α5β3γ2受容体サブタイプまたはα1β2γ2およびα5β3γ2受容体サブタイプで逆アゴニストとして作用する本発明の化合物は、ダウン症候群から生じるものを含む認知障害、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病、並びに脳卒中関連痴呆の治療において有用である。α1β2γ2受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、痙攣性障害、例えば、てんかんの治療において有用である。ベンゾジアゼピン部位でアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過量の効果の逆転、並びに薬物およびアルコール中毒の治療において有用である。
【0055】
本発明による化合物および組成物を用いて治療することができる疾患および/または障害には以下のものも含まれる:
うつ病、例えばうつ病、非定型うつ病、双極性障害、双極性障害の抑うつ相。
【0056】
不安、例えば、一般的な不安障害(GAD)、広場恐怖症、パニック障害+/−広場恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、外傷後ストレス障害、強迫性障害(OCD)、胸腺機能不全、気分および不安の攪乱を伴う適応障害、分離不安障害、予期神経症急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【0057】
睡眠障害、例えば、一次不眠症を含む睡眠障害、概日周期睡眠障害、睡眠不全NOS、悪夢障害を伴う睡眠障害、睡眠恐怖障害、うつ病および/または不安もしくは他の精神障害に続く睡眠障害、物質誘導睡眠障害。
【0058】
認知障害、例えば、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害(MCI)、年齢関連認識能低下(ARCD)、脳卒中、外傷性脳傷害、AIDS関連痴呆、およびうつ病、不安または精神病に関連する痴呆。
【0059】
本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物も提供する。そのような医薬組成物には、GABAA受容体調節に対して応答性の障害の治療、例えば、GABAA受容体調節による不安、うつ病、睡眠障害または認知障害の治療のためのパッケージ化医薬組成物が含まれる。これらの包装医薬組成物は、治療上有効な量の少なくとも1種類の上記GABAA受容体モジュレータを保持する容器、および、収容されるGABAA受容体リガンドが患者においてGABAA受容体調節に対して応答性である障害の治療に用いられるものであることを指示する取扱説明書(例えば、ラベル)を含む。
【0060】
別の側面においては、本発明は、他のCNS活性化合物の作用を強化する方法であって、有効量の本発明の化合物を他のCNS活性化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのようなCNS活性化合物には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない:不安のためには、セロトニン受容体(例えば、5−HT1A)アゴニストおよびアンタゴニスト;不安およびうつ病のためには、ニューロキニン受容体アンタゴニストまたはコルチコトロピン放出因子受容体(CRF1)アンタゴニスト;睡眠障害のためには、メラトニン受容体アゴニスト;並びに、神経変性性障害、例えば、アルツハイマーの痴呆のためには、ニコチン性アゴニスト、ムスカリン性作用物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体アゴニスト。特には、本発明は、選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)の抗うつ活性を強化する方法であって、有効量の本発明のGABAアゴニスト化合物をSSRIと組み合わせて投与することによる方法を提供する。
【0061】
組合せ投与は、Da−Rochaら, J.Psychopharmacology(1997)11(3) 211−218;Smithら,Am.J.Psychiatry(1998) 155(10)1339−45;またはLeら. Alcohol and Alcoholism(1996)31 Suppl.127−132に開示されるものに類似する様式で行うことができる。それぞれPCT国際公開WO99/47142、WO99/47171、およびWO99/47131における、ニコチン性アゴニスト、ムスカリン性アゴニスト、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せでのGABAA受容体リガンド3−(5−メチルイソキサゾル−3−イル)−6−(1−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルオキシ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]フタラジンの使用の考察も参照のこと。これに関しては、GABAA受容体リガンドの一クラス、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンのSSRIとの組合せでの使用の考察についてのPCT国際公開WO99/37303も参照のこと。
【0062】
本発明は、GABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物、例えば、Ro15−1788の結合を阻害する方法であって、本発明の化合物をGABAA受容体を発現する細胞と接触させることを含み、該化合物はイン・ビトロでGABAA受容体へのベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分な濃度で存在する方法にも関する。この方法は、例えば、イン・ビトロでGABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分である量の式Iの化合物を投与された患者における、GABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物のイン・ビボでの結合の阻害を含む。一実施形態においては、そのような方法はベンゾジアゼピン薬物過量の治療において有用である。GABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分である化合物の量は、GABAA受容体結合アッセイ、例えば、実施例146において説明されるアッセイによって容易に決定することができる。イン・ビトロ結合を決定するのに用いられるGABAA受容体は、様々な源から、例えば、ラット皮質調製品から、またはクローン化ヒトGABAA受容体を発現する細胞から得ることができる。
【0063】
本発明は、GABAA受容体のシグナル伝達活性、特には、塩素イオン伝導性を変化させるための方法であって、そのような受容体を発現する細胞を有効量の本発明の化合物に暴露することを含む方法に属する。この方法は、例えば、イン・ビトロでGABAA受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分である治療上有効な量の式Iの化合物を投与された患者において、GABAA受容体のシグナル伝達活性をイン・ビボで変化させることを含む。GABAA受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分である化合物の量は、GABAA受容体シグナル伝達アッセイ、例えば、実施例147において説明されるアッセイによって決定することができる。
【0064】
本発明によって提供されるGABAA受容体リガンドおよびそれらの標識誘導体は、GABAA受容体に結合する潜在的な医薬の能力の決定における標準および試薬としても有用である。
【0065】
本発明によって提供されるGABAA受容体リガンドの標識誘導体は、ポジトロン放出断層撮影(PET)画像診断または単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)の放射性トレーサーとしても有用である。
【0066】
定義
本発明の化合物が非対称中心を有する場合、本発明は、個々の立体異性体のすべておよびそれらの混合物を含む。
【0067】
加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、シス、トランス、ZおよびE型で存在することができ、これらの化合物のすべての異性形態が本発明に含まれる。
【0068】
どの変数(例えば、C1−6アルキル、C1−8アルキル、R1−R8、Ra、Rb、Rd、Rd’、Rd”、W、X、YまたはY’)も、式I、式II、IIa、IIb、IIc、IId、式III、IIIa、もしくは式IV、またはいずれかの置換基の定義において2回以上現れる場合、各出現時の定義はすべての他の出現時の定義とは無関係である。したがって、置換基の定義が2つの同一の基を有する場合、例えば、−N(R2)2または−N(アルキル)(アルキル)において、各々のR2またはアルキル基の定義は他方と無関係である。
【0069】
ここで用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。「アルケニル」の例には、ビニル、アリル、および2−メチル−3−ヘプテニルが含まれる。
【0070】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合する、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【0071】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語には、指定された数の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3−エチルブチル等が含まれる。アルキル1およびアルキル2という用語は、ここでは、同じであっても異なっていてもよく、かつ1−6の炭素原子を有するアルキル基を示すのに用いられる。
【0072】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。「アルキニル」の例には、プロパルギル、プロピン、および3−ヘキシニルが含まれる。
【0073】
ここで用いられる場合、「炭素環基」は、芳香族炭素環系および1つ以上の二重結合もしくは三重結合を有するシクロアルキル環系を指す。
【0074】
「アリール」という用語は、環構造中に炭素原子のみを含む芳香族基を示すのに用いられる。したがって、「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環を含む芳香族炭化水素環系を指す。この芳香族環は、任意に、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環と縮合し、または結合することができる。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、インダニル、およびビフェニルである。アリール基の好ましい例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。ここでのアリール基は非置換であるか、または、特定されるように、1以上の置換可能な位置において様々な基で置換されている。したがって、そのようなアリール基は、例えば、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルで任意に置換される。好ましいWアリール基は任意に置換されたフェニル基であり、これらの置換基は本明細書の他所で特定される通りである。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含むC3−C8環状炭化水素を指す。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、1,3−シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
【0075】
「シクロアルキル」という用語はC3−C8環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【0076】
「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含むC5−C10環状炭化水素を指す。シクロアルキニルの例には、シクロヘキシニル、シクロヘプチニルおよびシクロデシニルが含まれる。
【0077】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【0078】
「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、かつ1以上のハロゲン原子で置換されている分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。ハロアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、モノ−、ジ−、またはトリフルオロメチル、モノ−、ジ−、またはトリクロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタフルオロエチル、3−ブロモプロピル、およびモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタクロロエチルが含まれる。典型的なハロアルキル基は1から約8の炭素原子を有し、より典型的には、1から約6の炭素原子を有する。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルおよび2,2−ジフルオロエチルである。
【0079】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する、指定された数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を表す。好ましいハロアルコキシ基はハロ(C1−C6)アルコキシ基である。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,3−トリフルオロプロポキシおよびパーフルオロイソプロポキシである。
【0080】
ここで用いられる場合、「複素環基」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和、部分的に不飽和または不飽和(芳香族)であり、かつ炭素原子並びにN、OおよびSから独立に選択される1から4のヘテロ原子からなる安定な5から7員の単環式もしくは二環式または7から10員の二環式複素環を意味するものであり、上で定義される複素環のいずれかがベンゼン環に縮合するあらゆる二環式が含まれる。窒素およびイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、特に芳香族複素環を示すのに用いられる。
【0081】
複素環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。ここに記載される複素環は、生じる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素は、任意に、四級化されていてもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数は、1以下であることが好ましい。ここで用いられる場合、「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子並びに窒素、酸素およびイオウから独立に選択される1から4のヘテロ原子からなる安定な5から7員の単環式もしくは二環式または7から10員の二環式複素環式芳香族環を意味するものである。芳香族複素環中のイオウおよび酸素原子の総数は、1以下であることが好ましい。
【0082】
複素環の例には、これらに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1、5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;− 1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル,1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。個々の複素環は非置換であるか、または、特定されるように、1以上の置換可能な位置において様々な基で置換されている。したがって、そのような複素環は任意に、例えばC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルで置換されている。好ましいW複素環基は、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、およびチエニル基、より好ましくはピリジル基であり、これらの置換基は本明細書の他所で特定される通りである。
【0083】
例えば実施例116において用いられる、式:「−CH2N(C2H5)CH2CH2N(C2H5)2」は、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる:
【化31】
例えば実施例109において用いられる、式:「−CH2N(CH3)CH2CH2N(C2H5)2」は、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる:
【化32】
式:「−CH2NCH2CH2N(C2H5)2」は、[2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ]メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる:
【化33】
非毒性の医薬適合性の塩には、これらに限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸及び硝酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸及びステアリン酸の塩が含まれる。同様に、医薬適合性のカチオンには、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。当業者は、様々な非毒性の医薬適合性の付加塩を認識するであろう。本発明は、式Iの化合物のプロドラッグも包含する。
【0084】
本発明は、式Iの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者は、式Iによって包含される化合物の非毒性の医薬適合性の付加塩及びアシルカプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法論を認識するであろう。
【0085】
医薬組成物
当業者は、式Iによって包含される化合物の非毒性の医薬適合性のプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法論を認識するであろう。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに用いることができる様々な非毒性の医薬適合性の溶媒、例えば、水、エタノール、鉱物油、植物油、及びジメチルスルホキシドを認識するであろう。
【0086】
一般式Iの化合物は、通常の非毒性の医薬適合性の担体、補助剤及びビヒクルを含有する投与単位処方で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくは噴霧による投与または直腸投与することができる。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチ等の形態での経口投与が特に好ましい。非経口という用語には、ここで用いられる場合、皮下注射、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊髄、くも膜下腔内注射等の注射または輸液技術が含まれる。加えて、一般式Iの化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬処方が提供される。1種類以上の一般式Iの化合物が、1種類以上の非毒性の医薬適合性の担体及び/または希釈剤及び/または補助剤及び、所望であれば、他の活性成分と共に存在し得る。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は、経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態をとることができる。
【0087】
経口用途を意図する組成物は、当該技術分野に公知の、医薬組成物を製造するためのあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に的確で口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料及び保存剤からなる群より選択される1種類以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられる。錠剤はコートされていなくてもよく、または、消化管における崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供するため、公知技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。
【0088】
経口用途の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【0089】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり;分散もしくは湿潤剤として、天然ホスファチド、例えば、レクチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液は1種類以上の保存剤、例えば、エチルもしくはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1種類以上の着色料、1種類以上の香味料、及び1種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含有することもできる。
【0090】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。甘味料、例えば、上記のもの、及び香味料を添加して、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【0091】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、1種類以上の分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び1種類以上の保存剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は、既述のものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料が存在していてもよい。
【0092】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合液である。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、アカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール、無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。これらのエマルジョンは、甘味料及び香味料を含有することもできる。
【0093】
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合することができる。そのような処方は、抗乳化剤、保存剤並びに香味料及び着色料を含有することもできる。医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知技術に従い、上述されている適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のようであってもよい。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒のうちにあるのは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的には、合成モノ−もしくはジグリセリドを含め、あらゆる無刺激性の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射用液の調製に用いることができる。
【0094】
一般式Iの化合物は、例えば薬物の直腸投与用の、座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【0095】
一般式Iの化合物は、無菌媒体中で非経口投与することができる。薬物は、用いられるビヒクル及び使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解することができる。有利には、補助剤、例えば、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤をビヒクルに溶解することができる。
【0096】
非ヒト動物に投与するため、請求項1による化合物または医薬適合性の塩を、賦形剤の有無に関わらず、動物飼料または飲料水に添加することができる。これらの動物飼料及び飲料水組成物を調製し、それにより動物が、食事中または1日の間に、治療上有効な量の式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を摂取することが好都合であろう。式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供することも便利であろう。
【0097】
一日当たり、体重kgに対し約0.1mgから約140mgのオーダーの投与量レベルが、上記状態の治療において有用である(一日に患者当たり約0.5mgから約7g)。担体材料と組み合わせて単一投与形態とすることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主及び投与様式に依存して変化する。投与単位形態は、一般には、約1mgから約500mgの活性成分を含有する。
【0098】
投与頻度も、用いられる化合物及び治療する疾患に依存して変化し得る。しかし、大部分の障害の治療には、1日4回以下の投与計画が好ましい。不安、うつ病、または認知障害の治療には、1日1回または2回の投与計画が特に好ましい。睡眠障害の治療には、迅速に有効濃度に到達する1回用量が望ましい。
【0099】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、薬物の組合せ、及び治療中の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう
本発明の好ましい化合物は、これらに限定されるものではないが、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合性並びに望ましいイン・ビトロ及びイン・ビボ半減期を含む薬理学的特性を有する。CNS障害の治療に用いられる化合物については、血液脳関門の透過が一般に必要であり、これに対して、末梢障害の治療に用いられる化合物は、低脳レベルがしばしば好ましい。
【0100】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するのに、アッセイを用いることができる。バイオアビリティを予測するのに用いられるアッセイには、Caco−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性を、化合物の毒性の予測に用いることができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、その化合物を静脈内投与した実験動物におけるその化合物の脳レベルから予測することができる。
【0101】
血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Oravcovaらによる論評(Journal of Chromatography B(1996)volume 677,pages1−27)に記載されている。
【0102】
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のイン・ビトロ半減期は、Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition,(1998)volume 26,pages 1120−1127)によって記載されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【0103】
化合物の調製
本発明における式Iの化合物の調製の一般的な説明を、スキームI及びスキームIIに示す:
スキームI
【化34】
ここで、Ar環、W、Ra、及びRbは上で式Iにおいて定義される通りであり、Zは(CRaRb)nであって、nは1、2、または3である。
【0104】
スキームIにおいて、BOPはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、TEAはトリエチルアミンであり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、EtOHはエタノールであり、かつジオキサンは1,4−ジオキサンである。加熱は、ここで用いられる場合、高温、例えば、40から250℃を意味する。当業者は、上記変換のうちの幾つかを達成するのに異なる溶媒または試薬を用いる必要があり得ることを認識するであろう。
【0105】
スキームII
【化35】
ここで、Ar環、W、Ra、及びRbは上で式Iにおいて定義される通りであり、Zは(CRaRb)nであって、nは1、2、または3である。
【0106】
スキームIIにおいて、TEAはトリエチルアミンであり、BOPはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、HClは濃(12M)塩酸であり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、かつDMAはN,N−ジメチルアセトアミドである。加熱は、ここで用いられる場合、高温、例えば、40から250℃を意味する。当業者は、上記変換のうちの幾つかを達成するのに異なる溶媒または試薬を用いる必要があり得ることを認識するであろう。
【0107】
本発明を以下の例によってさらに説明するが、本発明を、その範囲または精神において、これらの例に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下の例によって示されるように、出発物質を変化させ、かつさらなる工程を用いて本発明に包含される化合物を生成可能であることを認識するであろう。他に指定されない限り、すべての試薬及び溶媒は標準商業グレードのものであり、さらに精製することなく用いる。幾つかの場合には、上記変換の幾つかを達成するのに、反応性である官能性の保護が必要となり得る。一般には、そのような保護基の必要性は、そのような基を結合及び除去するのに必要な条件と同様、有機合成の技術分野における熟練者には明らかである。
【0108】
(実施例)
(実施例1)
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジンの調製
【化36】
(1)2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸
1,4−ジオキサン(50mL)中の2,3−インドリンジオン(5g、0.03モル)、3’,4’−ジフルオロアセトフェノン(5g、0.03モル)及び水酸化カリウム(3g、0.05モル)の混合物を105℃で48時間加熱する。次に、その反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。その残滓をEtOAcで処理し、水で抽出する。水層のpHを1NのHClで5〜6に調整し、生じる固体を真空濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物(450mg)を黄色固体として得る。
【0109】
(2)2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン
1mlのDMF中の2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸(100mg)、BOP(220mg)及び(R)−(−)−ピロリジンメタノール(0.1mL)の混合物を室温で18時間攪拌する。その混合物を飽和NaHCO3水溶液に添加し、EtOAcで3回抽出する。合わせたEtOAc層を食塩水及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、濃縮して泡を得る。この泡を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の10%メタノールを展開溶媒として用いて精製する。所望の生成物を遊離塩基として得る。1H NMR(CDCl3)d 1.77−1.87(3H、m)、2.16−2.22(1H、m)、3.18−3.26(2H、m)、3.83−3.95(2H、m)、4.52−4.56(1H、m)、7.23−7.30(1H、m)、7.57(1H、m)、7.73−7.78(2H、m)、7.83(1H、d)、7.87(1H、m)、8.03−8.10(1H、m)、8.15(1H、d)。塩酸塩は、EtOAc中のこの遊離塩基をエーテル中の塩化水素の溶液で処理し、生じる固体を濾過によって集めることにより調製した。
【0110】
LC−MSデータ:HPLC:1.93分(HPLC法:Zorbax XDB−C18カラム、4.6×30mm、3.5μm粒径、0から100%Bの勾配に3分、100%Bで0.5分保持。溶媒A:95%H2O−5%MeOH−0.05%TFA;溶媒B:95%MeOH−5%H2O−0.05%TFA)。MS(ES+):m/e 356[M+H]+。
【0111】
(実施例2−20)
実施例1に類似する方法により以下の化合物を調製する。これらの化合物は、以下に示される一般構造を有する:
【化37】
ここで、R1及びWは以下の表1において定義される。LC−MSデータはHPLC保持時間及び[M+H]+として得られる。表1に示されるHPLC保持時間は実施例1に示される方法によって得た。
【0112】
【表1】
(実施例33−69)
以下の化合物を実施例1に類似する方法によって調製した。これらの化合物は以下に示される一般構造を有する:
【化38】
ここで、R1、R20、R30及びWは、下記表2に定義される。LC−MSデータはHPLC保持時間及び[M+H]+として得られる。表1に示されるHPLC保持時間は、実施例1に示される方法によって得た。
【0113】
【表2】
(実施例144)
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆体を用いてそれらの合成を行うことにより、放射標識プローブとして調製する。放射性同位体は、好ましくは、炭素(好ましくは、14C)、水素(好ましくは、3H)、イオウ(好ましくは、35S)、またはヨウ素(好ましくは、125I)のうちの少なくとも1つのものから選択される。このような放射標識プローブは、放射標識化合物の外注合成を専門とする放射性同位体供給者によって好適に合成される。そのような供給者には、Amersham Corporation, Arlington Heights,IL;Cambridge Isotope Laboratories,Inc. Andover,MA;SRI International,Menlo Park,CA;Wizard Laboratories,West Sacramento,CA:ChemSyn Laboratories, Lexena,KS;American Radiolabeled Chemicals,Inc.,St.Louis,MO;及びMoravek Biochemicals Inc.,Brea,CAが含まれる。
【0114】
トリチウム標識プローブ化合物は、トリチウム化酢酸中における白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中における酸触媒交換、またはトリチウムガスを用いる不均一触媒交換により、触媒的にも好適に調製される。トリチウム標識プローブ化合物は、適切であるならば、ナトリウムボロトリタイド還元によって調製することもできる。このような調製は、本発明の化合物を基質として用いて、前記のパラグラフに列挙される供給者のいずれかによる外注放射標識としても好適に行われる。
【0115】
(実施例145)
受容体オートラジオグラフィー
前記の実施例に記載される通りに調製される本発明の放射標識化合物を用いて、KuharによってCurrent Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley&Sons,New Yorkのセクション8.1.1から8.1.9に記載される通りに、受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)をイン・ビトロで行う。
【0116】
(実施例146)
結合アッセイ
このアッセイは、GABAA結合親和性の標準アッセイである。GABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の高親和性及び高選択性を、Thomas and Tallman(J.Bio.Chem.1981;156:9838−9842,及びJ.Neurosci.1983;3:433−440)に記載されている結合アッセイを用いて確認する。
【0117】
ラット皮質組織を切開し、25容量(w/v)のバッファA(0.05MトリスHClバッファ、4℃でpH7.4)中でホモジナイズする。その組織ホモジネートを冷所(4℃)において20,000×gで20分間遠心する。上清をデカントし、ペレットを同容量のバッファ中で再ホモジネートして20,000×gで再度遠心する。この遠心工程の上清をデカントし、ペレットを−20℃で一晩保存する。次に、ペレットを解凍し、25容量のバッファA(元の重量/容量)に再懸濁させ、20,000×gで遠心して上清をデカントする。この洗浄工程をもう一度繰り返す。最後に、ペレットを50容量のバッファAに再懸濁させる。
【0118】
100μlの組織ホモジネート、100μlの放射性リガンド(0.5nM 3H−Ro15−1788[3H−Flumazenil]、比活性80Ci/ミリモル)、及び試験化合物または対照(下記参照)を含むインキュベートをバッファAで総用量500μlとする。4℃で30分間インキュベーションを行った後、Whatman GFBフィルターを通して迅速に濾過して、遊離及び結合リガンドを分離する。フィルターを新鮮なバッファAで2回洗浄し、液体シンチレーションカウンターでカウントする。3H Ro15−1788を10μM Diazepam(Research Biochemicals International,Natick,MA)で置き換えることによって非特異的結合(対照)を決定する。データを3回集めて平均を取り、各々の化合物について総特異的結合の阻害パーセント(総特異的結合=合計−非特異的)を算出した。
【0119】
阻害パーセントを決定するための上記方法により、曲線当たりに得られる10−12Mから10−5Mの化合物濃度範囲にわたる11までの点を用いて競合結合曲線を得る。Cheng−Prussof式に従ってKi値を算出する。このアッセイを用いて試験するとき、好ましい式Iの化合物は1μM未満のKi値を示し、より好ましい本発明の化合物は500nM未満のKi値を有し、特に好ましい化合物は100nM未満のKi値を有する。
【0120】
(実施例147)
電気生理学
本発明の化合物がGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位でアゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのか、または逆アゴニストとして作用するのかを決定するのに以下のアッセイを用いる。
【0121】
アッセイは、White及びGurley (NeuroReport 6: 1313−1316,1995)並びにWhite,Gurley,Hartnett,Stirling,及びGregory(Receptors and Channels 3:1−5,1995)に記載されているものに修正を加えて行う。2電極電位固定技術を用いて−70mVの膜保持電位で電気生理学的記録を行う。アフリカツメガエル(Xenopus Laevis)卵母細胞を酵素的に単離し、α、β及びγサブユニットについてそれぞれ4:1:4の比で混合した非ポリアデニル化cRNAと共に注入する。Whiteらの刊行物に記載されているα、β及びγサブユニットの9つの組合せのうち、好ましい組合せはα1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、及びα5β3γ2である。好ましくは、各々の組合せにおけるすべてのサブユニットcRNAがヒトクローンであるか、またはすべてがラットクローンである。これらのクローン化サブユニットの各々の配列はGENBANKから利用可能であり、例えば、ヒトα1、GENBANK受付番号X14766、ヒトα2、GENBANK受付番号A28100;ヒトα3、GENBANK受付番号A28102;ヒトα5、GENBANK受付番号A28104;ヒトβ2、GENBANK受付番号M82919;ヒトβ3、GENBANK受付番号Z20136;ヒトβ2、GENBANK受付番号X15376;ラットα1、GENBANK受付番号L08490、ラットα2、GENBANK受付番号L08491;ラットα3、GENBANK受付番号L08492;ラットα5、GENBANK受付番号L08494;ラットβ2、GENBANK受付番号X15467;ラットβ3、GENBANK受付番号X15468;及びラットγ2、GENBANK受付番号L08497。各々のサブユニットの組合せに対して、各構成サブユニットに十分なメッセージを注入し、1μMのGABAを適用したときに>10nAの電流振幅を得る。
【0122】
化合物を、最大誘起可能GABA電流の<10%を誘起するGABA濃度(例えば、1μM−9μM)に対して評価する。濃度/効果の関係を評価するため、各卵母細胞を、濃度が増加する化合物に暴露させる。化合物の効力を電流振幅のパーセント変化:100*((Ic/I)−1)(ここで、Icは試験化合物の存在下で観察されるGABA誘起電流振幅であり、Iは試験化合物の不在下で観察されるGABA誘起電流振幅である)として算出する。
【0123】
濃度/効果曲線の完成に続いて、ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性を決定する。事前に適用した化合物を除去するのに十分なだけ卵母細胞を洗浄した後、その卵母細胞をGABA+1μM RO15−1788に暴露し、次いでGABA+1μM RO15−1788+試験化合物に暴露させる。化合物の添加によるパーセント変化を上述のように算出する。RO15−1788の存在下において観察されるあらゆるパーセント変化を、1μM RO15−1788の不在下において観察される電流振幅のパーセント変化から差し引く。これらの正味の値を、標準法による平均効力及びEC50の算出に用いる。平均効力及びEC50を評価するため、細胞全体にわたって濃度/効果データを平均化し、論理式に当てはめる。
【0124】
本発明並びにその製造様式及びプロセス並びにその使用を、当業者がそれらを製造し、かつ用いることができるようにするのに十分に、明瞭に、簡潔に、かつ正確に説明した。前記は本発明の好ましい実施形態を述べるものであって、請求の範囲に記載される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、変形が行われうることは理解されるべきである。発明とみなされる主題を特に指摘し、かつ明瞭に主張するため、以下の請求の範囲で本明細書を締めくくる。
(発明の背景)
本願は、2000年8月16日出願の米国仮出願第60/225,552号の優先権を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、GABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に高い選択性及び高い親和性で結合する複素環式誘導体、特には、キノリンカルボニルピロリジンに関する。また、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物及び中枢神経系(CNS)疾患の治療におけるそのような化合物の使用にも関する。また、本発明は、他のCNS作用物質の効果を増強させるための、1種類以上の他のCNS作用物質と組み合わせたこれらの複素環式化合物の使用にも関する。加えて、本発明は、組織切片におけるGABAA受容体の位置測定のためのプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
【0003】
(関連技術の説明)
GABAA受容体スーパーファミリーは、それを介して主要阻害性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸、すなわちGABAが作用する受容体のクラスの1つを表す。哺乳動物の脳全体にわたって不均一ではあるが広く分布するGABAは、その作用の多くをGABAA受容体と呼ばれるタンパク質の複合体を介して媒介し、これは塩化物伝導性及び膜分極の変化を生じる。
【0004】
GABAA受容体サブユニットの幾つかのcDNAが特徴付けられている。今日まで、少なくとも6α、3β、3γ、1ε、1δ及び2ρサブユニットが同定されている。本来のGABAA受容体は、典型的には2α、2β、及び1γサブユニットで構成されることが、一般に受け入れられている(Pritchett&Seeburg Science 1989; 245:1389−1392及び Knightら Recept. Channels 1998;6:1−18)。メッセージ分布、ゲノム局在化及び生化学的研究の結果のような証拠は、主要天然受容体の組合せがα1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、及びα5β3γ2であることを示唆する(Mohlerら, Neuroch. Res. 1995;20(5):631−636)。
【0005】
ベンゾジアゼピンは、GABAA受容体に関連するベンゾジアゼピン結合部位と相互作用することによって、それらの薬理学的作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位に加えて、GABAA受容体は幾つかの他のクラスの薬物のための相互作用部位を含む。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、及びバルビツール酸部位が含まれる。GABAA受容体のベンゾジアゼピン部位は、GABAまたは受容体に結合する他のクラスの薬物のための相互作用部位と重複しない、受容体複合体上の異なる部位である(例えば、Cooperら, The Biochemical Basis of Neuropharmacology,6th ed.,1991,pp.145−148, Oxford University Press, New Yorkを参照)。早期の電気生理学的研究は、ベンゾジアゼピンの主要作用がGABA作動性(GABAergic)阻害の強化であることを示した。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合し、かつGABAA受容体チャンネルを開放するGABAの能力を強化する化合物は、GABA受容体のアゴニストである。同じ部位と相互作用はするがGABAの作用を逆方向に調節する他の化合物は、逆アゴニストと呼ばれる。第3クラスに属する化合物は、ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合し、GABA活性に対する効果がほとんどないか、もしくは全くないが、この部位で作用するGABAA受容体アゴニストまたは逆アゴニストの作用を遮断することができる。
【0006】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬物の重要なアロステリック調節効果は早期に認識されており、異なる受容体サブタイプでの活性の分布は、薬理学的発見が盛んに行われている領域である。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安、鎮静、及び催眠効果を示すことが知られており、これに対し、この部位で逆アゴニストとして作用する化合物は、不安生成、認知強化、及び、痙攣促進の効果を誘発する。ベンゾジアゼピンは抗不安薬としての医薬上の使用の長い歴史を有するが、これらの化合物はしばしば幾つかの望ましくない副作用を示す。これらには、認知障害、鎮静作用、運動失調、エタノール効果の増強、並びに寛容及び薬物依存の傾向が含まれるであろう。
【0007】
GABAA選択的リガンドも、他のCNS活性化合物の効果を増強する作用をすることがある。例えば、選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)は、単独で用いられる場合よりもGABAA選択的リガンドと組み合わせて用いられる場合に、より大きな抗うつ活性を示し得る証拠が存在する。
【0008】
(発明の要約)
本発明は、ヒトGABAA受容体を含むGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する複素環式化合物、特には、キノリンカルボニルピロリジンを提供する。
【0009】
したがって、本発明は式Iの化合物(下記)、及び式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0010】
本発明は、さらに、CNS障害を患う患者を有効量の本発明の化合物で治療する方法を含む。この患者はヒトであっても他の哺乳動物であってもよい。CNS障害を患うヒト、家庭内コンパニオン・アニマル(ペット)または家畜動物の、治療上有効な量の本発明の化合物を用いた治療が本発明に包含される。
【0011】
別の側面においては、本発明は、他のCNS活性化合物の作用を増強する方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を他のCNS活性化合物と共に投与することを含む。
【0012】
加えて、本発明は、例えば組織切片における、GABAA受容体の位置決定のためのプローブとしての本発明の化合物の使用に関する。
【0013】
したがって、本発明の広範な側面は式Iの化合物:
【化19】
またはそれらの医薬適合性の塩に向けられ、ここで:
【化20】
は以下のものを表し:
【化21】
ここで:
A、B、D、及びGは窒素またはC−R1であり;
ただし、2つ以下のA、B、G、及びDは窒素であり;かつ
Eは酸素、イオウまたはN−R5を表し;
各々の出現時のR1は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(R2)、−N(R2)2、ニトロ、C1−C8アルコキシ及びR2からなる群より独立に選択され;ここで、
各々の出現時のR2は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、及びC5−C10シクロアルキニルからなる群より独立に選択され、
R5は、R2、アリール、及びC1−C8アルコキシ1からなる群より選択され、ここで、R2、アリール基及びC1−C8アルコキシ1はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−NH(R2)、及び−N(R2)2からなる群より選択される1、2、3、または4つの基で任意に置換され;
各々の出現時のRa及びRbは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、R2が0−2のR6で置換された−OR2、R2が0−2のR6で置換された−NH(R2)、R2基が0−2のR6で独立に置換された−N(R2)2、0−2のR6で置換された、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
Wは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであり、ここで、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたR2,0−2のR6で置換された−OR2、R2が0−2のR6で置換された−NH(R2)、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、Y、及び各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換されるか、もしくはそれらが結合するアルキル1、アルキル2及び窒素が0−2のR6で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する−N(C1−C6アルキル1)(C1−C6アルキル2)からなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd’’で置換され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)m−、−NH−、−NR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)NR8−、−S(O)mNH−、−S(O)mNR8−、−NHC(O)−、−NR8C(O)−、−NHS(O)m−、及び−NR8S(O)m−からなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、R2、−OR2、−NH(R2)、−N(R2)2、−NH−(R2−Y)、−N(R2)−(R2−Y)、−NH−(R2−N(R2)(R2))、−N(R2)−(R2−N(R2)(R2))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(R2)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(R2)、−CONH(R2)、CON(R2)2、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にR2と同じ定義を有し、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(R2)、−NH(R2)、−N(R2)2、−NHC(O)(R2)、−N(R2)C(O)(R2)、−NHS(O)m(R2)、−S(O)m(R2)、−S(O)mNH(R2)、及び−S(O)mN(R2)2、及びY’からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のY及びY’は、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族であって、かつN、O、及びSから選択される0、1もしくは2のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、R2、−OR2、−NH(R2)、−N(R2)2、及び−S(O)a(R2)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択され;ここで、aは0、1、または2であり;並びに
Zは(CRaRb)nであり、ここで、nは0、1、または2である。
【0014】
本発明は、さらに、式Iの化合物の製造方法に加えて、それらの方法において有用である中間体の製造方法を提供する。
【0015】
(発明の詳細な説明)
好ましい式Iの化合物は、WがRd、Rd’、及びRd’’を有するフェニルであり、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。さらに別の好ましい式Iの化合物は、A、B、G、及びDがCR1であり、かつWがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであって、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。
【0016】
ここで式Iaの化合物と呼ばれる好ましい式Iの化合物の一群は:
A、B、D、及びGは窒素またはC−R1であり;
ただし、A、B、G、及びDの2つ以下は窒素であり;かつ
Eは酸素、イオウまたはN−R5を表し;
各々の出現時のR1は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より独立に選択され;
R5は、C1−C6アルキル、アリール、及びC1−C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキル、アリール基、及びC1−C6アルコキシはヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−NH(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の基で任意に置換され;
各々の出現時のRa及びRbは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ja;palpxu、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル基が0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル基が0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
Wは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルを表し、ここで、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルが0−2のR6で置換された−NH(C1−C6アルキル)、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、Y、並びにアルキル1及びアルキル2が0−2のR6で置換されているか、またはアルキル1、アルキル2及びそれらが結合する窒素が0−2のR6で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する−N(C1−C6アルキル1)(C1−C6アルキル2)からなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd’’で置換され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)m−、−NH−、−NR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)NR8−、−S(O)mNH−、−S(O)mNR8−、−NHC(O)−、−NR8C(O)−、−NHS(O)m−、及び−NR8S(O)m−からなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)m(C1−C6アルキル)、−S(O)m(C1−C6アルキル)、−S(O)mNH(C1−C6アルキル)、及び−S(O)mN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及びY’からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;ここで、mは0、1、または2であり;並びに
各々の出現時のY及びY’は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であって、かつN、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)から選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択され;ここで、aは0、1、または2であり;並びに
Zは(CRaRb)nであり、ここで、nは0、1、または2である、
ものである。
【0017】
好ましい式Iaの化合物は、A、B、G、及びDがCR1であり、かつWがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0018】
さらに別の好ましい式Iaの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式Iaの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されているものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0019】
本発明の化合物の好ましいサブクラスは、式IIの化合物、並びにそれらの塩、プロドラッグ、及び溶媒和物で表される:
【化22】
ここで、A、B、G、D、Ra、Rb、W、及びZは式Iと同様に定義される。
好ましい式IIの化合物には、A、B、G、及びDがCR1であるものが含まれる。他の好ましい式IIの化合物は、A、B、G、及びDがCR1であり、かつWがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0020】
さらに別の好ましい式IIの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されているフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式IIの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一又は二置換されたものである。より好ましくは、フェニル及びチエニル基はC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0021】
より好ましい式IIの化合物には、式IIaの化合物:
【化23】
及びそれらの医薬適合性の塩が含まれ、ここで、R1、Ra、Rb、W、及びZは式Iについて定義される通りである。
【0022】
式IIaの特定の化合物は、Wが式Iと同様に定義されるRd、Rd’、Rd’’で置換されたフェニルまたはチエニルである化合物である。式IIaにおける好ましいR1基には、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルが含まれる。式IIaにおけるより好ましいR1基は、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシであり;フルオロ及びクロロが特に好ましい。
【0023】
好ましい式IIaの化合物には式IIbの化合物:
【化24】
が含まれ、ここで、R1、Ra、及びRbは式Iについて定義される通りであり、かつRd、Rd’、及びRd’’は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−またはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択される。
【0024】
式IIbにおける好ましいR1基には、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、ニトロ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルが含まれる。式IIbにおけるより好ましいR1基は、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシであり;フルオロ及びクロロが特に好ましい。
【0025】
好ましい式IIbの化合物には、WがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものが含まれ、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0026】
さらに別の好ましい式IIbの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式IIbの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されたものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0027】
式IIbのより好ましいW基には、4−ハロフェニル及び3,4−ジハロフェニル、特には、4−フルオロ及び4−クロロフェニルが含まれる。式IIbにおける他のより好ましいW基は4−アルコキシフェニル基、特には、4−メトキシフェニルである。式IIbにおける他のより好ましいW基は、2−(C1−C6)アルキルフェニル、例えば、2−メチル及び2−エチルフェニル、ハロアルコキシフェニル、例えば、3−ブロモプロポキシフェニル、3−アルコキシフェニル、例えば、3−メトキシフェニル、並びに2−ハロフェニル、特には、2−フルオロ及び2−クロロフェニルである。他のより好ましいW基には3,4−ジハロフェニル基、特には、ハロゲンがフルオロまたはクロロであるものが含まれる。他のより好ましいW基は、2−ハロ−4−ヒドロキシフェニル及び2−ハロ−4−アルコキシフェニル基、特には、2−フルオロ及び2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル並びに2−フルオロ−4−メトキシ−またはエトキシフェニルである。
【0028】
さらに別の好ましい式IIbの化合物には、Rbが水素またはC1−C2アルキルであり、かつRaがヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものが含まれる。これらのRa基のうち、より好ましいものには、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−(C1−C2)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−(C1−C2)アルキル−ピペラジン−1−イルメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキル((C1−C2)アルキル)アミノメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキルアミノメチル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C2−C3)アルキルアミノメチルが含まれる。特に好ましいRa基は、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチル(C1−C2アルキル)アミノメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチルアミノメチル、または2−(ピロリジン−1−イル及びピペリジン−1−イルエチル)アミノメチルである。特に好ましい式IIbのRb基は水素である。
【0029】
他の好ましい式IIの化合物は、式IIcの化合物:
【化25】
及びそれらの医薬適合性の塩であり、ここで、R1、Ra、Rb、W、及びZは式Iについてと同様に定義される。
【0030】
式IIcの特定の化合物には、Wが水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであり;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にR2と同じ定義を有し、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択されされる0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−またはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択される、
化合物が含まれる。
【0031】
好ましい式IIcの化合物には、WがRd、Rd’、及びRd’’で置換されたフェニルであるものが含まれ、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである。
【0032】
さらに別の好ましい式IIcの化合物には、WがC1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式Icの化合物群は、Wがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されたものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシ、及びC1−C6アルコキシで一もしくは二置換されている。
【0033】
式IIcのより好ましいW基には、4−ハロフェニル及び3,4−ジハロフェニル、特には、4−フルオロ及び4−クロロフェニルが含まれる。式IIcにおける他のより好ましいW基は4−アルコキシフェニル基、特には、4−メトキシフェニルである。式IIcにおける他のより好ましいW基は、2−(C1−C6)アルキルフェニル、例えば、2−メチル及び2−エチルフェニル、ハロアルコキシフェニル、例えば、3−ブロモプロポキシフェニル、3−アルコキシフェニル、例えば、3−メトキシフェニル、並びに2−ハロフェニル、特には、2−フルオロ及び2−クロロフェニルである。他のより好ましいW基には3,4−ジハロフェニル基、特には、ハロゲンがフルオロまたはクロロであるものが含まれる。他のより好ましいW基は、2−ハロ−4−ヒドロキシフェニル及び2−ハロ−4−アルコキシフェニル基、特には、2−フルオロ及び2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル並びに2−フルオロ−4−メトキシ−またはエトキシフェニルである。
【0034】
さらに別の好ましい式IIcの化合物には、Rbが水素またはC1−C2アルキルであり、かつRaがヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものが含まれる。これらのRa基のうち、より好ましいものには、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−(C1−C2)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−(C1−C2)アルキル−ピペラジン−1−イルメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキル((C1−C2)アルキル)アミノメチル、ジ(C1−C3)アルキルアミノ(C2−C4)アルキルアミノメチル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C2−C3)アルキルアミノメチルが含まれる。特に好ましいRa基は、ヒドロキシ(C1−C6)メチル、4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチル(C1−C2アルキル)アミノメチル、2−(ジメチル−及びジエチルアミノ)エチルアミノメチル、または2−(ピロリジン−1−イル及びピペリジン−1−イルエチル)アミノメチルである。特に好ましい式IIcのRb基は水素である。
【0035】
他の好ましい式IIの化合物は、式IIdの化合物:
【化26】
であり、ここで、R1、Ra、及びRbは式Iについてと同様に定義され、かつRd、Rd’、及びRd’’は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択されされる0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−またはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択される。
【0036】
さらに別の好ましい式IIの化合物は式IIEの化合物:
【化27】
及びそれらの医薬適合性の塩であり;ここで、
R1は、水素、ハロゲン、C1−C2アルキルまたはC1−C2アルコキシであり;
Raは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル3がモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキル3アミノ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、及びC1−C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され;並びに
Wは、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はRd、Rd’、及びRd’’で置換され、Rd、Rd’及びRd’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びヘテロアリール(C1−C6)アルコキシから独立に選択される。
【0037】
好ましい式IIEの化合物には、Rbが水素であり;Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びメチル、エチル、及びC1−C3アルキルアミノ(C1−C2)アルコキシから独立に選択されるものが含まれる。他の好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素であり;Raが水素またはヒドロキシ(C1−C3)アルキル、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル、もしくは[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル −アミノ]メチルであるものである。より好ましい式IIEの化合物は、Raがヒドロキシメチルまたは水素、特にはヒドロキシメチルであるものである。
【0038】
好ましい式IIEの化合物には、
R1が水素、ハロゲン、C1−C2アルキルまたはC1−C2アルコキシであり;
Raが水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル3がモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキル3アミノ(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルキルアミノから選択され;
Rbが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され、並びに
Wがフェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はRd、Rd’、及びRd’’で置換され、Rd、Rd’、及びRd’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びC3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される、
ものが含まれる。
【0039】
他の好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素であるものである。より好ましい式IIEの化合物は、Rd、Rd’、及びRd’’が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルであるものである。さらに別のより好ましい式IIEの化合物は、WがRd、Rd’、及びRd’’を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、またはC3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシであるものである。
【0040】
特に好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものである。
【0041】
さらに別の特に好ましい式IIEの化合物は、Rbが水素水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシメチル、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル、または[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチルであるものである。さらに別の特に好ましい式IIEの化合物は、WがRd、Rd’、及びRd’’を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd’’のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。
【0042】
他の好ましい本発明の化合物は、式IIIの化合物:
【化28】
及びそれらの医薬適合性の塩であり、ここで、G、D、E、Ra、Rb、W、及びZは式Iと同様に定義される。
【0043】
式IIIの化合物には式IIIaの化合物:
【化29】
及びそれらの医薬適合性の塩も含まれ、ここで、R1、Ra、Rb、W、及びZは式IIbと同様に定義される。
【0044】
特定の式IIIaの化合物には、WがRd、Rd’、及びRd’’(式IIbと同様に定義される)で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
【0045】
さらに別の好ましい本発明の化合物は式IVの化合物:
【化30】
であり、ここで、Ra及びWは式Iと同様に定義され;かつR1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルからなる群より選択される。
【0046】
別の好ましい式IVの化合物には、
Wが式Iと同様に定義され;R1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Raが水素、−XR7、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキルは0、1、または2のR6で任意に置換され;
R6は−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、及び−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))からなる群より選択され;
Xは−CH2−、−CHR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(C1−C6アルキル)−、及び−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)−からなる群より選択され;
各々の出現時のR7及びR8が、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C8アルキル)、−NH(C1−C8アルキル)(C1−C8アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり;並びに
Yは、飽和または不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択され;ここで、aは0、1、または2である、
ものが含まれる。
【0047】
さらに別の好ましい式IVの化合物には、R1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Raが水素、−XR7、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキルは0、1、または2のR6で任意に置換され;
R6は−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、及び−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))からなる群より選択され;
Xは−CH2−、−CHR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(C1−C6アルキル)−、及び−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)−からなる群より選択され;並びに
各々の出現時のR7及びR8は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C8アルキル)、−NH(C1−C8アルキル)(C1−C8アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
Wがチオフェンまたはフェニルであり、ここで、各々は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、任意にアミノ置換されたC1−C6アルコキシ、NH(C1−C6アルキル)、NH(C3−C6シクロアルキル)、ハロゲン、及びYからなる群より選択される1、2、または3の置換基で置換され;並びに
Yは、飽和もしくは不飽和で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、結合点が炭素または窒素(利用できる場合)のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択され;ここで、aは0、1、または2である、
ものが含まれる。
【0048】
他の好ましい式IVの化合物においては、
Raは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ C1−C6アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル3がモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキル3アミノ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、およびC1−C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびエチルから選択され、並びに
Wは、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、それらの各々はRd、Rd’、およびRd”で置換され、ここで、Rd、Rd’、およびRd”は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、およびヘテロアリール(C1−C6)アルコキシから独立に選択される。
【0049】
より好ましい式IVの化合物は、Rd、Rd’、およびRd”が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルであるものである。さらに別のより好ましい式IVの化合物は、WがRd、Rd’、およびRd”を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、およびRd”のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、またはヘテロアリール(C1−C6)アルコキシであるものである。
【0050】
特に好ましい式IVの化合物は、Rbが水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルであるものである。
【0051】
さらに別の特に好ましい式IVの化合物は、Rbが水素であり、かつRaが水素、ヒドロキシメチル、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル、または[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチルであるものである。さらに別の特に好ましい式IVの化合物は、WがRd、Rd’、およびRd”を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、およびRd”のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシであるものである。
【0052】
好ましい側面において、本発明は、2位で炭素環式または複素環式基(例えば、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニル)により、4位でピロリジニルカルボニル基により、および6位でR2基(式Iについて上で定義されている)により置換されたキノリンを提供する。ピロリジニルカルボニル基のピロリジンは非置換であるか、または2および/または3位で置換されている。このピロリジンの2位の好ましい置換基には、ヒドロキシメチル、並びにアミノアルキル基、例えば、2−エチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル、N−エチルピペリジン、2−ジメチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル、(N−メチルホモピペリジニル)メチル、(N−メチルピペリジニル)メチル、N−ピペリジニルエチルアミノメチル、およびN−ピロリジニルエチルアミノメチルが含まれる。ピロリジン基の2位に置換基を有する特に好ましい化合物は3位が非置換であるものである。このピロリジンの3位の好ましい置換基には、ヒドロキシおよびハロゲンが含まれる。ピロリジン基の3位に置換基を有する特に好ましい化合物は2位が非置換であるものである。
【0053】
本発明は、複素環誘導体、特にはキノリンカルボニルピロリジンに関し、特には、ヒトGABAA受容体を含むGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物に関する。また、本発明は、ヒトGABAA受容体を含むGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物も含む。いかなる特定の理論とも結びつけようとするものではないが、式Iの化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用が、これらの化合物の薬学的有用性をもたらすものと考えられる。
【0054】
本発明は、さらに、治療の必要のある患者を、CNS障害の症状を変化させるのに十分な治療上有効な量の本発明の化合物で治療する方法を含む。α2β3γ2およびα3β3γ2受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、不安障害、例えば、パニック障害、強迫性障害および一般的な不安障害;外傷後ストレス、および急性ストレス障害を含むストレス障害の治療において有用である。α2β3γ2およびα3β3γ2受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、うつ病または双極性障害の治療において、または睡眠障害の治療においても有用である。α5β3γ2受容体サブタイプまたはα1β2γ2およびα5β3γ2受容体サブタイプで逆アゴニストとして作用する本発明の化合物は、ダウン症候群から生じるものを含む認知障害、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病、並びに脳卒中関連痴呆の治療において有用である。α1β2γ2受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、痙攣性障害、例えば、てんかんの治療において有用である。ベンゾジアゼピン部位でアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過量の効果の逆転、並びに薬物およびアルコール中毒の治療において有用である。
【0055】
本発明による化合物および組成物を用いて治療することができる疾患および/または障害には以下のものも含まれる:
うつ病、例えばうつ病、非定型うつ病、双極性障害、双極性障害の抑うつ相。
【0056】
不安、例えば、一般的な不安障害(GAD)、広場恐怖症、パニック障害+/−広場恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、外傷後ストレス障害、強迫性障害(OCD)、胸腺機能不全、気分および不安の攪乱を伴う適応障害、分離不安障害、予期神経症急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【0057】
睡眠障害、例えば、一次不眠症を含む睡眠障害、概日周期睡眠障害、睡眠不全NOS、悪夢障害を伴う睡眠障害、睡眠恐怖障害、うつ病および/または不安もしくは他の精神障害に続く睡眠障害、物質誘導睡眠障害。
【0058】
認知障害、例えば、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害(MCI)、年齢関連認識能低下(ARCD)、脳卒中、外傷性脳傷害、AIDS関連痴呆、およびうつ病、不安または精神病に関連する痴呆。
【0059】
本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物も提供する。そのような医薬組成物には、GABAA受容体調節に対して応答性の障害の治療、例えば、GABAA受容体調節による不安、うつ病、睡眠障害または認知障害の治療のためのパッケージ化医薬組成物が含まれる。これらの包装医薬組成物は、治療上有効な量の少なくとも1種類の上記GABAA受容体モジュレータを保持する容器、および、収容されるGABAA受容体リガンドが患者においてGABAA受容体調節に対して応答性である障害の治療に用いられるものであることを指示する取扱説明書(例えば、ラベル)を含む。
【0060】
別の側面においては、本発明は、他のCNS活性化合物の作用を強化する方法であって、有効量の本発明の化合物を他のCNS活性化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのようなCNS活性化合物には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない:不安のためには、セロトニン受容体(例えば、5−HT1A)アゴニストおよびアンタゴニスト;不安およびうつ病のためには、ニューロキニン受容体アンタゴニストまたはコルチコトロピン放出因子受容体(CRF1)アンタゴニスト;睡眠障害のためには、メラトニン受容体アゴニスト;並びに、神経変性性障害、例えば、アルツハイマーの痴呆のためには、ニコチン性アゴニスト、ムスカリン性作用物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体アゴニスト。特には、本発明は、選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)の抗うつ活性を強化する方法であって、有効量の本発明のGABAアゴニスト化合物をSSRIと組み合わせて投与することによる方法を提供する。
【0061】
組合せ投与は、Da−Rochaら, J.Psychopharmacology(1997)11(3) 211−218;Smithら,Am.J.Psychiatry(1998) 155(10)1339−45;またはLeら. Alcohol and Alcoholism(1996)31 Suppl.127−132に開示されるものに類似する様式で行うことができる。それぞれPCT国際公開WO99/47142、WO99/47171、およびWO99/47131における、ニコチン性アゴニスト、ムスカリン性アゴニスト、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せでのGABAA受容体リガンド3−(5−メチルイソキサゾル−3−イル)−6−(1−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルオキシ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]フタラジンの使用の考察も参照のこと。これに関しては、GABAA受容体リガンドの一クラス、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンのSSRIとの組合せでの使用の考察についてのPCT国際公開WO99/37303も参照のこと。
【0062】
本発明は、GABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物、例えば、Ro15−1788の結合を阻害する方法であって、本発明の化合物をGABAA受容体を発現する細胞と接触させることを含み、該化合物はイン・ビトロでGABAA受容体へのベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分な濃度で存在する方法にも関する。この方法は、例えば、イン・ビトロでGABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分である量の式Iの化合物を投与された患者における、GABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物のイン・ビボでの結合の阻害を含む。一実施形態においては、そのような方法はベンゾジアゼピン薬物過量の治療において有用である。GABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分である化合物の量は、GABAA受容体結合アッセイ、例えば、実施例146において説明されるアッセイによって容易に決定することができる。イン・ビトロ結合を決定するのに用いられるGABAA受容体は、様々な源から、例えば、ラット皮質調製品から、またはクローン化ヒトGABAA受容体を発現する細胞から得ることができる。
【0063】
本発明は、GABAA受容体のシグナル伝達活性、特には、塩素イオン伝導性を変化させるための方法であって、そのような受容体を発現する細胞を有効量の本発明の化合物に暴露することを含む方法に属する。この方法は、例えば、イン・ビトロでGABAA受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分である治療上有効な量の式Iの化合物を投与された患者において、GABAA受容体のシグナル伝達活性をイン・ビボで変化させることを含む。GABAA受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分である化合物の量は、GABAA受容体シグナル伝達アッセイ、例えば、実施例147において説明されるアッセイによって決定することができる。
【0064】
本発明によって提供されるGABAA受容体リガンドおよびそれらの標識誘導体は、GABAA受容体に結合する潜在的な医薬の能力の決定における標準および試薬としても有用である。
【0065】
本発明によって提供されるGABAA受容体リガンドの標識誘導体は、ポジトロン放出断層撮影(PET)画像診断または単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)の放射性トレーサーとしても有用である。
【0066】
定義
本発明の化合物が非対称中心を有する場合、本発明は、個々の立体異性体のすべておよびそれらの混合物を含む。
【0067】
加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、シス、トランス、ZおよびE型で存在することができ、これらの化合物のすべての異性形態が本発明に含まれる。
【0068】
どの変数(例えば、C1−6アルキル、C1−8アルキル、R1−R8、Ra、Rb、Rd、Rd’、Rd”、W、X、YまたはY’)も、式I、式II、IIa、IIb、IIc、IId、式III、IIIa、もしくは式IV、またはいずれかの置換基の定義において2回以上現れる場合、各出現時の定義はすべての他の出現時の定義とは無関係である。したがって、置換基の定義が2つの同一の基を有する場合、例えば、−N(R2)2または−N(アルキル)(アルキル)において、各々のR2またはアルキル基の定義は他方と無関係である。
【0069】
ここで用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。「アルケニル」の例には、ビニル、アリル、および2−メチル−3−ヘプテニルが含まれる。
【0070】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合する、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【0071】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語には、指定された数の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3−エチルブチル等が含まれる。アルキル1およびアルキル2という用語は、ここでは、同じであっても異なっていてもよく、かつ1−6の炭素原子を有するアルキル基を示すのに用いられる。
【0072】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。「アルキニル」の例には、プロパルギル、プロピン、および3−ヘキシニルが含まれる。
【0073】
ここで用いられる場合、「炭素環基」は、芳香族炭素環系および1つ以上の二重結合もしくは三重結合を有するシクロアルキル環系を指す。
【0074】
「アリール」という用語は、環構造中に炭素原子のみを含む芳香族基を示すのに用いられる。したがって、「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環を含む芳香族炭化水素環系を指す。この芳香族環は、任意に、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環と縮合し、または結合することができる。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、インダニル、およびビフェニルである。アリール基の好ましい例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。ここでのアリール基は非置換であるか、または、特定されるように、1以上の置換可能な位置において様々な基で置換されている。したがって、そのようなアリール基は、例えば、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルで任意に置換される。好ましいWアリール基は任意に置換されたフェニル基であり、これらの置換基は本明細書の他所で特定される通りである。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含むC3−C8環状炭化水素を指す。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、1,3−シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
【0075】
「シクロアルキル」という用語はC3−C8環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【0076】
「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含むC5−C10環状炭化水素を指す。シクロアルキニルの例には、シクロヘキシニル、シクロヘプチニルおよびシクロデシニルが含まれる。
【0077】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【0078】
「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、かつ1以上のハロゲン原子で置換されている分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。ハロアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、モノ−、ジ−、またはトリフルオロメチル、モノ−、ジ−、またはトリクロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタフルオロエチル、3−ブロモプロピル、およびモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタクロロエチルが含まれる。典型的なハロアルキル基は1から約8の炭素原子を有し、より典型的には、1から約6の炭素原子を有する。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルおよび2,2−ジフルオロエチルである。
【0079】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する、指定された数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を表す。好ましいハロアルコキシ基はハロ(C1−C6)アルコキシ基である。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,3−トリフルオロプロポキシおよびパーフルオロイソプロポキシである。
【0080】
ここで用いられる場合、「複素環基」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和、部分的に不飽和または不飽和(芳香族)であり、かつ炭素原子並びにN、OおよびSから独立に選択される1から4のヘテロ原子からなる安定な5から7員の単環式もしくは二環式または7から10員の二環式複素環を意味するものであり、上で定義される複素環のいずれかがベンゼン環に縮合するあらゆる二環式が含まれる。窒素およびイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、特に芳香族複素環を示すのに用いられる。
【0081】
複素環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。ここに記載される複素環は、生じる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素は、任意に、四級化されていてもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数は、1以下であることが好ましい。ここで用いられる場合、「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子並びに窒素、酸素およびイオウから独立に選択される1から4のヘテロ原子からなる安定な5から7員の単環式もしくは二環式または7から10員の二環式複素環式芳香族環を意味するものである。芳香族複素環中のイオウおよび酸素原子の総数は、1以下であることが好ましい。
【0082】
複素環の例には、これらに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1、5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;− 1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル,1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。個々の複素環は非置換であるか、または、特定されるように、1以上の置換可能な位置において様々な基で置換されている。したがって、そのような複素環は任意に、例えばC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルで置換されている。好ましいW複素環基は、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、およびチエニル基、より好ましくはピリジル基であり、これらの置換基は本明細書の他所で特定される通りである。
【0083】
例えば実施例116において用いられる、式:「−CH2N(C2H5)CH2CH2N(C2H5)2」は、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−エチル−アミノ]メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる:
【化31】
例えば実施例109において用いられる、式:「−CH2N(CH3)CH2CH2N(C2H5)2」は、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる:
【化32】
式:「−CH2NCH2CH2N(C2H5)2」は、[2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ]メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる:
【化33】
非毒性の医薬適合性の塩には、これらに限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸及び硝酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸及びステアリン酸の塩が含まれる。同様に、医薬適合性のカチオンには、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。当業者は、様々な非毒性の医薬適合性の付加塩を認識するであろう。本発明は、式Iの化合物のプロドラッグも包含する。
【0084】
本発明は、式Iの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者は、式Iによって包含される化合物の非毒性の医薬適合性の付加塩及びアシルカプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法論を認識するであろう。
【0085】
医薬組成物
当業者は、式Iによって包含される化合物の非毒性の医薬適合性のプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法論を認識するであろう。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに用いることができる様々な非毒性の医薬適合性の溶媒、例えば、水、エタノール、鉱物油、植物油、及びジメチルスルホキシドを認識するであろう。
【0086】
一般式Iの化合物は、通常の非毒性の医薬適合性の担体、補助剤及びビヒクルを含有する投与単位処方で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくは噴霧による投与または直腸投与することができる。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチ等の形態での経口投与が特に好ましい。非経口という用語には、ここで用いられる場合、皮下注射、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊髄、くも膜下腔内注射等の注射または輸液技術が含まれる。加えて、一般式Iの化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬処方が提供される。1種類以上の一般式Iの化合物が、1種類以上の非毒性の医薬適合性の担体及び/または希釈剤及び/または補助剤及び、所望であれば、他の活性成分と共に存在し得る。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は、経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態をとることができる。
【0087】
経口用途を意図する組成物は、当該技術分野に公知の、医薬組成物を製造するためのあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に的確で口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料及び保存剤からなる群より選択される1種類以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられる。錠剤はコートされていなくてもよく、または、消化管における崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供するため、公知技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。
【0088】
経口用途の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【0089】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり;分散もしくは湿潤剤として、天然ホスファチド、例えば、レクチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液は1種類以上の保存剤、例えば、エチルもしくはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1種類以上の着色料、1種類以上の香味料、及び1種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含有することもできる。
【0090】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。甘味料、例えば、上記のもの、及び香味料を添加して、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【0091】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、1種類以上の分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び1種類以上の保存剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は、既述のものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料が存在していてもよい。
【0092】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合液である。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、アカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール、無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。これらのエマルジョンは、甘味料及び香味料を含有することもできる。
【0093】
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合することができる。そのような処方は、抗乳化剤、保存剤並びに香味料及び着色料を含有することもできる。医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知技術に従い、上述されている適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のようであってもよい。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒のうちにあるのは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的には、合成モノ−もしくはジグリセリドを含め、あらゆる無刺激性の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射用液の調製に用いることができる。
【0094】
一般式Iの化合物は、例えば薬物の直腸投与用の、座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【0095】
一般式Iの化合物は、無菌媒体中で非経口投与することができる。薬物は、用いられるビヒクル及び使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解することができる。有利には、補助剤、例えば、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤をビヒクルに溶解することができる。
【0096】
非ヒト動物に投与するため、請求項1による化合物または医薬適合性の塩を、賦形剤の有無に関わらず、動物飼料または飲料水に添加することができる。これらの動物飼料及び飲料水組成物を調製し、それにより動物が、食事中または1日の間に、治療上有効な量の式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を摂取することが好都合であろう。式Iの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供することも便利であろう。
【0097】
一日当たり、体重kgに対し約0.1mgから約140mgのオーダーの投与量レベルが、上記状態の治療において有用である(一日に患者当たり約0.5mgから約7g)。担体材料と組み合わせて単一投与形態とすることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主及び投与様式に依存して変化する。投与単位形態は、一般には、約1mgから約500mgの活性成分を含有する。
【0098】
投与頻度も、用いられる化合物及び治療する疾患に依存して変化し得る。しかし、大部分の障害の治療には、1日4回以下の投与計画が好ましい。不安、うつ病、または認知障害の治療には、1日1回または2回の投与計画が特に好ましい。睡眠障害の治療には、迅速に有効濃度に到達する1回用量が望ましい。
【0099】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、薬物の組合せ、及び治療中の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう
本発明の好ましい化合物は、これらに限定されるものではないが、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合性並びに望ましいイン・ビトロ及びイン・ビボ半減期を含む薬理学的特性を有する。CNS障害の治療に用いられる化合物については、血液脳関門の透過が一般に必要であり、これに対して、末梢障害の治療に用いられる化合物は、低脳レベルがしばしば好ましい。
【0100】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するのに、アッセイを用いることができる。バイオアビリティを予測するのに用いられるアッセイには、Caco−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性を、化合物の毒性の予測に用いることができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、その化合物を静脈内投与した実験動物におけるその化合物の脳レベルから予測することができる。
【0101】
血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Oravcovaらによる論評(Journal of Chromatography B(1996)volume 677,pages1−27)に記載されている。
【0102】
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のイン・ビトロ半減期は、Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition,(1998)volume 26,pages 1120−1127)によって記載されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【0103】
化合物の調製
本発明における式Iの化合物の調製の一般的な説明を、スキームI及びスキームIIに示す:
スキームI
【化34】
ここで、Ar環、W、Ra、及びRbは上で式Iにおいて定義される通りであり、Zは(CRaRb)nであって、nは1、2、または3である。
【0104】
スキームIにおいて、BOPはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、TEAはトリエチルアミンであり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、EtOHはエタノールであり、かつジオキサンは1,4−ジオキサンである。加熱は、ここで用いられる場合、高温、例えば、40から250℃を意味する。当業者は、上記変換のうちの幾つかを達成するのに異なる溶媒または試薬を用いる必要があり得ることを認識するであろう。
【0105】
スキームII
【化35】
ここで、Ar環、W、Ra、及びRbは上で式Iにおいて定義される通りであり、Zは(CRaRb)nであって、nは1、2、または3である。
【0106】
スキームIIにおいて、TEAはトリエチルアミンであり、BOPはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、HClは濃(12M)塩酸であり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、かつDMAはN,N−ジメチルアセトアミドである。加熱は、ここで用いられる場合、高温、例えば、40から250℃を意味する。当業者は、上記変換のうちの幾つかを達成するのに異なる溶媒または試薬を用いる必要があり得ることを認識するであろう。
【0107】
本発明を以下の例によってさらに説明するが、本発明を、その範囲または精神において、これらの例に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下の例によって示されるように、出発物質を変化させ、かつさらなる工程を用いて本発明に包含される化合物を生成可能であることを認識するであろう。他に指定されない限り、すべての試薬及び溶媒は標準商業グレードのものであり、さらに精製することなく用いる。幾つかの場合には、上記変換の幾つかを達成するのに、反応性である官能性の保護が必要となり得る。一般には、そのような保護基の必要性は、そのような基を結合及び除去するのに必要な条件と同様、有機合成の技術分野における熟練者には明らかである。
【0108】
(実施例)
(実施例1)
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジンの調製
【化36】
(1)2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸
1,4−ジオキサン(50mL)中の2,3−インドリンジオン(5g、0.03モル)、3’,4’−ジフルオロアセトフェノン(5g、0.03モル)及び水酸化カリウム(3g、0.05モル)の混合物を105℃で48時間加熱する。次に、その反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。その残滓をEtOAcで処理し、水で抽出する。水層のpHを1NのHClで5〜6に調整し、生じる固体を真空濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物(450mg)を黄色固体として得る。
【0109】
(2)2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン
1mlのDMF中の2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリンカルボン酸(100mg)、BOP(220mg)及び(R)−(−)−ピロリジンメタノール(0.1mL)の混合物を室温で18時間攪拌する。その混合物を飽和NaHCO3水溶液に添加し、EtOAcで3回抽出する。合わせたEtOAc層を食塩水及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、濃縮して泡を得る。この泡を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の10%メタノールを展開溶媒として用いて精製する。所望の生成物を遊離塩基として得る。1H NMR(CDCl3)d 1.77−1.87(3H、m)、2.16−2.22(1H、m)、3.18−3.26(2H、m)、3.83−3.95(2H、m)、4.52−4.56(1H、m)、7.23−7.30(1H、m)、7.57(1H、m)、7.73−7.78(2H、m)、7.83(1H、d)、7.87(1H、m)、8.03−8.10(1H、m)、8.15(1H、d)。塩酸塩は、EtOAc中のこの遊離塩基をエーテル中の塩化水素の溶液で処理し、生じる固体を濾過によって集めることにより調製した。
【0110】
LC−MSデータ:HPLC:1.93分(HPLC法:Zorbax XDB−C18カラム、4.6×30mm、3.5μm粒径、0から100%Bの勾配に3分、100%Bで0.5分保持。溶媒A:95%H2O−5%MeOH−0.05%TFA;溶媒B:95%MeOH−5%H2O−0.05%TFA)。MS(ES+):m/e 356[M+H]+。
【0111】
(実施例2−20)
実施例1に類似する方法により以下の化合物を調製する。これらの化合物は、以下に示される一般構造を有する:
【化37】
ここで、R1及びWは以下の表1において定義される。LC−MSデータはHPLC保持時間及び[M+H]+として得られる。表1に示されるHPLC保持時間は実施例1に示される方法によって得た。
【0112】
【表1】
(実施例33−69)
以下の化合物を実施例1に類似する方法によって調製した。これらの化合物は以下に示される一般構造を有する:
【化38】
ここで、R1、R20、R30及びWは、下記表2に定義される。LC−MSデータはHPLC保持時間及び[M+H]+として得られる。表1に示されるHPLC保持時間は、実施例1に示される方法によって得た。
【0113】
【表2】
(実施例144)
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆体を用いてそれらの合成を行うことにより、放射標識プローブとして調製する。放射性同位体は、好ましくは、炭素(好ましくは、14C)、水素(好ましくは、3H)、イオウ(好ましくは、35S)、またはヨウ素(好ましくは、125I)のうちの少なくとも1つのものから選択される。このような放射標識プローブは、放射標識化合物の外注合成を専門とする放射性同位体供給者によって好適に合成される。そのような供給者には、Amersham Corporation, Arlington Heights,IL;Cambridge Isotope Laboratories,Inc. Andover,MA;SRI International,Menlo Park,CA;Wizard Laboratories,West Sacramento,CA:ChemSyn Laboratories, Lexena,KS;American Radiolabeled Chemicals,Inc.,St.Louis,MO;及びMoravek Biochemicals Inc.,Brea,CAが含まれる。
【0114】
トリチウム標識プローブ化合物は、トリチウム化酢酸中における白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中における酸触媒交換、またはトリチウムガスを用いる不均一触媒交換により、触媒的にも好適に調製される。トリチウム標識プローブ化合物は、適切であるならば、ナトリウムボロトリタイド還元によって調製することもできる。このような調製は、本発明の化合物を基質として用いて、前記のパラグラフに列挙される供給者のいずれかによる外注放射標識としても好適に行われる。
【0115】
(実施例145)
受容体オートラジオグラフィー
前記の実施例に記載される通りに調製される本発明の放射標識化合物を用いて、KuharによってCurrent Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley&Sons,New Yorkのセクション8.1.1から8.1.9に記載される通りに、受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)をイン・ビトロで行う。
【0116】
(実施例146)
結合アッセイ
このアッセイは、GABAA結合親和性の標準アッセイである。GABAA受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の高親和性及び高選択性を、Thomas and Tallman(J.Bio.Chem.1981;156:9838−9842,及びJ.Neurosci.1983;3:433−440)に記載されている結合アッセイを用いて確認する。
【0117】
ラット皮質組織を切開し、25容量(w/v)のバッファA(0.05MトリスHClバッファ、4℃でpH7.4)中でホモジナイズする。その組織ホモジネートを冷所(4℃)において20,000×gで20分間遠心する。上清をデカントし、ペレットを同容量のバッファ中で再ホモジネートして20,000×gで再度遠心する。この遠心工程の上清をデカントし、ペレットを−20℃で一晩保存する。次に、ペレットを解凍し、25容量のバッファA(元の重量/容量)に再懸濁させ、20,000×gで遠心して上清をデカントする。この洗浄工程をもう一度繰り返す。最後に、ペレットを50容量のバッファAに再懸濁させる。
【0118】
100μlの組織ホモジネート、100μlの放射性リガンド(0.5nM 3H−Ro15−1788[3H−Flumazenil]、比活性80Ci/ミリモル)、及び試験化合物または対照(下記参照)を含むインキュベートをバッファAで総用量500μlとする。4℃で30分間インキュベーションを行った後、Whatman GFBフィルターを通して迅速に濾過して、遊離及び結合リガンドを分離する。フィルターを新鮮なバッファAで2回洗浄し、液体シンチレーションカウンターでカウントする。3H Ro15−1788を10μM Diazepam(Research Biochemicals International,Natick,MA)で置き換えることによって非特異的結合(対照)を決定する。データを3回集めて平均を取り、各々の化合物について総特異的結合の阻害パーセント(総特異的結合=合計−非特異的)を算出した。
【0119】
阻害パーセントを決定するための上記方法により、曲線当たりに得られる10−12Mから10−5Mの化合物濃度範囲にわたる11までの点を用いて競合結合曲線を得る。Cheng−Prussof式に従ってKi値を算出する。このアッセイを用いて試験するとき、好ましい式Iの化合物は1μM未満のKi値を示し、より好ましい本発明の化合物は500nM未満のKi値を有し、特に好ましい化合物は100nM未満のKi値を有する。
【0120】
(実施例147)
電気生理学
本発明の化合物がGABAA受容体のベンゾジアゼピン部位でアゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのか、または逆アゴニストとして作用するのかを決定するのに以下のアッセイを用いる。
【0121】
アッセイは、White及びGurley (NeuroReport 6: 1313−1316,1995)並びにWhite,Gurley,Hartnett,Stirling,及びGregory(Receptors and Channels 3:1−5,1995)に記載されているものに修正を加えて行う。2電極電位固定技術を用いて−70mVの膜保持電位で電気生理学的記録を行う。アフリカツメガエル(Xenopus Laevis)卵母細胞を酵素的に単離し、α、β及びγサブユニットについてそれぞれ4:1:4の比で混合した非ポリアデニル化cRNAと共に注入する。Whiteらの刊行物に記載されているα、β及びγサブユニットの9つの組合せのうち、好ましい組合せはα1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、及びα5β3γ2である。好ましくは、各々の組合せにおけるすべてのサブユニットcRNAがヒトクローンであるか、またはすべてがラットクローンである。これらのクローン化サブユニットの各々の配列はGENBANKから利用可能であり、例えば、ヒトα1、GENBANK受付番号X14766、ヒトα2、GENBANK受付番号A28100;ヒトα3、GENBANK受付番号A28102;ヒトα5、GENBANK受付番号A28104;ヒトβ2、GENBANK受付番号M82919;ヒトβ3、GENBANK受付番号Z20136;ヒトβ2、GENBANK受付番号X15376;ラットα1、GENBANK受付番号L08490、ラットα2、GENBANK受付番号L08491;ラットα3、GENBANK受付番号L08492;ラットα5、GENBANK受付番号L08494;ラットβ2、GENBANK受付番号X15467;ラットβ3、GENBANK受付番号X15468;及びラットγ2、GENBANK受付番号L08497。各々のサブユニットの組合せに対して、各構成サブユニットに十分なメッセージを注入し、1μMのGABAを適用したときに>10nAの電流振幅を得る。
【0122】
化合物を、最大誘起可能GABA電流の<10%を誘起するGABA濃度(例えば、1μM−9μM)に対して評価する。濃度/効果の関係を評価するため、各卵母細胞を、濃度が増加する化合物に暴露させる。化合物の効力を電流振幅のパーセント変化:100*((Ic/I)−1)(ここで、Icは試験化合物の存在下で観察されるGABA誘起電流振幅であり、Iは試験化合物の不在下で観察されるGABA誘起電流振幅である)として算出する。
【0123】
濃度/効果曲線の完成に続いて、ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性を決定する。事前に適用した化合物を除去するのに十分なだけ卵母細胞を洗浄した後、その卵母細胞をGABA+1μM RO15−1788に暴露し、次いでGABA+1μM RO15−1788+試験化合物に暴露させる。化合物の添加によるパーセント変化を上述のように算出する。RO15−1788の存在下において観察されるあらゆるパーセント変化を、1μM RO15−1788の不在下において観察される電流振幅のパーセント変化から差し引く。これらの正味の値を、標準法による平均効力及びEC50の算出に用いる。平均効力及びEC50を評価するため、細胞全体にわたって濃度/効果データを平均化し、論理式に当てはめる。
【0124】
本発明並びにその製造様式及びプロセス並びにその使用を、当業者がそれらを製造し、かつ用いることができるようにするのに十分に、明瞭に、簡潔に、かつ正確に説明した。前記は本発明の好ましい実施形態を述べるものであって、請求の範囲に記載される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、変形が行われうることは理解されるべきである。発明とみなされる主題を特に指摘し、かつ明瞭に主張するため、以下の請求の範囲で本明細書を締めくくる。
Claims (54)
- 下記式の化合物またはそれらの医薬適合性の塩:
A、B、D、及びGは窒素またはC−R1であり;
ただし、2つ以下のA、B、G、及びDは窒素であり;かつ
Eは酸素、イオウまたはN−R5を表し;
各々の出現時のR1は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(R2)、−N(R2)2、ニトロ、C1−C8アルコキシ及びR2からなる群より独立に選択され;ここで、
各々の出現時のR2は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、及びC5−C10シクロアルキニルからなる群より独立に選択され、
R5は、R2、アリール、及びC1−C8アルコキシ1からなる群より選択され、ここで、R2、アリール基及びC1−C8アルコキシ1はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−NH(R2)、及び−N(R2)2からなる群より選択される1、2、3、または4つの基で任意に置換され;
各々の出現時のRa及びRbは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、R2が0−2のR6で置換された−OR2、R2基が0−2のR6で置換された−NH(R2)、R2基が0−2のR6で独立に置換された−N(R2)2、R2基が0−2のR6で置換されたR2、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
Wは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであり、ここで、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたR2,0−2のR6で置換された−OR2、R2が0−2のR6で置換された−NH(R2)、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、Y、及び各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換されるか、もしくはそれらが結合するアルキル1、アルキル2及び窒素が0−2のR6で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する−N(C1−C6アルキル1)(C1−C6アルキル2)からなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd”で置換され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)m−、−NH−、−NR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)NR8−、−S(O)mNH−、−S(O)mNR8−、−NHC(O)−、−NR8C(O)−、−NHS(O)m−、及び−NR8S(O)m−からなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、R2、−OR2、−NH(R2)、−N(R2)2、−NH−(R2−Y)、−N(R2)−(R2−Y)、−NH−(R2−N(R2)(R2))、−N(R2)−(R2−N(R2)(R2))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(R2)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(R2)、−CONH(R2)、CON(R2)2、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にR2と同じ定義を有し、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(R2)、−NH(R2)、−N(R2)2、−NHC(O)(R2)、−N(R2)C(O)(R2)、−NHS(O)m(R2)、−S(O)m(R2)、−S(O)mNH(R2)、及び−S(O)mN(R2)2、及びY’からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のY及びY’は、飽和しているか、部分的に不飽和であるか、もしくは芳香族であって、かつN、O、及びSから選択される0、1もしくは2のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、R2、−OR2、−NH(R2)、−N(R2)2、及び−S(O)a(R2)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択され;ここで、aは0、1、または2であり;並びに
Zは(CRaRb)nであり、ここで、nは0、1、または2である。) - 下記式の化合物またはそれらの医薬適合性の塩:
A、B、D、及びGは窒素またはC−R1であり;
ただし、A、B、G、及びDの2つ以下は窒素であり;かつ
Eは酸素、イオウまたはN−R5を表し;
各々の出現時のR1は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より独立に選択され;
R5は、C1−C6アルキル、アリール、及びC1−C6アルコキシからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキル、アリール基、及びC1−C6アルコキシはヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−NH(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の基で任意に置換され;
各々の出現時のRa及びRbは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル基が0−2のR6で置換された−NH(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル基が0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル基が0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
Wは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルを表し、ここで、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルが0−2のR6で置換された−NH(C1−C6アルキル)、0−3のR6で置換されたフェニル、−XR7、Y、並びにアルキル1及びアルキル2が独立に0−2のR6で置換されているか、またはアルキル1、アルキル2及びそれらが結合する窒素が0−2のR6で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する−N(C1−C6アルキル1)(C1−C6アルキル2)からなる群より独立に選択されるRd、Rd’、及びRd”で置換され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)m−、−NH−、−NR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)NR8−、−S(O)mNH−、−S(O)mNR8−、−NHC(O)−、−NR8C(O)−、−NHS(O)m−、及び−NR8S(O)m−からなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)m(C1−C6アルキル)、−S(O)m(C1−C6アルキル)、−S(O)mNH(C1−C6アルキル)、及び−S(O)mN(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及びY’からなる群より選択される0、1、2、3、または4の置換基で置換され;ここで、mは0、1、または2であり;並びに
各々の出現時のY及びY’は、飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族であって、かつN、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)から選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択され;ここで、aは0、1、または2であり;並びに
Zは(CRaRb)nであり、ここで、nは0、1、または2である。) - R1が、水素、ハロゲン、C1−C2アルキルまたはC1−C2アルコキシであり;
Raが、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシC1−C6アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、各々のアルキル3がモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、及びC1−C6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキル3アミノ(C1−C6)アルキルから選択され;
Rbが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され;並びに
Wが、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はRd、Rd’、及びRd”で置換され、Rd、Rd’及びRd”は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ジ(C1−C6アルキルアミノ(C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、及びヘテロアリール(C1−C6)アルコキシから独立に選択される、請求項4記載の化合物または塩。 - Rd、Rd’及びRd”が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルである請求項5記載の化合物または塩。
- WがRd、Rd’、及びRd”を持つフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd”のうちの1つが水素であり、かつ他の2つが独立に水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C3−C7シクロアルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、またはヘテロアリール(C1−C6)アルコキシである、請求項5記載の化合物または塩。
- Raが水素、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−[1,4]ジアゼパン−1−イル(C1−C6)アルキル、4−(C1−C6)アルキル−ピペラジン−1−イル(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル((C1−C6)アルキル)アミノ(C1−C6)アルキル、モノ−もしくはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、またはピロリジン−1−イルもしくはピペリジン−1−イル(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルである、請求項7記載の化合物または塩。
- Raがヒドロキシメチルである請求項7記載の化合物または塩。
- 下記式を有する請求項1記載の化合物または塩:
Wはフェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はRd、Rd’、及びRd”で置換され、
Rd、Rd’、及びRd”は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択されされる0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択される。) - Rbが水素であり;並びにWがフェニルまたはチエニルであり、その各々はRd、Rd’、及びRd”で置換され、Rd、Rd’、及びRd”は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに0−2のR6で置換されたC1−C6アルキル、0−2のR6で置換されたC1−C6アルコキシ、0−2のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、各々のアルキルが0−2のR6で独立に置換された−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;
各々の出現時のXは、−CH2−、−CHR8−、−O−、−NH−、及び−NR8−からなる群より独立に選択され;
各々の出現時のR6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−S(O)m(C1−C6アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CO(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、CON(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−XR7、及びYからなる群より独立に選択され;ここで、mは0、1、または2であり;
各々の出現時のR7及びR8は独立にC1−C8アルキルであり、ここで、R7及びR8はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)からなる群より選択されされる0、1、2、3、または4の置換基で置換され;並びに
各々の出現時のYは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子(1つもしくは複数)を含み、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、及びモノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から独立に選択される、
請求項4記載の化合物または塩。 - Ra及びRbが水素であるか、または、RaがヒドロキシメチルでありRbが水素である、請求項17記載の化合物または塩。
- 1−[[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−ピロリジン;
1−[[6−フルオロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−ピロリジン;
1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;及び
1−[[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - 1−[[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[6−フルオロ−2−(3−チエニル)−4−キノリニル]カルボニル]−ピロリジン;
1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−ピロリジン;
1−[[(6−フルオロ−2−フェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[3−(3−n−プロピルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[3−(3−シクロプロピルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(3−ヒドロキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[(6−クロロ−2−フェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[4−(3−n−プロピルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;及び
1−[[6−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - 1−[[2−[3−(2−n−プロピルアミノ−1−エトキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[4−(3−エチルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[4−(3−n−ブチルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[3−(2−メチルアミノ−1−エトキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[3−(3−N−ピロリジニル−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(3−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−[4−(3−i−プロピルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;及び
1−[[2−[3−(2−イミダゾリル−1−エトキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]−ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - 1−[[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(2−メチルフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−ピロリジン;
1−[[2−[4−(3−ピペリジニルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
1−[[2−(4−(3−ジエチルアミノ−1−プロポキシ)フェニル]−4−キノリニル]カルボニル]ピロリジン;
(R)−1−[[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[(6−クロロ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;及び
(R)−1−[[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (R)−1−[[6−フルオロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[[2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(3−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[(6−フルオロ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(2−メチルフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[6−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[6−フルオロ−2−(3−チエニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;及び
(R)−1−[[2−フェニル−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (R)−1−[[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[6−ブロモ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−[2−フルオロ−4−(3−ブロモ−1−プロポキシ)フェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(R)−1−[[2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[[6−メトキシ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[[6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル)ピロリジン;及び
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−エチルピペラジニル)メチル)ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノ−1−エチル−1−エチル−アミノメチル)ピロリジン;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノエチル)−アミノメチル)ピロリジン ;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジメチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル)ピロリジン;
(R)−1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジメチルアミノエチル)アミノメチル)ピロリジン;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−メチルホモピペラジニル)メチル)ピロリジン;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−メチルピペラジニル)メチル)ピロリジン;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−ピペリジニルエチルアミノメチル)ピロリジン;
(R)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−ピロリジニルエチルアミノメチル)ピロリジン;
(R)−1−[(2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;及び
1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−3−ヒドロキシ−ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - 1−[(2−フェニルチエノ[3,2−b]ピリジル)カルボニル]−ピロリジン;
(R)−1−[(2−フェニルチエノ[3,2−b]ピリジル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;及び
1−[(2−フェニル−1,6−ナフチリジニル)カルボニル]−ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (S)−1−[[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[(6−クロロ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;及び
(S)−1−[[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (S)−1−[[6−フルオロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[[2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[(6−フルオロ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(2−メチルフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[6−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[6−フルオロ−2−(3−チエニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;及び
(S)−1−[[2−フェニル−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (S)−1−[[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[6−ブロモ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−[2−フルオロ−4−(3−ブロモ−1−プロポキシ)フェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(S)−1−[[2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[[6−メトキシ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[[6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル)ピロリジン;及び
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−エチルピペラジニル)メチル)ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノ−1−エチル−1−エチル−アミノメチル)ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノエチル)−アミノメチル)ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジメチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル)ピロリジン;
(S)−1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジメチルアミノエチル)アミノメチル)ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−メチルホモピペラジニル)メチル)ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−メチルピペラジニル)メチル)ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−ピペリジニルエチルアミノメチル)ピロリジン;
(S)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−ピロリジニルエチルアミノメチル)ピロリジン;
(S)−1−[(2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;及び
(S)−1−[(2−フェニルチエノ[3,2−b]ピリジル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (±)−1−[[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[(6−クロロ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;及び
(±)−1−[[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (±)−1−[[6−フルオロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[[2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(3−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[(6−フルオロ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(2−メチルフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[6−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[6−フルオロ−2−(3−チエニル)−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;及び
(±)−1−[[2−フェニル−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (±)−1−[[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(2−フルオロ−4−エトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[6−ブロモ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−[2−フルオロ−4−(3−ブロモ−1−プロポキシ)フェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;
(±)−1−[[2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[[6−メトキシ−2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[[6−クロロ−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル)ピロリジン;及び
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−エチルピペラジニル)メチル)ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - (±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノ−1−エチル−1−エチル−アミノメチル)ピロリジン;
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジエチルアミノエチル)−アミノメチル)ピロリジン; (±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジメチルアミノ−1−エチル−1−メチル−アミノメチル)ピロリジン;
(±)−1−[[2−(4−フルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(2−ジメチルアミノエチル)アミノメチル)ピロリジン;
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−メチルホモピペラジニル)メチル)ピロリジン;
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−メチルピペラジニル)メチル)ピロリジン;
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−ピペリジニルエチルアミノメチル)ピロリジン;
(±)−1−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−キノリニル]カルボニル]−2−(N−ピロリジニルエチルアミノメチル)ピロリジン;
(±)−1−[(2−フェニル−4−キノリニル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチルピロリジン;及び
(±)−1−[(2−フェニルチエノ[3,2−b]ピリジル)カルボニル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン;並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項1記載の化合物。 - GABAA受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療的処置に用いるための請求項1記載の化合物。
- 少なくとも1種類の医薬適合性の担体または賦形剤と組み合わせられている請求項1記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
- GABAA受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害を治療するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に治療上有効な量の請求項1の化合物または塩を投与することを含む方法。
- GABAA受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害が不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害である請求項32記載の方法。
- GABAA受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療に用いられる薬の製造のための請求項1記載の化合物または塩の使用。
- 不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害の治療に用いられる薬の製造のための請求項1記載の化合物または塩の使用。
- 組織試料におけるGABAA受容体の位置決定のための方法であって、
検出可能であるように標識した請求項1の化合物または塩と試料とを、該化合物のGABAA受容体への結合を許容する条件下で接触させ、試料を洗浄して非結合化合物を除去し、結合化合物を検出することを含む方法。 - GABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害する方法であって、請求項1の化合物または塩とそのような受容体を発現する細胞とを、ベンゾジアゼピンの存在下で接触させることを含み、ここで該化合物はイン・ビトロでGABAA受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分な濃度で存在する方法。
- GABAA受容体のシグナル伝達活性を変化させるための方法であって、そのような受容体を発現する細胞を、イン・ビトロでクローン化ヒトGABAA受容体を発現する細胞へのRO15−1788の結合を阻害するのに十分な濃度の請求項1記載の化合物または塩に暴露させることを含む方法。
- 容器中の請求項30記載の医薬組成物と、GABAA受容体のアゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに応答する障害を有する患者の治療に該組成物を用いるための取扱説明書とを含むパッケージ化医薬組成物。
- 前記患者が不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害を患う請求項39記載のパッケージ化医薬組成物。
- GABAA受容体結合のアッセイにおいて1マイクロモル以下のIC50を示す請求項1記載の化合物または塩。
- GABAA受容体結合のアッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す請求項1記載の化合物または塩。
- GABAA受容体結合のアッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す請求項1記載の化合物または塩。
- 下記式を有する請求項1記載の化合物または塩。
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され;
Raは水素、−XR7、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキルは0、1、または2のR6で任意に置換され;
R6は−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、及び−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))からなる群より選択され;
Xは−CH2−、−CHR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(C1−C6アルキル)−、及び−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)−からなる群より選択され;
各々の出現時のR7及びR8は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C8アルキル)、−NH(C1−C8アルキル)(C1−C8アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり;並びに
Yは、飽和、部分的に不飽和または芳香族で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択され;ここで、aは0、1、または2である。) - 下記式を有する請求項1記載の化合物または塩。
Raは水素、−XR7、及びC1−C6アルキルからなる群より選択され、ここで、C1−C6アルキルは0、1、または2のR6で任意に置換され;
R6は−NH−(C1−C6アルキル−Y)、−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−Y)、−NH−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))、及び−N(C1−C6アルキル)−(C1−C6アルキル−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル))からなる群より選択され;
Xは−CH2−、−CHR8−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)N(C1−C6アルキル)−、及び−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)−からなる群より選択され;並びに
各々の出現時のR7及びR8は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−NH(C1−C8アルキル)、−NH(C1−C8アルキル)(C1−C8アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基で任意に置換されたC1−C6アルキルであり;
Wはチエニルまたはフェニルであり、ここで、各々は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、任意にアミノ置換されたC1−C6アルコキシ、NH(C1−C6アルキル)、NH(C3−C6シクロアルキル)、ハロゲン、及びYからなる群より選択される1、2、または3の置換基で置換され;並びに
Yは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族で、N、O、及びSから選択される0、1または2のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、及び−S(O)a(C1−C6アルキル)からなる群より選択される1、2、3、または4の置換基でさらに置換されていてもよい5から8員の炭素環または複素環から選択され;ここで、aは0、1、または2である。) - Raが水素、ヒドロキシメチル、[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチル、または[(2−ジエチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]メチルである請求項7記載の化合物または塩。
- WがRd、Rd’、及びRd”を有するフェニルであり、ここで、Rd、Rd’、及びRd”のうちの1つは水素であり、かつ他の2つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ(C1−C6)アルコキシ、C1−C6またはアルコキシである請求項5記載の化合物または塩。
- 請求項1記載の化合物の調製方法。
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