JP5752181B2

JP5752181B2 - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター

Info

Publication number: JP5752181B2
Application number: JP2013128885A
Authority: JP
Inventors: クラレモン，デーヴィッド・エイ; ツァン，リンハン; レフサリス，カテリーナ; タイス，コリン・エム; シュー，ツェンロン; イエ，ユアンジェ; シン，スレシュ・ビー; カカティアン，サルヴァシオン; ツァオ，ウェイ; ヒンメルスバッハ，フランク
Original assignee: ヴァイティーファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド; ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2008-05-01
Filing date: 2013-06-19
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2029-04-30
Also published as: JP5301563B2; US20110021512A1; CN102089300B; RU2531272C2; PL2300461T3; IL208656A0; WO2009134400A1; RU2010148570A; BRPI0911764A2; US8138178B2; MA32314B1; TW200946520A; KR20110002492A; CL2009001059A1; CA2722427A1; CN102089300A; AU2009241727A1; EP2300461B1; MX2010011935A; DK2300461T3

Description

関連出願
本出願は、2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,785号、2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,148号、及び2008年5月1日に出願の米国仮特許出願第61/049,650号の恩典を主張する。

本出願はまた、米国を指定し、そして2008年7月25日に出願され、英語で公開された、国際特許出願PCT/2008/009017号に対して優先権を主張するが、この国際出願は、2008年5月1日に出願の米国仮特許出願第61/049,650号の恩典を主張している。

上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。

技術分野
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビター、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。

背景技術
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。

最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中レベル（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定されている：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化及び特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１型１１−β−ＨＳＤ、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。

この２つのアイソホームは、その生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では圧倒的にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。

１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異を有する個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95:10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439）。

とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.:387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44:121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349:1210-1213）；（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131:560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3983-3988）。

マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内蔵型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11):1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421）。更に、相同組換えにより作成された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の消失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏のためインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。

公表されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連疾患の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂質血症を包含する）に対抗するのに有効であろう（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に対する有益な作用を有するかもしれない（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:34841-34844）。

更に、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1:69-73）及び脳のある小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露を引き起こすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5:205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症、及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防止しえることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394:787-790）；１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に及ぼす作用を有するであろうことが証明されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。

また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損や最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するのに使用できる可能性があろう。

トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシンレベルが上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様であり；アンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。即ち、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、高血圧及び高血圧関連心血管疾患の処置に有用であろう。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を減少させることも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:4097-4105）。

グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な作用を有することがあり；中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381）、１１β−ＨＳＤ１インヒビターのカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows et al. (1998) Bone 23:119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を包含する、種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。

１１β−ＨＳＤ１インヒビターはまた、免疫修飾にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13:576-581）。グルココルチコイドは、細胞性及び体液性免疫応答の間の均衡の修飾において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答の方へシフトさせる手段として利用することができる。結核、癩（ハンセン病）及び乾癬のような、ある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は細胞性応答であろう。よって１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、このような疾患の処置に有用であろう。

グルココルチコイドは、特に潰瘍のある糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82:234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125:594-601; Bitar (2000) Surgery 127:687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152:547-554）。耐糖能異常及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、創傷治癒を遅延させることが証明されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更には、創傷分泌液中のコルチゾール濃度の上昇と非治癒性創傷の間には相関がある（ヨーロッパ特許出願第0,902,288号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１インヒビターが、創傷治癒を促進するのに有用であることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。

本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対しては継続するニーズが存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターである。

今や、式（Im^１）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターであることが見い出された。

本発明は、式（Im^１）：

で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

本発明の第１の実施態様において、式（Im^１）及びその構成員は、本明細書において以下のとおり定義される：
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ^１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ^１に結合している）、又はＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ^１に結合している）であり；
Ｃｙ^１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
式（Im^１）中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（ここで、Ｏは、Ｒ^２に結合している）であり、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これは、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）、及びヘテロアリールアミノ（これは、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される。

あるいは、上記の第１の実施態様は、構造式（PR-221）及び（PR-313）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びii）式（Ik）、（Im^１）、（Im^２）、（Im^５）、（In^１）、（In^２）、（In^５）、（Io^１）、（Io^２）、（Io^５）、（Ip^１）若しくは（Ip^３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物である。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ik）、（Im^１）、（Im^２）、（Im^５）、（In^１）、（In^２）、（In^５）、（Io^１）、（Io^２）、（Io^５）、（Ip^１）若しくは（Ip^３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象の処置方法であって、対象に有効量の式（Ik）、（Im^１）、（Im^２）、（Im^５）、（In^１）、（In^２）、（In^５）、（Io^１）、（Io^２）、（Io^５）、（Ip^１）若しくは（Ip^３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する医薬の製造のための、式（Ik）、（Im^１）、（Im^２）、（Im^５）、（In^１）、（In^２）、（In^５）、（Io^１）、（Io^２）、（Io^５）、（Ip^１）若しくは（Ip^３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象の処置用医薬の製造のための、式（Ik）、（Im^１）、（Im^２）、（Im^５）、（In^１）、（In^２）、（In^５）、（Io^１）、（Io^２）、（Io^５）、（Ip^１）若しくは（Ip^３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するのに使用するための、式（Ik）、（Im^１）、（Im^２）、（Im^５）、（In^１）、（In^２）、（In^５）、（Io^１）、（Io^２）、（Io^５）、（Ip^１）若しくは（Ip^３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するのに使用するための、式（Ik）、（Im^１）、（Im^２）、（Im^５）、（In^１）、（In^２）、（In^５）、（Io^１）、（Io^２）、（Io^５）、（Ip^１）若しくは（Ip^３）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

発明の詳細な説明
本発明の別の実施態様は、式（Ik）：

で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーであり；
Ｒ^１ａは、存在しないか、又はメチル若しくはエチルであり；
Ｃｙ^２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−ヒドロキシエチル及び１−アミノエチルから独立に選択される１〜４個の基により置換されている）であり；
Ｒ^２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで置換されている）であり；そして
Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ_２Ｃ−、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ_２−、ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ_２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＯ_２−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ_２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である。

本発明の別の実施態様は、式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）において、オキソジヒドロピリジル環は、場合により４個以下の上述の置換基で置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している環窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）。オキソジヒドロピリジル環に適切な置換基、並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥに適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ^１並びに式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）中のオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥの値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ^１に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルを包含し；式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥに適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落における実施態様は、以下の化合物を除外する：
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（ＰＲ−２２１）；

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（ＰＲ−３１３）；

又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルであり；そして式（Im^１）、（Im^２）及び（Im^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。

本発明の別の実施態様は、式（In^１）、（In^２）及び（In^５）のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）において、オキソジヒドロピリジル環は、場合によりＣｙ^２について上述の４個以下の置換基で置換されている（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）。オキソジヒドロピリジル環に適切な置換基、並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＣｙ^１に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ^１並びに式（In^１）、（In^２）及び（In^５）中のオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＣｙ^１の値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、Ｃｙ^１に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（In^１）、（In^２）及び（In^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルを包含し；式（In^１）、（In^２）及び（In^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＣｙ^１に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（In^１）、（In^２）及び（In^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（In^１）、（In^２）及び（In^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルであり；そして式（In^１）、（In^２）及び（In^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。

本発明の別の実施態様は、式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）において、式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）中のオキソジヒドロピリジル環は、場合により第１の実施態様において上述の４個以下の置換基で置換されており（水素に結合している環炭素及び水素原子に結合している窒素原子、即ち、「置換可能な環窒素原子」での置換が包含される）；Ｇ^１に適切な値は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；ｎは、０、１、２又は３であり；そしてオキソジヒドロピリジル環に適切な置換基並びにＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；Ｇ^１に適切な値並びに式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）中のオキソジヒドロピリジル環の置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６
）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３の値は、上記第１の実施態様中と同義である。あるいは、ｎは、０、１、２又は３であり；Ｇ^１に適切な値は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルを包含し；式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノを包含し；そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の置換可能な環窒素原子上の置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルであり；そして式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）中のオキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。

本発明の別の実施態様（本明細書では「第１の代替実施態様」と呼ばれる）は、構造式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ^１は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；オキソジヒドロピリジルは、その環窒素原子で、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されており；オキソジヒドロピリジルは、場合により、１個以上の置換可能な環炭素原子で、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択される基で置換されており；Ｒ^１は、メチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ、（４−モルホリノ）メチル又はシクロプロピルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ_２Ｃ−、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ_２−、ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ_２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＯ_２−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ_２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。

あるいは構造式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）について、Ｒ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）について、Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Io^１）、（Io^２）及び（Io^５）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；オキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の炭素原子は、場合により、フッ素、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様において上述のとおりである。

前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは、０であり、そしてオキソジヒドロピリジル中の置換可能な環炭素の全ては、好ましくは非置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ip^１）及び（Ip^３）のいずれか１つにより表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

式（Ip^１）及び（Ip^３）において、Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；Ｇ^２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノであり；そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３に適切な値は、上記第１の実施態様中と同義である。別の代替案では、本段落に記載された実施態様は、化合物（PR-221）及び（PR-313）；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ^２ａ置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ^２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ^２ａ置換基は、ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ^２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。

式（Ip^１）及び（Ip^３）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；Ｇ^２ａ置換基は、ジフルオロメチル、１〜３個のフッ素で置換されているエチル（好ましくは、２−フルオロエチル又は２，２，２−フルオロエチル）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルから選択され；そしてＧ^２ｂは、水素、メチル又はエチルから場合により選択される。

本発明の別の実施態様（本明細書では「第２の代替実施態様」と呼ばれる）は、構造式（Ip^１）及び（Ip^３）［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ^１は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；Ｇ^２ａは、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｇ^２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノであり；Ｒ^１は、メチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ_２Ｃ−、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ_２−、ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ_２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＯ_２−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ_２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。

あるいは構造式（Ip^１）及び（Ip^３）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ip^１）及び（Ip^３）について、Ｒ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ip^１）及び（Ip^３）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Ip^１）及び（Ip^３）について、Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Ip^１）及び（Ip^３）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Ip^１）及び（Ip^３）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；オキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、フッ素、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは、０であり、そしてＧ^２ｂは、好ましくは−Ｈである。

本発明の別の実施態様は、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンの水和物又は一水和物、及び薬学的に許容しうるその塩である。水和物及び一水和物の中性及び塩の形態の両方ともが包含される。好ましくは、塩の形態が薬学的に許容しうる。

本発明の化合物はまた、INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE I、米国仮特許出願第61/135,933号（2008年7月25日出願）（代理人整理番号4370.1000-000）；Cyclic Inhibitors Of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/135,933号（2008年5月1日出願）；Cyclic Inhibitors Of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/137,148号（2008年7月25日出願）；及びCyclic Inhibitors Of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1、国際特許出願PCT/US2008/009017号（2008年7月25日出願）にも開示されており；これらの出願の全教示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

定義
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。

「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどを包含する。

「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族ラジカルを意味する。アリール基は、場合により、１〜４個の置換基で置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含する。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合してもよい、５員及び６員ヘテロ芳香族ラジカルを意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、ヘテロ芳香族ラジカルを包含する。ヘテロアリールは、場合により置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含するか、又はオキソによりＮ−オキシドを形成する。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味する。典型的なヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含する。ヘテロシクリルは、場合により１〜４個の置換基で置換されていてもよい。典型的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを包含する。

「スピロシクロアルキル」という用語は、別のアルキル又はシクロアルキル基と１個の環炭素を共有するシクロアルキル基を意味する。

本明細書において使用されるとき、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は処置を必要とするヒトである。

開示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、構造により命名又は描写されるとき、当然のことながら、この化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物もまた包含される。「溶媒和物」とは、溶媒分子が、結晶化の間に結晶格子中に取り込まれた、結晶形のことをいう。溶媒和物は、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を包含してもよい。水が結晶格子中に取り込まれた溶媒分子である、溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水和物、更には種々の量の水を含有する組成物を包含する。実施例に開示される化合物の幾つかは、無水の形で示されよう。

「化合物」という用語はまた、１ヶ所以上でジュウテリウムで標識されてものを包含する。「ある位置でジュウテリウムで標識された」とは、その位置でのジュウテリウム量が、天然存在度で存在する量よりも大きいことを意味する。ある場合には、ある「化合物」中の各位置のジュウテリウムは天然存在度で存在する。

幾つかの開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ^＊」及び「Ｓ^＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。

「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、そしてこのような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。

「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に位置する）立体配置にあってよい。

「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ^＊」、「Ｒ^＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する立体配置を示す。

本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。

開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、エナンチオマーの重量の（エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量）に対する比である。

開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーが濃縮された混合物を包含する。

開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１つのジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１つのジアステレオマーが濃縮されたジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマー対に対して一対のジアステレオマーが濃縮されたジアステレオマー対の混合物を包含する。

本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬中での使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。

薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。

薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプタート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、及びトリエチオジド（triethiodide）塩を包含する。

以下の略語は、表示された意味を有する：

合成法の一般的説明
式（Ｉ^＊）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ^１、Ｃｙ^１、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ及びｎは、特に断りない限り上述の意味を有する。Ｃｙ^２は、場合により置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル基である。後述の合成中間体及び式（Ｉ^＊）の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰（１．０５〜５当量）で使用される。

第１の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（II）のアミノアルコール中間体と式（III）（式中、Ｚ^１及びＺ^２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常、それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ_３のような有機又は無機塩基の存在下での、−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる：

ある場合の試薬（III）では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Ｚ^１及びＺ^２が両方とも塩化物であるとき、（III）はホスゲンである。Ｚ^１及びＺ^２が両方とも１−イミダゾリルであるとき、（III）はカルボニルジイミダゾールである。Ｚ^１が塩化物であり、そしてＺ^２がｐ−ニトロフェノキシドであるとき、（III）はクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。Ｚ^１及びＺ^２が両方ともＯＣＣｌ_３であるとき、（III）はトリホスゲンであって、僅か１／３モル当量を使用することができる。

式（II）のアミノアルコール中間体は、ＢＨ_３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（IV）のアミドの還元により調製することができる：

式（IV）の中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下のＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いる、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような不活性溶媒中の、０〜３０℃で１時間〜２４時間の、式（Ｖ）のβ−ヒドロキシ酸と式（VI）のアミンとのカップリングにより調製することができる：

式（VI）（式中、Ａ^１＝ＣＨ_２であり、そしてＲ^１は、存在しない）のアミン中間体は、ＢＨ_３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（VII）のアミドの還元により調製することができる：

式（VI）（式中、Ａ^１は、結合であり、Ｒ^１は、存在せず、そしてＣｙ^１は、芳香環又はヘテロ芳香環ではない）のアミン中間体は、式（VIII）のケトンから式（IX）のオキシムを介して、又は式（VIII）のケトンのアンモニアによる還元的アミノ化により調製することができる：

オキシムへのケトンの変換の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第１級アミンへのオキシムの還元の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。

同様に、式（VI）（式中、Ａ^１は、ＣＨであり、そしてＲ^１は、メチル又はエチルである）のアミン中間体は、式（VIIIb）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIa）のケトン及びｔ−ブチルスルフィンアミドから調製することができる）の還元により、又は式（VIIId）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIc）のアルデヒドから調製することができる）への式：Ｒ^１Ｍ（式中、Ｒ^１は、Ｍｅ又はＥｔであり、そしてＭは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである）の有機金属試薬の付加により調製することができる。

キラルのｔ−ブチルスルフィニルイミンを用いるこのような反応では、しばしば高い立体選択性が達成される。

式（II）（式中、ｎ＝０である）の中間体は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 505, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されるように、式（Ｘ）のオキセタンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：

式（II）の中間体はまた、式（Xa）のβ−ヒドロキシアルデヒドの式（VI）のアミンによる還元的アミノ化によって調製することができる。アルデヒドの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。

式（Xa）のアルデヒドは、式（XXI）のホモアリルアルコールから、ＯｓＯ_４及びＮａＩＯ_４での処理により調製することができる。

式（II）（式中、Ａ^１＝ＣＨ_２であり、そしてＲ^１は、存在しない）の中間体は、ＢＨ_３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（XI）のアミド中間体の還元により調製することができる：

式（XI）アミド中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XIII）（式中、Ｚ^３＝塩化物又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステルである）の活性化カルボン酸との反応により調製することができる：

式（XII）（式中、ｎ＝０である）のアミノアルコール中間体は、式（XIV）のエポキシドとシアン化物イオンとの反応と、これに続く生じた式（XV）のヒドロキシニトリルの、触媒の存在下の水素ガスによるか又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド源による還元によって調製することができる：

振り返って式（XIV）のエポキシド化合物は、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B.M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992に記載されているものを包含する幾つかの方法で調製することができる。

式（XV）のヒドロキシニトリル中間体は、式（XVI）のケトンの、ｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡでのアセトニトリルの処理により生成したアセトニトリルアニオンによる、ＴＨＦのような不活性な無水溶媒中での低温での処理によって調製することができる：

式（XII）（式中、ｎは、０である）のアミノアルコール中間体は、式（XVII）（式中、Ｒ^Ａは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はｐ−メチルフェニルである）のスルホン酸エステル中間体の、アンモニアでの処理により調製することができる：

式（XII）のアミノアルコール中間体は、アジ化ナトリウムでの式（XVII）のスルホン酸エステル中間体の処理により、式（XVIII）のアジド中間体が得られ、続いて接触水素化によるか、又は含水ＴＨＦ中のＰＰｈ_３でのStaudinger還元により調製することができる：

式（XVII）のスルホン酸エステル中間体は、式（XIX）のジオール中間体からスルホニルクロリド：Ｒ^ＡＳＯ_２Ｃｌにより調製することができる：

式（XIX）のジオール中間体は、式（XX）のアリルアルコールのヒドロホウ素化により調製することができる：

式（XIX）のジオール中間体は、式（XXI）のホモアリルアルコールのオゾン分解及び還元により調製することができる：

式（II）（式中、Ａ^１は、結合であり、Ｒ^１は、存在せず、そしてＣｙ^１は、少なくとも１個のＣＦ_３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基である）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XXII）（式中、Ｃｙ^１は、少なくとも１個のＣＦ_３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、そしてＲ^Ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基である）の化合物との反応により調製することができる：

式（II）（式中、Ａ^１は、（Ｃ_１）アルキレンである）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコールと式（XII）のアルデヒド又はメチルケトンとの、ＮａＣＮＢＨ_３又はＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨのような還元剤の存在下での反応により調製することができる：

アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。

第２の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（XXIV）（式中、Ｒ^Ｄは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルのような、アルキル又はアリールアルキル基である）のケトカルバミン酸エステルと式（XXV）（式中、Ｍは、特に限定されないが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する）の有機金属試薬との反応により調製することができる：

具体例では、有機金属試薬（XXV）は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛（II）、塩化（２−メチルアリル）マグネシウム又は臭化（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）である。Ｍが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである場合に、反応混合物にＣｅＣｌ_３を加えるのが有利である。

式（XXIV）のケトカルバミン酸エステルは、式（XXVI）のアミノケトンと式（XXVII）（式中、Ｒ^Ｅは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルのような脱離基である）の中間体との反応により調製することができる：

式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）のα，β−不飽和ケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：

式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）（式中、Ｒ^Ｆは、低級アルキル、特にメチルである）のβ−ジアルキルアミノケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：

振り返って式（XXVIII）のβ−ジアルキルアミノケトンは、式（XXVII）のα，β−不飽和ケトンから式：Ｒ^ＦＮＨＲ^Ｆのジアルキルアミンにより誘導される。

第３の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（XVII）の化合物と式（XXIX）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：

式（XXIX）のイソシアン酸エステルは、式（VI）のアミンからホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンでの処理により調製することができる。この第３の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。

第４の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である）のハロ化合物と式（XXIX）のイソシアン酸エステルとの塩基の存在下での反応により調製することができる：

式（XXX）のハロ化合物は、式（XXXI）のβ−ハロケトンと式（XXV）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する金属含有ラジカルである）の有機金属試薬との反応により調製することができる。本反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施される：

第５の製造法では、式（Ｉ^＊）（式中、Ａ^１は、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり、そしてＲ^１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXXIII）（式中、Ａ^１は、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり、そしてＲ^Ｇは、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２Ｍｅ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３又はＯＳＯ_２Ｐｈのような脱離基である）の化合物とのＮａＨ又はＫ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下での反応により調製することができる：

式（XXXII）の化合物は、式（XII）の化合物の式（III）（式中、Ｚ^１及びＺ^２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の種々の試薬での、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常はそれぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ_３のような有機又は無機塩基の存在下で−１０℃〜１２０℃での処理により調製することができる：

第６の製造法では、式（Ｉ^＊）（式中、Ａ^１は、結合であり、そしてＲ^１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXII）（式中、Ｒ^Ｂは、クロロ、ブロモ、ヨード又はＯＳＯ_２ＣＦ_３のような脱離基である）の化合物との、Ｋ_２ＣＯ_３のような塩基及び銅又はパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦ又はＮＭＰのような不活性溶媒中で高温での反応により調製することができる：

第７の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲ^Ｘは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物と、式（XXXV）のボロン酸（Ｒ^Ｙは、水素である）又はボロン酸エステル（Ｒ^Ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、かつ２個のＲ^Ｙ基が一緒になって（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレン基を形成する）とのSuzukiカップリングにより調製することができる。

第８の製造法では、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲ^Ｘは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（XXXVI）のボロン酸エステルを得て、これを更に式（XXXVII）（式中、Ｒ^Ｘは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の複素環化合物と、再びパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。

第９の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、別の式（Ｉ^＊）の化合物から調製することができる。例えば：
（１）Ｒ^１又はＲ^３がω−ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、Jones試薬を用いて、Ｒ^１又はＲ^３がω−カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物に酸化することができる。
（２）Ｒ^１又はＲ^３がω−カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いて、アンモニア又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミンとカップリングさせることにより、Ｒ^１又はＲ^３がω−Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はω−｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（３）Ｒ^１又はＲ^３がω−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、Ｒ^１又はＲ^３がω−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が｛アセチルアミノ｝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ^１がヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物が得られる。
（７）Ｒ^３が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ^３がヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物が得られる。
（８）Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ^１がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ^３が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ^３がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）のビシナル−ジオール化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ_４と反応させることにより、Ｒ^１がω−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ^３が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ_４と反応させることにより、Ｒ^３がω−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、イソシアン酸（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、クロロギ酸（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３がアミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、塩化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルファモイルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ^１又はＲ^３がヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３がアミノスルホニルオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｒ^１又はＲ^３がヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次にアンモニア、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミン又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミンと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３がアミノカルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｒ^１又はＲ^３がヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＰＯＣｌ_３と反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｒ^３がアリル又はホモアリルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＰｄＣｌ_２及びＣｕＣｌの存在下で酸素と反応させることにより、Ｒ^３がそれぞれ２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２０）Ｒ^３が２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ^３がそれぞれ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は３−ヒドロキシ−３−メチルプロピルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ^３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２２）Ｒ^３がアリル又は−ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２である、式（Ｉ^＊）の化合物は、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下でＴｓＣＮでヒドロシアン化することにより、Ｒ^３がそれぞれ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＮ）Ｍｅ又は−ＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＮである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２３）Ｒ^３がＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＮである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＰｄＣｌ_２の存在下でアセトアミドで処理することにより、Ｒ^３がＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＯＮＨ_２である、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２４）Ｒ^３が−ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２である、式（Ｉ^＊）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡで処理し、次に水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、Ｒ^３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。

第１０の製造法では、式（Ｉ^＊＊）の本発明の幾つかの化合物は、以下のとおり調製される：

式（LIII）のハロ化合物は、式（LII）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ又はＺｎＩを意味する）の有機金属試薬での式（XXXI）のβ−ハロケトンの処理により形成することができるが、この反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下でテトラヒドロフランのような不活性無水溶媒中で約−２５〜０℃で約０．５時間で実行される。

式（LIV）の環状カルバミン酸エステルは、式（LIII）（ここで、Ｈａｌは、塩化物である）のβ−ハロアルコールと式（XXXIX）のイソシアン酸エステルとの間の、特に限定されないがＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）のような塩基の存在下で、特に限定されないがテトラヒドロフランのような還流不活性溶媒中での反応から調製することができる。

式（LVII）の第３級アルコールは、式（LIV）の三置換アルケンから、最初にこのアルケンを、ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）のようなエポキシ化試薬で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でエポキシ化して対応する式（LV）のエポキシドを生成することにより誘導することができる。生じたエポキシドは次に、テトラヒドロフランのような無水不活性溶媒中での水素化トリエチルホウ素リチウムのような強ヒドリド試薬での処理を介して還元的に開環することにより、対応する第３級アルコール（Ｉ^＊）が得られる。

第１０の製造法の変法では、式（Ｉ^＊＊＊）の本発明の化合物は、式（LIX）のボロン酸エステルと式（LX）のハロ複素環との「Suzuki」カップリング反応を用いて調製される。

式（LIX）のボロン酸エステルは、式（LVIII）の臭化物とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により調製される。（LVIII）は、アルケン（LVII）のエポキシ化と、これに続く上述のような還元的エポキシド開環により調製されるが、（Ｉ^＊＊）への（LIV）の変換について上述のように、エポキシ化及びヒドリド開環を介して２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基が導入される。

この第１０の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。

ＬＣ−ＭＳ法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ；流量：１mL/分；勾配：

方法２（１０−８０）

方法３（３０−９０）

調製例１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

方法１

工程１：（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン
塩化メチレン（３Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（３Ｌ）水溶液中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２４０ｇ、１．２mol）の溶液に、トリホスゲン（１１８ｇ、０．３９６mol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（１７０ｇ、６３％）を得た。

工程２：１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール
無水ＴＨＦ（１２００mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１７０ｇ、１．０１mol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１．２Ｌ、１mol/L）を窒素下、−７８℃で加えた。形成した混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１８０ｇ、８６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。

工程３：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１７００mL）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１０５ｇ、０．０５０mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（１７０ｇ、０．７５２mol）及びＤＢＵ（２２８ｇ、１．５mol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｇ、３４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。

工程４：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール
乾燥ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３１ｇ、７８mmol）及びＣｕＣｌ（１９．３ｇ、１９５mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５０mL）及びＰｄＣｌ_２（４．１０ｇ、２３mmol）を室温で加えた。添加後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２６ｇ、８１％）を得た。

工程５：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０mL）及び２−メチル−２−ブテン（５０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール（２０ｇ、４８．２mmol）の混合物に、Ｈ_２Ｏ（３００mL）中のＮａＣｌＯ_２（１９．３ｇ、０．２１３mol）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（２８ｇ、０．１７９mol）の溶液を０℃で加えた。形成した混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００mL）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２．５：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０．０ｇ、８３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。

工程６：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
無水ＴＨＦ（２００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、４６．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３１mL、１４４mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下、ＮａＨＣＯ_３（５０mL）水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶化した後、純粋な化合物４ｇを得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。

方法１工程２の代替手順

ＴＨＦ（２８０ml）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１００ｇ、０．５９５mol）の溶液を、亜鉛粉末（活性化される必要なし）（４０ｇ、１．２３１mol）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５００ml）及びＴＨＦ（４００ml）の十分に撹拌した混合物に滴下した。臭化アリル（１４３ｇ、１．１９mol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１２２ｇ、９７％）を得た。¹H NMR: (400MHz, CDCl₃)：δ=2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。

（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを、上記の調製例１、方法１、工程１〜３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから調製した。

（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、調製例１、方法１、工程４及び６に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

方法２

工程１．１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール
ＴＨＦ１５００mL（Karl Fischer滴定に基づき、Ｈ_２Ｏ＜１００ppm）中のマグネシウムの削りくず（４６．７ｇ、１．９４mol）の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ５３．０mLを窒素下、室温で入れた。次に、内部温度を３０℃未満に保持しながら、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１６０ｇ、１．７７mol）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１．１’−ビピリジンの存在下で滴定すると、０．８Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水ＣｅＣｌ_３３０７．０ｇ（１．２５mol）を含有している乾燥フラスコに、グリニャール試薬１５５６．８mL（０．８M、１．２５mol）を窒素下、室温で加えた。得られたスラリーを−１０℃に冷却し、０．５時間撹拌した。内部温度を０℃未満に保持しながら、スラリーにＴＨＦ２００mL中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１．１９mol）２００ｇを加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、内部温度を３０℃未満に保持しながら、１M ＨＣｌ水溶液１２００mLを加えて清澄な溶液を得た。相を切断した後、水層をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、粗１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オールを生成し、それをKarl Fischer滴定に基づきＨ_２Ｏ＜５００ppmを達成するためにＴＨＦで追跡した。粗生成物（３０６ｇ、８３wt％、収率９５％）を工程３で直接使用した。¹H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, 及び 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 及び 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 及び 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 及び 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。¹³C-NMRスペクトロスコピー (125 MHz, CDCl₃) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。

工程２．１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン
１０Ｌジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム（２．８７mol、２．３０当量）２４１ｇ及び脱イオン水５Ｌを入れた。固体が溶解するまで（均質に）、得られた溶液を１０〜２０分間撹拌した。清澄な溶液に、ジクロロメタン１．００Ｌ中の溶液として（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５０ｇ（１．２５mol、１．００当量）を入れた。更なるジクロロメタン４Ｌを反応器に入れた。二相の溶液を撹拌し、Ｔ_ｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。トリホスゲン（１２６ｇ、４２４mmol、０．３４０当量）を、ほぼ等量ずつ２回に分けて、約６分間隔てて反応器に入れた。トリホスゲンの添加により、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をＴ_ｉｎｔ＝２〜５℃で３０分間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は、＞９９Ａ％変換（２２０nm）を示した。ジクロロメタン層を除去し、無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約１．５Ｌに濃縮したところ、白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、減圧により濃い油状物に濃縮して、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナート−エチル）−ベンゼン（９３．７wt％、収率７９．４％）２３９ｇを得た。¹H-NMR スペクトロスコピー (400MHz, CD₂Cl₂) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を工程３で更に精製しないで使用した。

工程３．（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
乾燥させた１０Ｌジャケット付き反応器に、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１６７ｇ、８１．７wt％、６１０mmol、１．００当量）、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（２１９ｇ、９３．７wt％、９１１mmol、１．５０当量）、無水テトラヒドロフラン（３．００Ｌ）を、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０９mL、２．７３mol、４．５０当量）を、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を撹拌し、１９時間還流（Ｔ_ｉｎｔ＝６７〜６９℃、Ｔ_ｅｘｔ＝７５℃）し、その時点でＨＰＬＣ分析により、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール約１Ａ％（２２０nm）の残留を示した。暗色の溶液をＴ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２リットルを、減圧下で蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を酢酸エチル４．０Ｌ及びヘキサン類１．０Ｌで希釈した。得られた溶液を１．０M塩化水素水溶液４．０Ｌ（注：洗浄液は僅かに発熱性である）で洗浄した。水溶液を削減し、残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により油状物に濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ１．７４kg）に付して、物質（５９wt％、３．１：１所望のジアステレオマー（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを支持するジアステレオマー比、収率３２．３％）１３７．８ｇを得た。この物質を更に精製しないで工程４で使用した。

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：¹H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2), 5.55 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 13.8 及び26.4 Hz, 2 H), 2.37-2.25 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H)。¹³C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CD₂Cl₂) δ152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6, 29.8, 23.4, 14.5。

（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：¹H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 13.9 及び 19.4 Hz, 2H), 2.28 (dt, J= 3.3 及び 13.7 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H)。¹³C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CD₂Cl₂) δ 153.4, 142.5, 141.0, 140.1, 131.8, 129.3, 128.9, 127.8, 125.3, 121.5, 116.3, 83.9, 53.2, 51.0, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4。

工程４．（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１．０Ｌ容量の２口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３５．８ｇ、５９wt％、３．１：１ジアステレオマー比、１９３mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）、次に３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、７０％、９５．３ｇ、３８６mmol、２．０当量）を入れた。得られた溶液を室温（Ｔ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃）で１時間撹拌し、ここでＨＰＬＣ分析が＞９９Ａ％（２２０nm）変換を示した。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７００mLで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの３０wt％溶液１×５００mL及び飽和重炭酸ナトリウムの水溶液１×５００mLで洗浄した。ｍ−ＣＰＢＡのＨＰＬＣサンプルピークに相当する該有機溶液のＨＰＬＣトレースのピークが、＜２．５Ａ％（２２０nm）になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、この洗浄手順を３回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン２００mLで希釈し、次に減圧により濃縮して濃い油状物とし、（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを得て、それを工程５で直接使用した。

工程５．（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
オーブン乾燥させた２．０Ｌ容量の３口ＲＢＦに、粗（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び無水ＴＨＦ７５０mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Ｔ_ｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン（Super Hydride、３４８mL、３４８mmol、１．８当量）中の１．０M 水素化トリエチルホウ素リチウムを入れた。添加は発熱性なので、添加をＴ_ｉｎｔ＝＜８℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、Ｔ_ｉｎｔ＝２〜３℃で１．５時間撹拌し、次に２．５時間かけてＴ_ｉｎｔ＝１０〜１３℃に温まるにまかせ、ここでＨＰＬＣ分析は、約９４Ａ％（２２０nm）変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素溶液（水４００mLで希釈した３５wt％水溶液９５．７mL、１．０８mol、５．６０当量）を入れた。添加は非常に発熱性であるので、添加をＴ_ｉｎｔ＝＜２５℃に保持するようコントロールした。得られた溶液を、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１．００Ｌで希釈し、水１．００Ｌで洗浄し、続いてチオ硫酸ナトリウムの約３０wt％溶液５００mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮した。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル、シリカ６００ｇ）に付して、両ジアステレオマーからなる物質（１．９８：１ジアステレオマー比）６８ｇ及び所望のジアステレオマー４１ｇ（＞９９：１ジアステレオマー比）を得た。混合した画分からなる物質を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）２５０mL及びヘプタン（抗溶媒）２００mLから再結晶化し、濾過して、生成物（２２０nmで９５．７Ａ％、７４：１ジアステレオマー比）３１．３ｇを得た。２つのサンプルを合わせて、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２工程操作で収率８３．６％）７２．３ｇを得た。¹H-NMRスペクトロスコピー (400 MHz, CDCl₃) δ7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 及び 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 及び 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 及び 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。¹³C-NMRスペクトロスコピー (100 MHz, CDCl₃) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。

調製例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ_２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温まるにまかせた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得た。

同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

同様の手順に従って、３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例３
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

コバルト（II）錯体の調製
５０mLフラスコに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，１，２，２−テトラメチルエタンジアミン（０．４３０ｇ、０．７８mmol、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１７mL）及びＣｏ（ＯＡｃ）_２（０．１３９ｇ、０．７８mmol、１．０当量）を入れた。混合物を脱ガスし、次に窒素下で３時間加熱還流して、室温に冷ました。沈殿物を濾過し、紫色の固体をＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、コバルト（II）錯体０．３５３ｇ（７５％）を得た。

エタノール（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．１８mmol）、コバルト（II）錯体［これの調製は、直前に記載したとおりである］（８mg、０．０１当量）、ＴｓＣＮ（２５７mg、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ_３（１３７mg、１５７μL、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン類中の２５〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２６７mg、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分間法）ｔ_Ｒ＝１．８９分間、ｍ／ｚ４４１、４４３（Ｍ＋１）

調製例４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル

３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（４６７mg、１．０６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３８mg、２当量）、ＫＯＡｃ（３３３mg、３．２当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７mg、０．０３３当量）を、乾燥ＤＭＳＯ（６mL）と混合した。混合物を脱ガスし、Ｎ_２ガスを３回再充填した。次に、混合物をＮ_２ガスの保護下、９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５mL）、ブライン（２×１０mL）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（３９３mg、収率７６％）を得た。

調製例５
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル

方法１

工程１．１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール
２５０mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ_３（５．５８ｇ、２２．６mmol）及びＴＨＦ（４０mL）を入れた。混合物を室温で３．５時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１．０M、２１mL、２１．０mmol）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩（１８時間）撹拌しながら８℃にゆっくり温めるにまかせた。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．７９分、ｍ／ｚ２１３、２１１（Ｍ−ＯＨ）^＋；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -116.52 (m)。

工程２．（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．４１２９ｇ、１．８mmol、１．０当量）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（０．５００５ｇ、２．２mmol、１．２当量）及びＤＢＵ（０．７３７５ｇ、４．８mmol、２．７当量）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。

分析試料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つのジアステレオマーを得た。
異性体１：（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝２．０３分、ｍ／ｚ４２０、４１８（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -115.07 (m)。
異性体２：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．９８分、ｍ／ｚ４２０、４１８（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -114.91 (m)。

工程３
ＥｔＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０６７ｇ、２．５５mmol、１．０当量）、調製例３に記載されているコバルト（II）触媒（０．０１６ｇ、０．０２６４mmol、０．０１０当量）、ＴｓＣＮ（０．５５５ｇ、３．０６mmol、１．２当量）及びＰｈＳｉＨ_３（０．２９４ｇ、２．７２mmol、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル１．０１３０ｇ（８９％）を固体として得た。３分間クロマトグラフィーにおいてＬＣ−ＭＳｔ_Ｒ＝１．８３、１．８６分、ｍ／ｚ４４５、４４７（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -113.08 (m), -113.69 (m)。

工程４
ＴＨＦ（１２mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．３３２ｇ、０．７４６mmol）及びＭｅＩ（１．４０ｇ、１３当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ＬｉＨＭＤＳ溶液２．４mL（２．４mmol、３．２当量）を−７８℃で加えた。得られた混合物を一晩、周囲温度にゆっくり上昇させながら撹拌した。反応混合物をブライン（１mL）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C₁₈ OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、１０％→９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、８分かけて０．１％ＣＦ_３ＣＯＯＨ、次に９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２分かけて０．１％ＣＦ_３ＣＯＯＨ、流量２０mL／分）により精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル０．２５５ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．８９分、ｍ／ｚ４５９、４６１（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ -116.50 (m)。

方法２

工程１
ＴＨＦ（５０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（１８．６ｇ、０．１mol）の溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２６０mL）とＴＨＦ（６５mL）の混合物中の、亜鉛粉末（１３ｇ、０．２mol）の十分に撹拌した懸濁液に加えた。ＴＨＦ（５０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（３６．４ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。反応混合物は穏やかな発熱性であり、自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣは、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンが完全には反応しなかったことを示した。ＴＨＦ（３０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（１８．２ｇ、０．１mol）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５０：１→３０：１→５：１で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（１７ｇ、収率７６％）を油状物として得た。

工程２
ＴＨＦ（８０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（３．１５ｇ、１３mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（３．５ｇ、１６mmol）及びＤＢＵ（８ｇ、３３mmol）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、収率：３８％）を得た。

工程３
ＥｔＯＨ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、４．９mmol）、調製例３に記載されているコバルト（II）触媒（０．０３２ｇ、０．０５３mmol）、ＴｓＣＮ（１．１１ｇ、６．１２mmol）及びＰｈＳｉＨ_３（０．６ｇ、５．５４mmol）の混合物を、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．８４ｇ、８１．１％）を得た。

調製例６
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

ＤＭＳＯ（８mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７３０mg、１．５９mmol）の溶液に、ビス（ピナトラト）ジボロン（４８０mg、１．８９mmol）、ＫＯＡｃ（４８０mg、４．８９mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５mg、０．０４２mmol）を窒素雰囲気で加えた。形成した混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１９１mg、２３．７％）を得た。

調製例７
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

ＤＭＳＯ（６mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．４９１０ｇ、１．１７mmol、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３９２５ｇ、１．５５mmol、１．３当量）、ＫＯＡｃ（０．３６９６ｇ、３．７６mmol、３．２当量）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３１６ｇ、０．０３８６mmol、０．０３３当量）の混合物を、Ｎ_２下、９０℃で２０時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン０．４７７６ｇ（８７％）を白色の固体として得た。

調製例８
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

テトラヒドロフラン（６０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５ｇ、１２．５mmol）の溶液に、ＢＨ_３ＴＨＦ（２５mL、ｌmol/Ｌ、２５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成した混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ（３mol/Ｌ、１０mL）及びＨ_２Ｏ_２（１５mL）を、上記混合物に加えた。反応が終了したら、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５ｇ、４０％）を得た。¹H NMR：(400MHz, CDCl₃)：δ=1.48 (t, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.93-1.98(m, 2H), 2.17-2.28 (m,3H), 3.57 (t, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H)。

同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例９
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

ＤＭＳＯ（３０mL）中の（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３-オキサジナン−２−オン（２ｇ、４．８mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５８ｇ、６．３mmol）、ＫＯＡｃ（１．５１ｇ、１５．４mmol）及びＰｄＣｌ_２（１３０mg、０．１６mmol）を窒素雰囲気下で加えた。形成した混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．７ｇ、７７％）を得た。¹H NMR: (400MHz, CDCl₃)：δ = 1.18 (t, 1H), 1.33 (S, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.88 (m,2H), 2.1-2.3 (t, 3H), 2.7(m, 1H)，3.5 (m, 2H), 5.5 (m, 1H),6.72 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H),7.48 (m, 2H)。

同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例１０
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１．１−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール
テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解した２−メトキシ−１−フェニル−エタノン（５．００ｇ）を、テトラヒドロフラン（２１mL）中の２Mアリルマグネシウムクロリドに室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０mL）を加えた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量：６．４０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋

工程２．５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール
ＯｓＯ_４（水中４％、２mL；あるいは、Ｋ_２ＯｓＯ_４を使用してもよい）を、続いてＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５．２０ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール（１．１０ｇ）の氷浴中で冷却した溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液（１０mL）を加え、得られた混合物を室温で更に１．５時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留した混合物をで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を良好な純度（約９５％）で得た。収量：１．２０ｇ（理論値の９６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ−Ｈ］⁻

工程３．３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド
ＮａＩＯ_４（５．２０ｇ）を、５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール（１．１０ｇ）、ジクロロメタン（１０mL）、及び水（５mL）の氷浴中で冷却した混合物に加えた。混合物を、冷却浴中で周囲温度に温めながら激しく撹拌し、この温度で一晩更に撹拌した。次に、水（２０mL）及びジクロロメタン（５０mL）を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去した後、標記化合物を得、それを次の反応工程（グリコール開裂）にそのまま付した。
収量：０．９４ｇ（定量）

工程４．４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（０．９３ｇ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３（０．９８ｇ）及び酢酸（０．２７mL）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド（０．９０ｇ）の溶液に所与の順番で約１０〜１５℃にて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水（５０mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）を加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、溶媒を除去して、標記化合物を得、それを更に精製しないで続く反応工程に付した。収量：１．８０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７８／３８０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５．３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
トリホスゲン（１５７mg）を、ジクロロメタン（５mL）中の４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール（１：１ジアステレオマー混合物、２００mg）及びＥｔＮｉＰｒ_２（９１μL）の氷冷溶液に加えた。得られた溶液を、２時間冷却しながら、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相のＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３）により精製して、標記化合物を別々の画分として得た。
異性体１：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン。収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.19 (td, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.49 (d, ABシグナルのB部分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.53 (d, ABシグナルのA部分, J = 10.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H)。
異性体２：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン。収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (d, ABシグナルのB部分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (d, ABシグナルのA部分, J = 10.6 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。

調製例１１
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド

工程１
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．４８mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２４０mg、２．４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１６４mg、１．４mmol）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を濃縮し、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（２３４mg、９８％）を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（２３４mg、０．２４mmol）の溶液に、ＮａＨ（８２mg、３．４mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、Ｎ−メチルアセトアミド（２０４mg、２．８mmol）を上記混合物に加えた。形成した混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５０mg、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔＲ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４９７、４９５、４７５、４７３。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)：δ = 1.41 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H)。

工程２でピロリジン−２−オンを使用し同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例１２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３ｇ、７．５mmol）の溶液を、混合物が青色に変化するまで、Ｏ_３で−７８℃にて処理した。次に、ＮａＢＨ_４（２８５mg、７５mmol）を溶液に０℃で加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 4H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 6H)。

すぐ上に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例１３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ジクロロメタン（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．７５mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３９０mg、３．７５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（２５６mg、２．２５mmol）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル−メタンスルホナート（３５２．８mg、９８％）を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程２
アセトニトリル（１０mL）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル−メタンスルホナート（３６０mg、０．７５mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（２０７mg、１．５mmol）の溶液に、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（１２１mg、４．６mmol）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．４３mg、１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝５０９、５０７。¹H NMR (CDCl₃)：1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 7H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 3H)；7.35 (m, 3H)。

同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例１４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
アセトン（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４５０mg、１．０１mmol）の溶液に、水（１０mL）中のＫＭｎＯ_４（１９０mg、１．２mmol）及びＮａＩＯ_４（１．５ｇ、７．２mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、１N ＨＣｌ水溶液で濾液をｐＨ５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェン−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（５４０mg、粗）を得て、それを精製しないで次の工程に使用した。

工程２
ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェン−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（５４０mg、１．２４mol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（５mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１５０mg、２７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ=1.49 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.77-3.08 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.52 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.28 (m, 2H)。

工程３
ＴＨＦ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１５０mg、０．３３mmol）及びテトライソプロポキシチタニウム（１８９mg、０．６６mmol）の溶液に、３．０M エチルマグネシウムブロミド（４mL、１２mmol）を窒素下、室温で加えた。次に、混合物を２時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５１mg、２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：0.03 (m, 1H), 0.18 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 2H)。

調製例１５
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

ＤＭＦ（５mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（１８０mg、０．３６mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４．６mg、０．３６mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１５３mg、１．１mmol）を上記混合物に加えた。形成した混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応が終了した後、反応物をＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１００mg、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝５１１、５０９。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)：δ = 1.45 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.83-1.97 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H)。

実施例１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

１，４−ジオキサン（３mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１２mg、０．２５９mmol）の溶液に、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸（５５mg、０．４０mmol）を加え、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１mg、０．０１５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（０．４８mL、Ｈ_２Ｏ中２M）を加えた。還流冷却器を取り付け、装置を脱ガスして、Ｎ_２で３回フラッシュした。反応物を９０℃に２４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２１．６mg）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４４７、３８９；¹H NMR (CD₃OD) 0.96 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 7.66 (s, 1H), 7.90 (d, 1H)。

実施例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例１に記載されている手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３８９、４４７（Ｍ＋１）；¹H NMR (CD₃OD) 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。

実施例３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１．５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジクロロエタン（３０mL）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（０．８３００ｇ、４．７７mmol、１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．９０２ｇ、４．９６mmol、１．０４当量）、ビピリジン（０．７８５ｇ、５．０３mmol、１．０５当量）、シクロプロピルボロン酸（０．８４６ｇ、９．８５mmol、２．０６当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．１１０ｇ、１０．４７mmol、２．２０当量）の混合物を、大気下、７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン０．５８５ｇ（５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．０５分、ｍ／ｚ２１４、２１６（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H)；¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 162.58, 142.29, 137.00, 121.77, 97.92, 32.83, 6.93。

工程２．（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１，４−ジオキサン（１６mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．７２９ｇ、１．５２mmol）の溶液に、５−ブロモ−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２３ｇ、１．５１mmol）、２M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（４mL）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０７９ｇ、０．０９６４mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン０．５４３ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．４１分、ｍ／ｚ４８７（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.66-7.64 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 7H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 5H)；¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 165.59, 155.82, 144.08, 141.05, 139.60, 136.60, 136.30, 129.77, 128.86, 128.64, 126.83, 126.15, 121.93, 120.53, 85.33, 71.67, 55.18, 54.78, 37.46, 34.10, 33.04, 31.79, 30.00, 15.60, 7.49, 7.47。

実施例４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

回転子（flea stirbar)を備えたマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４７mmol）、５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５mg、０．１１３mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７mg、０．０８３mmol）、Ｈ_２Ｏ（０．１mL）及び乾燥ジオキサン（１mL）を入れた。混合物にＮ_２を１０分間拡散させ、マイクロ波中で１１０℃にて０．５時間加熱した。混合物を氷ＨＯＡｃ（０．１mL）及びＭｅＯＨ（０．５mL）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１．８mg、５７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝４９７、２４８；¹H NMR (CDCl₃) 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15-2.35 (s, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.71 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.52 (1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (t, 1H)。

Ando, M.; Wada, T.; Sato, N. Org. Lett. 2006, 8, 3805-3808に記載されているように、５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＭｅＣＮ（２mL）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（１．３３ｇ、５．６mmol）と粉末ＮａＨＣＯ_３（９３５mg、１１．２mmol）の撹拌した混合物を、油浴中で４０℃に温め、ＭｅＣＮ（１０mL）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．５７mL、５．６mmol）の溶液を１０分かけて滴下した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物への部分的な変換を示した。粉末ＮａＨＣＯ_３（９３５mg、１１．２mmol）を加え、続いてＭｅＣＮ（１０mL）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．５７mL、５．６mmol）の溶液を１０分かけて滴下した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５mL）で希釈し、減圧下で濃縮した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（９０mL）で抽出した。有機抽出物をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、琥珀色の油状物（１．１４ｇ）を得た。ヘキサン類中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇのシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーに付して、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５５mg、収率１６％、推定純度４５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝２７２。この物質を更に精製しないで使用した。

工程２
回転子を備えたマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５２mg、０．１１mmol）、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９mg、０．１１mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７１mg、０．２２mmol）、Ｈ_２Ｏ（０．１mL）及び乾燥ジオキサン（１mL）を入れた。混合物にＮ_２を５分間散布し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５mg、０．００７mmol）を加えた。混合物にＮ_２を５分間スパージし、マイクロ波中で１１０℃にて１時間加熱した。混合物を５％ＨＣｌ水溶液（０．２mL）及びＭｅＯＨ（２mL）で希釈し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣにより直接精製して褐色の油状物（１６．２mg）を得、それを２ｇのシリカＳＰＥカートリッジ処理に付し、それをヘキサン（各々１５mL）中の２５％及び５０％ＥｔＯＡｃならびにＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で順次溶離して、５つの画分を得た。画分３及び４をプールし、濃縮して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３．４mg、２５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４９７、４３９；¹H NMR (CD₃OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.40-2.60 (2H), 3.08 (m, 1H), 5.59 (q, 1H),6.66 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.45 (d, 2H), 7.77 (1H), 7.79 (t, 1H)。

実施例６
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

工程１
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（３９２mg、０．７７５mmol）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２０mg、１．５当量）、２M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（９００μL）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４０mg、７mol％）及び無水１，４−ジオキサン（８．５mL）の混合物を、脱ガスし、Ｎ_２ガスを３回再充填した。次に、混合物をＮ_２ガスの保護下で８５℃にて一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）及びブライン（２×１０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をギルソン（Gilson）により精製して、生成物３４mg（収率９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分間法）ｔ_Ｒ＝１．４４分間、ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋１）。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (q, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.66 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (dt, 1H), 2.47 (dd, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

工程２
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（５５mg、０．１２mmol）、アセトアミド（１７７mg、３mmol）及びＰｄＣｌ_２（２１mg、０．１２mmol）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２mL、３：１）溶液を、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＣＨ_３ＣＮに再溶解した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド（２８mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.14 (d, 2H, 8Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.66 (q, 1H, J = 8Hz), 3.62 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.1 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.5 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.26-2.10 (m, 3H), 2.2 (d, 1H, J = 15 Hz), 1.53 (d, 3H, J = 7Hz), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)

実施例７
（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

１：１ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１mL）中の２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド（２０mg、０．０４mmol）を入れた、箔で覆ったフラスコを、ＰｈＩ（Ｏ_２ＣＣＦ_３）_２（３１mg、０．０７mmol）で処理した。２４時間後、反応を完了した。溶媒を除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１６mg）を得た。ＬＣ／ＭＳＥＳ＋＝４６０（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.60 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 7.46 (d, 1H, J = 3Hz), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.1 (d, 2H, J =8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9Hz, 5.61 (q, 1H, J = 7Hz), 3.65 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.80 (d, 1H, J = 16Hz), 2.23 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz), 1.41 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。

実施例８
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド

（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５mg、０．００９mmol）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）溶液を、ＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１０滴）、無水酢酸（２０滴）で処理した。反応物を一晩撹拌した。反応溶液を水で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド（０．８８mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３分、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）。

実施例９
２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸メチル

（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５mg、０．００９mmol）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）溶液を、ＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１０滴）及びクロロギ酸メチル（２０滴）で処理した。反応物を一晩撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸メチル（２．５８mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.66 (dd, 1H, J = 9Hz, 2Hz), 7.48 (d, 1H, J = 3Hz), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J =8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.69 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。

実施例１０
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド

実施例４に記載の手順と同様の手順に従って、Ｎ−（１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）メタンスルホンアミド及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルボロン酸から、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３分、ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.81 (d, 1H, J = 9Hz), 7.63 (br s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J = 8Hz), 7.03 (d, 2H, J =7 Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 5.67 (q, 1H, J = 6Hz), 2.93 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.49 (d, 1H, J =15 Hz), 2.32 (d, 1H, J =15 Hz), 2.28-2.18 (m, 3H), 1.54 (d, 3H, J = 7Hz), 1.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

実施例６、工程２、実施例７及び実施例１１に記載の手順と同様の手順を順次適用して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルから、Ｎ−（１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）メタンスルホンアミドを調製した。

実施例１１
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド

（Ｓ）−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５mg、０．００９mmol）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１mL）溶液を、ＤＭＡＰ（５mg、０．０４mmol）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１０滴）及びＭｓＣｌ（２０滴）で処理した。反応物を一晩撹拌した。反応溶液を水で洗浄した。有機層を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド（３．３０mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.61 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2Hz), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 8Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8Hz), 6.79 (d, 1H, J = 9Hz), 5.67 (q, 1H, J = 7 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.55 (d, 3H, J = 7Hz), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

実施例１２
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド

ＴＨＦ中のＮ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド（７mg、０．０１３mmol）の室温の溶液に、ＮａＨ（１０mg、０．２０mmol）を加え、続いてヨウ化メチル（３０uL、０．０８０mmol）を加えた。反応物を６０℃に５時間加熱した。フラスコを室温に冷まし、次に０℃に冷却し、その後飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド（４．６３mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.55 (dd, 1H, J = 9Hz, 3Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.35 -7.27 (m, 5H), 7.13 (d, 2H, J = 8Hz), 6.98 (d, 2H, J ＝8Hz), 6.79 (d, 1H, J =9 Hz), 6.55 (q, 1H, J = 7Hz), 3.62 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.46 (d, 1H, J = 15Hz), 2.39 -2.36 (m, 2H), 2.25-21.6 (m, 1H), 1.53 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.53 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。

実施例１３
Ｎ−（２−メチル−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メタンスルホンアミド

工程１
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３：１、１０mL）の混合物中の３−（Ｒ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１ｇ、２．２７mmol）の溶液に、アセトアミド（３．３５ｇ、５６．７５mmol）及びＰｄＣｌ_２（０．４０２ｇ、２．２７mmol）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＴＬＣにより精製して、３−（Ｒ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．７４５ｇ、７１．６％）を得た。

工程２
ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２０mL、１：１）の混合物中の３−（Ｒ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．７４ｇ、１．６１２mmol）の溶液に、ＰｈＩ（ＯＣ_２ＣＣＦ_３）_２（１．１７８ｇ、２．７４mmol）を加えた。混合反応物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、Ｓ−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６ｇ、８７％）を得た。

工程３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中のＳ−６−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６ｇ、１．３９mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．８４ｇ、８．３４mmol）を加えた。混合物を０℃で冷却し、ＭｓＣｌ（０．４８ｇ、４．１７mmol）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。残留物をカラムにより精製して、Ｎ−１−Ｓ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−メチル−スルホンアミド（０．５ｇ、７０．４％）を得た。

工程４
乾燥ＤＭＳＯ（１５mL）中のＮ−１−Ｓ−３−Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−メチル−スルホンアミド（０．５ｇ、０．９８mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．３９９ｇ、１．５７mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．３１ｇ、３．１４mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２５ｇ、０．０３mmol）をＮ_２雰囲気下で加えた。添加後、混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−メチル−１−Ｓ−２−オキソ−６−フェニル−３−Ｓ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）−メチル−スルホンアミド（０．２ｇ、収率：３７％）を得た。

工程５
乾燥１，４−ジオキサン（５mL）中のＮ−（２−メチル−１−Ｓ−２−オキソ−６−フェニル−３−Ｓ−１−４−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）−メチルスルホンアミド（１５０mg、０．２７mmol）及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３mL、６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（２０mg）を加えた。添加後、混合物を１１０℃で２分間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−２−メチル−１−Ｓ−３−Ｓ−１−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−フェニル）−エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン−２−イル）メチルスルホンアミド（２０mg、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ t_R＝1.154分、m/z＝538.1；¹H NMR (CDCl₃): δ 1.25 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.50 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.54 (b, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.30-7.50 (m, 8H)。

実施例１４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル

実施例４に記載の手順と同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.77 (d, 1H), 7.43-7.32 (m, 7H), 7.01 (t, 4H), 5.67 (q, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。

実施例１５
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

実施例４に記載の手順と同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルボロン酸から、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.97, (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.67 (q, 1H), 3.00 (dt, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。

実施例１６
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

１，４−ジオキサン（５mL）中の３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１００mg、０．２１mmol）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４０mg、０．１７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０mg）、及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（２．０mL、２M）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（５５mg、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０９６分、ｍ／ｚ＝４８８．３；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.99 (t, 2H), 7.26 (m, 5H)。

実施例１７
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
トルエン（５００mL）中の４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（７２ｇ、０．５mol）及びエチレングリコール（５６ｇ、１mol）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．９ｇ、０．０１mol）を加えた。混合物を、Dean-Starkトラップにより還流下で撹拌して、水を除去した。反応混合物を少量の水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−酢酸メチル（６７ｇ、収率７１％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程２
添加漏斗、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、及び窒素導入口を備えた火力乾燥三口フラスコ中に、ＬｉＡｌＨ_４（３．１２ｇ、８２．１mmol）及びＴＨＦ（７００mL）を入れた。０℃で冷却した後、ＴＨＦ（１６０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸メチル（１２ｇ、６３．８mmol）の溶液を、撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。水（５mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０mL）及び水（５mL）をゆっくり加えて、反応物をクエンチした。有機層を分離し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エタノール（６．８ｇ、６７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.96 (m, 3H), 2.81 (br, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H)。

工程３
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エタノール（８．０ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（２３．５mL、１７０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１．６mL、１５０mmol）を０℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１２ｇ、粗）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程４
ＣＨ_３ＣＮ（２５０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１２ｇ、５０mmol）及び（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン（１９．９ｇ、１００mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８ｇ、５８mmol）を加え、混合物を１０時間還流した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）エタンアミン（６．５ｇ、収率３８％）を得た。

工程５
ＭｅＯＨ（６０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）エタンアミン（６．５ｇ、１９mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（６０mL）を加えた。混合物を、反応が終了するまで６５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることにより、混合物のｐＨを７に調整した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（５．５ｇ、収率９７％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.89 (br, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).

工程６
無水ＴＨＦ（５０mL）中のＭｇ（１１ｇ、４５８mmol）及びＩ_２（０．５ｇ）の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１mL）を加えて、反応を開始させた。ＴＨＦ（３００mL）を加え、ＴＨＦ（２０mL）中の３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１５mL）の更なる溶液を、Ｎ_２下、０℃で３０分かけて反応物に滴下した。ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（５ｇ）の溶液を、−７８℃で４５分かけて滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチして、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−イソプロピル−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、収率９０％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程７
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２６０mL）中の１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−イソプロピル−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、１６．８mmol）及びトリエチルアミン（５．３４ｇ、５２mmol）の溶液に、トリホスゲン（２．５２ｇ、８．５mmol）をＮ_２下、０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１：（１．８５ｇ、収率２７％）¹H NMR (CDCl₃)：δ 0.83(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
異性体２：（１．２５ｇ、収率１８％）¹H NMR (CDCl₃)：δ 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.78-2.05 (m, 1H), 2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。

工程８
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６４mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５００mg、１．３２mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４５５ｇ、２．６４mmol）を室温で加えた。出発物質が消費するまで、反応混合物を撹拌した（ＴＬＣによりモニタリングした）。混合物を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（７０mL）で希釈し、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びＮａＨＣＯ_３水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、９９％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために直接使用した。

工程９
ＴＨＦ（３２mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、１．３２mmol）の溶液に、ＬｉＥｔ_３ＢＨ（Super-Hydride、１３．６mL、１３．６mmol）をＮ_２下、０℃で３０分かけて滴下し、得られた溶液を１０〜１３℃で２１．５時間撹拌した。混合物に、Ｈ_２Ｏ_２（４０mL）を加えた。得られた溶液を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（３８０mL）で希釈し、水、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３２０mg、６１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.51 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.78-1.84 (m,1H), 1.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.36 (br, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 5.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H)。

工程１０
ＤＭＳＯ（１０mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３１５mg、０．７９３mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６０２mg、２．３８mmol）、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ（７７０mg、７９．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５０mg、０．０６mmol）をＮ_２下で加え、反応物を９０℃で４時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２５０mg、７１％）を得た。

工程１１
１，４−ジオキサン（２０mL）中の６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２５０mg、０．３９mmol）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２７mg、０．６８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２N、４mL）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５４mg、０．０５６mmol）をＮ_２下で加えた。反応混合物を２時間還流し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（７９mg、収率４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０２３分、ｍ／ｚ＝４２７．６；¹H NMR (CDCl₃) 0.85 (d, , 3H), 0.96 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.04 (br, 1H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.80 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.37(m, 2H), 7.50 (m, 2H)。

上述の工程８〜１１に記載の手順と同様の手順に従って、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２から、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０２３分、ｍ／ｚ＝４２７．６；¹H NMR (CDCl₃) 0.79 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.58 (d, 1H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 2.0 (br, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 1H),3.04-3.07 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.75 (t, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 7.51 (m, 2H)。

実施例１８
６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例１７、工程１〜７に記載の手順と同様の手順に従って、３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸メチルから、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つのジアステレオマーを調製した。標記化合物を下記のように調製した。

工程１
ＤＭＳＯ（１５mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２３０mg、０．５８mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４５０mg、１．７７mmol）、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ（８００mg、８．１６mmol）、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）_２Ｃｌ_２（５０mg、０．０６mmol）をＮ_２下で加えた。反応物を９０℃で３４時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１４０mg、５４．３％）を得た。

工程２
１，４−ジオキサン（２０mL）中の６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１４０mg、０．３１６mmol）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４．３mg、０．３１６mmol）、２M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（３mL）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（３０mg、０．０４３mmol）をＮ_２下で加えた。反応混合物を２時間還流し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（４９．５mg、３７．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０１６分、ｍ／ｚ＝３６７．２；¹H NMR (CDCl₃) 0.50 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 0.97 (m,1H), 1.32 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.97(m, 3H), 2.28 (m,1H), 2.78 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.58 (s,3H) ,5.85 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)

すぐ上の工程１及び２に記載の手順と同様の手順に従って、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２から、６−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３６７．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.02 (m, 3H), 0.23 (m, 1H), 0.51 (m,1H), 0.96 (s, 6H), 1.17 (d, 3H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.94 (m,1H), 2.55 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.20 (s,3H), 5.41 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.98 (m, 1H) , 7.03 (m, 2H), 7.18 (m, 2H)

実施例１９
（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程４
ＴＨＦ（２mL）中のＮ’−アセチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンヒドラジド（０．１ｇ、０．２１mmol）の溶液に、Burgess試薬（７５mg、０．３１５mmol）を加えた。密閉したバイアルを、マイクロ波中で１００℃にて１５分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５８mg、収率：５９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.49-1.51 (m, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 5.61-5.63 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H)。

工程５
乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．０４mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２４mg、１．６７mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（３２６mg、３．３３mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．３mg、０．０３１mmol）をＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で３時間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別し、水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３９５ｇ、収率：７３．６％）を得た。

工程６
乾燥１，４−ジオキサン（１５mL）中の（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６０mg、０．１２mmol）及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３mg、０．１４mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２M、１mL）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（７．７mg、０．０１mmol）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下で２時間加熱還流し、固体を濾別し、混合物を水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２５mg、収率：４１．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９８４分、ｍ／ｚ＝４９９．１；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.48-1.50 (m, 3H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H),2.27-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.62-5.64 (m, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.92-6.94 (d, 2H), 7.20-7.24 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H)。

実施例２０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＤＭＦ（３mL）中の４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０mg、０．２１３mmol）の混合物に、２−ヨードエタノール（７３mg、０．４２６mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（８８mg、０．６３８mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをＴＬＣにより精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０mg １００％）を得た。

工程２
１，４−ジオキサン（８mL）中の化合物（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７２mg、０．１５０mmol）、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８mg、０．１８１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４mg、０．０２０mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２mL）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをＴＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１９．７mg、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０６５分、ｍ／ｚ＝４９１．２；¹HNMR (CDCl₃)：δ 1.10 (d, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.20 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.35 (m,8H)。

実施例２１
（６Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＴＨＦ（５０mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１６．８ｇ、０．１mol）の溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２６０mL）とＴＨＦ（６５mL）の混合物中の亜鉛粉末（１３ｇ、０．２mol）の十分に撹拌した懸濁液に加えた。ＴＨＦ（５０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（３６．４ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。反応物は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣは、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オンが完全に反応しなかったことを示した。ＴＨＦ（３０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（１８．２ｇ、０．１mol）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５０：１→３０：１→５：１で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１７ｇ、収率７６％）を油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.28 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (m, 4H)。

工程２
ＴＨＦ（８０mL）中の１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（２．９ｇ、１３mmol）、（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン（３．５ｇ、１６mmol）及びＤＢＵ（８ｇ、３３mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１．６２ｇ、収率：３０％）を得た。

工程３
Ｈ_２Ｏ（６mL）、ＴＨＦ（３０mL）及びｔ−ＢｕＯＨ（１２mL）の混合物中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．７２６mmol）、４−メチルモルホリン４−オキシド（１９５mg、１．４４mmol）の溶液に、酸化オスミウム（VIII）（４％、０．２３１mL）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３％ＮａＨＳＯ_３（１５mL×３）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２４２mg、７４．５％）を得た。

工程４
ＤＭＳＯ（５mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２３５mg、０．５２４mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（７７１．６mg、７．８６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０mg）をＮ_２下で加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１２１mg、４６．６％）を得た。

工程５
Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（３mL）中の（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１０５mg、２１１．９mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６５mg、２７５．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０mg）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１（６．１１mg、６％）：ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４７７．４；¹H NMR (CDCl₃): δ 0.97 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.27 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.68 (m, 1H) ,6.35 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.36 (m, 8H).
異性体２（６．７８mg、６．７％）：ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．８３２分、ｍ／ｚ＝４７７；¹H NMR (CDCl₃): δ 1.14 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.27 (m, 8H)。

実施例２２
（６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ナトリウム（９０mg）をＭｅＯＨ（５mL）に加えた。ナトリウムが消失したら、６（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）−メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５００mg、１．１６mmol）の溶液を、混合物に加えた。混合物を６５℃で５時間撹拌した。混合物にＨ_２Ｏを加え、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（２：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２２７mg、４２．３％）を得た。

工程２
ＤＭＳＯ（５mL）中の（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０５mg、０．４４３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４３５．１３mg、４．４３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５mg）をＮ_２下で加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１１３mg、５０％）を得た。

工程３
１，４−ジオキサン（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、１９６．２９mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０．４９mg、２５５．２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０mg）及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（２mol/Ｌ、３mL）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（６Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１（５．２５mg、５．６％）：ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９２１分、ｍ／ｚ＝４０３．２；¹H NMR (CDCl₃): δ 0.94 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.82 (m,1H), 3.11 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.25 (m,8H)。
異性体２（５．４０mg、５．８％）：ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９２３分、ｍ／ｚ＝５１３．１；¹H NMR (CDCl₃): δ 1.18 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.26 (m, 8H)。

実施例２３
（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００mL）中の２−フルオロベンゾイルクロリド（５０ｇ、０．３１mol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４６ｇ、０．４７mol）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）中のトリエチルアミン（１２７ｇ、１．２６mol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８ｇ、収率：８４．６％）を得た。

工程２
ＴＨＦ（１５０mL）中の２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｇ、８７．４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム（１２０mL，１２０mmol）をゆっくり加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温にゆっくり温め、更に３時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）で０℃にてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（７．６ｇ、収率：５８．４％）を無色の油状物として得た。

工程３
ＣＨ_３ＣＮ（５０mL）中の１−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−オン（５．６ｇ、３７．３mmol）の溶液に、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミン（７．４ｇ、３７mmol）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（４ｇ、収率：３０．７％）を黄色の液体として得た。

工程４
無水ＴＨＦ（１５mL）中のＭｇ（２．５ｇ、１０４mmol）、Ｉ_２（０．１ｇ）の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（０．６mL、６mmol）を加えた。その後、ＴＨＦ（１２０mL）中の３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（９mL、９０mmol）の溶液を、Ｎ_２下、０℃で３０分間滴下した。ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−１−（２−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（３ｇ、８．６mmol）を、−７８℃で４５分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（３．３ｇ、収率：９４．５％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程５
１，２−ジクロロエタン（１００mL）中のトリエチルアミン（１．５ｇ、１５mmol）の溶液中の１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（２ｇ、５mmol）の混合物を、トリホスゲン（１．４６ｇ、５mmol）にＮ_２下、０℃で加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．１ｇ、収率：９９％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程６
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）中の（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３．２ｇ、７．４mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．６ｇ、１４．８mmol）を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（１００mL）で希釈し、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及びＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル−メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．８ｇ、収率：８４．３％）を得、それを更に精製しないで次の工程のためにそのまま使用した。

工程７
ＴＨＦ（１００mL）中の３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチルオキシラン−２−イル）−メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．２ｇ、４．９２mmol）の溶液に、ＬＩＥｔ_３ＢＨ（Super-hydride、５０mL、５０mmol）をＮ_２下、０℃で３０分間滴下し、得られた混合物を２〜３℃で１．５時間撹拌し、１０〜１３℃で２．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ_２（２０mL）を滴下し、反応混合物を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（２８０mL）で希釈した。混合物を水、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５５０mg、２３．９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 1.03 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.21-2.22 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 0.8, 15.2 Hz, 1H), 2.77-2. 81 (m, 1H), 5.56 (q, J = 2.8 Hz, 2 H), 6.82-6.83 (m, 2H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 1H)。

工程８
ＤＭＳＯ（１５mL）中の（Ｓ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５４０mg、１．２mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９００mg、３．３mmol）、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ（１．５ｇ、１６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０８mg、０．１３mmol）をＮ_２下で加え、反応物を９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（９０mL）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３６０mg、６２％）を黄色の液体として得た。

工程９
ジオキサン（８mL）中の（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１２０mg、０．２４mmol）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（５４mg、０．２８mmol）、２N Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（２mL）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７mg、０．０２４mmol）をＮ_２下で加えた。反応混合物を２時間還流し、水を加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で抽出し、有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１４mg、収率：１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２分、ｍ／ｚ＝４７３．９；¹H NMR (CDCl₃): δ 1.21 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 11.2, 26.4 Hz, 1H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2 H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.48-7.70 (m, 2H)。

実施例２４
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例２３の工程４〜９に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．４１６分、ｍ／ｚ＝５００．９；¹H NMR (CDCl₃) 1.18 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.05-2.28 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 5.64 (q, 1H), 6.57-6.59 (m, 1H), 6.88-7.19 (m, 5H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H)

（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを、下記に示したように調製した。

工程１
ＴＨＦ（１５０mL）中の３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６ｇ、８７．４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム（１２０mL，１２０mmol）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１０分間、室温で３時間撹拌し、１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）を０℃で加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−フルオロフェニル）エタノン（９．７ｇ、収率：７５％）を無色の油状物として得た。

工程２
１−（３−フルオロフェニル）エタノン（１７ｇ、０．１２３mol）、ジメチルアミン（１３．７ｇ、０．１７２mol）及びパラホルムアルデヒド（５．５ｇ、０．１８５mol）を、エタノール（５０mL）に懸濁し、濃ＨＣｌ溶液（０．３mL）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄して、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２０．７ｇ、８８％）を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。

工程３
ＥｔＯＨ（５０mL）とＨ_２Ｏ（５０mL）の混合物中の３−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（１７ｇ、０．０８７mol）及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エタナミン（１７ｇ、０．０８７mol）の溶液を、８０℃で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−１−（３−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（６．２ｇ、２０％）を得た。

実施例２５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例２０、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから、１−（２−フルオロエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（２−フルオロエチル）−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝５１５、４９３、４７５、４３５。

実施例２６
（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例２３、工程９に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝５０１、４７９、４２１。

実施例２７
（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例２３、工程９に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（３−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝５０１、４７９、４２１。

実施例２８
６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＤＭＳＯ（５mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９８mg、０．７８３mmol）、酢酸カリウム（２５６mg、２．６１mmol）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１mg、０．０２６１mmol）をＮ_２下で加えた。混合物を８５℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及び水（５０mL）で処理した。有機層を水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、３５％）を得た。

工程２
１，４−ジオキサン（２mL）中の６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、０．０９２mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０mg、０．０８５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６mg、０．００８５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２N、０．４２５mL、０．８５mmol）の混合物を、Ｎ_２下で３時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）及び水（２０mL）で処理し、有機層を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの異性体を得た。
異性体１：（２．２０mg、６％）。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４１３；ｍ／ｚ＝¹H NMR (CD₃OD): δ 1.00 (m, 6H), 1.62 (m, 7H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 5.71 (q, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.75 (m, 3H)、
異性体２：（２．１０mg、６％）ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４１３；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.86 (m, 6H), 1.53 (m, 5H), 1.71 (m, 4H),1.92 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 5.59 (q, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (m, 3H)、

実施例２９
４１０８．１００２−００７実施例２２１
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
１，４−ジオキサン（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０mg、０．３７５mmol）及び６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（５６mg、０．４５mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１５mg）、及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（０．５mL、２M）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０mg、６０％）を得た。

工程２
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（９０mg、０．２３mmol）の溶液に、ＢＨ_３ＴＨＦ（３．０mL、ｌmol/Ｌ、４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成した混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ（２mL、３mol/Ｌ）及びＨ_２Ｏ_２（１mL）を上記の混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、４１％）を得た。

工程３
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４０mg、０．０９mmoL）を３．５M Ｈ_２ＳＯ_４（１０mL）に溶解し、２M ＮａＮＯ_２（１０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０mg、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．６６，分、ｍ／ｚ＝４３３、４５５；¹H NMR (CDCl₃): 1.36 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)。

実施例３０
４１０８．１００２−００７実施例３１３
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（４．８ｇ、０．２mol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１２０mL）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．６ｇ、０．０５mol）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、ＣＨ_３Ｉ（３５．５ｇ、０．２５mol）を加えた。混合物を３時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．９ｇ、９６．７８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ = 3.5 (S, 3H), 6.52 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 1H)。

工程２
１，４−ジオキサン（３０mL）中の（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．７ｇ、３．７mmol）及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１６mg、４．４mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（２００mg）及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（４mL、２M）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６１４mg、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０７５分、ｍ／ｚ＝４４７．１；¹H NMR (CDCl₃): δ=1.38 (m, 1H),1.47 (d, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.48 (m, 1H)。

実施例３１
４１０８．１００２−００７実施例４５８］
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（１：１、６mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．０６４ｇ、０．１４４mmol、１．０当量）の溶液に、ＮａＩＯ_４（０．１４５ｇ、０．６７８mmol、４．７当量）及びＯｓＯ_４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５wt.％溶液、０．０４８ｇ、０．００４７mmol、０．０３３当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、ＮａＢＨ_４（０．１００ｇ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、アセトンを加えた。溶媒を真空下で除去し、残留物を飽和ブラインで処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C₁₈ OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、１０％→９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、８分かけて０．１％ＣＦ_３ＣＯＯＨ、次に９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、２分かけて０．１％ＣＦ_３ＣＯＯＨ、流量２０mL／分）により精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 4H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ -117.19 (m)。

実施例３２
４１０８．１００２−００７実施例４５９］
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１

工程１
１，４−ジオキサン（１５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．６ｇ、３．８４mmol）と６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（１．０ｇ、４．６１mmol）の混合物、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１５０mg）及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（３．８４mL、２M）を撹拌し、２時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．５ｇ、９０％）を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。¹H NMR (CDCl₃): δ=1.51 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 3H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.99-5.09 (m, 2H), 5.65-5.71 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 8.22 (d, 1H)。

工程２
３．５M Ｈ_２ＳＯ_４（２５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．５ｇ、３．４７mmoL）の溶液に、２M ＮａＮＯ_２（１５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＯＨ水溶液（８％）で処理し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８９１mg、５９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ=1.52 (d, 3H), 2.15-2.38 (m, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), 5.65-5.74 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.00 (t, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.20-7.27 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)。

工程３
ＴＨＦ（２０mL）中のＮａＨ（３３０mg、８．２４mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８９１mg、０．１７４mmol）の溶液を０℃で加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ＣＨ_３Ｉ（２ml）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６３４mg、６９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ=1.52 (d, 3H), 2.16-2.35 (m, 3H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.00-5.11 (m, 2H), 5.66-5.74 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.11-7.14 (d, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m, 1H)。

工程４
アセトン（２０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３２０mg、０．７１７mmol）の溶液に、ＫＭｎＯ_４水溶液及びＮａＩＯ_４溶液（１５mL）を加えた。次に、形成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸を得た。

工程５
ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（２９０mg、０．６２５mol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１３０mg、４３．５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ = 1.52 (d, 3H), 2.36-2.55 (m, 3H), 2.67-2.71 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.66 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.13-7.15 (d, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.56 (m, 1H)。

工程６
乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１３０mg、０．２２mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２mL）を−７８℃で加え、混合物をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２４mg、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１１６分、ｍ／ｚ＝４７９．１；¹H NMR (CDCl₃): 1.1 (m, 6H), 1.18 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 4H)。

方法２

工程１
乾燥ＤＭＦ（５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５ｇ、１２mmol）及びＣｕＣｌ（２．７５ｇ、２７．８mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（２０mL）及びＰｄＣｌ_２（９５０mg、３．２mmol）を室温で加えた。混合物を酸素のバルーン下で２４時間激しく撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５．２５ｇ、９２％）を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (CDCl₃): 1.47 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.10-2.36 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 4H)。

工程２
無水ＴＨＦ（１００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５．２５ｇ、１２．１mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２０mL、６０mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５mg、４６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.48 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H)。

工程３
ＤＭＳＯ（８mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６４０mg、１．４２mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４７０mg、１．８５mmol）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（４０mg、０．０４７mmol）、ＫＯＡｃ（４９０mg、４．９７mmol）の混合物を、９０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７００mg、９９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ = 1.08 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.51 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.16 (m, 5H), 2.33 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)。

工程４
１，４−ジオキサン（１５mL）中の（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７００mg、１．４１mmol）、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３９８mg、２．１２mmol）、ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（７０mg）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５mL、３．０mmol）の混合物を、２時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０mg、２２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ = 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.51 (t, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 5.69 (q, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.18 (m, 2H) δ 7.27 (m, 2H) δ 7.42 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)。

実施例３３
４１０８．１００２−００７実施例４６０
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．１９ｇ、２．８mmol）の溶液に、ＢＨ_３ＴＨＦ（８．５mL、ｌmol/Ｌ、８．５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成した混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ（１mol/Ｌ、６mL）及びＨ_２Ｏ_２（５mL）を上記の混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．１３ｇ、９２％）を得た。

工程２
１，４−ジオキサン（２０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５２０mg、１．２mmol）と６−アミノピリジン−３−イルボロン酸（２８０mg、１．４４mmol）の混合物、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１００mg）及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（３mL、２M）を撹拌し、２時間加熱還流した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、７４％）を得た。

工程３
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、０．８８mmoL）を３．５M Ｈ_２ＳＯ_４（１０mL）に溶解し、２M ＮａＮＯ_２（６mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（８％）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３５０mg、０．７８mmol）を得た。¹H NMR (CDCl₃)：δ = 1.10-1.25 (m, 8H), 1.37 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.10-2.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.31-3.97 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.53-5.63 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 3H), 7.35-7.55 (m, 1H), 7.75-7.89 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H)。

工程４
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）中の（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．７８mmol）、イミダゾール（１４２．８mg、２．１mmol）及びtert−ブチルクロロジメチルシラン（３５０mg、２．３４mmol）の混合物を、一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１２０mg）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程５
ＴＨＦ（０．５mL）中のＮａＨ（１８mg、０．７２mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．１８mmol）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、ＣＨ_３Ｉ（６１３mg、４３．２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１０４mg，１００％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程６
ＣＨ_３ＣＮ中の（Ｒ）−６−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．３５mmol）とＴＢＡＦ（１８２mg，０．７mmol）の混合物を撹拌し、１５分間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５．０１mg、４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０６５分、ｍ／ｚ＝４６４．２１；¹H NMR (CDCl₃)：δ = 1.38 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.87-6.98 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.55 (m, 1H)。

実施例３４
４１０８．１００２−００７実施例４６１
Ｎ−（３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

（ｉ）ＭｅＳＯ_２Ｃｌ及び（ii）ＭｅＳＯ_２ＮＨ_２を用いた処理により、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝５４２．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.35 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.63 (d, 1H)。

実施例３５
４１０８．１００２−００７実施例４８４
３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

実施例３３、工程２及び３に記載の手順と同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミドから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９９９分、ｍ／ｚ＝４４６．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.53 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.35-2.51 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.24-7.44 (m, 7H), 7.59 (m, 1H), 7.87 (m, 1H)。

実施例３６
４１０８．１００２−００７実施例４８５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３３、工程２〜６に記載の手順と同様の手順を使用して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０３８分、ｍ／ｚ＝４３３．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.48 (d, 3H), 2.06-2.19 (m, 2H), 2.11-2.31 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m ,1H), 3.54 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.47 (d, 1H)。

実施例３７
４１０８．１００２−００７実施例４８６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１

実施例３３、工程２、３及び５に記載の手順と同様の手順を使用し、続いて調製例１、方法１、工程４及び６に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１１６分、ｍ／ｚ＝４６１．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。

方法２

工程１
乾燥ＤＭＦ（５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、５０mmol）及びＣｕＣｌ（１２．４ｇ、１２５mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１２mL）及びＰｄＣｌ_２（２．６６ｇ、１５mmol）を０〜−５℃で加えた。添加後、混合物をＯ_２下、室温に４８時間徐々に温まるにまかせた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１２ｇ、５８％）を得た。

工程２
無水ＴＨＦ（１００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１２ｇ、２８．８mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（４８mL、１４４mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴中のＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０mL）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、５３％）を得た。

工程３
乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ_２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温まるにまかせた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得た。

工程４
乾燥１，４−ジオキサン（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．２ｇ、４．５８mmol）及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３７ｇ、７．３３mmol）の溶液に、ＣｓＣＯ_３水溶液（１０mL、１０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９６７mg、１．３８mmol）を加えた。添加後、混合物をマイクロ波中で１１０℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（７３０mg、３５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.51 (m, 3H), 2.05-2.20 (4H), 2.40 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。化合物を２つの方法により再結晶化した。

再結晶化方法Ａ
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（約２．９４ｇ）と酢酸イソプロピル（１６０mL）の混合物を、室温で激しく撹拌するか、又は大部分の固体が溶解するまで５０℃で温めた。得られた混合物を、ＨＰＬＣフィルターを通して濾過し、次に濾液を室温で一晩ゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体１．４３ｇ（４９％）を得た。融点９５〜１０１℃。この形態は、水和物であると決定し、加熱すると水３．６重量％を放出した。

再結晶化方法Ｂ
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（約１０．０３ｇ）と酢酸イソプロピル（６００mL）の混合物を、固体が完全に溶解して均質な溶液を形成するまで、１３０℃油浴中で加熱還流した。加熱を停止し、油浴中で一晩室温にゆっくり冷却しながら、得られた溶液をゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体７．３０ｇ（７３％）を得た。融点１８０〜１８１℃。この形態は、無水物であると決定した。

実施例３８
４１０８．１００２−００７実施例４８７
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

実施例２９、工程２に記載の手順と同様の手順を使用して（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、続いて（ｉ）Jones試薬及び（ii）ＮＨ_３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔを用いた処理により、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０２８分、ｍ／ｚ＝４６０．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.53 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.42 (m, 5H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.95-7.03 (d, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.24-7.41 (m, 5H), 7.52 (m, 1H)。

実施例３９
４１０８．１００２−００７実施例４８８
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

（ｉ）ＭｅＳＯ_２Ｃｌ及び（ii）ＭｅＳＯ_２ＮＨ_２、Ｋ_２ＣＯ_３を用いた処理により、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０９５分、ｍ／ｚ＝５２４．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.30-1.41 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H)。

実施例４０
４１０８．１００２−００７実施例４９９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例１８に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、工程２で５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．６２７分、ｍ／ｚ＝４４７．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.06 (m, 3H), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 6.69 (m, 1H),7.03 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (m, 1H)。

実施例４１
４１０８．１００２−００７実施例５０１
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３、工程２に記載の手順と同様の手順を、続いて実施例２９工程２に記載の手順と同様の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．２４、ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.75 (t, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.54 (d, 3H)。

実施例４２
４１０８．１００２−００７実施例５３８
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１８mg、０．０３９mmol）、３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（１４mg、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３mg、１０％mol）、２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（８００μL）及び１，４−ジオキサン（１．５mL）を混合した。混合物を排気し、Ｎ_２ガス（３×）を再充填し、その後８５℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、５％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、その後分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（７．２mg、収率４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．５７分、ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋１）。

工程２
乾燥ＤＭＦ（１mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１５．５mg、０．０３６mmol）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３mg、２当量）を加えた。２０分後、ヨードメタン（４．５μL、２当量）を加えた。混合物を更に２０分間撹拌し、その後室温にゆっくり温めて、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１mL）でクエンチし、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１３．３mg、収率８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．６３分、ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋１）。

工程３
乾燥ＴＨＦ（１．５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１３．３mg、０．０３０mmol）の溶液を、０℃に冷却した。ジシアミルボラン（ＴＨＦ中０．５M、５００μL、過剰量）を加えた。１０分後、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、水（１mL）及びＮａＢＯ_３（１０mg）でクエンチした。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．２mg、収率３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋１）；¹H NMR (CD₃Cl) δ 7.47 (dd, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.40-2.14 (m, 3H), 1.54 (d, 3H)。

実施例４３
４１０８．１００２−００７実施例５４０
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１でヨウ化エチルを使用し、実施例３０に記載の手順と同様の手順に従い、標記化合物を調製し、５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得て、それを工程２で使用した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２９７分、ｍ／ｚ＝４６１．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.31 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.91 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.61 (d, 1H)。

実施例４４
４１０８．１００２−００７実施例５４１
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３０、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１１３分、ｍ／ｚ＝４６１．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.95 (t, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (m, 1H)。

実施例４５
４１０８．１００２−００７実施例５６０
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３０、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０１９分、ｍ／ｚ＝８６５．４；¹H NMR (CDCl₃) 1.29-1.40 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.21-7.33 (m, 7H), 7.39 (d, 1H)。

実施例４６
４１０８．１００２−００７実施例５６５
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３０、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０８８分、ｍ／ｚ＝４４７；¹H NMR (CDCl₃) 1.38 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.53 (t, 1H)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、６−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オンから、６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例４７
４１０８．１００２−００７実施例５６６
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（８０mg、２mmol）の懸濁液に、４−ブロモピリジン−２−オール（８０mg、０．４６mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、ＣＨ_３Ｉ（３５５mg、２．５mmol）を上記の混合物に加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムにより精製して、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２．３mg、５０％）を得た。

工程２
１，４−ジオキサン（１０mL）中の（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５０mg、０．１１mmol）及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０mg、０．１６mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１０mg）及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（４mL、２M）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２５mg、５１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ =1.35 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.51 (m, 5H), 5.63 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 8H)。

実施例４８
４１０８．１００２−００７実施例５８８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１

工程１
２M Ｈ_２ＳＯ_４（２０mL）と２M Ｎａ_２ＮＯ_２（１０mL）の混合物中の４−ブロモピリジン−２−アミン（６００mg、３．５mmol）の溶液を、０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、４−ブロモピリジン−２−オール（３０３mg、５０％）を得た。

工程２
ＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（３００mg、７．５mmol）の懸濁液に、４−ブロモピリジン−２−オール（３０３mg、１．７３mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ_３Ｉ（４９１mg、３．４６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムにより精製して、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６１mg、５０％）を得た。

工程３
１，４−ジオキサン（２０mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．４２mmol）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１８mg、０．６３mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（２０mg）及び２M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（５mL、１０mmol）の混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。反応が終了したとき、混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（８３mg、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝９２１．５；¹H NMR (CDCl₃) 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.22 (t, 1H), 1.52 (m, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.29-7.41 (m, 8H)；¹H NMR (CD₃OD) 0.98 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.30-7.40 (5H), 7.42 (d, 2H), 7.70 (d, 1H)。

方法２

工程１
ＤＭＦ（３０mL）中の４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、０．０１３mol）及びＫ_２ＣＯ_３（３．５５ｇ、０．０２６mol）の溶液に、ヨードメタン（４．７ｇ、０．０３３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、５３％）を得た。

工程２
１，４−ジオキサン（１５mL）中の４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９０９ｇ、３．７６mmol）、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．５ｇ、３．１３mmol）、２M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（３mL、６mmol）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．２０１ｇ、０．２８２mmol）の混合物を、Ｎ_２下で２時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３９９mg、２８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ及び^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）は、方法１により生成された生成物のそれらと同様であった。この化合物を、下記の方法を使用して再結晶化した。

化合物を、メタノール１５mL中の化合物７．６ｇの溶液に水６０mLを滴下することにより、結晶質の一水和物として得た。撹拌１時間後、固体を吸引により濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、濃硫酸／水酸化カリウムで乾燥器中にて乾燥させた。この化合物もまた、水／エタノール（８０：２０）から再結晶化して、一水和物を得た。融点：１１８〜１２２℃。

実施例３７の再結晶化方法Ｂに関する記載の手順と同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから、化合物を再結晶化して、融点１０６〜１１６℃で結晶質の固体を得た。この化合物もまた、この方法により、ＥｔＯＡｃ（融点９０〜９３℃、融点１０２〜１２２℃）から、イソ酢酸ブチル（融点１０８〜１２６℃）から、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ（融点１０８〜１２６℃）から、及び２−ブタノンから、再結晶化した。

方法３

工程１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２３mmol）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６８mg、１．２５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１９mg、１０％mol）、２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１mL）、１，４−ジオキサン（３mL）の混合物を、脱ガスし、Ｎ_２ガスを３回再充填し、その後マイクロ波レンジに１３０℃で２時間入れた。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、水（１０mL）及びブライン（８mL）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離する１２ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１２mg、定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．６６分、ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）。

工程２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２８mg、０．０６１mmol）、炭酸カリウム（１７mg、２当量）及びヨードメタン（４０μL、１０当量）を、アセトニトリル（２．５mL）で混合し、４時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を５％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１４．４mg、５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ及び^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）は、方法１により生成された生成物のそれらと同様であった。

実施例４９
４１０８．１００２−００７実施例５９３
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル

方法１
実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２３１分、ｍ／ｚ＝４７０．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.28 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.43 (m, 1H)。

方法２

乾燥ＴＨＦ（５mL）中の２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（２０２mg、０．４４４mmol）及びＭｅＩ（１１０μL、４当量）の溶液を、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、３６mg、２当量）を加えた。１０分後、混合物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは約５０％変換を示した。混合物を６０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。室温に冷ました後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３mL）でクエンチした。次に、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）で希釈し、１％ＨＣｌ水溶液（５mL）及びブライン（４mL）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（１７７．４mg、収率８５％）生成物を明褐色の油状物として得た。

方法３

２，２−ジメチル−３−（３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−２−オキソ−（Ｓ）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−６−イル）−プロピオニトリルを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製し、実施例７１、方法２に記載の手順と同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを調製した。（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オンと５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンとのカップリングから、メタノールとジオキサン（１：３）の混合物中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４及び２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の作用により、８０℃で得た。泡状物として得た化合物を、少量の酢酸エチルに溶解し、室温で一晩撹拌した。固体を吸入により濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。融点：１４３〜１４５℃

実施例５０
４１０８．１００２−００７実施例５９４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル

方法１
実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１０３、ｍ／ｚ＝４７０．４；¹H NMR (CDCl₃) 1.26 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 5.59 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.31 (m, 6H)。

方法２

（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−｛１−［（Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−６−イル）−プロピオニトリルを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、実施例７１、方法２に記載の手順と同様の手順に従って調製し、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを調製した。出発化合物、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オンとトリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステルとのカップリングから、標準条件：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^＊ＣＨ_２Ｃｌ_２、２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、ＤＭＦ、９０℃、２時間を使用して得た。樹脂として得たこの化合物を、少量のＥｔＯＡｃに溶解し、室温で一晩撹拌した。固体を吸入により濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。融点：１９５〜１９８℃。

実施例５１
４１０８．１００２−００７実施例６０３
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから出発し、続いてＨ_２Ｏ_２、Ｋ_２ＣＯ_３を用いて処理して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１３３分、ｍ／ｚ＝４８８．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.09-2.28 (m, 3H), 2.32-2.58 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.61 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (m, 1H)。

実施例５２
４１０８．１００２−００７実施例６１４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３２、方法２に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、工程４で５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．７３２分、ｍ／ｚ＝４７５．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.95 (s, 3H),1.01 (t, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 5.37 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 7H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (s, 1H)。

実施例５３
４１０８．１００２−００７実施例６１５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２２４分、ｍ／ｚ＝４７５．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.11 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.36-2.57 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.28-7.51 (m, 6H), 7.50 (d, 1H)。

実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載の手順と同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１６７〜１６８℃を有する結晶質の固体を得た。

実施例５４
４１０８．１００２−００７実施例６１６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３２、方法２に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、工程４で５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．７４６分、ｍ／ｚ＝４７５．２；¹H NMR (CD₃OD) 1.04 (t, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 5.36 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.10-7.33 (m, 8H), 7.42(s, 1H), 7.55 (d, 1H)。

実施例５５
４１０８．１００２−００７実施例６１８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例５９、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２０３分、ｍ／ｚ＝９７１．４；¹H NMR (CDCl₃) 0.97 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.79-2.02 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.40 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 3H)。

実施例５６
４１０８．１００２−００７実施例６２２
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３２、方法２、工程３及び４に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．６分、ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）。

実施例７１、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−クロロ−３−フェニルペンタン−３−オール及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例１、方法１、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン及びエチルマグネシウムブロミドから、１−クロロ−３−フェニルペンタン−３−オールを調製した。

実施例５７
４１０８．１００２−００７実施例６２３
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３２、方法２、工程３及び４に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、工程４で５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。

実施例５８
４１０８．１００２−００７実施例６２４
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３２、方法２、工程３及び４に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、工程４で４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.33 (1H, d, J = 7.03 Hz), 7.29 -7.21 (7H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.20 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.05), 6.39 (1H, dd, J = 2.05, 7.03), 5.48 (1H, ap dd, J = 6.44, 9.66), 3.58 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.37-2.14 (3H, m), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.00 (3H, t, J = 7.32), 082 (3H, t, J = 7.61)。

実施例５９
４１０８．１００２−００７実施例６２８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモピリジン−２−オール（１ｇ，５．７５mmol）の溶液に、２−ヨードプロパン（４．９ｇ、２８．７５mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（４ｇ，２８．７５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、分取ＴＬＣにより精製して、５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８０mg、３１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.35 (d, 6H), 5.65-5.75 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)。

工程２
１，４−ジオキサン（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５４．２mg、０．２５mmol）を加えた。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４mg、０．０２mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１mL、２M）の触媒を加えた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。１００Ｗのマイクロ波照射を使用し、温度は室温から１２０℃に漸増した。一度この温度に達すると、反応混合物をこの温度で３０分間保持した。混合物を室温に冷まし、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０mL×４）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２２mg、２１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 (6H), 1.53 (d, 3H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)。

実施例６０
４１０８．１００２−００７実施例６３０
（Ｒ）−６−エチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３２、方法２、工程３及び４に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−エチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、工程４で５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.49, (1H, dd, J = 2.34, 9.37 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.34 Hz), 7.32-7.24 (5H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.20), 7.04 (1H, d, J =8.49), 6.66 (1H, d, J =9.37), 5.49 (1H, aq q, J = 6.44, 9.37), 5.33 (1H, m), 2.96-2.91 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.29-2.17 (2H, m), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.41 (6H, dd, J = 1.17, 6.73), 1.01 (3H, t, J = 7.32 Hz), 0.832 (3H, t, J = 7.32 Hz)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化イソプロピルから、５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例６１
４１０８．１００２−００７実施例６３７
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例５９に記載の手順と同様の手順に従って、工程１で５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化メチルを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１９７分、ｍ／ｚ＝４７５．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.04 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.18 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.21-7.40 (m, 7H)。

実施例６２
４１０８．１００２−００７実施例６３８
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例５９に記載の手順と同様の手順に従って、工程１で５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化エチルを、及び工程２で（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２０５分、ｍ／ｚ＝４９３．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.16 (d, 6H), 1.39 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.00 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.51 (d, 1H)。実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載の手順と同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１７２〜１７３．６℃を有する結晶質の固体を得た。

実施例６３
４１０８．１００２−００７実施例６３９
（Ｒ）−６−メチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例３２、方法２、工程３及び４に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから出発し、工程４で４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.41 (1H, d, J = 7.03 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.29-7.19 (5H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.20), 6.95 (1H, d＝1.76), 6.55 (1H, dd, J = 2, 7.03 Hz), 5.51 (1H, q, J =6.49, 9.66 Hz), 3.65 (3H, s), 3.00-2.95 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.33-2.15 (2H, m), 2.06-1.86 (2H, m), 1.64 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.32 Hz)。

実施例７１、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、４−クロロ−２−フェニルブタン−２−オール及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを調製した。

調製例１、方法１、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン及びメチルマグネシウムブロミドから、４−クロロ−２−フェニルブタン−２−オールを調製した。

実施例６４
４１０８．１００２−００７実施例６４１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１７３分、ｍ／ｚ＝４７５．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H),1.16 (s, 3H), 1.51 (d, 3H),2.18 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m,1H), 3.54 (s, 3H), 5.66 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.23-7.34(m, 7H)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、Ｋ_２ＣＯ_３を使用しヨウ化メチルで４−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのメチル化により、４−ブロモ−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例６５
４１０８．１００２−００７実施例６４２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−エチル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２２８分、ｍ／ｚ＝９７１．４；¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.27-7.38 (m, 8H)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化エチルから、１−エチル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例６６
４１０８．１００２−００７実施例６４３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．８７１分、ｍ／ｚ＝４７１．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.11 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.16-2.33 (m, 4H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.19-7.38 (m, 8H)。

実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載の手順と同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１４４〜１４５．５℃を有する結晶質の固体を得た。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから、４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例６７
４１０８．１００２−００７実施例６４６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．３２３分、ｍ／ｚ＝４７１．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.19-2.30 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.55 (d, 1H)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから、５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例６８
４１０８．１００２−００７実施例６４７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．８４６分、ｍ／ｚ＝４８９．２； ¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.39 (d, 6H), 1.52 (d, 3H), 2.17-2.31 (m, 4H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 7H), 7.40 (d,1H)。実施例３７の再結晶化方法Ｂに関して記載の手順と同様の手順に従って、酢酸イソプロピルから再結晶化して、融点１３４〜１３９℃の結晶質固体を得た。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン及びヨウ化イソプロピルから、４−ヨード−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例６９
４１０８．１００２−００７実施例６５１
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

実施例３、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４８８；¹H NMR (CDCl₃) 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (q, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.66 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (dt, 1H), 2.48 (dd, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。

実施例７０
４１０８．１００２−００７実施例６５５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−エチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．３１４分、ｍ／ｚ＝４８９；¹H NMR (CDCl₃) 1.09 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.15-2.25 (m, 7H), 2.35 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 5.66 (q, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.25-7.36 (m, 7H)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、ヨウ化エチルを用いた５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのアルキル化により、５−ブロモ−１−エチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例７１
４１０８．１００２−００７実施例６５８
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル
方法１

工程１
２５０mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ_３（７．１８９０ｇ、２９．２mmol）及びＴＨＦ（５５mL）を入れた。混合物を室温で２時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、２−メチルアリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５M、５６mL、２８．０mmol）の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロプロピオフェノン（３．３５０ｇ、１９．８mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。一晩（１８時間）撹拌しながら、反応混合物を８℃にゆっくり温めた。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オールを、更に精製しないで次の工程にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．９１分、ｍ／ｚ２４８、２０７（Ｍ−ＯＨ）^＋；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.39-7.22 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)；¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.55, 141.72, 128.32, 126.88, 125.07, 116.50, 74.44, 51.46, 46.34, 40.19, 24.22。

工程２
１−クロロ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１．２８ｇ、５．７mmol）、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタナミン（１．３７ｇ、１．２当量）、ＫＩ（９９５mg、１．０５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５７ｇ、２当量）をアセトニトリル（１５mL）で混合し、一晩加熱還流した（油浴９６℃）。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜８％ＭｅＯＨで溶離する４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１．３３ｇ、６０％）を得た。

工程３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）中の１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１．３３ｇ、３．４３mmol）の溶液に、ピリジン（２７７μL、１当量）及びトリエチルアミン（７１７μL、１．５当量）を加えた。混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（３９７μL、１．５当量）をゆっくり加えた。１５分後、混合物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した。次に、混合物をエーテル（２００mL）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２×２５mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５mL）及びブライン（２０mL）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エニル）カルバミン酸メチルを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程４
上記の手順から粗（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル（３−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキサ−５−エニル）カルバミン酸メチルを、乾燥ＴＨＦ（７５mL）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２７４mg、２当量）を室温でゆっくり加えた。１０分後、混合物を２時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、エーテル（１００mL）で希釈し、１％ＨＣｌ水溶液（２５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をヘキサン類中の１０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離する４０ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製した。第２のＵＶ活性ピークを回収して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、工程３及び４での総収率３４．５％）を得た。

工程５
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．１８mmol）、ＴｓＣＮ（２５７mg、１．２当量）、ＰｈＳｉＨ_３（１５７μL、１．０７当量）及び調製例３で記載されているように調製したコバルトＮ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，１，２，２−テトラメチルエテンジアミン触媒（７．５mg、０．０１当量）及びエタノール（２０mL）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ヘキサン類中の２５〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物２６７mg（収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．８９分間、ｍ／ｚ４４１、４４３（Ｍ＋１）。

工程６
１，４−ジオキサン（５mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２０８mg、０．４７mmol）の溶液に、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルボロン酸（９８mg、１．５当量）、２．０M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（５００μL）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０mg、０．０６当量）を加えた。混合物を脱ガスし、Ｎ_２ガスを３回再充填し、その後９０℃（油浴）に３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、水（１０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）及びブライン（８mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲルカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％ＭｅＯＨ、主要ＵＶピーク）により精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（２０２mg、９４％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.01 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dt, 6H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.65 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。

方法２

工程１．３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（１．３８ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０mL）及びトルエン（１５mL）に溶解した３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（２．０ｇ）に加えた。得られた溶液を室温で０．５時間、及び７５℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮し、酢酸エチルを残留物に加えた。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去した後、標記化合物を得た。収量：１．９ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１４／４１６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２．３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−（Ｓ）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−６−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオニトリル
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．２１ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（１４３mg）、tert−ＢｕＯＯＨ（デカン中５．５M、２７μL）、及びフェニルシラン（６４μL）を所与の順番で撹拌棒を用いて、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）コバルト（II）（３mg）及びエタノール（１５mL）が入ったフラスコに、アルゴン雰囲気で入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→０：１００）により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収量：０，１６ｇ（理論値の７０％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４１／４４３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７２
４１０８．１００２−００７実施例６５９
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．２１１分、ｍ／ｚ＝４８９．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.57 (d, 3H), 2.22 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.90 (s, 1H)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、Ｋ_２ＣＯ_３を使用しヨウ化エチルを用いて４−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのアルキル化により、４−ブロモ−１−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例７３
４１０８．１００２−００７実施例６６４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１，５，６−トリメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例６、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１，５，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．１８７分、ｍ／ｚ＝４８９．２； ¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H),1.15 (s, 3H), 1.32 (m, 3H),1.52 (m, 3H), 1.72 (s, 1H),2.18 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 7H)。

実施例５９、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、Ｋ_２ＣＯ_３を使用しヨウ化メチルを用いて４−ブロモ−５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのアルキル化により、４−ブロモ−１，５，６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。McElroy, W. T. and DeShong, P. Org. Lett. 2003, 5, 4779に記載されている手順に従って、４−ブロモ−５，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例７４
４１０８．１００２−００７実施例６９０
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（６mg、０．０１３mmol）をＤＭＦ（２．５mL）に溶解した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（約１５mg、過剰量）及びｉ−ＰｒＩ（１００μL、過剰量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．９９mg、３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝４９８；¹H NMR (CDCl₃) 8.35 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.66 (q, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.33 (s, 3H)。

実施例７５
４１０８．１００２−００７実施例６７４
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

方法１
２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．２３mL）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．１１ｇ）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７４mg；あるいは、４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを使用した）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１５分間スパージし、その後［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１０mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９：１→９０：１０）により精製して、標記化合物を泡状物様の固体として得、それを少量の酢酸エチルで結晶化した。収量：３０mg（理論値の２７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。この化合物（１．３ｇ）を酢酸イソプロピル３０mLから再結晶化した。撹拌しながら、高温の溶液を油浴中で室温に一晩ゆっくり冷やして、結晶質の一水和物を得た。融点１０８〜１１０℃。

実施例７５（２．０ｇ）の化合物もまた、tert．ブチルメチルエーテル３０mLとイソプロパノール１５mLの混合物から再結晶化した。固体を吸入により濾過し、tert．ブチルメチルエーテルで洗浄し、４５℃で、次に６５℃で一晩乾燥させた。この固体１００mgを、最初に樹脂性物質を形成するために水３mL中で撹拌して、これが後に白色の固体に変換した。これを更に１時間撹拌し、吸入により濾過し、室温で一晩乾燥させ、次に空気循環乾燥機中で６５℃にて３時間乾燥させて、結晶質の一水和物を得た。融点１０２〜１０８℃。

中間体ＸＸ
１−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

マイクロ波に適した容器に撹拌棒を用いて入れた４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．４５ｇ）、ピリジン（１．５０mL）、トリエチルアミン（１．５０mL）及びトルエン（４mL）に、アルゴンを５分間スパージし、次に、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．９４ｇ）を加え、混合物をマイクロ波レンジ中でマイクロ波照射下、１４０℃で４５分間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９：１→９５：５）により精製して、標記化合物を固体として得た。収量：０．１７ｇ（理論値２５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＩ
１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン

１−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１７ｇ）を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸（１mL）を撹拌棒を用いて加え、氷／ＥｔＯＨ浴で冷やした。１．５時間冷却しながら、得られた混合物を撹拌し、周囲温度で更に４．５時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収量：０．１０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＩＩ
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル

撹拌棒を用いて１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１０ｇ）、ＮＥｔ_３（０．２４mL）及びジクロロメタン（８mL）を入れたフラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２mL）を加え、氷／ＥｔＯＨ浴で冷やした。２時間冷却しながら、得られた混合物を撹拌し、周囲温度で更に２時間撹拌した。次に、溶液をジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９０：１０）により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収量：０．０７ｇ（理論値の３６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＩＩＩ
４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン

４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．００ｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（２．００ｇ）、２，２’−ビピリジン（１．７０ｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．４７ｇ）及び１，２−ジクロロエタン（７５mL）を撹拌棒を用いて入れたフラスコを、７０℃に加熱し、混合物を、大気中のこの温度で一晩撹拌した。次に、シクロプロピルボロン酸（０．５０ｇ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．５５ｇ）の別の部分を加え、混合物を還流温度で更に４時間更に撹拌した。周囲温度に冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→３５：６５）により精製して、標記化合物を油状物として得、これを静置して結晶化した。収量：０．８２ｇ（理論値の３７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２１４／２１６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法２

工程１．４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−クロロ−４−ヨードピリジン（４．９４３ｇ、２０．６mmol）とギ酸（８８％、１０mL）の混合物を、１０５℃で２１時間撹拌した。過剰量のギ酸を真空下で除去し、混合物を２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン１．７１６ｇ（３８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝２２２（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。

工程２．（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１，４−ジオキサン（６０mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．６４６ｇ、５．５２mmol）の溶液に、４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２００ｇ、５．４３mmol）、２M Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．５mL）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２３０ｇ、０．２８mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素雰囲気下、１２０℃で１５時間加熱した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン１．７１７ｇ（７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ３８９、４４７（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。

工程３．（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ジクロロエタン（４０mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１．６８３ｇ、３．７７mmol、１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．６９２ｇ、３．８１mmol、１．０１当量）、ビピリジン（０．５９９ｇ、３．８３mmol、１．０２当量）、シクロプロピルボロン酸（０．６８１ｇ、７．９３mmol、２．１０当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．８９０ｇ、８．４０mmol、２．２３当量）の混合物を、大気下、７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン１．５６０ｇ（８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｔ_Ｒ＝３分間クロマトグラフィーで１．４１分、ｍ／ｚ４２９、４８７（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.83-0.79 (m, 2H)；¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 166.17, 155.63, 152.88, 144.03, 142.27, 138.90, 136.91, 129.71, 128.70, 128.58, 127.67, 126.09, 116.08, 107.10, 85.19, 71.49, 55.13, 54.62, 37.44, 33.24, 32.71, 31.86, 30.03, 15.60, 7.27。（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（約１．５ｇ）及び酢酸イソプロピル（３０mL）を、１２０℃油浴中で加熱して、均質な溶液を得た。加熱を停止し、油浴中で室温に一晩ゆっくり冷ましながら、得られた溶液をゆっくり撹拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて、結晶質の固体を得た。融点９１〜９４℃。

実施例７６
４１０８．１００２−００７実施例６７６
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．８４mL）を、ジメチル−ホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．４０ｇ）及び５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２４ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間スパージし、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（３４mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９５：５）により精製して、標記化合物を得、これを少量の酢酸エチルで結晶化した。収量：０．１９ｇ（理論値の４６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＩＶ
５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン

ＫＯ^ｔＢｕ（０．６８ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｇ）の溶液に室温で加えた。３０分間撹拌した後、シクロプロピルメチルブロミド（０．７７mL）及びジメチルホルムアミド（３mL）を懸濁液に加え、得られた混合物を７０℃に温めた。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、反応が完了した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。次に、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を除去して、標記化合物を無色の油状物として得た。収量：１．１８ｇ（理論値の９０％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２８／２３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７７
４１０８．１００２−００７実施例６７８
（Ｒ）−６−メトキシメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

実施例７６に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７８
４１０８．１００２−００７実施例６７９
（Ｒ）−６−メトキシメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

実施例７６に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及びトリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステルから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７９
３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

実施例７６に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。油状物として得た化合物を、静置して結晶化した。固体を真空下、８０℃で乾燥させた。融点：ガスの発生を伴って１２０〜１２５℃、続いて再結晶化し、１８３〜１８４℃で融解した。

中間体ＸＸＶ
４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン

ヨウ化メチル（０．９mL）を、ジメチルホルムアミド（２５mL）中の炭酸カリウム（２．３４ｇ）と４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．５０ｇ）の混合物に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得、これをＥｔ_２Ｏから再結晶化した。収量：１．２２ｇ（理論値の４５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０６／２０８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

実施例７５に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＶＩ
４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２５ｇ）、２，２−ジメチル−オキシラン（０．２６mL）及び炭酸カリウム（０．４０ｇ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．３４ｇ（理論値の９６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

実施例７５、方法１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＶＩＩ
３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル

ジメチルホルムアミド（５mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５０ｇ）、２−ブロモイソ酪酸メチル（０．４５mL）及び炭酸カリウム（０．６８ｇ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．５３ｇ（理論値の６７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７４／２７６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。更に、２−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た｛収量：０．１５ｇ；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）；ｍ／ｚ＝２７４／２７６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋｝

中間体ＸＸＶＩＩＩ
４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

ＬｉＡｌＨ_４（テトラヒドロフラン中１M溶液、１．１６mL）を、テトラヒドロフラン（６mL）中の３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５３ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に加えた。溶液を２時間冷却しながら撹拌した後、ＬｉＡｌＨ_４の別の部分（テトラヒドロフラン中１M、０．２９mL）を加えた。更に１時間冷却しながら撹拌した後、水を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収量：０．３７ｇ（理論値の７８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２４６／２４８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＩＸ
４−ブロモ−１−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

ＮａＨ（鉱油中６０％、５７mg）を、ジメチルホルムアミド（６mL）中の４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５３ｇ）の氷浴中で冷やした溶液に加えた。溶液を０．５時間冷却しながら撹拌した後、ヨウ化メチル（１１０μL）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を油状物として得た。収量：７０mg（理論値の３０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

実施例７５に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（１−｛４−［１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

実施例７５、方法１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＸＸＸ
４−ブロモ−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

中間体ＸＸＩＸに記載の手順と同様の手順に従って、４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化メチルから、標記化合物を調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８４
６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＴＨＦ（２５mL）中の（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（７４０mg、２．５mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（２５mL、２５mmol）をＮ_２下、−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−３−イソプロピルヘキサ−５−エン−３−オール（８０２mg、収率９５％）を得、それを次の工程にそのまま使用した。

工程２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）中の１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−３−イソプロピルヘキサ−５−エン−３−オール（８０２mg、２．３６６mmol）及びトリエチルアミン（１３９mg、２．３６６mmol）の溶液に、トリホスゲン（３４８mg、１．１８mmol）をＮ_２下、０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（４８０mg、収率５６％）を得た。

工程３
ＴＨＦ（５mL）中の６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（４８０mg、１．３１５mmol）の溶液に、ＢＨ_３．ＴＨＦ（５．３mL、５．３mmol）をＮ_２下、０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水、３M ＮａＯＨ水溶液（１mL）及びＨ_２Ｏ_２（５mL）でクエンチした。得られた混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１０mg、収率２２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 0.88 (m, 6H), 1.45 (m, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)。

工程４
アセトン（１０mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン．（４１mg、０．１mmol）の混合物に、Jones試薬（２．５Ｍ、１mL）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（５１mg、収率９５％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。

工程５
ＭｅＯＨ（１０mL）中の３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（４１mg、０．１mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（５mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸メチル（４２mg、収率９６％）を得た。

工程６
乾燥ＴＨＦ（５mL）中の３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸メチル（４２mg、０．１mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．５mL、２．５mmol、ＴＨＦ中１M）を−７８℃で加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、粗３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。

２つの異性体は分取ＨＰＬＣにより分離することができた。
異性体１：（１．１mg、収率１２％）、¹H NMR (CDCl₃): δ 0.91 (m, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.44 (d, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.50 (d, 2H)、
異性体２：（０．９mg、収率１０％）、¹H NMR (CDCl₃): δ 0.89 (m, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.45 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)、

工程７
ＤＭＳＯ（８mL）中の化合物３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０５mg、０．２５５mmol）の溶液に、化合物４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９８．５mg、０．７８１mmol）、ＫＯＡｃ（３５１．６mg、３．５８７mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．９mg、０．０２７mmol）をＮ_２下で加えた。反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌し、Ｈ_２Ｏを加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１（１７mg、１５％）。
異性体２（１０．３mg、９％）。

工程８
ＤＭＥ（４．６mL）中の化合物４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７mg、０．０７４mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．７mg、０．００７mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＨ（２mL）中の化合物６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１７mg、０．０３７mmol）の溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１．５mL）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１０．７３mg、６５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２方法２ｔ_Ｒ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４６３、４４１；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.89 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.51(m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H),7.39 (d, 2H), 7.49 (m, 2H)。

すぐ上の工程８に記載の手順と同様の手順に従って、６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体から、６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２方法２ｔ_Ｒ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４６３、４４１；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.89 (m, 6H), 1.18 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.51 (m,3H), 1.63 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.79 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H),7.35(d, 2H), 7.51 (m, 2H)。

実施例８５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ジクロロエタン（１０mL）中の４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４２５ｇ、１．１０mmol、１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．２１４６ｇ、１．１８mmol、１．０７当量）、ビピリジン（０．１８３２ｇ、１．１７mmol、１．０７当量）、シクロプロピルボロン酸（０．２１２２ｇ、２．４７mmol、２．２５当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．２６３８ｇ、２．４９mmol、２．２７当量）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン０．２３０９ｇ（８１％）を得た。

工程２
ＤＭＥ（２．５mL）中の化合物１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７．６０mg、０．０６７mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．１２mg、０．００６mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１mL）中の化合物（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１５mg、０．０３４mmol）の溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１mL）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、最終の粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．５０mg、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４５３；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.82 (d, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.58 (d, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.58 (d, 2H)。

実施例８６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例２０、工程２に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５１３、４９１；¹H NMR (CD₃OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.52 (d, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.52 (m, 0.5H), 3.64 (m, 0.5H), 3.83 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 5.53(m, 1H), 6.61(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.25-7.40(m, 7H), 7.79(m, 2H)。

実施例２０、工程１に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び２−ヨードエタノールから、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。

実施例８７
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ジクロロメタン（６０mL）中の２−フルオロエタノール（３．２ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（５．５ｇ、５５mmol）の溶液に、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏ（１５．５ｇ、５５mmol）をＮ_２下、−７８℃で滴下した。混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、水（１００mL）で処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（８ｇ、収率８２％）を得た。

工程２
ＤＭＦ（３mL）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００mg、０．５８mmol）、２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、５．８mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（８００mg、５．８mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、５．８mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（８００mg、５．８mmol）を加え、混合物を酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で処理した。有機層を水（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取、ＴＬＣ（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体を得た。

５−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０mg、収率２４％）。¹H NMR (CD₃OD): δ 4.25 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.74 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H)。

５−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（３０mg、収率２４％）。¹H NMR (CD₃OD): δ 4.46 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H),

工程３
１，４−ジオキサン（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４１mmol）、５−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９．２mg、０．０４１mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２N、０．２mL、０．４１mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３mg、０．００４１mmol）をＮ_２下で加えた。混合物を２時間還流し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及び水（１０mL）で処理した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４．２０mg、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５１５、４９３；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.97 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.81 (t, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.82 (m, 2H)。

実施例８８
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例２３、工程９に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンから、標記化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝５０５；¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.15 (s, 1H), 1.17 (s, 1H), 1.21 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.90 (m,1H), 3.35 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.18 (t, 1H),7.25-7.36 (m, 4H),7.50 (t,1H)。

実施例８９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＤＭＦ（１５mL）中の化合物５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４８mg、２．０mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（８３０mg、６．０mmol）の溶液に、ブロモ酢酸エチルを滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（３００mg、５７．７％）を得た。¹H NMR CDCl₃: δ 7.41-7.26 (m, 2H), 6.53-6.5 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28-4.21 (q, 2H), 1.32-1.23 (q, 3H)。

工程２
無水ＴＨＦ（５mL、）中の２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル（１３０mg、０．５mmol）の溶液に、−７８℃で撹拌しながら、１M ＭｅＭｇＢｒ（５mL、５mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、粗最終生成物を得、それを分取ＴＬＣ（１：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６５mg、５２．９％）を得た。

工程３
ＤＭＥ（６mL）中の５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０mg、８１．３mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０mg）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＨ（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３８．９５mg、８１．３mmol）の溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２mL）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．５mg、１５．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５１９；¹H NMR (CDCl₃): δ 7.60-7.57 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.13-4.09 (s, 2H), 4.05-3.98 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 5H), 1.58-1.53 (d, 3H) , 1.33-1.30 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。

実施例９０
３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．３２mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１３ｇ）と（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．１５ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを５分間スパージし、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２６mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して標記化合物をベージュ色の固体として得た。収量：０．１０ｇ（理論値６０％）：質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル

３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（０．７５ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５５ｇ）と炭酸カリウム（０．７５ｇ）の混合物に室温で加えた。混合物を６０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。８０℃で更に８時間撹拌した後、混合物を室温に冷まし、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製して、標記化合物を得た；３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（０．３５ｇ）もまた、この反応から得た。収量：０．２９ｇ（理論値の３２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８８／３００（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

ホウ水素化リチウム（２５mg）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（０．２９ｇ）の氷浴中で冷却した溶液に加えた。次に、メタノール（４５μL）を加え、混合物を冷却浴中で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、ＭｇＳＯ_４を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。収量：０．１３ｇ（理論値の４９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９１
３−（（Ｓ）−１−（４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例２３に記載の手順と同様の手順に従い、下記の変更を行って、標記化合物を調製した。工程１でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸及びカルボニルジイミダゾールを、２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに使用し、工程９で１−シクロプロピル−４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに使用した。２つの異性体を単離した。
異性体１。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４９５。
異性体２。ＬＣ−ＭＳ法２ｔ_Ｒ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４９５。

実施例９２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−トリジュウテロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

実施例４８、方法２に記載の手順と同様の手順に従い、下記の変更により、標記化合物を調製した。工程１でトリジュウテロヨウ化メチルを、ヨウ化メチルの代わりに使用し、工程２でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２の代わりに使用した。ＬＣ−ＭＳ法１ｔ_Ｒ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝４６４。

生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に報告（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-β-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）されたように測定した。全ての反応は、室温で９６ウェルの透明軟質ＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）中で実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ_２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［^３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分配して、０．１mMから出発して半対数（half-log）倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL中で混合することにより開始する。１０分のプレインキュベーション後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、このプレート室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-Rad）中に１０μM １８β−グリチルレチン酸、５mg/mlプロテインＡ被覆ＹＳｉＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪させて、［^３Ｈ］コルチゾールに相当するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。

生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は２つの供給源から入手した：Zen-Bio, Inc.製の完全に分化したヒト内臓脂肪細胞；及びLonza Group Ltd.製のヒト内臓の前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の分化前の内臓脂肪細胞は、９６ウェルプレートで購入して、前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも２週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成性及び脂質生成性のホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に補足することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ham's F-12（１：１、v/v）、ＨＥＰＥＳｐＨ７．４、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ（Zen-Bio, Inc.が提供））中で３７℃、５％ＣＯ_２で維持培養した。

前脂肪細胞は、Lonza Group Ltd.から購入して、ウシ胎仔血清、ペニシリン、及びストレプトマイシンを補足したPreadipocyte Growth Medium-2（Lonzaが提供）中で３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。前脂肪細胞は、Preadipocyte Growth Medium-2へのインスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaが提供）の添加により分化した。細胞は、分化因子に７日間曝露させ、この時点で細胞は分化してアッセイの準備ができた。アッセイ実施の１日前、分化した内臓脂肪細胞を血清及びフェノールレッドを含まない培地に移して一晩インキュベーションした。アッセイは、総容量２００μLで実施した。細胞は、０．１％（v/v）ＤＭＳＯ及び種々の濃度の試験化合物を含有する、血清を含まず、フェノールレッドを含まない培地と一緒に少なくとも１時間プレインキュベートし、次にエタノール中の［^３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を加えることにより、コルチゾンの最終濃度が１００nMに達した。細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照は、放射活性基質なしにインキュベートして、インキュベーションの最後に同量の［^３Ｈ］コルチゾンを加えた。［^３Ｈ］コルチゾールの形成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することによりモニターした。（Solly, K.; Mundt, S.S.; Zokian, H.J.; Ding, G.J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多くの化合物は、本アッセイにおいて顕著な活性を示した。

生物学的試験例３
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成するコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（Cisbio International, France）で測定した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中で３７℃で１時間インキュベートした。反応で生成したコルチゾールを次に、２つのＨＴＲＦ結合体（ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体）を伴う競合免疫アッセイで検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には２時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読みとることにより測定した。２つの発光シグナルの比を次に算出した（Ｅｍ６６５×１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイには、非阻害コルチゾール生成の対照（１００％ＣＴＬ、「高値」）として化合物の代わりにビヒクル対照を伴うインキュベーション、並びに完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照（０％ＣＴＬ、「低値」）としてカルベノキソロンを伴うインキュベーションを含めた。各アッセイにはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールによる較正曲線を含めた。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して求めた。

下記表には、上述のように求めた１１β−ＨＳＤ１阻害活性を示すが、ここで、１００％は、阻害なしを示し、そしてゼロ又はゼロ未満の値は完全な阻害を示している。

生物学的試験例４
本発明の化合物による５０％ヒト血漿の存在下での１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、以下のとおり測定した。ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞からのミクロソームを、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０mM ＫＣｌ、２．５mM ＮａＣｌ、１mM ＭｇＣｌ_２、及び５０％（v/v）ヒト血漿（BioChemed）からなる反応緩衝液に希釈した。アッセイは、ミクロソーム溶液４９μlを９６ウェルのポリプロピレンプレートに分配して、１．０mMから出発して半対数倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μlを添加することにより始めた。反応は、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［^３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol）を含む反応緩衝液からなる基質溶液５０μlの添加により開始させた。プレートを室温で１２０分間インキュベートして、２０mMコルチゾン及び２０mMコルチゾールを含むアセトニトリル１００μlの添加により反応をクエンチした。室温で１０分のインキュベーション後、各ウェル１００μlをMultiScreen HTS、HVフィルタープレート（Millipore）により濾過して、ヒト血漿を含まない反応緩衝液１００μlで希釈した。［^３Ｈ］コルチゾン及び［^３Ｈ］コルチゾールは、Zorbax SB-C8カラム（４．６×２５０mm、Agilent）での０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中２５％アセトニトリルの定組成溶出によるＨＰＬＣにより分離して、インラインβ-RAM（IN/US Systems, Inc.）により放射活性を定量した。

生物学的試験例５
（ヒト血漿中の未結合画分）
化合物の血漿タンパク質結合は、５０００Daの質量カットオフを持つ透析膜を用いて、化合物を含まないデキストラン緩衝液に対する添加血漿（spiked plasma）の平衡透析法により求めた。インキュベーション後の血漿及び緩衝液中の化合物濃度は、ＨＰＬＣ／質量分析法を用いて測定した。

生物学的試験例６
（ＣＹＰ３Ａ４阻害）
本アッセイは、Moodyら（Xenobiotica 1999）により公表された方法に基づく。試験化合物による［Ｎ−メチル−^１４Ｃ］−エリスロマイシンのチトクロムＰ４５０３Ａ４イソ酵素触媒Ｎ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０３Ａ４により評価した。全てのアッセイは、９６ウェルプレート中でロボットシステムで実施した。２００μlの最終インキュベーション容量には、トリス緩衝液（０．１M）、ＭｇＣｌ_２（５mM）、組換えタンパク質（４０pmol/ml）、エリスロマイシン（５０μM）及び試験化合物（二重反復で４つの異なる濃度（例えば、１：５連続希釈系列で最高濃度１０〜５０μM）又は三重反復で１０μMの濃度のいずれか）を含めた。短いプレインキュベーション時間の後、反応は、コファクター（ＮＡＤＰＨ、１mM）により開始させ、トリクロロ酢酸水溶液（１０％；w/v）５０μlの添加により停止させた。このインキュベートのアリコートを９６ウェル固相抽出（ＳＰＥ）プレートに移して、カートリッジで抽出した。生じた［^１４Ｃ］−ホルムアルデヒド／ギ酸はカートリッジに保持されないため、ＳＰＥプレートを水で洗浄することにより未代謝基質から分離した。この溶出液のアリコートを液体シンチレーション計数に適したウェルプレートに移した。これらのインキュベーション中の［^１４Ｃ］−ホルムアルデヒド／ギ酸の形成の速度を、試験化合物を含有しない対照の活性と比較した。化合物を４つの濃度で試験したら、実験ＩＣ_５０値を算出した。

生物学的試験例７
（ＣＹＰ２Ｃ９阻害）
生物学的試験例６に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による［Ｏ−メチル−^１４Ｃ］−ナプロキセンのチトクロムＰ４５０２Ｃ９イソ酵素触媒Ｏ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０２Ｃ９により評価した。実験ＩＣ_５０は、４つの異なる濃度での対照％に基づいて算出した。

生物学的試験例８
（ＣＹＰ２Ｃ１９阻害）
生物学的試験例６に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による［Ｎ−メチル−^１４Ｃ］−ジアゼパムのチトクロムＰ４５０２Ｃ１９イソ酵素触媒Ｎ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０２Ｃ１９により評価した。実験ＩＣ_５０は、４つの異なる濃度での対照％に基づいて算出した。

生物学的試験例９
（ＣＹＰ２Ｃ９阻害）
本発明の化合物による組換えＣＹＰ２Ｃ９の阻害は、Invitrogen製の市販のキット（cat#２８５９）を用いて測定した。ヒトＣＹＰ２Ｃ９を発現するように設計されたバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞から単離した供給されたミクロソームを、ＮＡＤＰＨ生成システム（３．３３mMグルコース−６−リン酸及び０．４U/mlグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を含む反応緩衝液（１００mMリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０）に１０mMまで希釈した。この希釈液８９μlを９６ウェルの黒色のポリスチレンプレートの各ウェルに分配して、３mMから出発して半対数倍の増分で前もってＤＭＳＯに希釈した試験化合物１μlと混合した。アッセイは、反応緩衝液に希釈したＮＡＤＰ（１００μM）を含む蛍光発生基質のｎ−オクチルオキシメチルレゾルフィン（ＯＯＭＲ、２０μM）１０μlを加えることにより開始させた。直ちにプレートをPerkin Elmer Fusionプレートリーダーに入れた。反応の進行は、２分毎に全部で２０分間蛍光を測定することによりモニターした（５３０nM励起フィルター／６０５nM発光フィルター）。

本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが病状の処置に有効である障害又は疾患を改善又は処置するのに有用である。よって本発明の化合物は、糖尿病（例えば、II型糖尿病）、肥満症、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、リポジストロフィ、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不育症及び性機能亢進症の処置又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群用の治療剤として使用することができる。更に、本化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節するため、結核、癩及び乾癬のような疾患を処置するために使用することができる。これらはまた、特に糖尿病患者において、創傷治癒を促進するために使用することができる。

１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びＸ症候群よりなる群から選択されるものを包含する。１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更に別の疾患は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群である。

本発明の医薬組成物は、二者択一的に、又は本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターに加えて、本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの薬学的に許容しうる塩、及び１種以上の薬学的に許容しうるその担体を含むことができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの化合物又はその薬学的塩を、医薬組成物中に唯一の医薬活性物質として含むことができる。開示された１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、単独で、又は１種以上の追加薬との併用療法において使用することができる。

本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１インヒビターである。該組成物は、約１，０００nM未満；好ましくは約１００nM未満；更に好ましくは約５０nM未満；もっと好ましくは約５nM未満；そして最も好ましくは約１nM未満の１１β−ＨＳＤ１に対する平均阻害定数（ＩＣ_５０）を有する化合物を含有する。

本発明は、１１β−ＨＳＤ１介在性障害の処置又は改善のためのそれを必要とする対象における治療方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビター、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容しうる塩あるいはその組成物を投与することを含む方法を包含する。本明細書において使用されるとき、「処置すること」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患若しくは症状に関連する症候を軽減すること、及び／又は疾患若しくは症状を持つ対象の寿命を延ばすことを包含する。予防的処置は、疾患又は症状を発症するリスクのある対象においてその疾患又は症状の発現を遅らせること、あるいは疾患又は症状を発症するリスクのある対象においてその対象がその疾患又は症状を発症する見込みを減少させることを包含する。

本発明のある実施態様は、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を１種以上の追加薬との併用療法において投与することを包含する。糖尿病の処置用の薬剤は、Humulin（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（Novo Nordisk）、及びExubera（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン類；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；Amaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニル尿素；Prandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド類（meglitinides）；Glucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド類；チアゾリジンジオン類；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−IVインヒビター；ＰＴＢ−１Ｂインヒビター；プロテインキナーゼインヒビター（ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼインヒビターを包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βインヒビター；グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；ナトリウムグルコース共輸送体インヒビター、並びにPrecose（登録商標）／Glucobay（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼインヒビターを包含する。脂質異常症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼインヒビター、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。

本発明のある実施態様は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１インヒビターとの、又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びGlucovance（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）のような配合剤との併用療法において投与することを包含する。

本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。よって、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。

錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、目的の形状とサイズに圧縮される。

粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。

坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、撹拌により活性成分をそこに均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、そうして凝固するのを待つ。

液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として処方することができる。

経口投与に適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を必要に応じて加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。

本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、離散量の、例えば、錠剤、粉剤、及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいか、あるいは包装された形になった適量のこれらのいずれかであってもよい。

単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変化又は調整することができる。しかし用量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変化させられる。特定の状況に対する適正な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、必要ならば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。

治療処置において、又は１１β−ＨＳＤ１のインヒビター若しくは細胞内のコルチゾールの産生におけるインヒビターとしての使用方法として、活性成分は、好ましくは上に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。

本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修飾、変法及び変更を受け容れる余地がある。

本発明は、その実例の実施態様に関して詳しく証明及び記載されているが、当業者には当然のことながら、添付の請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸することなく、その中で形式及び細部において種々の変更を加えることができる。

Claims

式（Ip^１）：

［式中、
Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；
Ｇ^２ｂは、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ^１は、メチル又はエチルであり；
Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；
Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである］
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
化合物が、下記式：

で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１記載の化合物。
化合物が、下記式：

で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１記載の化合物。
化合物が、下記式：

で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である、請求項１記載の化合物。
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患の処置用の医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害用の医薬組成物。
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物の使用。
１１β−ＨＳＤ１活性の阻害用の医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物の使用。
疾患が糖尿病である、請求項５記載の医薬組成物。
疾患が糖尿病である、請求項８記載の使用。