JP2002544197A - 置換４−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：ｇａｂａ脳受容体リガンド - Google Patents

置換４−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：ｇａｂａ脳受容体リガンド

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JP2002544197A JP2000617182A JP2000617182A JP2002544197A JP 2002544197 A JP2002544197 A JP 2002544197A JP 2000617182 A JP2000617182 A JP 2000617182A JP 2000617182 A JP2000617182 A JP 2000617182A JP 2002544197 A JP2002544197 A JP 2002544197A
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）（Ｒ１、Ｒ２、およびＷは本明細書で定義した通りである）の化合物または薬学的に許容されるその塩を開示する。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ脳受容体に対する高選択性アゴニスト、アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、またはＧＡＢＡＡ脳受容体に対するアゴニスト、アンタゴニストもしくはインバースアゴニストのプロドラッグであり、したがって、不安、うつ病、ダウン症候群、睡眠障害および発作障害、ペンゾジアゼピン薬物過剰投与の診断および治療、記憶力の向上に有用である。パッケージされた薬剤組成物を含む薬剤組成物をさらに提供する。本発明の化合物は、組織サンプル中のＧＡＢＡＡ受容体を局在化するためのプローブとしてもまた有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、それに記載された教示を参照として本明細書に組み込む、仮出願第
６０／１３２，９４０号に優先権を主張する。
【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、４−オキソ−キノリン−３−カルボキサミドに関し、さらに詳細に
はＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高選択性および高親和性で結合す
る、かかる化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含有する薬剤組成物
および一定の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療でのかかる化合物の使用に関する
。本発明はまた、他のＣＮＡ薬剤の効果を増強するために、１種または複数種の
他のＣＮＳ薬剤と組み合わせたイミダゾロイソ４‐オキソ‐キノリン化合物の使
用に関する。さらに、本発明は、組織切片中のＧＡＢＡＡ受容体を局在化するプ
ローブとしてのかかる化合物の使用に関する。
【０００３】 （関連技術の説明） ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、主要な抑制性神経伝達物質であるγ
‐アミノ酪酸またはＧＡＢＡがそれを介して作用する、受容体の種類の１つを表
す。哺乳類の脳に不均等ではあるが広範に分布するＧＡＢＡは、塩素イオンコン
ダクタンスおよび膜分極の交互変化をもたらす、ＧＡＢＡＡ受容体と呼ばれるタ
ンパク質複合体を介してその作用の多くを仲介する。
【０００４】 ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットのいくつかのｃＤＮＡが特徴づけられている。
現在まで、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δおよび２ρサブユニットが
同定されている。天然ＧＡＢＡＡ受容体は通常、２α、２β、および１γサブユ
ニットから構成されていることが一般的に認められている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ
＆Ｓｅｅｂｕｒｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９；２４５：１３８９−１３９２お
よびＫｎｉｇｈｔ等，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ １９９８；６：１−１
８）。天然に存在する主要な受容体の組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ
２、α３β３γ２、およびα５β３γ２であることが、メッセージ分布、ゲノム
局在化および生化学的研究の結果などの証拠によって示されている（Ｍｏｈｌｅ
ｒ等 Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−６３６）。
【０００５】 ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体に関連するペンゾジアゼピン結合部位
と相互作用することによって、その薬理学的作用を発揮する。ＧＡＢＡＡ受容体
は、ベンゾジアゼピン部位に加えて、他の数種類の薬剤に対する相互作用部位を
含む。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、およびバルビツ
ール酸塩部位が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、ＧＡＢ
Ａに対する、または受容体と結合する他の種類の薬剤に対する相互作用部位と重
複しない、受容体複合体上の異なる部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒ等，Ｔｈ
ｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，１９９１，ｐｐ．１４５−１４８，Ｏｘｆｏｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。初期の
電気生理学的研究によって、ベンゾジアゼピンの主な作用は、ＧＡＢＡ作動性阻
害を増強することであることが示された。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合
し、ＧＡＢＡＡ受容体チャネルを開くＧＡＢＡの能力を高める化合物は、ＧＡＢ
Ａ受容体のアゴニストである。同一部位と相互作用するが、ＧＡＢＡの作用を負
に調節する他の化合物は、インバースアゴニストと呼ばれる。ベンゾジアゼピン
部位に選択的に結合する第三クラスの結合に属し、ＧＡＢＡ活性にほとんどある
いは全く影響を及ぼさない化合物であるが、この部位で作用するＧＡＢＡＡ受容
体アゴニストまたはインバースアゴニストの作用をブロックすることが可能であ
る。これらの化合物は、アンタゴニストと呼ばれる。
【０００６】 ベンゾジアゼピン部位における薬理作用の重要なアロステリック修飾効果が、
早期に認められ、様々な受容体サブタイプでの活性分布が、重大な薬理学的発見
の領域となっている。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安作
用、鎮静作用および催眠作用を示すことが知られる一方、この部位でインバース
アゴニストとして作用する化合物は、不安惹起作用、認知向上作用、および前痙
攣作用を誘発する。ベンゾジアゼピンは、抗不安薬として製薬で使用されてきた
長い歴史を有するが、これらの化合物は、いくつかの望ましくない副作用を示す
ことが多い。これらには、認知障害、鎮静、運動失調、エタノール作用の増強、
耐性および薬物依存性の傾向が含まれる。
【０００７】 ＧＡＢＡＡ選択性リガンドもまた、他の特定のＣＮＡ活性化合物の作用を増強
するよう作用する。例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は
、単独で使用した場合よりも、ＧＡＢＡＡ選択性リガンドと組み合わせて使用し
た場合のほうが、高い抗うつ薬活性を示すという証拠がある。
【０００８】 （発明の概要） 細胞表面受容体に結合する化合物、特に４−オキソナプチリジン−３−カルボ
キサミドを開示する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ受容体に結合し、特にこれら
の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン
部位に対する親和性を有する。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対し
て、高い選択性を示す化合物が好ましい。したがって、これらの化合物は、ＧＡ
ＢＡ受容体の調節によって特徴づけられる、患者の広範囲で様々な疾患または障
害の治療で使用されると考えられる。
【０００９】 かかる疾患または障害には、限定されないが、うつ病、不安、睡眠障害、認知
障害、注意力欠如、精神病、肥満症、痛み、パーキンソン病、アルツハイマー病
、神経変性症、運動障害、ダウン症候群、およびベンゾジアゼピンの過剰投与が
含まれる。
【００１０】 このように、本発明は、式Ｉの化合物（以下に示す）および式Ｉの化合物を含
む薬剤組成物を提供する。
【００１１】 本発明はさらに、特定のＣＮＳ障害を患う患者を、本発明の有効量の化合物を
用いて治療する方法を含む。患者は、ヒトまたは他の哺乳類である。本発明の有
効量の化合物を用いて、ヒトまたは共に暮らしている動物（ペット）または家畜
を治療する方法が、本発明により包含されている。
【００１２】 他の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供
する。この方法は、本発明の有効量の化合物を他のＣＮＳ活性化合物と共に投与
することを含む。
【００１３】 さらに、本発明は、組織切片中のＧＡＢＡＡ受容体を局在化するためのプロー
ブとして、本発明の化合物を使用することに関する。
【００１４】 したがって、本発明の広範な態様は、式Ｉの化合物に関する。
【００１５】 したがって、本発明の広範な実施形態は、式Ｉ：
【化１０】 式Ｉ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは以下に定義する通りである）の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩およびその溶媒和化合物に関する。
【００１６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉ：
【化１１】 式Ｉ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルまたはシ
クロアルキルアルコキシ（それぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、
そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
ヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基のいずれかが任意に、ハロゲン、
低級アルキルまたは低級アルコキシで置換される）を表し；Ｗは、水素であり；
または Ｗは、３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任意に
、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基
のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換
される）であり；または Ｗは、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびハロゲンと、 （ｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任
意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキ
ル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
置換される）と、 （ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
ルキル、またはアリールアルキルを表す）、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０，
１，２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
ミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３
〜７個の員を有し、そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸素および
窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアル
コキシである）、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そのシクロアルキル部分が３
〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択さ
れるヘテロ原子であるか、または 合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジニル、または
【化１２】 であって、 式中、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリ
ール、アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで
あり、それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換さ
れる）で、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロア
リールと：からなる群から選択される３個までの基で、任意に置換される低級ア
ルキルである］の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその溶媒和化合
物を提供する。
【００１７】 さらに、本発明は、式ＩＩ：
【化１３】 式ＩＩ ［式中、Ｒ１は、上記の式Ｉについて定義した通りであり、 Ｒ１１は、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、 （ｉｉ）任意に、低級アルコキシで一置換または二置換された低級アルキル
、 （ｉｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキルであって、その員のうち２
個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、そのシクロ
アルキル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
キシで置換されるシクロアルキル、または （ｉｖ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘ
テロアリールアルキルと、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
ルキル、またはアリールアルキルを表す）と、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、
１、２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
ミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３
〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択さ
れるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシである）
と、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち
２個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアル
キルアルキルを表すか、あるいは合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジ
ニル、または
【化１４】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
とで、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロアリー
ルである］の化合物を包含する。
【００１８】 式ＩＩの好ましい化合物には、Ｒ１が水素、ハロゲン、低級アルコキシ、アル
コキシメチル、または１−モルホリニルであり、Ｒ１１が（未）置換低級アルキ
ル、（未）置換フェニル、２−および３−（未）置換チエニル、２−および３−
（未）置換フラニル、２−および３−（未）置換テトラヒドロフラニル、または
２−、３−および４−（未）置換ピリジルである化合物が含まれる。
【００１９】 さらに、本発明は、式ＩＩI：
【化１５】 ［式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり、ｎは１、２、３または４で
あり、ＸはＣＨ２、酸素またはＮＲ１２（Ｒ１２は水素または低級アルキル）で
ある］の化合物もまた包含する。
【００２０】 式ＩＩＩの好ましい化合物には、Ｒ１が水素または低級アルコキシであり、ｎ
が２または３である、化合物が含まれる。
【００２１】 本発明の他の好ましい化合物は、以下の式ＩＶ：
【化１６】 ［式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり； Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ５低級アルキルであり； Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は同一または異なり、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’のうち少なくとも２つが水素であ
ると言う条件で、 ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ
アリールアルキル； ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素、低級アルキ
ル、またはアリールアルキルを表す）； ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、１、
２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ
、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３〜７
個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
ヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシである）； ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８およ
びＲ９が同一または異なり、水素、トリフルオロメチルで任意に置換された低級
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
キル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち２個
までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル
アルキルを表すか、あるいは 合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジニル、または
【化１７】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
を表す］によって包含される。
【００２２】 さらに好ましい式ＩＶの化合物には、Ｒ１が水素、ハロゲン、低級アルコキシ
、アルコキシメチル、または１−モルホリニルであり、Ｒ１５がハロゲンまたは
メチルであり、Ｒ１２が水素である、化合物が含まれる。
【００２３】 式Ｖ
【化１８】 式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり、ｄは１、２、３、４、５また
は６であり；Ｒ１４は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシで
あり；ＡはＣまたはＮであり；ＢはＣＨ、ＮＨ、ＳまたはＯであり；ＣはＳ、Ｃ
Ｈ２、ＣＨ、またはＮである。
【００２４】 さらに好ましい式Ｖの化合物には、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１が水素、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、アルコキシメチル、または１−モルホリニルであり、Ａ、
ＢおよびＣを含む環が２−フラニル、２−テトラヒドロフラニル、２−および３
−チエニルまたは１−イミダゾリルを表す化合物が含まれる。
【００２５】 式ＶＩ
【化１９】 式中、Ｒ１は上記の式Ｉで定義した通りであり、Ｒ１４は上記の式Ｖで定義し
た通りであり、Ａ、ＢおよびＣのうち２つ以下が同時にＮであるという条件で、
Ａ、ＢおよびＣは独立して、ＣＨまたはＮである。
【００２６】 さらに好ましい式ＶＩの化合物には、Ｒ１４が水素であり；Ｒ１が水素、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、アルコキシメチル、または１−モルホリニルであり；Ａ
、ＢおよびＣを含む環が２−または３−ピリジニルを表す化合物が含まれる。
【００２７】 本発明の化合物は、溶液中に互変異性体として存在する。構造および名前が一
方の互変異性体の形状に対して与えられている場合、他方の互変異性体の形状も
また本発明に含まれる。
【００２８】 特定の場合には、式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有し、
その結果、その化合物は異なる立体異性体の形状で存在することが可能である。
例えば、これらの化合物は、ラセミ体または光学活性な形状をとる。これらの場
合には、単一の鏡像異性体、つまり光学活性な形状は、不斉合成またはラセミ体
の分割によって得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤存在下での結晶化
や、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来の方法
によって達成することができる。
【００２９】 式Ｉによって包含される本発明の代表的な化合物は、限定されないが、表Ｉ中
の化合物、およびそれらの薬学的に許容される酸および塩基付加塩を含む。さら
に、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合には、その遊離塩基は、酸塩
の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、その生成物が遊離
塩基である場合には、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、
適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、その溶液を酸で処理することによって、付
加塩、特に薬学的に許容される塩を製造することが可能である。
【００３０】 無毒性薬剤塩としては、塩化水素、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸
、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＡＣＯＯ
Ｈ（式中、ｎは０〜４）などのアルカン酸の塩が含まれる。無毒性薬剤塩基付加
塩としには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩
が含まれる。当業者ならば、多種多様な薬学的に許容される無毒性付加塩を認識
するだろう。
【００３１】 本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラックもまた包含する。当業者なら
ば、薬学的に受容可能な無毒性付加塩、および式Ｉによって包含される化合物の
アシル化プロドラックを製造するのに用いることが可能な様々な合成方法を認識
するだろう。
【００３２】 本発明において、「アルキル」、「低級アルキル」、および「Ｃ１〜Ｃ６アル
キル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルなど、炭素原子１
〜６個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００３３】 本発明において、「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、および「Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキ
シ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３
−メチルペントキシなど、炭素原子１〜６個を有する直鎖および分枝鎖アルコキ
シ基を意味する。
【００３４】 本発明において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、ホウ素、塩素、および
ヨウ素を意味する。
【００３５】 本発明において、「シクロアルキル」、例えばＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペニル、シクロヘキシル、および
シクロペンチルなど、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基を意味する。
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、好ましくはＣ５〜Ｃ７シクロアルキル基では、環
を形成する炭素原子のうち１個または２個を任意に、ヘテロ原子、酸素または窒
素で置換することができる。かかる基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、アザパ
ーヒドロエピニル、オキサザパーヒドロエピニル、オキセパニル、オキサザパー
ヒドロイニル、およびオキサジアザパーヒドロイニルが挙げられる。窒素または
酸素で置換された員を有するＣ３およびＣ４シクロアルキル基には、アジリジニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、およびオキシラニルが含まれる。
【００３６】 「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子
を少なくとも１個から４個まで含有する、５員環、６員環、または７員環の１つ
または複数の芳香族環系を意味する。かかるヘテロアリール基には、例えばチエ
ニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル（イソキサゾリル）
、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナプチリジニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズオキサゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリールは、チアゾ
リル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イル、およびピリジルである
。他の好ましいヘテロアリール基には、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−
または２−キノリニル、１−または２−イソキノリニル、１−または２−テトラ
ヒドロイソキノリニル、２−または３−フラニルおよび２−テトラヒドロフラニ
ルが含まれる。
【００３７】 「アリール」とは、単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、ま
たは少なくとも１つの環が芳香環である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テ
トラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル）を有する芳香族
炭素環式基あって、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリール、
およびヒドロキシによって任意に、一置換、二置換、または三置換される芳香族
炭素環式基を意味する。好ましいアルキル基には、それぞれが任意に、本明細書
で定義したとおりに置換されるフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３８】 本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。
【化２０】
【００３９】 本発明の置換４‐オキソ‐キノリン‐３‐カルボキサミドは、実施例で説明す
るように、ＧＡＢＡ結合部位、ベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）受容体と相互作用す
る。
【００４０】 式Ｉの化合物およびそれらの塩は、ヒトと、コンパニオンアニマル、例えば飼
っているペット、特にイヌおよびネコおよび家畜動物、例えばヒツジ、ブタおよ
びウシを含む非ヒトの動物両方における、不安、うつ病、記憶障害、アルツハイ
マー病、ダウン症候群、睡眠障害、認知障害および発作障害、およびベンゾジア
ゼピンの過剰投与の診断および治療、ならびに注意力の向上に適している。
【００４１】 本発明による化合物および組成物を用いて治療できる疾患および／または障害
には、 うつ病： うつ病、非定型うつ病、双極性障害、双極性障害の鬱状態 不安： 一般不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、恐慌性障害＋／−広場恐怖症、社会恐怖
症、特定の恐怖症、外傷後ストレス障害（ＯＣＤ）、情緒異常、気分の動揺およ
び不安を伴う適応障害、分離不安障害、予測的不安急性ストレス障害、適応障害
、循環気質、 睡眠障害： 一次的不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠異常症（ジスソムニア）ＮＯＳ、睡眠
時異常行動、悪夢障害、夜驚症、鬱および／または不安または他の精神障害の二
次的な睡眠障害、物質誘発睡眠障害、 認知障害： 認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度の認知障害（ＭＣＩ）、年
齢関連性の認知低下（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性の脳損傷、エイズに関連する
痴呆、鬱、不安または精神病に関連する痴呆、が含まれる。
【００４２】 本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン
部位に、高親和性で結合する化合物を提供する。本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容
体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に、高選択性で結合する化合
物もまた提供する。
【００４３】 本発明は、本発明の化合物を含有する薬剤組成物もまた提供する。
【００４４】 本発明はさらに、ＣＮＳ障害の症状を変化させるのに十分な量の本発明の化合
物を用いて、かかる治療を必要とする患者を治療する方法を含む。２β３γ２お
よび３β３γ２受容体サブタイプで、アゴニストとして作用する本発明の化合物
は、恐慌性障害、強迫性障害、全般的な不安障害；外傷後ストレス障害および急
性ストレス障害を含む急性ストレス障害などの不安障害を治療するのに有用であ
る。２β３γ２および３β３γ２受容体サブタイプで、アゴニストとして作用す
る本発明の化合物は、抑うつ性障害または双極性障害の治療および睡眠障害の治
療にもまた有用である。５β３γ２受容体サブタイプまたは１β２γ２および５ β３γ２受容体サブタイプで、インバースアゴニストとして作用する本発明の化
合物は、ダウン症候群、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性
疾患、および脳卒中に関連する痴呆から生じる障害を含む認知障害の治療に有用
である。１β２γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合
物は、てんかんなどの痙攣性障害の治療に有用である。ベンゾジアゼピン部位で
アンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピンの過剰投与作用の逆
作用に、また薬物およびアルコール嗜癖の治療に有用である。
【００４５】 別の態様では、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法であっ
て、他のＣＮＳ活性化合物と組み合わせて、本発明の有効量の化合物を投与する
ことを含む方法を提供する。かかるＣＮＳ活性化合物には、制限されないが、以
下に示す化合物：不安に対しては、セロトニン受容体（例えば５−ＨＴ１Ａ）ア
ゴニストおよびアンタゴニスト；不安およびうつ病に対しては、ニューロキニン
受容体アゴニストまたは副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ１）アンタゴニ
スト；睡眠障害に対しては、メラトニン受容体アゴニスト；アルツハイマー型痴
呆などの神経変性障害に対しては、ニコチン様アゴニスト、ムスカリン様作用物
質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストが含
まれる。本発明は特に、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせ
て、本発明の有効量のＧＡＢＡアゴニスト化合物を投与することによって、選択
的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ作用活性を増強する方法を
提供する。
【００４６】 Ｄａ−Ｒｏｃｈａ等，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７
）１１（３）２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈ等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
（１９９８）１５５（１０）１３３９−４５；またはＬｅ等，Ａｌｃｏｈｏｌ
ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１ Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２
に開示の方法と同様に、併用投与を行うことが可能である。国際特許出願公開第
９９／４７１４２号、同第９９／４７１７１号および同第９９／４７１３１号そ
れぞれに記載のニコチン様アゴニスト、ムスカリン様アゴニスト、およびアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤を組み合わせた、ＧＡＢＡＡ受容体リガンド３−（
５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラ
ジンの使用についての記述を参照のこと。これに関しては、ＳＳＲＩと組み合わ
せた、ＧＡＢＡＡ受容体リガンドの一種類である１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジンの使用の記述について、国際特許出願公開第９９／３７３０
３号もまた参照のこと。
【００４７】 本発明はまた、本発明の化合物をＧＡＢＡＡ受容体発現細胞と接触させること
を含む、Ｒｏ１５−１７８８などのベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡＡ受容体
に対する結合を阻害する方法であって、その化合物が、試験管内（ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ）でＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分
な濃度で存在する方法に関する。この方法は、例えば試験管内でＧＡＢＡＡ受容
体に対するベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分であると考えられる量の
式Ｉの化合物を投与された患者などの生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で、ＧＡＢＡＡ 受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害することを含む。一実施形
態では、かかる方法は、ベンゾジアゼピン薬剤の過剰投与を治療するのに有用で
ある。ＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分で
あると考えられる化合物の量は、実施例７に記述したアッセイなど、ＧＡＢＡＡ 受容体結合アッセイにより容易に決定することが可能である。試験管内での結合
を決定するのに用いるＧＡＢＡＡ受容体は、例えばラット皮質の作製あるいはク
ローンヒトＧＡＢＡＡ受容体発現細胞など、様々なソースから得られる。
【００４８】 本発明はまた、情報伝達活性、特にＧＡＢＡＡ受容体の塩素イオンコンダクタ
ンスを変化させる方法であって、本発明の有効量の化合物に、かかる受容体を発
現する細胞を曝露することを含む方法に関する。この方法は、例えば試験管内で
ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活性を変化させるのに十分であると考えられる量の
式Ｉの化合物を投与された患者などの生体内で、ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活
性を変化させることを含む。ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活性を変化させるのに
十分であると考えられる化合物の量は、実施例８に記述したアッセイなど、ＧＡ
ＢＡＡ受容体情報伝達アッセイにより決定することが可能である。
【００４９】 本発明により提供されたＧＡＢＡＡ受容体リガンドおよびその標識誘導体は、
ＧＡＢＡＡ受容体に結合する潜在的な薬剤の能力を決定するのに、標準物質およ
び試薬としても有用である。
【００５０】 本発明により提供された標識誘導体およびＧＡＢＡＡ受容体リガンドは、ポジ
トロン放射型断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングまたは単一光子放射型コンピュ
ータ断層撮影法に用いる放射性トレーサーとしても有用である。
【００５１】 薬学的に許容される無毒性塩には、限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および亜硝酸塩などの無機酸との塩、またはリ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、メタスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、２‐ヒドロキシ
エチルスルホン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸との塩が
含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、限定されないが、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含
まれる。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグもまた包含する。当業者ならば
、式Ｉにより包含される化合物の薬学的に許容される無毒性プロドラッグに用い
ることが可能な、様々な合成方法を認識するだろう。当業者ならば、水、エタノ
ール、鉱油、植物油、およびジメチルスルホキシドなど、本発明の化合物の溶媒
和化合物を調製するのに用いることが可能な、薬学的に許容される多種多様な無
毒性溶媒を認識するだろう。
【００５２】 一般式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容される無毒性担体、補助剤および賦
形剤を含む単位剤形で、吸入またはスプレーによって経口的、局所的、非経口的
に、あるいは経直腸的に投与することが可能である。錠剤、カプセル剤、エリキ
シル剤、シロップ剤、トローチ剤等の形態で経口投与することが特に好ましい。
明細書中で使用する非経口という用語には、皮下注射、皮内注射、血管内注射（
例えば静脈内注射）、筋肉内注射、脊髄注射等、髄腔内注射もしくは同様の注射
または注入技術が含まれる。さらに、一般式Ｉの化合物と、薬学的に許容される
担体とを含む薬学的製剤を提供する。１種または複数種の一般式Ｉの化合物が、
１種または複数種の薬学的に許容される無毒性担体および／または希釈剤および
／または賦形剤、所望の場合には他の活性成分と共に存在することが可能である
。一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、口内錠
、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、乳濁液、ハードカプセル剤
もしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤など、経口
使用に適した形状である。
【００５３】 経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造について当技術分野で公知の
方法に従って調製することが可能であり、薬学的に優れ、風味の良い製剤を提供
するため、かかる組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群か
ら選択される１種または複数種の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に
適した薬学的に許容される無毒性賦形剤と混合した、活性成分を含有する。これ
らの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；例えばコーンスターチ
やアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはア
ラビアゴムおよびなどの結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルクなどの平滑剤である。錠剤は、コートしなくてもよいし、あるいは胃
腸管内における分解および吸収を遅延させて、それによって長期間にわたる持続
作用を与えるために、公知の技術によってコートしてもよい。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延物質を使用する
ことが可能である。
【００５４】 経口使用のための製剤形態は、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されているハードゼラチ
ンカプセル形態、あるいは活性成分が、水、または例えばピーナッツオイル、流
動パラフィンもしくはオリーブオイルなどの油性媒体と混合されているソフトゼ
ラチンカプセル形態であることが可能である。
【００５５】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有
する。かかる賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤であり；分
散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなど天然に存在するリン脂質、または例え
ばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成
物、または例えばヘプタデカンエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと
長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール、例え
ばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートから誘導された部分エステル
と、酸化エチレンとの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトール、例え
ばポリエチレンソルビタンモノオレアートから誘導された部分エステルと、酸化
エチレンとの縮合生成物である。水性懸濁液はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種または
複数種の防腐剤、ショ糖またはサッカリンなどの１種または複数種の甘味剤を含
有してもよい。
【００５６】 油性懸濁液は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油などの
植物油中で、または流動パラフィンなどの鉱物油中で活性成分を懸濁することに
よって調合することが可能である。油性懸濁液は、例えばみつろう、固形パラフ
ィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。風味の良い経口用
製剤を得るために、上述のような甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これ
らの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存す
ることが可能である。
【００５７】 水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒によ
って、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数種の防腐剤と混合した
活性成分が得られる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述のも
のが例として示されている。例えば甘味剤、着香剤および着色剤など、追加の賦
形剤も存在してもよい。
【００５８】 本発明の薬剤組成物は、水中油型乳濁液状であってもよい。その油相は、例え
ばオリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、あるいは例えば流動パラフィン
またはこれらの混合物などの鉱油である。適切な乳化剤は、アラビアゴムまたは
トラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、例えばダイズ油、レシチンなど天
然に存在するリン脂質、および例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸
化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール、例え
ばソルビタンモノオレアートから誘導されたエステルもしくは部分エステル、お
よび前記部分エステルと酸化エチレン、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレアートとの縮合生成物である。その乳濁液はまた、甘味剤および着香剤を
含有してもよい。
【００５９】 シロップおよびエリキシルを、例えばグリセロール、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤と調合してもよい。かかる製剤はまた、
粘滑剤、防腐剤および着香剤および着色剤を含有してもよい。その薬剤組成物は
、無菌の注射可能水性懸濁液または油性懸濁液形状である。この懸濁液は、上述
の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた公知の技術に従って調合する
ことが可能である。注射可能な無菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオールなど
の非経口的に許容される無毒性希釈剤または溶媒に溶解した無菌の注射可能な溶
液または懸濁液であることも可能である。許容される媒体および溶媒の中では、
水、リンガー溶液および等張食塩水を使用することが可能である。さらに、無菌
不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおり用いられる。このために、
合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無刺激の不揮発性油を用いること
が可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【００６０】 一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤の経直腸的投与など、坐剤形態で投与するこ
とも可能である。通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、した
がって直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と、薬剤を混合す
ることによって、これらの組成物を調製することができる。かかる物質は、カカ
オ脂およびポリエチレングリコールである。
【００６１】 一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与してもよい。用いる媒体お
よび濃度に応じて、媒体中で薬剤を懸濁または溶解することができる。有利なこ
とには、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの補助剤を媒体中に溶解すること
ができる。
【００６２】 体重１Ｋｇ当たり、１日につき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇオーダーの投与量
レベルが、上記の条件の治療に有用である（患者一人当たり、１日につき約０．
５ｍｇ〜約７ｇ）。担体物質と組み合わせて、単一剤形が得られる活性成分の量
は、治療するホストおよび投与の個々の形式に応じて異なる。単位剤形は一般に
、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。
【００６３】 投与回数はまた、用いる化合物および治療する特定の疾患に応じて異なる。し
かしながら、大部分の障害の治療には、１日４回以下の投与計画が好ましい。不
安、うつ病または認知障害の治療については、１日１回または２回の投与計画が
特に好ましい。睡眠障害については、急速に有効濃度に達する単一用量が望まし
い。
【００６４】 しかしながら、いずれかの特定の患者に対する一定の投与量レベルは、使用す
る特定の化合物、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投
与経路、および排出速度、薬剤の組合せ、および治療中の特定の疾患の重症度を
含む様々な因子に依存することを理解されたい。
【００６５】 非ヒトの動物に投与する場合には、薬物または薬物を含有する薬剤組成物を動
物の餌および飲料水に添加してもよい。動物が食餌と共に適切な量の薬剤を摂取
できるように、所定投与量の薬物を含有する動物の餌および飲料水生成物を調合
すると便利である。また、動物が摂取する直前に、薬物を含有するプレミックス
を餌または飲料水に添加すると便利である。
【００６６】 本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的性質を有する。かかる性質には、
制限されないが、経口生物学的利用能、低毒性、低い血清タンパク質結合、およ
び望ましい試験管内および生体内での半減期が含まれる。ＣＮＡ障害を治療する
のに用いる化合物の血液脳関門の透過は必要であるが、末梢性障害の治療に用い
る化合物は、低い脳レベルであることがしばしば好ましい。
【００６７】 アッセイを用いて、これらの望ましい薬理学的性質を予測することが可能であ
る。生物学的利用能の予測に用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を
含むヒト腸管細胞単層を通る輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性を利用し
て、化合物の毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の
透過は、静脈内に化合物を投与した実験動物中の化合物の脳レベルから予測する
ことが可能である。
【００６８】 血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することが可能であ
る。かかるアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａ等による論評（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ６７７，ｐ．１
−２７）に記載されている。
【００６９】 化合物の半減期は、化合物の投与回数に反比例する。ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅ
ｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏ
ｎ，（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ２６，ｐ．１１２０−１１２７）により記述され
ているミクロソームの半減期のアッセイから、試験管内での半減期を予測するこ
とが可能である。
【００７０】 本発明はまた、例えばＧＡＢＡＡ受容体変調による不安、うつ病、睡眠障害ま
たは認知障害など、ＧＡＢＡＡ受容体変調に応答する障害を治療するためのパッ
ケージされた薬剤組成物に関する。本明細書で記載されている、治療有効量の少
なくとも１種のＧＡＢＡＡ受容体修飾物質を保持する容器 (container)と、封じ
込められたＧＡＢＡＡ受容体リガンドを示すインストラクション（例えば標識）
とを含むパッケージされた薬剤組成物が、患者におけるＧＡＢＡＡ受容体修飾物
質に応答する障害を治療するのに用いられる。
【００７１】 本発明の化合物の製法をスキームＩに示す。
【化２１】
【００７２】 スキームＩにおいて、置換基Ｒ２およびＷは、上記の式Ｉで定義した通りであ
る。
【００７３】 スキームＩに示すように、適切なアニリンを、ジエチルエトキシメチレンマロ
ネートの存在下で加熱して、所望のジエチルアミノメチレンマロネートを生成し
、続いて２００℃を超える温度で、例えばフェニルエーテルなどの高沸点溶媒に
溶解して加熱し、対応するエチル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４‐オキソ‐
キノリン−３−カルボキシレートを生成する。次いで、１ＮのＮａＯＨなどの水
性塩基中で、そのエチルエステルをけん化し、次いでその結果得られた酸を標準
のペプチド結合条件下で適切なアミンに結合させる。例えば、エチルクロロホル
メートを用いて、塩基存在下でその酸を活性エステルに転化することができる。
【００７４】 特許文献を含む、本出願における論文および参考文献すべての開示内容を、参
照により本明細書に組み込む。
【００７５】 本発明を、以下の実施例によりさらに説明するが、本発明の範囲または精神を
、実施例に記載の特定の手法に制限するものではない。以下の実施例に示すよう
に、出発物質、溶媒および反応条件を変更することが可能であり、本発明によっ
て包含される化合物を製造するために、追加のステップを用いることが可能なこ
とは、当業者であれば理解されよう。別段の指定がない限り、この合成で使用さ
れる出発物質および試薬は、標準の商用銘柄のものである。場合によっては、上
記の変形を達成するため、特定の反応性官能基を保護する必要がある。一般に、
保護基の必要性はむろんのこと、基を付けたり除去したりする必要性も、有機合
成分野における当業者には明らかであろう。
【００７６】 出発物質および様々な中間体は、市販のものを入手することが可能であり、市
販の有機および／または無機化合物から製造することも可能であり、あるいは公
知の合成方法を用いて製造することもできる。
【００７７】 本発明の化合物を製造する方法の代表例を以下に示す。
【００７８】 （実施例１） （出発物質および中間体の製造） 本発明の中間体を製造する方法の代表例を以下に示す。
【００７９】 １．ジエチル（４−メトキシフェニルアミノメチレン）マロネート ｐ−アニシジン（２．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）とジエチルエトキシメチレ
ンマロネート（３．６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃で２時
間加熱し、次いでその混合物を冷却すると、ジエチル（４−メトキシフェニルア
ミノメチレン）マロネート５．１８ｇが油として得られる。
【００８０】 ２．エチル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カル
ボキシレート ジエチル（４−メトキシフェニルアミノメチレン）マロネート（５．１８ｇ、
１７．９ｍｍｏｌ）を、２５０℃に予熱したフェニルエーテル（２２ｍＬ）に添
加する。加熱を７０分間続ける。その反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを
添加し、その沈殿物を回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、エ
チル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキシ
レート１．９８ｇが得られる。
【００８１】 ３．６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
キシレート（１．２２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）と、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）
と、エタノール（５ｍＬ）との混合物を、還流下で１．５時間加熱する。その反
応混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、沈殿物を回収して、水で
洗浄し、乾燥させると、６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸０．９５ｇが得られる。
【００８２】 （実施例２） Ｎ−テトラヒドロフルフリル４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３‐カ
ルボキサミド ＴＦＦ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の４：１混合物およびトリエチルアミン（１
４６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）に溶解した、０℃の４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ
ギ酸エチル（９８μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加する。テトラヒドロフルフリ
ルアミン（１５５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する前に、その反応混合物を１
時間攪拌する。その反応混合物を３／４時間攪拌し、次いで２０時間、外界温度
に温める。続いて、その混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ＴＨＦを真
空中で除去し、混合物を酢酸エチルで抽出する。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。その残留物を還流下で１時間、１ＮのＮａＯＨ（
２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）で処理する。その反応混合物を冷却し
、塩化アンモニウム水溶液で希釈して、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせ
た有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、Ｎ−テトラヒドロ
フルフリル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３‐カルボキサミド（化
合物１）がクリーム色の固体として得られる；融点２０５〜２０９℃。
【００８３】 （実施例３） Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボキサミド 無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した、０℃のＮ−［４−（ヒドロキシメチル）ベ
ンジル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド（２７
９ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６１μＬ；０．８３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１時間攪拌する。水（１０ｍＬ）およびブラ
イン（１０ｍＬ）を加え、その沈殿物を回収し、少量のメタノールおよびエーテ
ルで洗浄して、乾燥させると、Ｎ−［４−（クロロメチル）ベンジル］４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド２１４ｍｇが得られる。
【００８４】 Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−２−フェネチルアミノ）メチル］ベンジル｝６−エ
トキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド Ｎ−［４−クロロメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボキサミド（６８ｍｇ；０．１８３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルフェ
ネチルアミン（６７μＬ；０．４６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１ｍＬ）と、水（０
．２ｍＬ）との混合物を室温で２４時間攪拌する。その混合物を濃縮し、その残
留物を水（５ｍＬ）で処理し、メタノールで粉砕する。その固体を回収し、少量
のメタノールおよびエーテルで洗浄すると、Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−２−フ
ェネチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）が得られる。
【００８５】 （実施例４） 本質的に、実施例１〜２に記載の手順に従って、以下の化合物を製造する： （ａ）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物３）。 （ｂ）Ｎ−イソアミル４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４‐オキソ‐キノリン
−３−カルボキサミド；融点８０〜１８１℃（化合物４）。 （ｃ）Ｎ−ベンジル４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキ
サミド；融点１７３℃（化合物５）。 （ｄ）Ｎ−（２−フルオロベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２３８〜２４２℃（化合物６）。 （ｅ）Ｎ−（３−フルオロベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド（化合物７）。 （ｆ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２１３〜２１５℃（化合物８）。 （ｇ）Ｎ−［（２−フラニル）メチル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１９３〜１９５℃（化合物９）。 （ｈ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１０４〜１０６℃（化合物１０）。 （ｉ）Ｎ−ピペロニル４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボ
キサミド；融点２０７℃（化合物１１）。 （ｊ）Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボキサミド；融点２１１〜２１２℃（化合物１２）。 （ｋ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点２３５〜２４０℃（化合物１３）。 （ｌ）Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）メチル
］４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点＞３５
０℃（化合物１４）。 （ｍ）Ｎ−［（２−フルオロ−４−エトキシ）ベンジル］４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド；融点１７９〜１８１℃（化合物１
５）。 （ｎ）Ｎ−（４−エトキシベンジル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２０３〜２０５℃（化合物１６）。 （ｏ）Ｎ−（３−エトキシプロピル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点１４１〜１４２℃（化合物１７）。 （ｐ）Ｎ−［（２−フルオロ−４−イソプロポキシ）ベンジル］４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１０８〜１１０℃（化
合物１８）。 （ｑ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物１９）。 （ｒ）Ｎ−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物２０）。 （ｓ）Ｎ−［４−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物２１）
。 （ｔ）Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点２５２℃（ｄ
）（化合物２２）。 （ｕ）Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］４−オキソ−１，４
ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１５〜２１８℃（化合物２３
）。 （ｖ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合
物２４）。 （ｗ）Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド（化合物２５）。 （ｘ）Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融
点１９８℃（ｄ）（化合物２６）。 （ｙ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融
点１７８℃（ｄ）（化合物２７）。 （ｚ）Ｎ−［３−（エチルアミノメチル）ベンジル］６−クロロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１４８℃（ｄ）（化
合物２８）。 （ａａ）Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］６−クロロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド（化合物２９）。 （ｂｂ）Ｎ−［３−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］６−クロロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；（化合物３０）。 （ｃｃ）Ｎ−ベンジル６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐
キノリン−３−カルボキサミド；融点１９５〜１９６℃（化合物３１）。 （ｄｄ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］６−メトキシメチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２５〜２２６℃（化
合物３２）。 （ｅｅ）Ｎ−［（３−エトキシ）プロピル］６−メトキシメチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点９５〜９７℃（化合
物３３）。 （ｆｆ）Ｎ−ブチル６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キ
ノリン−３−カルボキサミド；融点１５７〜１５９℃（化合物３４）。 （ｇｇ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−メトキシメチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド；融点２４９（
ｄ）℃（化合物３５）。 （ｈｈ）Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−メトキシメチル−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１７（ｄ
）℃（化合物３６）。 （ｉｉ）Ｎ−ブチル６−（１−モルホリノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボキサミド；融点１９８〜２０１℃（化合物３７）。 （ｊｊ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］６−（１−モルホリノ）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２６８〜２６９℃
（化合物３８）。 （ｋｋ）Ｎ−ベンジル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２０９−２１１℃（化合物３９）。 （ｌｌ）Ｎ−［（４−エトキシ）ベンジル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキサミド；融点２０１〜２０４℃（化合物
４０）。 （ｍｍ）Ｎ−［（２−チエニル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２３〜２２４℃（化合物４
１）。 （ｎｎ）Ｎ−［（４−エトキシ）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１７９〜１８１℃（化合物
４２）。 （ｏｏ）Ｎ−［（３−イソプロポキシ）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１６３〜１６４℃（
化合物４３）。 （ｐｐ）Ｎ−［（２−テトラヒドロフラニル）メチル］６−エトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１８１〜１８２
℃（化合物４４）。 （ｑｑ）Ｎ−イソアミル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１８０〜１８３℃（化合物４５）。 （ｒｒ）Ｎ−シクロヘキシル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐
キノリン−３−カルボキサミド；融点１９１〜１９３℃（化合物４６）。 （ｓｓ）Ｎ−ピペロニル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点２２６〜２２８℃（化合物４７）。 （ｔｔ）Ｎ−［（３−メエトキシ）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ−１
，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１７５〜１７７℃（化合
物４８）。 （ｕｕ）Ｎ−（２−フルオロベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２３７〜２３８℃（化合物４９
）。 （ｖｖ）Ｎ−（３−フルオロベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１０〜２１２℃（化合物５０
）。 （ｗｗ）Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２１〜２２２℃（化合物５
１）。 （ｘｘ）Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２２２〜２２４℃（化合物５
２）。 （ｙｙ）Ｎ−ブチル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン
−３カルボキサミド；融点１９０〜１９１℃（化合物５３）。 （ｚｚ）Ｎ−ペンチル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点１８０〜１８３℃（化合物５４）。 （ａａａ）Ｎ−プロピル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ４‐オ
キソ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１９〜２２１℃（化合物５５）。 （ｂｂｂ）Ｎ−［（２−メチル）プロピル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２１４〜２１６℃（化合物
５６）。 （ｃｃｃ）Ｎ−ヘキシル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミド；融点１８１〜１８２℃（化合物５７）。 （ｄｄｄ）Ｎ−メチル６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミド；融点２７９〜２８１℃（化合物５８）。 （ｅｅｅ）Ｎ−［（３−チエニル）メチル］６−エトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点２０３〜２０５℃（化合物
５９）。 （ｆｆｆ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
；融点２９５（ｄ）℃（化合物６０）。 （ｇｇｇ）Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
；融点３０１（ｄ）℃（化合物６１）。 （ｈｈｈ）Ｎ−｛４−［（１−メチル）アミノエチル］ベンジル｝６−エトキ
シ４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点２７１（ｄ）℃（化合物６２）。 （ｉｉｉ）Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
；融点２１７（ｄ）℃（化合物６３）。 （ｊｊｊ）Ｎ−｛３−［（１−メチル）アミノエチル］ベンジル｝６−エトキ
シ４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点１９３（ｄ）℃（化合物６４）。 （ｋｋｋ）Ｎ−［３−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝６−エトキ
シ４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；（化合物６
５）。 （ｌｌｌ）Ｎ−［４−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝６−エトキ
シ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１６
１〜１６５℃（化合物６６）。 （ｍｍｍ）Ｎ−ベンジル６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−４‐
オキソ‐キノリン−３−カルボキサミド（化合物６７）。 （ｎｎｎ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］６−メトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
（化合物６８）。 （ｏｏｏ）Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライ
ド；融点２２２〜２２５（ｄ）℃（化合物６９）。 （ｐｐｐ）Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］７−クロロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（
化合物７０）。 （ｑｑｑ）Ｎ−ベンジル８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
リン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点２３５〜２３７℃（化合物
７１）。 （ｒｒｒ）Ｎ−ブチル８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
ン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点２０５〜２０７℃（化合物７
２）。 （ｓｓｓ）Ｎ−４−フルオロベンジル６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２７３〜２７６℃（化合物７３）。 （ｔｔｔ）Ｎ−｛［４−［２−（１−シクロヘキシル）エトキシ］メチル］ベ
ンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点１７１〜１７３℃（化合物７４）。 （ｕｕｕ）Ｎ−｛４−［１−（２−ピリジル）メトキシ］メチル］ベンジル｝
６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
融点１２５〜１２７℃（化合物７５）。 （ｖｖｖ）Ｎ−｛４−［１−［４−（２−キノリニルメチル）ピペラジニル］
メチル］｝ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキサミド（化合物７６）。 （ｗｗｗ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル］メチル］ベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボキサミド；融点１２６〜１２９℃（化合物７７）。 （ｘｘｘ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジニル］
メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド；融点２１３〜２１５℃（化合物７８）。 （ｙｙｙ）Ｎ−｛［４−［１−（４−ピリジル）メトキシ］メチル］ベンジル
｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
；ワックス（化合物７９）。 （ｚｚｚ）Ｎ｛４−［１−［４−（４−ビフェニルメチル）ピペラジニル］メ
チル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキサミド；融点２０７〜２１０℃（化合物８０）。 （ａａａａ）Ｎ−｛４−［１−（４−オキソピペリジニル）メチル］ベンジル
｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
（化合物８１）。 （ｂｂｂｂ）Ｎ−［４−（ジベンジルアミノメチル）ベンジル］６−エトキシ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１６２
〜１６４℃（化合物８２）。 （ｃｃｃｃ）Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノメチル
］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カ
ルボキサミド；融点１２３〜１２７℃（化合物８３）。 （ｄｄｄｄ）Ｎ−｛４−［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノメチ
ル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−
カルボキサミド；ワックス（化合物８４）。 （ｅｅｅｅ）Ｎ−｛４−［［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］メチル
］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カ
ルボキサミド；ワックス（化合物８５）。 （ｆｆｆｆ）Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチル］ベ
ンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボ
キサミド；ワックス（化合物８６）。 （ｇｇｇｇ）Ｎ−｛４−［［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ］メチル］
ベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カル
ボキサミド；ワックス（化合物８７）。 （ｈｈｈｈ）Ｎ−｛４−［［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル］ベ
ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カル
ボキサミド；ワックス（化合物８８）。 （ｉｉｉｉ）Ｎ−｛４−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；融点１
６８〜１７０℃（化合物８９）。 （ｊｊｊｊ）Ｎ−｛（４−［［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニル］メチル］ベンジル］６−エトキシ−４−オキソ１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボキサミド；融点２１４〜２１６℃（化合物９０）。 （ｋｋｋｋ）Ｎ−｛４−［［１−４−（２−ピリジニル）ピペラジニル］メチ
ル］ベンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキサミド；融点２０２〜２０４℃（化合物９１）。 （ｌｌｌｌ）Ｎ−｛４−［１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］メ
チル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキサミド；融点１９８〜２０１℃（化合物９２）。 （ｍｍｍｍ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジニル］
メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボキサミド；融点２６０〜２６３℃（化合物９３）。 （ｎｎｎｎ）Ｎ−｛４−［１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル
］メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキサミド；融点２１８〜２２０℃（化合物９４）。 （ｏｏｏｏ）Ｎ−｛４−［１−（４−アセチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド；ワックス（化合物９５）。 （ｐｐｐｐ）Ｎ−｛４−［１−（４−ベンジルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド；融点１８３〜１８５℃（化合物９６）。 （ｑｑｑｑ）Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）メチル］ベン
ジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１２９〜１３２℃（化合物９７）。 （ｒｒｒｒ）Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベン
ジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１２９〜１３１℃（化合物９８）。 （ｓｓｓｓ）Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）メチル］ベ
ンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点１３７〜１３９℃（化合物９９）。 （ｔｔｔｔ）Ｎ−｛４−［［１−（４−メチル）ピペラジニル］メチル］ベン
ジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１７４〜１７７℃（化合物１００）。 （ｕｕｕｕ）Ｎ−｛４−［［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］メチル］
ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド；融点１９３〜１９５℃（化合物１０１）。 （ｖｖｖｖ）Ｎ−｛４−［（１−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝６−エト
キシ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１７２
〜１７４℃（化合物１０２）。 （ｗｗｗｗ）Ｎ−｛４−［（１−ピロリジニル）メチル］ベンジル｝６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１６
８〜１７１℃（化合物１０３）。 （ｘｘｘｘ）Ｎ−４−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキニリニル
）メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキサミド；融点１６７〜１６９℃（化合物１０４）。 （ｙｙｙｙ）Ｎ−｛３−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝６メトキ
シメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点
１５１〜１５３℃（化合物１０５）。 （ｚｚｚｚ）Ｎ−３−［１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジニル］メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボキサミド；融点２１６〜２１８℃（化合物１０６）。 （ａａａａａ）Ｎ−｛３−［［１−（４−ベンジル）ピペラジニル］メチル］
ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド；融点１６１〜１６４℃（化合物１０７）。 （ｂｂｂｂｂ）Ｎ−｛３−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベ
ンジル）６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点１４４〜１４６℃（化合物１０８）。 （ｃｃｃｃｃ）Ｎ−｛３−［［−（４−メチル）ピペラジニル］メチル］ベン
ジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
サミド；融点２０８〜２１０℃（化合物１０９）。 （ｄｄｄｄｄ）Ｎ−｛３−［［１−（４−フェニル）ピペラジニル］メチル］
ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド；融点２２１〜２２３℃（化合物１１０）。 （ｅｅｅｅｅ）Ｎ｛［３−［１−（ピロリジニル）メチル］ベンジル｝−６−
エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点
１８４〜１８６℃（化合物１１１）。 （ｆｆｆｆｆ）Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−４Ｈ−ピラジノ［１，２
−ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２７１〜２７３℃（化合
物１１２）。 （ｇｇｇｇｇ）Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４，５，６−６Ｈ−１，４−
ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２５
２〜２５４℃（化合物１１３）。 （ｈｈｈｈｈ）Ｎ−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点１８４℃（ｄｅｃ．）（化合物１１４）。 （ｉｉｉｉｉ）Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；（化合物１
１５）。 （ＪＪＪＪＪ）Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ド；融点１６２〜１６６℃（化合物１１６）。 （ｋｋｋｋｋ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−エト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１７
３〜１７７℃（化合物１１７）。 （１１１１１）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点
２０３〜２０８℃（化合物１１８）。 （ｍｍｍｍｍ）Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；融点
１７７〜１８０℃（化合物１１９）。 （ｎｎｎｎｎ）Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロク
ロライド；融点２６２〜２６６℃（化合物１２０）。 （ｏｏｏｏｏ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；（化合物１
２１）。 （ｐｐｐｐｐ）Ｎ−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−４−オキ
ソ−６−クロロ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１５３
〜１６０℃（化合物１２２）。 （ｑｑｑｑｑ）［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）ベン
ジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１
４０〜１４１℃（化合物１２３）。 （ｒｒｒｒｒ）Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点２０
３〜２０５℃（化合物１２４）。 （ｓｓｓｓｓ）Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロク
ロライド；融点＞１１５℃（化合物１２５）。 （ｔｔｔｔｔ）Ｎ−４−［１−（２−メチルイミダゾリル）メチル］ベンジル
｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミ
ドハイドロクロライド；融点１２０〜１２２℃（化合物１２６）。 （ｕｕｕｕｕ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メチ
ル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；融点１４０
〜１４４℃（化合物１２７）。 （ｖｖｖｖｖ）Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−６−フル
オロ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロクロ
ライド；融点１９２〜１９４℃（化合物１２８）。 （ｗｗｗｗｗ）Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドハイドロク
ロライド；融点１５０〜１５２℃（化合物１２９）。 （ｘｘｘｘｘ）Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジ
ル］−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１８６〜１８８℃（化合物１３０）。 （ｙｙｙｙｙ）Ｎ−｛３−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジ
ル｝−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１７９〜１８１℃（化合物１３１）。 （ｚｚｚｚｚ）［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）ベン
ジル］−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
ミド；融点１７１〜１７２℃（化合物１３２）。 （ａａａａａａ）Ｎ−３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニルメチル］
ベンジル｝−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキサミド；融点１９３〜１９５℃（化合物１３３）。 （ｂｂｂｂｂｂ）Ｎ−｛３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボキサミド；融点１４５〜１４７℃（化合物１３４）。 （ｃｃｃｃｃ）Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；（化合物
１３５）。 （ｄｄｄｄｄｄ）Ｎ−｛４−［２−（エトキシエトキシ）メチル］ベンジル｝
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；ワックス（化
合物１３６）。 （ｅｅｅｅｅｅ）Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキソキシエトキシ）メチル］ベ
ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
キサミド；ワックス（化合物１３７）。 （ｆｆｆｆｆｆ）Ｎ−｛４−［２−（フェノキシエトキシ）メチル］ベンジル
｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；ワックス（
化合物１３８）。 （ｇｇｇｇｇｇ）Ｎ−（Ｒ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］
−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（化合物１３９）。 （ｇｇｇｇｇｇ）Ｎ−（Ｓ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］
−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
（化合物１４０）。
【００８６】 （実施例５） 本発明の放射標識プローブ化合物の製造 放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質を用いてその合成を
行うことによって、本発明の化合物を放射標識プローブとして製造する。放射性
同位体は、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、硫黄（好まし
くは３５Ｓ）、またはヨウ素（好ましくは１２４Ｉ）のうちの少なくとも１つか
ら選択されることが好ましい。便利なことに、かかる放射標識プローブは、放射
標識プローブ化合物の受託合成を専門とする放射性同位体の製造業者によって合
成される。かかる製造業者には、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）社（イリノイ
州アーリントンハイツ）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ社（マサチューセッツ州アンドーヴァー）；ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ社（カリフォルニア州メンローパーク）；Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（カリフォルニア州ウェストサクラメント）；ＣｈｅｍＳ
ｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（カンザス州レキセナ）；Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（ミズーリ州セントルイス
）；およびＭｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（カリフォルニア州ブ
レア）が含まれる。
【００８７】 便利なことに、トリチウム標識プローブ化合物はまた、トリチウム化酢酸中の
白金触媒作用交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中の酸触媒作用交換、または
トリチウムガスを用いた不均一系触媒作用交換を介して、触媒作用により製造さ
れる。便利なことに、かかる製造は、先のパラグラフに挙げた製造業者のいずれ
かによって、本発明の化合物を基質として用いた受託放射標識としても行われる
。さらに、特定の前駆物質は適宜に、トリチウムガスを用いたトリチウム‐ハロ
ゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、または三重水素化ホウ素ナトリウ
ムを用いた還元にさらすことが可能である。
【００８８】 （実施例６） 受容体オートラジオグラフィー 受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、先の実施例に記述し
たように製造した本発明の放射標識化合物を用いて、Ｋｕｈａｒにより「Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 」（１９９
８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのセクション８．
１．１〜８．１．９に記載されているように行う。
【００８９】 （実施例７） 結合アッセイ 以下のアッセイは、ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイである。本発明の化
合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対して高親和性および高選
択性であることを、ＴｈｏｍａｓおよびＴａｌｌｍａｎ著，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８１；１５６：９８３８−９８４２およびＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９
８３；３：４３３−４４０に記載の結合アッセイを用いて示す。
【００９０】 ラット皮質組織を切除し、２５倍容積（ｗ／ｖ）の緩衝液Ａ（０．０５Ｍトリ
スＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中でホモジナイズする。その組織ホモジネ
ートを低温（４℃）にて２０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。上澄み液を
デカントし、ペレットを同一容積の緩衝液中で再ホモジナイズし、再度２０，０
００×ｇにて遠心分離する。この遠心分離段階の上澄み液をデカントし、ペレッ
トを−２０℃で１晩保存する。次いでペレットを解凍させ、２５倍容積（初期ｗ
ｔ／ｖｏｌ）の緩衝液Ａ中に再懸濁し、２０，０００×ｇにて遠心分離し、その
上澄み液をデカントする。この洗浄段階をもう一度繰り返す。最後に、そのペレ
ットを５０倍容積の緩衝液Ａ中に再懸濁する。
【００９１】 培養物は、組織ホモジネート１００μｌ、放射性リガンド１００μｌ、（０．
５ｎＭの３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］比活性８０Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ）、および試験化合物または対照（以下を参照）を含有し、それを緩衝液
Ａで全容積５００μｌとする。培養を４℃で３０分間行い、ついでワットマンＧ
ＦＢフィルターで迅速に濾過して、遊離および結合リガンドを分離する。フィル
ターを新しい０．０５緩衝液Ａで２回洗浄し、液体シンチレーション検出器で計
数する。ジアゼパム１０μＭ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、マサチューセッツ州ネーティック）で３Ｈ Ｒ
ｏｌ５−１７８８を変位することによって、非特異的結合（対照）を決定する。
データを３重反復で収集し、それらを平均し、それぞれの化合物について全特異
的結合（全特異的結合＝全体の結合−非特異的結合）の阻害百分率を計算する。
【００９２】 阻害百分率を決定する上述の方法によって１曲線当たりに得られた化合物濃度
範囲が、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍにわたる１１個までのポイントを有する、競
合結合曲線が得られる。Ｃｈｅｎｇ‐Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式に従って、Ｋｉ値を
計算する。このアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、１ｕＭ未満のＫｉ 値を示し、本発明の好ましい化合物は、５００ｎＭ未満のＫｉ値を有し、本発明
のさらに好ましい化合物は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。
【００９３】 （実施例８） 電気生理学 本発明の化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位でアゴニスト、
アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして作用する場合には、以下のア
ッセイを用いて決定する。
【００９４】 ＷｈｉｔｅおよびＧｕｒｌｅｙ著，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ６：１３１３−
１３１６，１９９５ならびにＷｈｉｔｅ，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｓ
ｔｉｒｌｉｎｇ，およびＧｒｅｇｏｒｙ著，Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈ
ａｎｎｅｌｓ ３：１−５，１９９５に記載の方法に修正を加えてアッセイを行
う。２つの電極電圧クランプ技術を用いて、膜保持電位７０ｍＶで電気生理学的
記録を行う。アフリカツメガエルの卵母細胞を酵素的に単離し、α、βおよびγ
サブユニットそれぞれ対して、４：１：４の比で混合された非ポリアデニル化ｃ
ＲＮＡを注入する。Ｗｈｉｔｅ等の出版物に記載のα、βおよびγサブユニット
の９つの組み合わせの中で、好ましい組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ ２ 、α３β３γ２、およびα５β３γ２である。それぞれの組み合わせのサブユ
ニットｃＲＮＡはすべて、ヒトクローンであるか、またはすべてラットクローン
である。これらのクローンサブユニットそれぞれの配列は、例えばヒトα１、Ｇ
ＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１４７６６；ヒトα２、ＧＥＮＢＡＮＫアク
セッション番号Ａ２８１００；ヒトα３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ
２８１０２；ヒトα５、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１０４；ヒト
β２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｍ８２９１９；ヒトβ３、ＧＥＮＢＡ
ＮＫアクセッション番号Ｚ２０１３６；ヒトβ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッショ
ン番号Ｘ１５３７６；ラットα１、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４
９０；ラットα２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９１；ラットα ３ 、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９２；ラットα５、ＧＥＮＢＡ
ＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９４；ラットβ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッシ
ョン番号Ｘ１５４６７；ラットβ３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５
４６８；およびラットγ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９７；
などのＧＥＮＢＡＮＫから入手できる。サブユニットの組み合わせそれぞれに対
し、１μＭのＧＡＢＡを適用した場合に電流振幅が＞１０ｎＡとなるように、そ
れぞれの構成サブユニットの十分なメッセージを注入する。
【００９５】 最大誘発ＧＡＶＡ電流の＜１０％を誘発するＧＡＢＡ濃度（例えば１μＭ〜９
μＭ）に対して、化合物を評価する。濃度／効果関係を評価するために、それぞ
れの卵母細胞を増大する濃度の化合物に曝露する。化合物の効力は、電流振幅の
百分率変化：１００★（（Ｉｃ／Ｉ）−１）として計算する。式中、Ｉｃは試験
化合物の存在下で観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅であり、Ｉは試験化合物の非
存在下で観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅である。
【００９６】 ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性を決定し、続いて濃度／効果曲
線を完成させる。以前に加えた化合物を除去するため、十分に卵母細胞を洗浄し
た後、その卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５‐１７８８に曝露し、続いて
ＧＡＢＡ＋１μＭのＲＯ１５‐１７８８＋試験化合物に曝露する。化合物の添加
による百分率変化を上述のように計算する。ＲＯ１５‐１７８８の存在下で観察
された百分率変化すべてを、１μＭのＲＯ１５‐１７８８の非存在下で観察され
た電流振幅の百分率変化から減算する。平均効果およびＥＣ５０値を標準方法に
より計算するために、これらの最終値を用いる。平均効果およびＥＣ５０値を評
価するために、濃度／効果データを細胞全体で平均化し、論理式にあてはめる。
【００９７】 本発明および手法およびそれを用いた製造方法を、関係する当業者すべてが同
一のものを製造し且つ使用できるように、十分で、明確な、簡潔且つ正確な用語
で記述している。本発明の好ましい実施形態が前述されているが、特許請求の範
囲に記載の本発明の精神または範囲から逸脱することなく、修正を加えることが
可能であることを理解されたい。発明とみなされる主題を特に示し、明確に請求
するために、以下の特許請求の範囲で本明細書を締めくくる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4985 Ａ６１Ｋ 31/4985 31/506 31/506 31/5355 31/5355 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 407/12 407/12 409/12 409/12 471/04 471/04 １０５ １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カリー、 ケヴィン エス． アメリカ合衆国 06471 コネティカット 州 ノース ブランフォード クリア レ イク マナー ロード 33 (72)発明者 ローズウォーター、 ダニエル アメリカ合衆国 15212 ペンシルベニア 州 ピッツバーグ アパートメント ４エ イ ベイヤード ロード ２ (72)発明者 カイ、 グーリン アメリカ合衆国 91362 カリフォルニア 州 サウザント オークス ホワイト チ ャペル プレース 2382 Ｆターム(参考） 4C031 PA05 4C063 AA01 BB07 CC14 CC15 CC25 CC29 CC73 CC75 CC81 CC82 CC92 DD10 DD12 DD14 EE01 4C065 AA01 AA03 BB04 BB15 CC09 DD03 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP12 4C086 AA01 AA03 BC29 BC30 BC42 BC50 BC73 CB05 CB11 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZC42 ZC78

Claims (58)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、ハロゲン、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、またはシクロアルキルまたはシ
    クロアルキルアルコキシ（それぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、
    そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
    ヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基のいずれかが任意に、ハロゲン、
    低級アルキルまたは低級アルコキシで置換される）を表し； Ｗは、水素であり；または Ｗは、３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任意に
    、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基
    のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換
    される）であり；または Ｗは、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、およびハロゲンと、 （ｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキル（その員のうち２個までが任
    意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキ
    ル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで
    置換される）と、 （ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、
    アミノアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
    ルキル、またはアリールアルキルを表す）、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、
    １、２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
    ミノ、モノもしくはジアルキルアミノであるか、またはそれぞれのシクロアルキ
    ル基が３〜７個の員を有し、そのシクロアルキル員のうち２個までが任意に、酸
    素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアル
    キルアルコキシである）、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
    低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
    アルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そのシクロアルキル部分が３
    〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択さ
    れるヘテロ原子を表すか、あるいは合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１
    ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリ
    ジニル、または 【化２】 を表し、 式中、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリ
    ール、アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで
    あり、それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級
    アルコキシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換さ
    れる）で、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロア
    リールと：から選択される３個までの基で、任意に置換される低級アルキルであ
    る］の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 次式： 【化３】 [式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
    コキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシ（そ
    れぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、そのシクロアルキル員のうち
    ２個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つその
    シクロアルキル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
    アルコキシで置換される）を表し、 Ｒ１１は、（ｉ）ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、 （ｉｉ）任意に、低級アルコキシで一置換または二置換される低級アルキル
    、 （ｉｉｉ）３〜７個の員を有するシクロアルキルであって、その員のうち２
    個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシ
    クロアルキル基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
    ルコキシで置換されるシクロアルキル、または （ｉｖ）（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘ
    テロアリールアルキル、 （ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６が同一または異なり、水素、低級ア
    ルキル、またはアリールアルキルを表す）、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、
    １、２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
    ミノ、モノもしくはジアルキルアミノであるか、またはそれぞれのシクロアルキ
    ル基が３〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素か
    ら選択されるヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ
    である）、または （ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８ およびＲ９が同一または異なり、水素、任意にトリフルオロメチルで置換された
    低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
    アルキル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち
    ２個までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアル
    キルアルキルを表すか、あるいは合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジ
    ニル、または 【化４】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
    アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
    それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
    により、任意に一置換、二置換、または三置換されるアリールまたはヘテロアリ
    ールである］の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 次式： 【化５】 ［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
    コキシアルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシ（そ
    れぞれのシクロアルキル基が３〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意
    に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル
    基のいずれかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置
    換される）であり、 ｎは１、２、３または４であり、 ＸはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１２（Ｒ１２は水素または低級アルキル）である］
    の化合物または薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 次式： 【化６】 ［式中、Ｒ１５は水素またはＣ１〜Ｃ５低級アルキルであり； Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシア
    ルキル、またはシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシ（それぞれの
    シクロアルキル基が３〜７個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素
    および窒素から選択されるヘテロ原子であり、且つそのシクロアルキル基のいず
    れかの員が任意に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換される
    ）であり、 Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は同一または異なり、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’のうち少なくとも２つが水素であ
    ると言う条件で、 ａ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロ
    アリールアルキル； ｂ）−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素、低級アルキ
    ル、またはアリールアルキルを表す）； ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ７（ｎおよびｍが独立して、０、１、
    ２または３であり、Ｒ７が低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ
    、モノもしくはジアルキルアミノ、またはそれぞれのシクロアルキル基が３〜７
    個の員を有し、その員のうち２個までが任意に、酸素および窒素から選択される
    ヘテロ原子であるシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシである）； ｄ）−（ＣＨ２）ｙＮＲ８Ｒ９（ｙが０、１、２または３であり、Ｒ８およ
    びＲ９が同一または異なり、水素、トリフルオロメチルで任意に置換された低級
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアル
    キル、またはそのシクロアルキル部分が３〜７個の員を有し、その員のうち２個
    までが任意に、酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル
    アルキルを表すか、または合わせて、ＮＲ８Ｒ９が、ピペリジニル、１，２，３
    ，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、４−オキソピペリジニル、
    または 【化７】 を表し、 式中、Ｒ１０は、低級アルキル、アセチルまたはアリール、ヘテロアリール、
    アリールアルキル、ジアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
    それぞれのアリール部分が任意に、ハロゲン、水素、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、アセチル、もしくはアリールから選択される３個までの基で置換される）
    を表す］の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. 【請求項５】 次式： 【化８】 （式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり； ｄは１、２、３、４、５または６であり； Ｒ１４は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり； ＡはＣまたはＮであり； ＢはＣＨ、ＮＨ、ＳまたはＯであり； ＣはＳ、ＣＨ２、ＣＨ、またはＮである）の請求項１に記載の化合物または薬
    学的に許容されるその塩。
  6. 【請求項６】 次式： 【化９】 （式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり； Ｒ１４は水素、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり； Ａ、Ｂ、またはＣのうち２つ以下がＮであるという条件で、Ａ、ＢおよびＣが
    独立して、ＣＨまたはＮである）の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容
    されるその塩。
  7. 【請求項７】 Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］４−オキソ
    −１，４−ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボキサミド； Ｎ−イソアミル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
    ド； Ｎ−ベンジル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
    ド； Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３−カルボキサミド； Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３−カルボキサミド； Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３−カルボキサミド； Ｎ−［（２−フラニル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン
    −３‐カルボキサミド； Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３−カルボキサミド；および Ｎ−ピペロニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサ
    ミド； Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノ
    リン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジ
    ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−［６−（２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシニ
    ル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−（２−フルオロ−４−エトキシベンジル）−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３−カルボキサミド； Ｎ−（３−エトキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３−カルボキサミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）−４−オキソ−１，４−
    ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
    ロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；および Ｎ−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
    ‐キノリン‐３−カルボキサミドハイドロクロライド：から選択される、請求項
    １に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−［４−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−４−
    オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
    ； Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒド
    ロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジ
    ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−１
    ，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−１
    ，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−
    １，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［３−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−
    １，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；および Ｎ−［３−（エチルアミノメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ−１
    ，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−［４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］−６−
    クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；およ
    び Ｎ−［３−（１−イミダゾリルメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項
    １に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｎ−ベンジル−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４
    −ジヒドロ‐キノリン‐３−カルボキサミド； Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４
    ‐ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［（３−エトキシ）プロピル］−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，
    ４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ブチル−６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン
    −３‐カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メトキシメチル−４−オ
    キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メトキシメチル−４−オ
    キソ‐１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｎ−ブチル−６−（１−モルホリノ）−４−オキソ−１，
    ４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載
    の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−６−（１−モルホリノ
    ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請
    求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−ベンジル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
    ドロ‐キノリン−３‐カルボキサミド；および Ｎ−（４−エトキシベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
    ロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物
    。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−［（２−チエニル）メチル］−６−エトキシ−４−オ
    キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｎ−（３−エトキシプロピル）−６−エトキシ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（イソプロポキシ）プロピル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，
    ４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［（２−テトラヒドロフラニル）メチル］−６−エトキシ−４−オキソ−
    １，４ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−イソアミル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３‐カルボキサミド； Ｎ−シクロヘキシル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリ
    ン−３‐カルボキサミド； Ｎ−ピペロニル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−
    ３−カルボキサミド；および Ｎ−［３−（メトキシ）プロピル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジ
    ヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化
    合物。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−（２−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
    ロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物
    。
  20. 【請求項２０】 Ｎ−［（２−ピリジル）メチル］−６−エトキシ−４−オ
    キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［（３−ピリジル）メチル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
    ドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 Ｎ−ブチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
    ロ‐キノリン−３‐カルボキサミド； Ｎ−ペンチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
    ‐カルボキサミド； Ｎ−プロピル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
    ‐カルボキサミド； Ｎ−［（２−メチル）プロピル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
    ドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−ヘキシル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
    ‐カルボキサミド；および Ｎ−メチル−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３‐
    カルボキサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｎ−［（３−チエニル）メチル］−６−エトキシ−４−オ
    キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記
    載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−エト
    キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロ
    クロライド； Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ−
    １，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ−
    １，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド；および Ｎ−｛３−［（１−メチル）アミノエチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
    オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド
    ：から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｎ−［３−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝−
    ６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド
    ；および Ｎ−｛４−［（１−イミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
    オキソ−１，４‐ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒ
    ドロ‐キノリン−３‐カルボキサミド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メトキシ−４−オキソ−
    １，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１
    ，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
    ‐カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−ブチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３‐
    カルボキサミドハイドロクロライド； Ｎ−４−フルオロベンジル−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
    リン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛［４‐［２‐（１‐シクロヘキシル）エトキシ］メチル］ベンジル｝−
    ６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｎ−｛４−［１‐（２−ピリジル）メトキシ］メチル］ベ
    ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４‐ジヒドロキノリン−３−カルボ
    キサミドである、請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｎ−｛４−［１−［４−（２−キノリニルメチル）ピペラ
    ジニル］メチル］｝ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
    キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−［４−（４‐クロロベンズヒドリル）ピペラジニル］メチル
    ］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
    ルボキサミド；および Ｎ−｛４−［１−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジニル］メチル］ベ
    ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
    キサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｎ−｛［４−［１−（４−ピリジル）メトキシ］メチル］
    ベンジル｝−６−エトキシ−４オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
    キサミド； Ｎ｛４−［１−［４−（４−ビフェニルメチル）ピペラジニル］メチル］ベン
    ジル｝‐６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
    サミド； Ｎ−｛４−［１−（４−オキソピペリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エト
    キシ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（ジベンジルアミノメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキ
    ソ‐１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノメチル］ベンジル｝
    −６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
    ド； Ｎ−｛４−［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノメチル］ベンジル
    ｝−６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサ
    ミド；および Ｎ−｛４−［［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］メチル］ベンジル｝
    −６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミ
    ド：から選択される、請求項１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｎ−｛４−［［２−（４−モルホリニル）エトキシ］メチ
    ル］ベンジル｝−６−エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３
    −カルボキサミド； Ｎ−｛４−［［（２−（１−ピペリジニル）エトキシ］メチル］ベンジル｝−
    ６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド
    ； Ｎ−｛４−［［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］メチル］ベンジル｝−６
    ‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド；
    および Ｎ−４−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オ
    キソ−１，４−ジヒドロ‐キノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｎ−｛（４−［［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
    ペラジニル］メチル］ベンジル］−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
    ロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［１−４−（２‐ピリジニル）ピペラジニル］メチル］ベンジル）
    −６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
    ；および Ｎ−｛４−［１−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル］メチル］ベンジ
    ル｝‐６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
    ミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｎ−｛４−［１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
    ニル］メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
    リン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル］メチル］ベ
    ンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
    キサミド：から選択される、請求項１に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｎ−｛４−［１−（４−アセチルピペラジニル）メチル］
    ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
    ボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（４−ベンジルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−６−エ
    トキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−
    エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−
    エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；およ
    び Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６
    −エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：か
    ら選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｎ−｛４−［［１−（４−メチル）ピペラジニル］メチル
    ］ベンジル｝−６−エトキシ‐４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−３−
    カルボキサミド； Ｎ−｛４−［［１−（４−ピペロニル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−
    ６‐エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−{４−［（１−ピペリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
    オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［（１−ピロリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
    オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｎ−｛４−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
    キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｎ−｛３−［（４−モルホリニル）メチル］ベンジル｝−
    ６−メトキシメチル−４−オキソ−１，４‐ジヒドロキノリン−３−カルボキサ
    ミドである、請求項１に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｎ−｛３−［１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ−１，４−
    ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［［１−（４−ベンジル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−６
    −エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；
    および Ｎ−｛３−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ベンジル｝−６−
    エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から
    選択される、請求項１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｎ−｛３−［［−（４−メチル）ピペラジニル］メチル］
    ベンジル｝−６−エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
    ボキサミド； Ｎ−｛３−［［１−（４−フェニル）ピペラジニル］メチル］ベンジル｝−６
    −エトキシ‐４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；お
    よび Ｎ｛［３−［１−（ピロリジニル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−
    オキソ‐１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４−４Ｈ−ピラジノ［１
    ，２‐ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝６−エトキシ−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−｛４−［４−（１，２，３，４，５，６−６Ｈ−１，４−ジアゼピノ［１
    ，２‐ａ］ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項
    １に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｎ−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−
    クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−６−クロ
    ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−エトキシ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジ
    ヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−４−オキソ−１，４ジヒ
    ドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−クロロ−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［３−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−４−オキソ−６−クロロ
    −１，４‐ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項１
    に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 ［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）
    ベンジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−メトキシ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（１−ピペリジニルメチル）ベンジル］−６−フルオロ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［１−（２−メチルイミダゾリル）メチル］ベンジル｝−６−フル
    オロ−４‐オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メチル−４−オキソ
    −１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［４−（１−ピロリジニルメチル）ベンジル］−６−フルオロ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および Ｎ−［４−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−メトキシ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−６−メト
    キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［１−（４−メチルピペラジニル）メチル］ベンジル｝−６−メト
    キシ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； ［４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノメチル）ベンジル］−６−ク
    ロロ−４‐オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジニルメチル］ベンジル｝−６
    ‐メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］ベ
    ンジル｝‐６−エトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
    キサミド；および Ｎ−［３−（４−モルホリニルメチル）ベンジル］−６−フルオロ−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、請求項
    １に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｎ−｛４−［２−（エトキシエトキシ）メチル］ベンジル
    ｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキソキシエトキシ）メチル］ベンジル｝−６−エ
    トキシ−４オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−｛４−［２−（フェノキシエトキシ）メチル］ベンジル｝−４−オキソ−
    １，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド； Ｎ−（Ｒ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル］−６−クロロ−４
    −オキソ‐１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド：から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｎ−（Ｓ）−［３−（１−メチルアミノエチル）ベンジル
    ］−６−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
    である、請求項１に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｎ‐テトラヒドロフルフリル−４−オキソ−１，４−ジヒ
    ドロ‐キノリン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｎ−｛４−［（Ｎ−メチル−２−フェネチルアミノ）メチ
    ル］ベンジル｝−６−エトキシ−４−オキソ‐１，４−ジヒドロキノリン−３−
    カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
    ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療的処置に使用される
    、請求項１に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と
    組み合わせられた、請求項１に記載の化合物を含有する、薬剤組成物。
  47. 【請求項４７】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
    ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療方法であって、かか
    る治療または予防を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    することを含む、方法。
  48. 【請求項４８】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
    ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害が、不安、うつ病、睡眠障
    害、または認知障害である、請求項４７に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、インバースアゴニ
    ズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療用薬物を製造するた
    めの、請求項１に記載の化合物の使用。
  50. 【請求項５０】 不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害の治療用薬物を
    製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  51. 【請求項５１】 組織サンプル中のＧＡＢＡＡ受容体を局在化させる方法で
    あって、請求項１に記載の検出可能に標識された化合物に、その化合物がＧＡＢ
    ＡＡ受容体に結合する条件下で、そのサンプルを接触させるステップと、サンプ
    ルを洗浄して未結合化合物を除去するステップと、その未結合化合物を検出する
    ステップとを含む、方法。
  52. 【請求項５２】 ＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合
    を阻害する方法であって、ベンゾジアゼピン存在下で、請求項１に記載の化合物
    をかかる受容体を発現する細胞と接触させることを含み、その化合物が、試験管
    内でＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十
    分な濃度で存在する、方法。
  53. 【請求項５３】 ＧＡＢＡＡ受容体の情報伝達活性を変化させる方法であっ
    て、クローンヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞に対する、試験管内でのＲＯ
    １５‐１７８８の結合を阻害するのに十分な濃度の請求項１に記載の化合物に、
    かかる受容体を発現する細胞を曝露することを含む、方法。
  54. 【請求項５４】 容器中の請求項４６に記載の薬剤組成物と、ＧＡＢＡＡ受
    容体のアゴニズム、インバースアゴニズムまたはアンタゴニズムに応答する障害
    を患う患者を治療するため、その組成物を使用するためのインストラクションと
    を含む、パッケージされた薬剤組成物。
  55. 【請求項５５】 前記患者が、不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害を
    患う患者である、請求項５４に記載のパッケージされた薬剤組成物。
  56. 【請求項５６】 ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイにおいて、その化合
    物が１ミクロモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイにおいて、その化合
    物が１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 ＧＡＢＡＡ受容体結合の標準アッセイにおいて、その化
    合物が１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す、請求項１に記載の化合物。
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