JP5696037B2

JP5696037B2 - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター

Info

Publication number: JP5696037B2
Application number: JP2011507448A
Authority: JP
Inventors: クラレモン，デーヴィッド・エイ; ツァン，リンハン; レフサリス，カテリーナ; タイス，コリン・エム; シュー，ツェンロン; イエ，ユアンジェ; シン，スレシュ・ビー; カカティアン，サルヴァシオン; ツァオ，ウェイ; ヒンメルスバッハ，フランク; エクハルト，マティアス
Original assignee: ヴァイティーファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド; ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2008-05-01
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2015-04-08
Anticipated expiration: 2029-04-30
Also published as: US20110263584A1; WO2009134392A1; EP2291371A1; CA2723039A1; TW201004945A; US8569292B2; AR071236A1; JP2011520792A; EP2291371B1; CL2009001058A1

Description

関連出願
本出願は、2009年2月4日に出願の米国仮特許出願第61/206,775号、2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,148号、及び2008年5月1日に出願の米国仮特許出願第61/049,650号の恩典を主張する。

本出願はまた、米国を指定し、そして2008年7月25日に出願され、英語で公開された、国際特許出願PCT/2008/009017号に対して優先権を主張するが、この国際出願は、2008年5月1日に出願の米国仮特許出願第61/049,650号の恩典を主張している。

上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビター、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。

技術の背景
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。

最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中レベル（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定されている：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化及び特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１型１１−β−ＨＳＤ、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。

この２つのアイソホームは、その生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では圧倒的にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。

１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異を有する個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95:10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439）。

とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.:387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. ed. 44:121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349:1210-1213）；（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131:560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3983-3988）。

マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内蔵型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11):1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421）。更に、相同組換えにより作成された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の消失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏のためインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。

公表されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連疾患の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂質血症を包含する）に対抗するのに有効であろう（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に対する有益な作用を有するかもしれない（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:34841-34844）。

更に、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1:69-73）及び脳のある小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露を引き起こすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5:205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症、及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防止しえることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394:787-790）；１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に及ぼす作用を有するであろうことが証明されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。

また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損や最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するのに使用できる可能性があろう。

トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシンレベルが上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様であり；アンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。このように、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、高血圧及び高血圧関連心血管障害の処置に有用であろう。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を減少させることも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:4097-4105）。

グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な作用を有することがあり；中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381）、１１β−ＨＳＤ１インヒビターのカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows et al. (1998) Bone 23:119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を包含する、種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。

１１β−ＨＳＤ１インヒビターはまた、免疫修飾にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13:576-581）。グルココルチコイドは、細胞性及び体液性免疫応答の間の均衡の調節において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答の方へシフトさせる手段として利用することができる。結核、癩（ハンセン病）及び乾癬のような、ある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は細胞性応答であろう。よって１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、このような疾患の処置に有用であろう。

グルココルチコイドは、特に潰瘍のある糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82:234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125:594-601; Bitar (2000) Surgery 127:687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152:547-554）。耐糖能異常及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、創傷治癒を遅延させることが証明されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更には、創傷分泌液中のコルチゾール濃度の上昇と非治癒性創傷の間には相関がある（ヨーロッパ特許出願第0,902,288号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１インヒビターが、創傷治癒を促進するのに有用であることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。

本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対しては継続するニーズが存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターである。

今や、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターであることが見い出された。

本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

本発明の第１の実施態様において、式（Ｉ）及びその構成員は、本明細書において以下のとおり定義される：
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；

Ａ^１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ^１に結合している）、又はＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ^１に結合している）であり；

Ｃｙ^１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリールオキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；

式（Ｉ）におけるＣｙ^２は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；

Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（ここで、Ｏは、Ｒ^２に結合している）であり、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；

Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；

Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（これは、場合により、次々に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これは、場合により、次々に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これは、場合により、次々に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（これは、場合により、次々に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして

Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される。

あるいは、上記の第１の実施態様は、構造式ＰＲ−２０５、ＰＲ−２１１、ＰＲ−２１４、ＰＲ−２２２、ＰＲ−２２５、ＰＲ−２３５、ＰＲ−２３６、ＰＲ−２８１、ＰＲ−２９２、ＰＲ−２９５、ＰＲ−２９８、ＰＲ−３００、ＰＲ−３０２、ＰＲ−３０５、ＰＲ−３０４、ＰＲ−３０６、ＰＲ−３０７、ＰＲ−２１０、ＰＲ−２９６、ＰＲ−３１１、ＰＲ−２３０、ＰＲ−２４４、ＰＲ−２５８及びＰＲ−２９１で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除く。

あるいは、上記の第１の実施態様は、構造式ＰＲ−２０５、ＰＲ−２１１、ＰＲ−２１４、ＰＲ−２２２、ＰＲ−２２５、ＰＲ−２３５、ＰＲ−２３６、ＰＲ−２８１、ＰＲ−２９２、ＰＲ−２９５、ＰＲ−２９８、ＰＲ−３００、ＰＲ−３０２、ＰＲ−３０５、ＰＲ−３０４、ＰＲ−３０６、ＰＲ−３０７、ＰＲ−２１０、ＰＲ−２９６、ＰＲ−３１１、ＰＲ−２３０、ＰＲ−２４４、ＰＲ−２５８及びＰＲ−２９１で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、並びに実施例３２、実施例３３、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸、３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸、（Ｒ）−６−アリル−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−６−アリル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除く。

本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びii）式（Ｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）若しくは（Ｉｔ^１−７）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物である。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）若しくは（Ｉｔ^１−７）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を持つ被験者の処置方法であって、被験者に有効量の式（Ｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）若しくは（Ｉｔ^１−７）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する医薬の製造のための、式（Ｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）若しくは（Ｉｔ^１−７）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）若しくは（Ｉｔ^１−７）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）若しくは（Ｉｔ^１−７）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）若しくは（Ｉｔ^１−７）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

発明の詳細な説明
本発明の別の実施態様は、式（Ｉｋ）：

［式中、
Ｒ^１ａは、存在しないか、又はメチル若しくはエチルであり；
Ｃｙ^２は、ピリジル、チアゾリル又はピラゾリル（場合により、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピロリジン−１−スルホニル、メチルスルホニルアミノメチル、テトラゾリル、メチル、トリフルオロメチル、アセチル、２−ヒドロキシエチル及び１−アミノエチルから独立に選択される１〜４個の基により置換されている）であり；
Ｒ^２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれ場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルで置換されている）であり；そして
Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ_２Ｃ−、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣoＮ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ_２−ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ_２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＯ_２−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ_２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｋ）：［式中、Ｒ^１ａは、存在しないか、又はメチル若しくはエチルであり；Ｃｙ^２は、場合により置換されているピリダジニル又はピリミジニルであり；Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルから独立に選択される４個以下の基で置換されている）であり；そして、Ｒ^３は、上記第１の実施態様に定義されたとおりである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｑ^１−２１）：

で示されるいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

式（Ｉｑ^１−２１）において、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環は、場合により、上記第１の実施態様でＣｙ^２について記載された４個以下の置換基で置換されている（水素に結合した環炭素での置換であり、水素原子に結合した環窒素原子が包含される。すなわち、「置換可能な環窒素原子」）。Ｃｙ^２に適切な置換基並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥについての適切な値は、上記第１の実施態様に定義されたとおりである。あるいは、式（Ｉｑ^１−２１）中のＣｙ^１並びにピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥについての値は上記第１の実施態様に定義されたとおりである。あるいは、Ｃｙ^１に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Ｉｑ^１８）、（Ｉｑ^２０）及び（Ｉｑ^２１）中のピラゾール環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルを包含し；式（Ｉｑ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノを包含し；式（Ｉｑ^１−４）中のピリジン環中の窒素環は、場合により、オキソにより置換されており；そして、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ｃｙ^１及びＥについての適切な値は、第１の実施態様に定義したとおりである。別の代替手段においては、この段落中の実施態様は、以下の化合物：

（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン

Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）メタンスルホンアミド

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

前段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

式（Ｉｑ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｑ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｑ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｑ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｑ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｑ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｑ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｑ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ_２、ＣＯＮＨｃ−Ｐｒ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル又はＣＦ_３で置換されている。式（Ｉｑ^１８、Ｉｑ^２０及びＩｑ^２１）中のピラゾール環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており、式（Ｉｑ^１−４）中のピリジン環中の環窒素は、場合により、オキソにより置換されている。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｒ^１−２１）：

のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

式（Ｉｒ^１−２１）において、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環は、場合により、第１の実施態様でＣｙ^２について記載された４個以下の置換基で置換されている（水素に結合した環炭素での置換であり、水素原子に結合した環窒素原子が包含される。すなわち、「置換可能な環窒素原子」）。Ｃｙ^２に適切な置換基並びにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｃｙ^１及びＥについての適切な値は、上記第１の実施態様に定義されたとおりである。あるいは、式（Ｉｒ^１−２１）中のＣｙ^１並びにピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環に適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｃｙ^１及びＥについての値は上記第１の実施態様に定義されたとおりである。あるいは、Ｃｙ^１に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Ｉｒ^１８）、（Ｉｒ^２０）及び（Ｉｒ^２１）中のピラゾール環中の置換可能な環窒素原子に適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルを包含し；式（Ｉｒ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の環炭素原子に適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノを包含し；ピリジン（Ｉｒ^１−４）中の窒素環は、場合により、オキソにより置換されており；そして、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｃｙ^１及びＥについての適切な値は、上記第１の実施態様に定義したとおりである。別の代替手段においては、この段落中の実施態様は、化合物ＰＲ−２０５、ＰＲ−２１１、ＰＲ−２１４、ＰＲ−２２２、ＰＲ−２２５、ＰＲ−２３５、ＰＲ−２３６、ＰＲ−２８１、ＰＲ−２９２、ＰＲ−２９５、ＰＲ−２９８、ＰＲ−３００、ＰＲ−３０２、ＰＲ−３０５、ＰＲ−３０４、ＰＲ−３０６、ＰＲ−３０７、ＰＲ−２１０、ＰＲ−２９６、ＰＲ−３１１、ＰＲ−２３０、ＰＲ−２４４、ＰＲ−２５８及びＰＲ−２９１又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

あるいは、上記の第１の実施態様は、構造式ＰＲ−２０５、ＰＲ−２１１、ＰＲ−２１４、ＰＲ−２２２、ＰＲ−２２５、ＰＲ−２３５、ＰＲ−２３６、ＰＲ−２８１、ＰＲ−２９２、ＰＲ−２９５、ＰＲ−２９８、ＰＲ−３００、ＰＲ−３０２、ＰＲ−３０５、ＰＲ−３０４、ＰＲ−３０６、ＰＲ−３０７、ＰＲ−２１０、ＰＲ−２９６、ＰＲ−３１１、ＰＲ−２３０、ＰＲ−２４４、ＰＲ−２５８及びＰＲ−２９１の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、並びに実施例３２、実施例３３、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸、３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸、（Ｒ）−６−アリル−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−６−アリル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

式（Ｉｒ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｒ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｒ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｒ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｒ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｒ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｒ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｒ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ_２、ＣＯＮＨｃ−Ｐｒ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル又はＣＦ_３で置換されている。式（Ｉｒ^１８）、（Ｉｒ^２０）及び（Ｉｒ^２１）中のピラゾール環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており、式（Ｉｒ^１−４）中のピリジン環中の環窒素は、場合により、オキソにより置換されている。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｓ^１−２１）のいずれか１つの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

式（Ｉｓ^１−２１）において、式（Ｉｓ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環は、場合により、第１の実施態様でＣｙ^２について記載された４個以下の置換基で置換されている（水素に結合した環炭素での置換であり、水素原子に結合した環窒素原子が包含される。すなわち、「置換可能な環窒素原子」）。Ｇ^１についての適切な値は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｃｙ^２についての置換基並びにＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３についての適切な値は、上記第１の実施態様に定義されたとおりである。あるいは、ｎは、０、１又は２であり、式（Ｉｓ^１−２１）中のＧ^１についての適切な値並びに式（Ｉｓ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環についての適切な置換基は、独立に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルであり；そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＥについての値は、上記第１の実施態様に定義されたとおりである。あるいは、ｎは０、１又は２であり；Ｇ^１についての適切な値は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロを包含し；式（Ｉｓ^１８）、（Ｉｓ^２０）及び（Ｉｓ^２１）中のピラゾール環中の置換可能な環窒素原子についての適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルを包含し；式（Ｉｓ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の環炭素原子についての適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノを包含し；ピリジン（Ｉｓ^１−４）中の環窒素は、場合により、オキソにより置換されており；そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３についての適切な値は、上記第１の実施態様に定義されたとおりである。別の代替手段においては、この段落に記載された実施態様は、化合物ＰＲ−２０５、ＰＲ−２１１、ＰＲ−２１４、ＰＲ−２２２、ＰＲ−２２５、ＰＲ−２３５、ＰＲ−２３６、ＰＲ−２８１、ＰＲ−２９２、ＰＲ−２９５、ＰＲ−２９８、ＰＲ−３００、ＰＲ−３０２、ＰＲ−３０５、ＰＲ−３０４、ＰＲ−３０６、ＰＲ−３０７、ＰＲ−２１０、ＰＲ−２９６、ＰＲ−３１１、ＰＲ−２３０、ＰＲ−２４４、ＰＲ−２５８及びＰＲ−２９１、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

式（Ｉｓ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｓ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｓ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｓ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｓ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｓ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｓ^１−２１）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｓ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ_２、ＣＯＮＨｃ−Ｐｒ、メチル、エチル又はＣＦ_３で置換されており；式（Ｉｓ^１８）、（Ｉｓ^２０）及び（Ｉｓ^２１）中のピラゾール環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており、式（Ｉｓ^１−４）中のピリジン環中の環窒素は、場合により、オキソにより置換されている。

本発明の別の実施態様（本明細書中で「第１の代替実施態様」と称される）は、構造式Ｉｓ^１−２１［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ^１は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；式（Ｉｓ^１８）、（Ｉｓ^２０）及び（Ｉｓ^２１）中のピラゾール環中の置換可能な環窒素原子は、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されており；式（Ｉｓ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環は、場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択される基で、１個以上の置換可能な環炭素原子において置換されており；Ｒ^１はメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれは、場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれは、場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ_２Ｃ−、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣoＮ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ_２− ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ_２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＯ_２−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ_２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。

あるいは構造式（Ｉｓ^１−２１）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｓ^１−２１）について、Ｒ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｓ^１−２１）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｓ^１−２１）について、Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｓ^１−２１）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり：そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｓ^１−２１）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｓ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第１の代替実施態様について上述のとおりである。

前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは０であり、そして式（Ｉｓ^１−２１）中のピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、チアゾール及びチアジアゾール環中の全ての置換可能な環炭素は、好ましくは非置換である。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｔ^１−６）のいずれか１つにより表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

式（Ｉｔ^１−７）において、Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；ｎは、０、１又は２であり；Ｇ^２ａ及びＧ^２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択され；Ｇ^２ｃは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；そして、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３についての適切な値は、上記第１の実施態様に定義されたとおりである。別の代替手段において、この段落の実施態様は、化合物ＰＲ−２０５、ＰＲ−２１１、ＰＲ−２１４、ＰＲ−２２２、ＰＲ−２２５、ＰＲ−２３５、ＰＲ−２３６、ＰＲ−２８１、ＰＲ−２９２、ＰＲ−２９５、ＰＲ−２９８、ＰＲ−３００、ＰＲ−３０２、ＰＲ−３０５、ＰＲ−３０４、ＰＲ−３０６、ＰＲ−３０７、ＰＲ−２１０、ＰＲ−２９６、ＰＲ−３１１、ＰＲ−２３０、ＰＲ−２４４、ＰＲ−２５８、及びＰＲ−２９１、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除外する。

式（Ｉｔ^１−７）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｔ^１−７）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｔ^１−７）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｔ^１−７）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｔ^１−７）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

式（Ｉｔ^１−７）の直後の段落に記載された実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

あるいは、式（Ｉｑ^１−２１）、（Ｉｐ^１−２１）、（Ｉｒ^１−２１）、（Ｉｓ^１−２１）、及び（Ｉｔ^１−７）について上述した全ての特定の実施態様について、−ＣＨＯ、ＮＨ_２ −ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＯＮＨ_２は、Ｃｙ^２に対応する位置でのピリジン及びチアゾール環についての容認しうる置換基としては除外される。

本発明の別の実施態様（本明細書中で「第２の代替実施態様」と称される）は、構造式（Ｉｔ^１−７）［式中、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；各Ｇ^１は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；Ｇ^２ａは、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｇ^２ｂ及びＧ^２ｃは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択され；Ｒ^１は、メチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル、チエニル、ピリジル又はイソプロピル（それぞれは、場合により、ハロ、メチル、メチルチオ又は（４−モルホリノ）メチルから独立に選択される３個以下の基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれは、場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ_２Ｃ−、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣoＮ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ_２− ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ_２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＯ_２−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ_２Ｎ−及びＭｅＣＯＮＭｅから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である］により表される化合物である。

あるいは、構造式（Ｉｔ^１−７）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである

あるいは構造式（Ｉｔ^１−７）について、Ｒ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様について上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｔ^１−７）について、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから独立に選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｔ^１−７）について、Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｔ^１−７）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

あるいは構造式（Ｉｔ^１−７）について、Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；オキソジヒドロピリジル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されており；そして可変基の残りは、第２の代替実施態様において上述のとおりである。

前記７つの段落に記載された実施態様について、ｎは、０であり、そしてＧ^２ｂ及びＧ^２ｃは、好ましくは−Ｈである。

本発明の化合物はまた、INHIBITORS OF 11β-HYDTOXYSTEROID DEHYDOGENASE I、米国仮特許出願第61/61/135,933号、2008年7月25日出願（代理人整理番号4370.1000-000）；Cyclic Inhibitors Of 11β-hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/135,933号、2008年5月1日出願；Cyclic Inhibitors Of 11β-hydroxysteroid Dehydrogenase 1、米国仮特許出願第61/137,148号、2008年7月25日出願；及びCyclic Inhibitors Of 11β-hydroxysteroid Dehydrogenase 1、国際特許出願PCT/US2008/009017号、2008年7月25日出願にも開示されており；これらの出願の全教示内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

定義
「アルキル」という用語は、１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。

「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどを包含する。

「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族ラジカルを意味する。アリール基は、場合により、１個〜４個の置換基で置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドを包含する。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合しうる５員及び６員の複素環式芳香族ラジカルを意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、複素環式芳香族ラジカルを包含する。ヘテロアリールは場合により置換されている。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドを包含し、又はオキソにより、Ｎ−オキシドを形成する。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する４、５、６及び７員飽和又は部分不飽和複素環式環を意味する。典型的なヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トりフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシドイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含する。ヘテロシクリルは、場合により１〜４個の置換基で置換されることができる。典型的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを包含する。

「スピロシクロアルキル」という用語は、別のアルキル又はシクロアルキル基と１個の環炭素を共有するシクロアルキル基を意味する。

本明細書において使用されるとき、「被験者」及び「患者」という用語は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験者は処置を必要とするヒトである。

開示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、構造により命名又は描写されるとき、当然のことながら、この化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物もまた包含される。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれる結晶形のことをいう。溶媒和物は、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を包含してもよい。水が、結晶格子に組み込まれている溶媒分子である溶媒和物を、通常「水和物」という。水和物は、化学量論的水和物並びに可変量の水を含有する組成物を含む。実施例に開示される化合物の幾つかは、無水の形で示されよう。

「化合物」という用語はまた、１ヶ所以上でジュウテリウムで標識されてものを包含する。「ある位置でジュウテリウムで標識された」とは、その位置でのジュウテリウム量が、天然存在度で存在する量よりも大きいことを意味する。ある場合には、ある「化合物」中の各位置のジュウテリウムは天然存在度で存在する。

幾つかの開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ^＊」及び「Ｓ^＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。

「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、そしてこのような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。

「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に位置する）立体配置にあってよい。

「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ^＊」、「Ｒ^＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。

本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。

開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量に対する、エナンチオマーの重量比である。

開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーが濃縮された混合物を包含する。

開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１つのジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１つのジアステレオマーが濃縮されたジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマー対に対して一対のジアステレオマーが濃縮されたジアステレオマー対の混合物を包含する。

本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬中での使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。

薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。

薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプタート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（ヘキシルresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、及びトリエチオジド（triethiodide）塩を包含する。

以下の略語は、表示された意味を有する：

合成法の一般的説明
式（Ｉ^＊）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ^１、Ｃｙ^１、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ及びｎは、特に断りない限り上述の意味を有する。Ｃｙ^２は、場合により置換されているピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾリル又はピラゾリル基である。後述の合成中間体及び式（Ｉ^＊）の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰（１．０５〜５当量）で使用される。

第１の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（II）のアミノアルコール中間体と式（III）（式中、Ｚ^１及びＺ^２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常、それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ_３のような有機又は無機塩基の存在下での、−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる：

ある場合の試薬（III）では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Ｚ^１及びＺ^２が両方とも塩化物であるとき、（III）はホスゲンである。Ｚ^１及びＺ^２が両方とも１−イミダゾリルであるとき、（III）はカルボニルジイミダゾールである。Ｚ^１が塩化物であり、そしてＺ^２がｐ−ニトロフェノキシドであるとき、（III）はクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。Ｚ^１及びＺ^２が両方ともＯＣＣｌ_３であるとき、（III）はトリホスゲンであって、僅か１／３モル当量を使用することができる。

式（II）のアミノアルコール中間体は、ＢＨ_３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（IV）のアミドの還元により調製することができる：

式（IV）の中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下のＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いる、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような不活性溶媒中の、０〜３０℃で１時間〜２４時間の、式（Ｖ）のβ−ヒドロキシ酸と式（VI）のアミンとのカップリングにより調製することができる：

式（VI）（式中、Ａ^１＝ＣＨ_２であり、そしてＲ^１は、存在しない）のアミン中間体は、ＢＨ_３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（VII）のアミドの還元により調製することができる：

式（VI）（式中、Ａ^１は、結合であり、Ｒ^１は、存在せず、そしてＣｙ^１は、芳香環又はヘテロ芳香環ではない）のアミン中間体は、式（VIII）のケトンから式（IX）のオキシムを介して、又は式（VIII）のケトンのアンモニアによる還元的アミノ化により調製することができる：

オキシムへのケトンの変換の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第１級アミンへのオキシムの還元の方法は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Orgnic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。

同様に、式（VI）（式中、Ａ^１は、ＣＨであり、そしてＲ^１は、メチル又はエチルである）のアミン中間体は、式（VIIIb）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIa）のケトン及びｔ−ブチルスルフィンアミドから調製することができる）の還元により、又は式（VIIId）のｔ−ブチルスルフィニルイミン（これは、式（VIIIc）のアルデヒドから調製することができる）への式：Ｒ^１Ｍ（式中、Ｒ^１は、Ｍｅ又はＥｔであり、そしてＭは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである）の有機金属試薬の付加により調製することができる。

キラルのｔ−ブチルスルフィニルイミンを用いるこのような反応では、しばしば高い立体選択性が達成される。

式（II）（式中、ｎ＝０である）の中間体は、Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 505, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されるように、式（Ｘ）のオキセタンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：

式（II）の中間体はまた、式（Xa）のβ−ヒドロキシアルデヒドの式（VI）のアミンによる還元的アミノ化によって調製することができる。アルデヒドの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。

式（Xa）のアルデヒドは、式（XXI）のホモアリルアルコールから、ＯｓＯ_４及びＮａＩＯ_４での処理により調製することができる。

式（II）の中間体はまた、式（VI）のアミンの式（XXX）のハロアルコール又は式（XVII）のスルホナートとの反応によって調製することができる。

式（II）（式中、Ａ^１＝ＣＨ_２であり、そしてＲ^１は、存在しない）の中間体は、ＢＨ_３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥのような不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（XI）のアミド中間体の還元により調製することができる：

式（XI）アミド中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XIII）（式中、Ｚ^３＝塩化物又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステルである）の活性化カルボン酸との反応により調製することができる：

式（XII）（式中、ｎ＝０である）のアミノアルコール中間体は、式（XIV）のエポキシドとシアン化物イオンとの反応と、これに続く生じた式（XV）のヒドロキシニトリルの、触媒の存在下の水素ガスによるか又はＬｉＡｌＨ_４のようなヒドリド源による還元によって調製することができる：

同様に、式（XIV）のエポキシド化合物は、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Orgaic Synthesis" Edited by B.M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992に記載されているものを包含する幾つかの方法で調製することができる。

式（XV）のヒドロキシニトリル中間体は、式（XVI）のケトンの、ｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡでのアセトニトリルの処理により生成したアセトニトリルアニオンによる、ＴＨＦのような不活性な無水溶媒中での低温での処理によって調製することができる：

式（XII）（式中、ｎは、０である）のアミノアルコール中間体は、式（XVII）（式中、ＲＡは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はｐ−メチルフェニルである）のスルホナート中間体の、アンモニアでの処理により調製することができる：

式（XII）のアミノアルコール中間体は、アジ化ナトリウムでの式（XVII）のスルホナート中間体の処理により、式（XVIII）のアジド中間体が得られ、続いて接触水素化によるか、又は含水ＴＨＦ中のＰＰｈ_３でのStaudinger還元により調製することができる：

式（XVII）のスルホナート中間体は、式（XIX）のジオール中間体からスルホニルクロリドＲ^ＡＳＯ_２Ｃｌにより調製することができる：

式（XIX）のジオール中間体は、式（XX）のアリルアルコールのヒドロホウ素化により調製することができる：

式（XIX）のジオール中間体は、式（XXI）のホモアリルアルコールのオゾン分解及び還元により調製することができる：

式（II）（式中、Ａ^１は、結合であり、Ｒ^１は、存在せず、そしてＣｙ^１は、少なくとも１個のＣＦ_３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基である）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコール中間体と式（XXII）（式中、Ｃｙ^１は、少なくとも１個のＣＦ_３のような強電子求引性基を有するヘテロアリール基又はアリール基であり、そしてＲ^Ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基である）の化合物との反応により調製することができる：

式（II）（式中、Ａ^１は、（Ｃ_１）アルキレンである）のアミノアルコール中間体は、式（XII）のアミノアルコールと式（XII）のアルデヒド又はメチルケトンとの、ＮａＣＮＢＨ_３又はＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨのような還元剤の存在下での反応により調製することができる：

アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E.W. and Reitz, A.B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L.E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。

第２の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（XXIV）（式中、Ｒ^Ｄは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルのような、アルキル又はアリールアルキル基である）のケトカルバマートと式（XXV）（式中、Ｍは、特に限定されないが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する）の有機金属試薬との反応により調製することができる：

具体例では、有機金属試薬（XXV）は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛（II）、塩化（２−メチルアリル）マグネシウム又は臭化（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）である。Ｍが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである場合に、反応混合物にＣｅＣｌ_３を加えるのが有利である。

式（XXIV）のケトカルバマートは、式（XXVI）のアミノケトンと式（XXVII）（式中、Ｒ^Ｅは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルのような脱離基である）の中間体との反応により調製することができる：

式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）のα，β−不飽和ケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：

式（XXVI）（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式（XXVIII）（式中、Ｒ^Ｆは、低級アルキル、特にメチルである）のβ−ジアルキルアミノケトンと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：

同様に式（XXVIII）のβ−ジアルキルアミノケトンは、式（XXVII）のα，β−不飽和ケトンから式：Ｒ^ＦＮＨＲ^Ｆのジアルキルアミンにより誘導される。

第３の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（XVII）の化合物と式（XXIX）のイソシアナートとの塩基の存在下での反応により調製することができる：

式（XXIX）のイソシアナートは、式（VI）のアミンからホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンでの処理により調製することができる。この第３の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEヒドロGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。

第４の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である）のハロ化合物と式（XXIX）のイソシアナートとの塩基の存在下での反応により調製することができる：

式（XXX）のハロ化合物は、式（XXXI）のβ−ハロケトンと式（XXV）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する金属含有ラジカルである）の有機金属試薬との反応により調製することができる。本反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施される：

第５の製造法では、式（Ｉ^＊）（式中、Ａ^１は、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり、そしてＲ^１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXXIII）（式中、Ａ^１は、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり、そしてＲ^Ｇは、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２Ｍｅ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３又はＯＳＯ_２Ｐｈのような脱離基である）の化合物とのＮａＨ又はＫ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下での反応により調製することができる：

式（XXXII）の化合物は、式（XII）の化合物の式（III）（式中、Ｚ^１及びＺ^２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドのような脱離基である）の種々の試薬での、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、トルエン又はＭｅＣＮのような不活性溶媒中での、通常はそれぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ_３のような有機又は無機塩基の存在下で−１０℃〜１２０℃での処理により調製することができる：

第６の製造法では、式（Ｉ^＊）（式中、Ａ^１は、結合であり、そしてＲ^１は、存在しない）の化合物は、式（XXXII）の化合物と式（XXII）（式中、ＲＢは、クロロ、ブロモ、ヨード又はＯＳＯ_２ＣＦ_３のような脱離基である）の化合物との、Ｋ_２ＣＯ_３のような塩基及び銅又はパラジウム触媒の存在下で、ジオキサン、ＤＭＦ又はＮＭＰのような不活性溶媒中で高温での反応により調製することができる：

第７の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲ^Ｘは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物と、式（XXXV）のボロン酸（Ｒ^Ｙは、水素である）又はボロン酸エステル（Ｒ^Ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、かつ２個のＲ^Ｙ基が一緒になって（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレン基を形成する）とのSuzukiカップリングにより調製することができる。あるいは、式（XXXIV）の化合物を、Ｃｙ^２−Ｈ（ここで、Ｈは、遷移金属媒介Ｃ−Ｈ活性化方法により、式（XXXIV）の残留物と置き換えられる）と合わせて、一般式（１^＊）の化合物を得ることができる。これらの反応は、例えば、ChemSusChem 2008, 1, 404-407, Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 2550-59, J. Am.Chem. Soc. 2008, 130, 15185-92、及びそこで引用される参考文献に詳述されるように、特に、複素環式芳香族Ｃｙ^２−Ｈに適している。

第８の製造法では、式（XXXIV）（式中、Ｃｙ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲＸは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（XXXVI）のボロン酸エステルを得て、これを更に式（XXXVII）（式中、Ｒ^Ｘは、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の複素環化合物と、再びパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。

第９の製造法では、式（Ｉ^＊）の化合物は、別の式（Ｉ^＊）の化合物から調製することができる。例えば：
（１）Ｒ^１又はＲ^３がω−ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、Jones試薬を用いて、Ｒ^１又はＲ^３がω−カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物に酸化することができる。
（２）Ｒ^１又はＲ^３がω−カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＥＤＣのような標準的ペプチド結合試薬を用いて、アンモニア又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミンとカップリングさせることにより、Ｒ^１又はＲ^３がω−Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はω−｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（３）Ｒ^１又はＲ^３がω−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、そのメタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナートに変換し、アジ化ナトリウムで処理して、還元することにより、Ｒ^１又はＲ^３がω−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が｛アセチルアミノ｝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ^１がヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物が得られる。
（７）Ｒ^３が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ^３がヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物が得られる。
（８）Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ^１がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ^３が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ^３がビシナル−ジヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）のビシナル−ジオール化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ_４と反応させることにより、Ｒ^１がω−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ^３が（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、オゾンと反応させ、次にＮａＢＨ_４と反応させることにより、Ｒ^３がω−ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、イソシアン酸（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、クロロギ酸（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３がアミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ^１又はＲ^３がアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、塩化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルファモイルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ^１又はＲ^３がヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３がアミノスルホニルオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｒ^１又はＲ^３がヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、次にアンモニア、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミン又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミンと反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３がアミノカルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｒ^１又はＲ^３がヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＰＯＣｌ_３と反応させることにより、Ｒ^１又はＲ^３が（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｒ^３がアリル又はホモアリルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＰｄＣｌ_２及びＣｕＣｌの存在下で酸素と反応させることにより、Ｒ^３がそれぞれ２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２０）Ｒ^３が２−オキソプロピル又は３−オキソブチルである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ^３がそれぞれ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は３−ヒドロキシ−３−メチルプロピルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＯ２Ｍｅである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＭｅＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）と反応させることにより、Ｒ^３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２２）Ｒ^３がアリル又は−ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２である、式（Ｉ^＊）の化合物は、トリフェニルシラン及び種々のコバルト触媒の存在下でＴｓＣＮでヒドロシアン化することにより、Ｒ^３がそれぞれ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＮ）Ｍｅ又は−ＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＮである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２３）Ｒ^３がＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＮである、式（Ｉ^＊）の化合物は、ＰｄＣｌ_２の存在下でアセトアミドで処理することにより、Ｒ^３がＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＯＮＨ_２である、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。
（２４）Ｒ^３が−ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ_２である、式（Ｉ^＊）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡで処理し、次に水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、Ｒ^３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式（Ｉ^＊）の化合物を得ることができる。

第１０の製造法では、式（Ｉ^＊＊）の本発明の幾つかの化合物は、以下のとおり調製される：

式（LIII）のハロ化合物は、式（LII）（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ又はＺｎＩを意味する）の有機金属試薬での式（XXXI）のβ−ハロケトンの処理により形成することができるが、この反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下でテトラヒドロフランのような不活性無水溶媒中で約−２５〜０℃で約０．５時間で実行される。

式（LIV）の環状カルバマートは、式（LIII）（ここで、Ｈａｌは、塩化物である）のβ−ハロアルコールと式（XXXIX）のイソシアナートとの間の、特に限定されないがＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）のような塩基の存在下で、特に限定されないがテトラヒドロフランのような還流不活性溶媒中での反応から調製することができる。

式（LVII）の第３級アルコールは、式（LIV）の三置換アルケンから、最初にこのアルケンを、ｍ−ＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）のようなエポキシ化試薬で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でエポキシ化して対応する式（LV）のエポキシドを生成することにより誘導することができる。生じたエポキシドは次に、テトラヒドロフランのような無水不活性溶媒中での水素化トリエチルホウ素リチウムのような強ヒドリド試薬での処理を介して還元的に開環することにより、対応する第３級アルコール（Ｉ^＊）が得られる。

第１０の製造法の変法では、式（Ｉ^＊＊＊）の本発明の化合物は、式（LIX）のボロン酸エステルと式（LX）のハロ複素環との「Suzuki」カップリング反応を用いて調製される。

式（LIX）のボロン酸エステルは、式（LVIII）の臭化物とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により調製される。（LVIII）は、アルケン（LVII）のエポキシ化と、これに続く上述のような還元的エポキシド開環により調製されるが、（Ｉ^＊＊）への（LIV）の変換について上述のように、エポキシ化及びヒドリド開環を介して２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基が導入される。

この第１０の製造法は、SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEヒドロGENASE TYPE 1という標題の2008年7月25日に出願の米国仮特許出願第61/137,013号（代理人整理番号4370.1001-000）にこれまで以上に詳しく記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。

ＬＣ−ＭＳ方法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、50×4.6mm；移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ；流量：１mL/min；勾配：

方法２（１０−８０）

方法３（３０−９０）

調製１
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１

工程１：（Ｓ）−１−ブロモ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼン
塩化メチレン（３Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（３Ｌ）水溶液中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２４０ｇ、１．２mol）の溶液に、トリホスゲン（１１８ｇ、０．３９６mol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（１７０ｇ、６３％）を得た。

工程２：１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール
無水ＴＨＦ（１２００mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１７０ｇ、１．０１mol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１．２Ｌ、１mol/L）を窒素下、−７８℃で加えた。形成された混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）により精製して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１８０ｇ、８６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。

工程３：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１７００mL）中の１−クロロ−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１０５ｇ、０．０５０mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（１７０ｇ、０．７５２mol）、及びＤＢＵ（２２８ｇ、１．５mol）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）により精製して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００ｇ、３４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。

工程４：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール
乾燥ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３１ｇ、７８mmol）及びＣｕＣｌ（１９．３ｇ、１９５mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５０mL）及びＰｄＣｌ_２（４．１０ｇ、２３mmol）を室温で加えた。添加後、混合物を酸素下で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナールの混合物（２６ｇ、８１％）を得た。

工程５：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０mL）及び２−メチル−２−ブテン（５０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンと３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパナール（２０ｇ、４８．２mmol）の混合物に、Ｈ_２Ｏ（３００mL）中のＮａＣｌＯ_２（１９．３ｇ、０．２１３mol）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（２８ｇ、０．１７９mol）の溶液を０℃で加えた。形成された混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００mL）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２．５：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０．０ｇ、８３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。

工程６：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
無水ＴＨＦ（２００mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−オキソプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２０ｇ、４６．４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３１mL、１４４mmol）を窒素下、−７８℃で滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴下、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０mL）でクエンチした。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶化した後、純粋な化合物４ｇを得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。

方法１工程２の代替手順

ＴＨＦ（２８０ml）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１００ｇ、０．５９５mol）の溶液を、亜鉛粉末（活性化される必要なし）（４０ｇ、１．２３１mol、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５００ml）及びＴＨＦ（４００ml）の十分に撹拌した混合物に滴下した。臭化アリル（１４３ｇ、１．１９mol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応は穏やかな発熱性であり、混合物は自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（１２２ｇ、９７％）を得た。¹H NMR: (400MHz, CDCl₃): δ =2.24(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 3H)。

（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを、上記の調製１方法１工程１〜３に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−アミンから調製した。

（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、調製１方法１工程４及び６に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

方法２

工程１．１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール
ＴＨＦ１５００mL（Karl Fischer滴定に基づきＨ_２Ｏ＜１００ppm）中のマグネシウムの削りくず（４６．７ｇ、１．９４mol）の撹拌した懸濁液に、ヘキサン中の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈ５３．０mLを窒素下で室温にて入れた。次に、内部温度を３０℃未満に保持しながら、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１６０ｇ、１．７７mol）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を１．１’−ビピリジンの存在下で滴定すると、０．８Mの対応するグリニャール試薬を示した。無水ＣｅＣｌ_３３０７．０ｇ（１．２５mol）を含有している乾燥フラスコに、グリニャール試薬１５５６．８mL（０．８M、１．２５mol）を窒素下、室温で加えた。得られたスラリーを−１０℃に冷却し、０．５時間撹拌した。このスラリーに、内部温度を０℃未満に保持しながら、ＴＨＦ２００mL中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン２００ｇ（１．１９mol）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した後、内部温度を３０℃以下に保持しながら、１M ＨＣｌ水溶液１２００mLを加えて清澄な溶液を得た。相を分けた後、水層をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、粗１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オールを生成し、これを、Karl Fischer滴定に基づきＨ_２Ｏ＜５００ppmを達成するためにＴＨＦで追跡した。粗生成物（３０６ｇ、８３wt％、収率９５％）を、工程３において直接使用した。¹H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, and 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 and 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 and 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 and 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。¹³C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CDCl₃) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。

工程２．１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン
１０Ｌジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム２４１ｇ（２．８７mol、２．３０当量）及び脱イオン水５Ｌを入れた。得られた溶液を、固体が溶解する（均質に）まで、１０〜２０分間撹拌した。清澄な溶液に、ジクロロメタン１．００Ｌ中の溶液として（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５０ｇ（１．２５mol、１．００当量）を入れた。さらなるジクロロメタン４Ｌを、反応器に入れた。二相の溶液を撹拌し、Ｔ_ｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。トリホスゲン（１２６ｇ、４２４mmol、０．３４０当量）を、ほぼ等量ずつ２回に分けて、約６分間隔てて反応器に入れた。トリホスゲンの添加により、わずかな発熱が見られたことに留意すべきである。得られた濁った溶液をＴ_ｉｎｔ＝２〜５℃で３０分間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は、＞９９Ａ％変換（２２０nm）を示した。ジクロロメタン層を除去し、無水硫酸塩で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約１．５Ｌに濃縮したところ、白色の固体の微粒子を生じた。溶液を濾過し、減圧により、濃い油状物に濃縮して、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン２３９ｇ（９３．７wt％、収率７９．４％）を得た。¹H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。この物質を、更に精製することなしに工程３において使用した。

工程３．（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
乾燥させた１０Ｌジャケット付き反応器に、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール（１６７ｇ、８１．７wt％、６１０mmol、１．００当量）、１−ブロモ−４−（（Ｓ）−１−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（２１９ｇ、９３．７wt％、９１１mmol、１．５０当量）、無水テトラヒドロフラン（３．００Ｌ）そして次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、４０９mL、２．７３mol、４．５０当量）を窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を撹拌し、１９時間還流し（Ｔ_ｉｎｔ＝６７〜６９℃、Ｔ_ｅｘｔ＝７５℃）、その時点でＨＰＬＣ分析により、１−クロロ−５−メチル−３−フェニル−ヘキサ−５−エン−３−オール約１Ａ％（２２０nm）の残留を示した。暗色の溶液をＴ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却した。テトラヒドロフラン２リットルを、減圧下での蒸留により除去した。残留した暗色の溶液を、酢酸エチル４．０Ｌ及びヘキサン１．０Ｌで希釈した。得られた溶液を、塩化水素の１．０Ｍ水溶液４．０Ｌで洗浄した（注：洗浄液は僅かに発熱性である）。この水溶液を分け、残留有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、次に、減圧により油状物に濃縮した。得られた物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ１．７４kg）に付して、物質（５９wt％、３．１：１所望のジアステレオマー（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを支持するジアステレオマー比、収率３２．３％）１３７．８ｇを得た。この物質を、更に精製することなしに工程４において使用した。

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：¹H-NMR スペクトロスコピー (500 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.42-7.35 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2), 5.55 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 13.8 及び 26.4 Hz, 2 H), 2.37-2.25 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.1 Hz, 3 H)。¹³C-NMR スペクトロスコピー (125 MHz, CD₂Cl₂) δ 152.5, 141.5, 140.1, 138.3, 130.6, 128.1, 128.0, 126.9, 124.4, 120.2, 115.3, 82.4, 52.1, 50.1, 35.6, 29.8, 23.4, 14.5。

（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの分析データ：¹H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 5.60 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60 (dd, J= 13.9 及び 19.4 Hz, 2H), 2.28 (dt, J= 3.3 及び 13.7 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 3 H)。¹³C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CD₂Cl₂) δ 153.4, 142.5, 141.0, 140.1, 131.8, 129.3, 128.9, 127.8, 125.3, 121.5, 116.3, 83.9, 53.2, 51.0, 36.6, 31.3, 24.3, 15.4。

工程４．（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
１．０Ｌの２口ＲＢＦに、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１３５．８ｇ、５９wt％、３．１：１ｄｒ、１９３mmol、１．００当量）、ジクロロメタン（７００mL）、そして次に、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、７０％、９５．３ｇ、３８６mmol、２．０当量）を入れた。得られた溶液を室温で（Ｔ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃）１時間撹拌し、ここでＨＰＬＣ分析が＞９９Ａ％（２２０nm）変換を示した。得られた溶液をメチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７００mLで希釈し、３０wt％チオ硫酸ナトリウム溶液１×５００mL及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液１×５００mLで洗浄した。洗浄手順を、ｍ−ＣＰＢＡのＨＰＬＣサンプルピークに相当する該有機溶液のＨＰＬＣトレースのピークが＜２．５Ａ％（２２０nm）になるまで繰り返し、この実施例においては、洗浄手順を３回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に、減圧により油状物に濃縮した。得られた物質を、無水テトラヒドロフラン２００mLで希釈し、次に、減圧により濃い油状物に濃縮して、（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを得、これを工程５において直接使用した。

工程５．（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
オーブン乾燥させた２．０Ｌの３口ＲＢＦに、粗（６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び無水ＴＨＦ７５０mLを入れた。得られた溶液を撹拌し、Ｔ_ｉｎｔ＝２〜３℃に冷却した。撹拌した清澄な溶液に、テトラヒドロフラン（Super Hydride、３４８mL、３４８mmol、１．８当量）中の１．０Ｍ水素化トリエチルホウ素リチウムを入れた。添加は発熱性であるので、添加をＴ_ｉｎｔ＝＜８℃に保持するようコントロールした。得られた溶液をＴ_ｉｎｔ＝２〜３℃で１．５時間撹拌し、次に、Ｔ_ｉｎｔ＝１０〜１３℃に２．５時間かけて温め、ここでＨＰＬＣ分析が約９４Ａ％（２２０nm）変換を示した。撹拌した溶液に、過酸化水素（水４００mLで希釈した３５wt％水溶液９５．７mL、１．０８mol、５．６０当量）の溶液を入れた。添加は非常に発熱性であるので、添加をＴ_ｉｎｔ＝＜２５℃に保持するようコントロールした。得られた溶液をメチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１．００Ｌで希釈し、水１．００Ｌで洗浄し、続いてチオ硫酸ナトリウムの約３０wt％溶液５００mLで洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に、減圧により濃縮した。得られた物質を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル、シリカ６００ｇ）に付して、両ジアステレオマーからなる物質（１．９８：１ｄｒ）６８ｇ及び所望のジアステレオマー（＞９９：１ｄｒ）４１ｇを得た。混合した画分からなる物質を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）２５０mL及びヘプタン（抗溶媒）２００mLから再結晶化し、濾過すると、生成物（２２０nmで９５．７Ａ％、７４：１ｄｒ）３１．３ｇを得た。２つのサンプルを合わせて、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２工程操作で収率８３．６％）７２．３ｇを得た。¹H-NMR スペクトロスコピー (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.61 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J= 2.5, 5.4 及び 11.6 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J= 5.7, 12.0 及び 14.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J= 2.6, 4.8 及び 14.0 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.49 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。¹³C-NMR スペクトロスコピー (100 MHz, CDCl₃) δ 153.2, 142.6, 138.5, 131.6, 129.13, 129.10, 128.0, 125.3, 121.6, 84.2, 71.4, 54.1, 53.3, 36.4, 33.6, 32.1, 30.8, 15.6。

調製２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ｃｌ_２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得た。

（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンから調製した。

調製３
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

コバルト（II）錯体の調製
５０mLフラスコに、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，１，２，２−テトラメチルエテンジアミン（０．４３０ｇ、０．７８mmol、１．０当量）、ＥｔＯＨ（１７mL）、及びＣｏ（ＯＡｃ）_２（０．１３９ｇ、０．７８mmol、１．０当量）を入れた。混合物を脱ガスし、次に、窒素下で３時間加熱還流して、室温に冷ました。沈殿物を濾過し、紫色の固体をＥｔＯＨ（１０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、コバルト（II）錯体０．３５３ｇ（７５％）を得た。

エタノール（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−メチルアリル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．１８mmol）、調製が直前に記載されているコバルト（II）錯体（８mg、０．０１当量）、ＴｓＣＮ（２５７mg、１．２当量）、及びＰｈＳｉＨ_３（１３７mg、１５７μL、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、ヘキサン中の２５〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（２６７mg、収率５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分法）ｔ_Ｒ＝１．８９分、ｍ／ｚ４４１、４４３（Ｍ＋１）

調製４
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル

３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（４６７mg、１．０６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３８mg、２当量）、ＫＯＡｃ（３３３mg、３．２当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７mg、０．０３３当量）を、乾燥ＤＭＳＯ（６mL）で混合した。混合物を脱ガスし、Ｎ_２ガスを３回再充てんした。次に、混合物を、Ｎ_２ガスの保護下で９０℃にて一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１５mL）、ブライン（２×１０mL）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、残留物を、ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する４０ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル（３９３mg、収率７６％）を得た。

調製５
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル
方法１

工程１．１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール
２５０mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ_３（５．５８ｇ、２２．６mmol）及びＴＨＦ（４０mL）を入れた。混合物を室温で３．５時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０M、２１mL、２１．０mmol）の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．５２２ｇ、１３．５mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩（１８時間）撹拌しながら８℃にゆっくり温めた。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（３．００４９ｇ、９７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．７９分、ｍ／ｚ２１３、２１１（Ｍ−ＯＨ）^＋；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J＝13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J＝13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J＝7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -116.52 (m)。

工程２．（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
ＴＨＦ（１０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（０．４１３ｇ、１．８mmol、１．０当量）、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（０．５０１ｇ、２．２mmol、１．２当量）、及びＤＢＵ（０．７３８ｇ、４．８mmol、２．７当量）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、更に精製することなしに次の工程において直接使用した。

分析試料を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つのジアステレオマーを得た。

異性体１：（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝２．０３分、ｍ／ｚ４２０、４１８（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.07 (t, J＝8.5 Hz, 2H), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.24 (d, J＝7.0 Hz, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -115.07 (m)。
異性体２：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．９８分、ｍ／ｚ４２０、４１８（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J＝7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J＝7.0 Hz, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -114.91 (m)。

工程３
ＥｔＯＨ（５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．０６７ｇ、２．５５mmol、１．０当量）、調製３に記載のコバルト（II）触媒（０．０１６ｇ、０．０２６４mmol、０．０１０当量）、ＴｓＣＮ（０．５５５ｇ、３．０６mmol、１．２当量）、及びＰｈＳｉＨ_３（０．２９４ｇ、２．７２mmol、１．０７当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル１．０１３ｇ（８９％）を固体として得た。３分間クロマトグラフィーにおいてＬＣ−ＭＳｔ_Ｒ＝１．８３、１．８６分、ｍ／ｚ４４５、４４７（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.60-5.56 (m, 1H), 3.00-1.94 (m, 7H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.35-1.32 (m, 1.5H), 1.27-1.24 (m, 1.5H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -113.08 (m), -113.69 (m)。

工程４
ＴＨＦ（１２mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．３３２ｇ、０．７４６mmol）及びＭｅＩ（１．４０ｇ、１３当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M ＬｉＨＭＤＳ溶液２．４mL（２．４mmol、３．２当量）を−７８℃で加えた。得られた混合物を、周囲温度にゆっくり上昇させながら、一晩撹拌した。反応混合物をブライン（１mL）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（SunFire（商標）Prep C₁₈ OBD（商標）５μm １９×５０mmカラム、１０％→９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＣＦ_３ＣＯＯＨ８分間、次に９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＣＦ_３ＣＯＯＨ２分間、流速２０mL／min）により精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル０．２５４７ｇ（７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．８９分、ｍ／ｚ４５９、４６１（ＭＨ^＋）；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 5.41 (q, J＝7.0 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.42 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)；¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ -116.50 (m)。

方法２

工程１
ＴＨＦ（５０mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（１８．６ｇ、０．１mol）の溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２６０mL）とＴＨＦ（６５mL）の混合物中の亜鉛粉末（１３ｇ、０．２mol）の十分に撹拌した懸濁液に加えた。ＴＨＦ（５０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（３６．４ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。反応混合物は穏やかな発熱性であり、自発的に還流を開始した。還流が停止した後、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣは、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンが完全に反応しなかったことを示した。ＴＨＦ（３０mL）中の３−ヨード−２−メチルプロパ−１−エン（１８．２ｇ、０．１mol）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５０：１→３０：１→５：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（１７ｇ、収率７６％）を油状物として得た。

工程２
ＴＨＦ（８０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（３．１５ｇ、１３mmol）、（Ｓ）−（−）−１−（−ブロモフェニル）エチルイソシアナート（３．５ｇ、１６mmol）、及びＤＢＵ（８ｇ、３３mmol）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、収率：３８％）を得た。

工程３
ＥｔＯＨ（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．１３ｇ、４．９mmol）、調製３に記載のコバルト（II）触媒（０．０３２ｇ、０．０５３mmol）、ＴｓＣＮ（１．１１ｇ、６．１２mmol）、及びＰｈＳｉＨ_３（０．６ｇ、５．５４mmol）の混合物を、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．８４ｇ、８１．１％）を得た。

調製６
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

ＤＭＳＯ（８mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（７３０mg、１．５９mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８０mg、１．８９mmol）、ＫＯＡｃ（４８０mg、４．８９mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５mg、０．０４２mmol）を窒素雰囲気下で加えた。形成された混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１９１mg、２３．７％）を得た。

調製７
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

ＤＭＳＯ（６mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．４９１０ｇ、１．１７mmol、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３９２５ｇ、１．５５mmol、１．３当量）、ＫＯＡｃ（０．３６９６ｇ、３．７６mmol、３．２当量）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３１６ｇ、０．０３８６mmol、０．０３３当量）の混合物を、Ｎ_２下、９０℃で２０時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン０．４７７６ｇ（８７％）を白色の固体として得た。

調製８

テトラヒドロフラン（６０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５ｇ、１２．５mmol）の溶液に、ＢＨ_３ＴＨＦ（２５mL、ｌmol/L、２５mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成された混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ（３mol/L、１０mL）及びＨ_２Ｏ_２（１５mL）を、上記混合物に加えた。反応が終了したら、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５ｇ、４０％）を得た。¹H NMR: (400MHz, CDCl₃)：δ =1.48 (t, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.93-1.98(m, 2H), 2.17-2.28 (m,3H), 3.57 (t, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H)。

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

調製９
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

ＤＭＳＯ（３０mL）中の（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２ｇ、４．８mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５８ｇ、６．３mmol）、ＫＯＡｃ（１．５１ｇ、１５．４mmol）及びＰｄＣｌ_２（１３０mg、０．１６mmol）を窒素雰囲気下で加えた。形成された混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１．７ｇ、７７％）を得た。¹H NMR: (400MHz, CDCl₃): δ =1.18 (t, 1H), 1.33 (S, 11H), 1.43 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.88 (m,2H), 2.1-2.3 (t, 3H), 2.7(m, 1H)，3.5 (m, 2H), 5.5 (m, 1H),6.72 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H),7.48 (m, 2H)。

（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

調製１０
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１．１−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール
テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解した２−メトキシ−１−フェニル−エタノン（５．００ｇ）を、テトラヒドロフラン中の２M アリルマグネシウムクロリド（２１mL）に室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に、１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０mL）を加えた。得られた混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。収量：６．４０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋

工程２．５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール
ＯｓＯ_４（水中の４％、２mL；あるいは、Ｋ_２ＯｓＯ_４を使用してもよい）、続いて、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５．２０ｇ）を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（１０mL）中の１−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール（１．１０ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液（１０mL）を加え、得られた混合物を室温で更に１．５時間撹拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、残留した混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を良好な純度（約９５％）で得た。収量：１．２０ｇ（理論値の９６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ−Ｈ］⁻

工程３．３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド
ＮａＩＯ_４（５．２０ｇ）を、５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール（１．１０ｇ）、ジクロロメタン（１０mL）、及び水（５mL）の氷浴中で冷却した混合物に加えた。混合物を、冷却浴中で周囲温度に温めながら、激しく撹拌し、この温度で一晩更に撹拌した。次に、水（２０mL）及びジクロロメタン（５０mL）を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、標記化合物を得、これを、次の反応工程（グリコール開裂）に直接付した。
収量：０．９４ｇ（定量）

工程４．４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（０．９３ｇ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３（０．９８ｇ）、及び酢酸（０．２７mL）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド（０．９０ｇ）の溶液に所与の順番で約１０〜１５℃にて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水（５０mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）を加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、溶媒を除去して、標記化合物を得、これを、更に精製することなしに続く反応工程に付した。収量：１．８０ｇ（定量）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７８／３８０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程５．３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
トリホスゲン（１５７mg）を、ジクロロメタン（５mL）中の４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール（１：１ジアステレオマー混合物、２００mg）及びＥｔＮｉＰｒ_２（９１μL）氷冷溶液に加えた。得られた溶液を、冷却しながら２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３）により精製して、標記化合物を別々の画分で得た。

異性体１：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン。収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (d, J＝7.1 Hz, 3H), 2.19 (td, J＝11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.49 (d, AB信号のB部分, J＝10.6 Hz, 1H), 3.53 (d, AB信号のA部分, J＝10.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J＝7.0 Hz, 1H), 6.80 (dm, J＝8.4 Hz, 2H), 7.27 (dm, J＝8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H)。
異性体２：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン。収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^{＋ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (d, J＝7.2 Hz, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (d, AB信号のB部分, J＝10.6 Hz, 1H), 3.55 (d, AB信号のA部分, J＝10.6 Hz, 1H), 5.35 (q, J＝7.2 Hz, 1H), 7.19 (dm, J＝8.4 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.53 (dm, J＝8.4 Hz, 2H)。

調製１１
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド

工程１
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．４８mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２４０mg、２．４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１６４mg、１．４mmol）を０℃で加えた。反応溶液を、室温で１時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を濃縮して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（２３４mg、９８％）を得、これを、更に精製することなしに次の工程に使用した。

工程２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（２３４mg、０．２４mmol）の溶液に、ＮａＨ（８２mg、３．４mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、Ｎ−メチルアセトアミド（２０４mg、２．８mmol）を、上記混合物に加えた。形成された混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５０mg、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔＲ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４９７、４９５、４７５、４７３。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ =1.41 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H)。

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを、工程２においてピロリジン−２−オンを使用し、類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

調製１２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３ｇ、７．５mmol）の溶液を、混合物が青色に変化するまで、−７８℃でＯ_３にて処理した。次に、ＮａＢＨ_４（２８５mg、７５mmol）を溶液に０℃で加え、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 4H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 6H)。

調製１３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ジクロロメタン（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．７５mmol）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３９０mg、３．７５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（２５６mg、２．２５mmol）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮して、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル−メタンスルホナート（３５２．８mg、９８％）を得、これを、更に精製することなしに次の工程に使用した。

工程２
アセトニトリル（１０mL）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル−メタンスルホナート（３６０mg、０．７５mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（２０７mg、１．５mmol）の溶液に、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（１２１mg、４．６mmol）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．４３mg、１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝５０９、５０７。¹H NMR (CDCl₃): 1.48 (t, 3H), 2.05-2.41 (m, 7H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 3H);7.35 (m, 3H)。

（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを、類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。

調製１４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
アセトン（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４５０mg、１．０１mmol）の溶液に、水（１０mL）中のＫＭｎＯ_４（１９０mg、１．２mmol）及びＮａＩＯ_４（１．５ｇ、７．２mmol）の溶液を加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェン−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（５４０mg、粗）を得、これを、精製することなしに次の工程に使用した。

工程２
ＭｅＯＨ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェン−イル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸（５４０mg、１．２４mol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（５mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１５０mg、２７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ =1.49 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.77-3.08 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.52 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.28 (m, 2H)。

工程３
ＴＨＦ（２０mL）中の２−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）酢酸メチル（１５０mg、０．３３mmol）、及びテトライソプロポキシチタニウム（１８９mg、０．６６mmol）の溶液に、３．０M エチルマグネシウムブロミド（４mL、１２mmol）を窒素下、室温で加えた。次に、混合物を２時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２．５１mg、２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 0.03 (m, 1H), 0.18 (m, 1H), 0.49 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 2H)。

調製１５
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド

ＤＭＦ（５mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピルメタンスルホナート（１８０mg、０．３６mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４．６mg、０．３６mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１５３mg、１．１mmol）を、上記混合物に加えた。形成された混合物を、４０℃で３時間撹拌した。反応が終了した後、反応をＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１００mg、５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝５１１、５０９。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ =1.45 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.83-1.97 (m, 3H), 2.1-2.2 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (m, 3H)。

実施例１
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２−メチルニコチノニトリル

工程１
ＨＢｒ水溶液（４８％、１．２５ｇ、７．５mmol）中の６−アミノ−２−メチル−ニコチノニトリル（１ｇ、７．５mmol）の溶液に、臭素（２．４ｇ、１５mmol）を０℃で加えた。水（５mL）中のＮａＮＯ_２（１．３ｇ、１９mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。溶液を氷水（２０mL）に注いだ。水性混合物をＮａＯＨ（１N、５mL）で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（５００mg、３４％）を得た。

工程２
乾燥１，４−ジオキサン（５mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（Ｓ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、０．８４mmol）及び６−ブロモ−２−メチルニコチノニトリル（１６４mg、０．８４mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１mL、２M）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４０mg）を加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（５mL）及びＥｔＯＡｃ（５mL）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×８mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＨＰＬＣ精製後、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２−メチルニコチノニトリル（１００mg、２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３６３分、ｍ／ｚ＝４１２；¹H NMR (CDCl₃): δ 1.02 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.10-2.22 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.15-7.32 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 1H)。

実施例２
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（Ｓ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２２３分、ｍ／ｚ＝５２３．３；¹H NMR (CDCl₃) 0.66-0.71 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.24(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.57(m, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.72 (m, 3H), 8.18 (m, 1H), 8.97 (s, 1H)

実施例３
Ｎ−tert−ブチル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び６−ブロモ−Ｎ−tert−ブチルニコチンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３２３分、ｍ／ｚ＝５３９．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.35 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.56 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.69-7.74 (m, 3H), 8.13 (m, 1H), 9.00 (s, 1H)

実施例４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ベンゼン（８０mL）とＤＭＡ（８mL）の混合物中のエチル３−ヨードプロパノアート（８ｇ、３５mmol）と亜鉛銅（４．５ｇ、７０mmol）の混合物を、Ｎ_２下、６０℃で４．５時間加熱した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．２ｇ、１．８mmol）を加え、続いて、シクロプロパンカルボニルクロリド（３．７ｇ、３５mmol）を加えた。混合物を６０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、１N ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、エチル４−シクロプロピル−４−オキソブタノアート（４．２ｇ）を得、これを、精製することなしに次の工程に使用した。

工程２
ＥｔＯＨ（２０mL）中のエチル４−シクロプロピル−４−オキソブタノアート（２．２ｇ、１３mmol、粗）とＮ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（３．３mL、８５％、５６mmol）の混合物を、４時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００mL）と水（２０mL）の混合物で処理した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、６−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピリダジン−３−オール（２００mg、１１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 0.79 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 2.26 (m, 4H)。

工程３
ＡｃＯＨ（６mL）中の６−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピリダジン−３−オール（２００mg、１．５mmol）の溶液に、Ｂｒ_２（６９５mg、４．４mmol）を７０℃で加えた。混合物を７０℃で１５分間撹拌し、更にＢｒ_２（６９５mg、４．４mmol）を加えた。この混合物を２時間還流し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、６−シクロプロピル−４，５−ジヒドロピリダジン−３−オール（１８２mg、９１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 0.75 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.25 (d, 1H)。

工程４
ＰＯＣｌ_３（１５mL）中の６−シクロプロピルピリダジン−３−オール（１８２mg、１．３mmol）の混合物を１時間還流し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０mL）で０℃にて処理した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、３−クロロ−６−シクロプロピルピリダジン（１８５mg、８９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.11 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)。

工程５
１，４−ジオキサン（９mL）中のＳ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８６８mg、１．８mmol）、３−クロロ−６−シクロプロピルピリダジン（３５０mg、２．２６mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５０９mg、０．７mmol）及び２M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（４．６mL）の混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（６０mL）で処理し、酢酸エチル（３６０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１０４．５mg、１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０６８分、ｍ／ｚ＝４７２．３；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.06 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.55 (d, 1H), 7.74 (d, 2H)。

実施例５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
及び
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−３−メチルピリダジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

異性体の標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４，６−ジクロロ−３−メチルピリダジンの反応により調製した。

異性体１：ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．６分、ｍ／ｚ＝４８０、４８２（Ｍ＋１）；¹H NMR (CD₃OD) 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 5.61 (q, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (m, 3H), 2.26 (td, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
異性体２：ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝４８０、４８２（Ｍ＋１）；¹H NMR (CD₃OD) 7.58 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.23 (td, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。

４，６−ジクロロ−３−メチルピリダジンを、WO 2003/041712（中間体Ａ３、ｐ１２）に記載の手順に従って調製した。

実施例６
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−tert−ブチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−アン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−ブロモ−６−tert−ブチルピリダジンから調製した。３−ブロモ−６−tert−ブチルピリダジンを、実施例４工程１〜４に記載のものと類似の手順に従って、工程４においてＰＯＣｌ_３の代わりにＰＯＢｒ_３を使用して、塩化ピバロイルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２０８分、ｍ／ｚ＝４８８．３；¹H NMR (CD₃OD) 0.94 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.57 (d, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.81 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.20 (d, 1H)

実施例７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
濃Ｈ_２ＳＯ_４（１００mL）中の３−クロロ−６−メチルピリダジン（１２．８ｇ、１００mol）の撹拌した溶液に、粉末Ｋ_２Ｃｒ_２Ｏ_７（３５．３ｇ、１２０mmol）を５０℃でゆっくり加えた。反応混合物を、５０℃で４時間撹拌し、氷水に注意深く注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。溶媒を真空下で除去して、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（９．２５ｇ、５９％）を得、これを次の工程において直接使用した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): δ 8.21 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J＝4.8 Hz, 1H)。

工程２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０mL）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（１２．５ｇ、０．０７８mol）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（１１．６ｇ、０．０３９mol）、Ｅｔ_３Ｎ（５５mL、０．４mol）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６ｇ、０．０７８mol）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。塩を濾過し、真空下での溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド（１３．５ｇ、８６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz): δ 8.08 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 8.06 (s, 3H)。

工程３
ＴＨＦ（６００mL）中の６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド（１３．５ｇ、０．０６５９mol）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（４３．２ml、０．１３mol）をＮ_２下で−７８℃にて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、そして濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）エタノン（９．３ｇ、収率９０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.03 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H)。

工程４
ＴＨＦ（５mL）中の１−（６−クロロピリダジン−３−イル）エタノン（１２０mg、０．７５７mol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．３８mL、１．１４mol）を加え、−７８℃で３０分間そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、生成物（１：２ＰＥ／ＥｔＯＡｃＡ）を得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 1.61 (s, 6H), 3.30 (m, 1H ), 7.76 (d, 1H), 8.00 (d, 2H )。

工程５
ジオキサン（５mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５０mg、０．１０４mmol）、２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−プロパン−２−オール（２０mg、０．１５１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３０mg、０．０４６mmol）、２M Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（０．４mL）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０mL）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを分取ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０３１分、ｍ／ｚ＝４９０．３；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.89 (s, 1H), 0.96 (s, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.57 (d, 3H ), 1.66 (m, 6H), 2.15 (s, 2H ), 2.28 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.82 (m, 2H), 8.05 (m, 2H)。

実施例８
Ｎ−tert−ブチル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド

工程１
ＤＭＥ（６mL）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３６mg、０．２mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０mg、０．０２mmol）をＮ_２下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２mL）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（９６mg、０．２mmol）を加えた。混合物を、Ｎ_２下、１００℃で更に２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）−エチル）−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸（６３mg、６０％）を得た。

工程２
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）中の６−（４−（Ｓ−１−（Ｓ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリダジン−３−カルボン酸（４７９mg、１．０mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（２mL、１０mmol）、ＨＯＢｔ（６７５mg、５mmol）、ＥＤＣＩ（９８５mg、５mmol）、及び２−メチルプロパン−２−アミン（４３８mg、６mmol）をＮ_２下、０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨＣｌ（１N）の添加によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−tert−ブチル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）−エチル）−フェニル）−ピリダジン−３−カルボキサミド（２３０mg、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３７２分、ｍ／ｚ＝４７３．１；¹H NMR (CDCl₃): δ 1.07 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.48 (m, 9H), 1.52 (d, 3H), 2.04 ( m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.8 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.25 (m, 1H)。

実施例９
Ｎ−tert−ブチル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド

標記化合物を、実施例８に記載のものと類似の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４０４分、ｍ／ｚ＝５４０．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.33 (s, 3H), 1.46 (s, 3H),1.51 (s, 9H), 1.59 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.83 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.32 (m, 1H)

実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド

標記化合物を、実施例８に記載のものと類似の手順に従って、工程２においてシクロプロピルアミンを使用して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２２１分、ｍ／ｚ＝４５７．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.67 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.3 (s, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 5.7 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.8 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H)

実施例１１
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド

標記化合物を、実施例８に記載のものと類似の手順に従って、工程２においてシクロプロピルアミンを使用して、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５２４．３；¹H NMR (CDCl₃) 0.71 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.59 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.84 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 8.34 (m,1H)

実施例１２
（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１１．３７ｇ、２８．５mmol）の溶液に、ＢＨ_３ＴＨＦ（８０mL、ｌmol/L、４mmol）を窒素雰囲気下で０℃にて加えた。混合物を２時間撹拌し、水の添加によりクエンチした。ＮａＯＨ溶液（３mol/L、１６mL）及びＨ_２Ｏ_２（４５mL）を、上記混合物に加えた。反応が終了したら、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４．３２ｇ、３６．４％）を得た。¹H NMR: (400MHz, CDCl₃): δ 1.48 (t, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.17-2.28 (m,3H), 3.57 (t, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H)。

工程２
（Ｒ）−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５００mg、１．２mmol）をアセトン２０mLに溶解し、氷浴中で冷却した。混合物に、Jones試薬（０．７mL、１．８mmol）をゆっくり加え、１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン（３０mL）と水（３０mL）の混合物に溶解した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（３００mg、６０％）を得た。

工程３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（１ｇ、２．２３mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．３７ｇ、１１．５mmol）を０℃で加えた。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を除去して、３−（Ｒ−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−プロパノイルクロリド（０．８５ｇ、８２％）を得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）中の３−（Ｒ−３−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）−プロパノイルクロリド（０．８５ｇ、１．９mmol）とアセトヒドラジド（０．７４ｇ、１０mmol）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（１．０１ｇ、１０mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ’−アセチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンヒドラジド（０．９ｇ、９７％）を得た。

工程４
ＴＨＦ（２mL）中のＮ’−アセチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンヒドラジド（０．１ｇ、０．２１mmol）の溶液に、Burgess試薬（７５mg、０．３１５mmol）を加えた。密閉したバイアルを、マイクロ波中で１００℃にて１５分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（５８mg、収率：５９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 1.49-1.51 (m, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.43-2.45 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 5.61-5.63 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 3H)。

工程５
乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４９０mg、１．０４mmol）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２４mg、１．６７mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（３２６mg、３．３３mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．３mg、０．０３１mmol）をＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で３時間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別し、水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３９５ｇ、収率：７３．６％）を得た。

工程６
（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロ−６−メチルピリダジンを、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って反応させて、（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８４分、ｍ／ｚ＝４９９．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.50 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 3H), 8.06 (m, 1H)

実施例１３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順により、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−クロロ−５−フルオロピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３２７分、ｍ／ｚ＝３９１．９；¹H NMR (CDCl₃) 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 8.12 (m, 2H), 8.61 (m, 2H)

実施例１４
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

小型の撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４２mmol）、５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン（１９mg、０．０８３mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７mg、０．０８３mmol）、水（０．１mL）及びジオキサン（１mL）を入れた。混合物をＮ_２で１０分間散布し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２mg、０．００３mmol）を加えた。混合物をＮ_２で１０分間散布し、マイクロ波中で１１０℃にて１０分間加熱した。混合物をＭｅＯＨ（１mL）で希釈し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、標記化合物（１２．１mg、５８％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４９８；¹H NMR (CD₃OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.50 (2H), 3.12 (m, 1H), 5.60 (q, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.58 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 9.88 (s, 1H)

実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１６７分、ｍ／ｚ＝５１５．２；¹H NMR (CDCl₃) 0.65 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.09 (m, 6H),1.51 (m, 3H),2.26 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.83 (m,1H), 2.98 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.25 (m, 7H), 8.02 (m, 1H) , 8.89 (m, 2H)

実施例１６
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２３７分、ｍ／ｚ＝５２４．３；¹H NMR (CDCl₃) 0.62 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 7H), 8.00 (s, 1H), 8.88 (s, 2H)。

実施例１７
Ｎ−tert−ブチル−５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−Ｎ−tert−ブチルピリミジン−２−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２８７分、ｍ／ｚ＝５３１．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 3H),1.49 (s, 9H), 1.54 (m,3H), 2.04 (s, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.34 (m,1H), 2.78 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.84(s, 1H), 8.85 (s, 2H)。

実施例１８
（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０３５分、ｍ／ｚ＝４８４．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.57 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.88 (s, 2H)。

実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２５２分、ｍ／ｚ＝５４２．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.61 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.06-2.24 (m, 5H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.71-2.89 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.35 (s,1H), 7.61 (m, 2H), 8.01 (s, 1H)。

実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２１９分、ｍ／ｚ＝４６２．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.51 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.06-2.24 (m, 5H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.71-2.89 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.61 (m, 2H), 8.01 (s, 1H)

実施例２１
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２６２分、ｍ／ｚ＝５２９．３；¹H NMR (CDCl₃) 0.63 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.02 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.81-2.99 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 8.14 (s, 1H)

実施例２２
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチルチアゾール−４−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３１５分、ｍ／ｚ＝４７８．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.18 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.11 (d, 3H), 2.14 (s, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.94 (s, 1H)

実施例２３
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチルチアゾール−５−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３５１分、ｍ／ｚ＝５５８．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.13 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.51 (d, 3H), 2.15-2.32 (m, 5H), 2.41 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.70 (m, 2H), 8.08 (m, 1H)

実施例２４
Ｎ−tert−ブチル−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチルチアゾール−５−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２９２分、ｍ／ｚ＝５４５．４；¹H NMR (CDCl₃) 1.25 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 8.00 (m, 1H)。

実施例２５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
及び
Ｎ−tert−ブチル−５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

工程１
ナトリウム（２３ｇ、１mol）を、乾燥ＥｔＯＨ（２５０mL）と乾燥Ｅｔ_２Ｏ（２００mL）の混合物に窒素下で溶解した。混合物を、氷水浴中で０℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（７３ｇ、０．５mol）をＥｔ_２Ｏ（２５mL）に溶解して、滴下し、反応混合物を３０分間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（２５mL）中のＣＨ_３ＣＮ（２０．５ｇ、０．５mol）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収して、ナトリウム（Ｚ）−１−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−オラート（９０ｇ）を得、これを精製することなしに使用した。

工程２
ＣＨＣｌ_３（８０mL）中のナトリウム（Ｚ）−１−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−オラート（１．４４ｇ、８．７８mmol）の懸濁液に、エチルエーテル中のＨＣｌ（５mL）を加えた。ｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（１．１６ｇ、８．７８mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し、沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮して、１−tert−ブチル５−エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（１．２ｇ、３７％）を得、これを分取ＴＬＣにより精製した。¹H NMR: δ 1.34 (m, 3H), 1.66 (s, 9H), 4.36 (m, 2H), 5.84 (s, 1H)。

工程３
濃ＨＣｌ溶液（１８mL）中のｔ−ブチル５−エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（１．１ｇ、３．０mmol）の溶液に、水（２mL）中のＮａＮＯ_２（４１４mg、６．０mmol）の溶液を０℃で３分間かけて加えた。水（３mL）中のＫＩ（１．２６ｇ、７．５mmol）の溶液を反応混合物に５分間かけて加え、その結果、窒素が発生した。反応混合物を５分間撹拌した。水を加え、水性の混合物をＥＡで抽出し、ＮａＳ_２Ｏ_３（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６００mg、７５％）を得、これを分取ＴＬＣにより精製した。¹H NMR: δ 1.31 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 6.90 (s, 1H)。

工程４
乾燥ＣＨ_３ＣＮ（１０mL）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６００mg、２．５６mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（６０９mg、４．５１mmol）の溶液に、ＭｅＩ（９７４mg、６．７７mmol）を加えた。混合物を、Ｎ_２下、室温で一晩撹拌した。出発物質が消失したことをＴＬＣが示した後、固体を濾過した。溶媒を除去し、残留物を精製して、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル及び５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを得た。
異性体１：¹H NMR: δ 1.29 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 6.88 (s, 1H)。
異性体２：

工程５
乾燥ジオキサン（６mL）中の工程４の生成物の異性体１（２００mg、０．７１mmol）及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２８５mg、０．６０mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．６mL、１．２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３０mg）を加えた。添加後、混合物を窒素下、１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−（Ｓ−１−（Ｓ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）−エチル）−フェニル）−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸メチル異性体１（２８０mg、９２％）を得、これを分取ＴＬＣにより精製した。¹H NMR (CDCl₃): δ 1.09 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.19 (m, 6H), 2.34 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 5.66 (m, 1.H), 7.31 (m, 6H), 7.52 (m, 3H)。

工程６
乾燥ＭｅＯＨ（６mL）中の３−（４−（Ｓ−１−（Ｓ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）−エチル）−フェニル）−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸メチル異性体１（２８０mg、０．５５mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．１０mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、ＭｅＯＨを真空下で除去した。１N ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えてｐＨ＝６〜７に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）−エチル）−フェニル）−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸異性体１（２００mg、７４％）を得、これを分取ＴＬＣにより精製した。

工程７
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６mL）中の３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）−エチル）−フェニル）−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸異性体１（１００mg、０．２１mmol）、２−メチルプロパン−２−アミン（３１mg、０．４２mmol）、ＥＤＣＩ（８３mg、０．４２mmol）、ＨＯＢｔ（５７mg、０．４２mmol）、及びＤＩＥＡ（１mL）の０℃の混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、溶媒を真空下で除去して、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−メチル−ピラゾール−５−カルボキサミド異性体１（２１mg、１９％）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４７５．３；¹H NMR (CDCl₃): δ 1.09 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 2.22 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 5.68 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.50 (d, 2H)。

Ｎ−tert−ブチル−３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−メチル−ピラゾール−５−カルボキサミド異性体２を、工程５〜７に記載のものと類似の手順に従って、工程４の生成物の異性体２から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３３５分、ｍ／ｚ＝４７５．３；1H NMR (CDCl3) 1.12 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.54 (d, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.18-2.39 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.71 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.34 (m, 4H)

実施例２６
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９６２分、ｍ／ｚ＝５２６．３；¹H NMR (CD₃OD) 0.86 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.49 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 6H), 7.45( m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.96 (s, 2H)。

ＮＭＰ（１５mL）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３ｇ、１．５５mmol）の溶液に、２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２２４ｇ、２．２mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（０．４３ｇ、３．１mmol）を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えた後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、予備ＴＬＣにより精製して、５−ブロモ−２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン（０．２ｇ、５１％）を得た。

実施例２７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９３２分、ｍ／ｚ＝５１２．３；¹H NMR (CD₃OD) 0.86 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.49 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.95 (s, 2H)。

５−ブロモ−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジンを、実施例２６の５−ブロモ−２−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリミジンに関する記載のものと類似の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロピリミジン及び２−メチルイミダゾールから調製した。

実施例２８
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−（シクロペンチルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝２．２３分、ｍ／ｚ＝５１５、４５７；¹H NMR (CD₃OD) 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 1.70 (2H), 1.85 (4H), 2.05 (2H), 2.17 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.46 (2H), 3.05 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.58 (q, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.25-7.40 (6H), 7.70 (t, 1H), 7.77 (d, 2H)。

実施例２９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
乾燥ＤＭＦ（１０mL）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（６００mg、３．１３mmol）の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（１．０９mL、３．２３mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１３mg、０．１６１mmol）をＮ_２下で加えた。混合物を１００℃で３時間、及び室温で１６時間撹拌した。混合物をエーテル（２０mL）で希釈し、ＫＦ水溶液（水３mL中のＫＦ５ｇ）で処理した。混合物を室温で１時間激しく撹拌し、その後、圭藻土で濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン（３５０mg、収率６１％）を得た。

工程２
ＴＨＦ（１５mL）中の２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン（３５０mg、１．９mmol）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１N、１５mL）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ３：１）により精製して、１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（２６８mg、収率９０％）を得た。

工程３
ＴＨＦ（２０mL）中の１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（２６８mg、１．７mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．６８mL、８．０４mmol）を、窒素下で−７８℃にて加えた。溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ３：１）により精製して、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１５０mg、収率５１％）を得た。

工程４
ＤＭＥ（６mL）中の２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（３０mg、０．１７mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０mg、０．０１mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６０mg、０．１２５mmol）を加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２mL）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２１mg、収率２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５１２、４９０、４７２、４３２；¹H NMR (CD₃OD): δ 1.02 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.61 (s, 6H), 2. 02 (s, 1H), 2.18 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 5H), 8.10 (m, 2H), 8.92 (s, 2H)。

実施例３０
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）ピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝４７４；¹H NMR (CD₃OD) 0.96 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.50 (2H), 3.12 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 5.59 (q, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.18 (3H), 7.25-7.40(5H), 7.57 (d, 2H), 7.98 (m, 1H)。

実施例３１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＤＭＳＯ（０．７mL）と水（１．４mL）の混合物中のシアン化ナトリウム（１６８．３５mg、３．３６mmol）、トリエチレンジアミン（６０mg、０．５２mmol）の溶液に、ＤＭＳＯ（１．３mL）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００mg、２．５９mmol）の溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（５００mg、収率１００％、粗生成物）を得た。

工程２
ＴＨＦ（２０mL）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（３００mg、１．６３mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（５．４３mL、１６．３mmol）を窒素下で−７８℃にて加えた。溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを分取ＴＬＣ（３：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（９９mg、収率３０．２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 2.70 (s, 3H), 8.90 (m, 2H)。

工程３
ＴＨＦ（１０mL）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（９９mg、０．５０mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．６５mL、４．９５mmol）を窒素下で−７８℃にて加えた。形成された溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを分取ＴＬＣ（３：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（５０mg、収率：４６．７７％）を得た。

工程４
ＤＭＥ（６mL）中の２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０mg、０．１４mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０mg、０．０１mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６０mg、０．１２５mmol）を加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２mL）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１７mg、収率２５．１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４９０；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.61 (s, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 8.92 (s, 2H)。

実施例３２
４１０８．１００２−００７実施例２０
６−メチル−６−フェニル−３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−ピリジルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２、ｔ_Ｒ＝１．８１９分、ｍ／ｚ＝３４５．１。¹H NMR (CDCl₃) 1.80 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 7.30-7.60 (m, 8H), 7.85 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 9.30-9.50 (b, 2H)。

実施例３３
４１０８．１００２−００７実施例３３
６−メチル−６−フェニル−３−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（３−ブロモフェニル）−６−メチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ピリジルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２、ｔ_Ｒ＝１．３２９分、ｍ／ｚ＝３４５．１。¹H NMR (CDCl₃) 1.70 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.27-7.50 (m, 9H), 8.60 (b, 1H)。

実施例３４
４１０８．１００２−００７実施例２０５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−３−ボロン酸から調製し、続いて、（ｉ）オゾン及び（ii）ＮａＢＨ_４で処理した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝４０３；¹H NMR (CDCl₃) 1.50 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 5.62 (q, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.20-7.32 (m, 8H), 7.73 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。

実施例３５
４１０８．１００２−００７実施例２１０
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例１２工程１に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝２．２分、ｍ／ｚ＝４１７；¹H NMR (CDCl₃) 1.48 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 5.66 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.28 (q, 8H), 7.52 (d, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.63 (m, 1H)。

実施例３６
４１０８．１００２−００７実施例２１１
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例１２工程１に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．５分、ｍ／ｚ＝４１７；¹H NMR (CDCl₃) 1.32 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 5.62 (q, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.20-7.32 (m, 8H), 7.73 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。

実施例３７
４１０８．１００２−００７実施例２１４
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−３−ボロン酸から調製し、続いて、（ｉ）オゾン及び（ii）ＮａＢＨ_４で処理した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４１２分、ｍ／ｚ＝４２１．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.52 (d, 3H), 2.03-2.17 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.68 (m, 1H)。

実施例３８
４１０８．１００２−００７実施例２２２
３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

ＴＨＦ（１．５mL）中の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）テトラ−ヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０mg、０．０７mmol）と３−クロロ−過安息香酸（８４mg、０．４９mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加え、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド（２．８３mg、９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．６２３分、ｍ／ｚ＝４３３．２；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ =1.54 (t, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.35-2.39 (m,2H), 2.49 (m,1H),3.1 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 6H), 7.58 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.49 (m, 1H)。

実施例３９
４１０８．１００２−００７実施例２３０
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
テフロンで被覆した撹拌子を備えた１６mm培養試験管に、乾燥ＤＭＳＯ（４mL）及び乾燥メタノール（１．５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８７mg、０．２０９mmol）、トリエチルアミン（６０μL、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０mg、０．２当量）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３５mg、０．４当量）の溶液を加えた。管をセプタム及びパラフィルムテープで密閉した。反応混合物を、長い針を通してＣＯガスで１分間パージした。ＣＯガスで充てんしたバルーンを、ＣＯ雰囲気を維持するために取り付けた。反応混合物を８５℃に予熱した油浴中に沈め、激しく撹拌した。１２時間後、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を薄いセライトパッドで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（３５mL）で洗浄した。濾液を３％ＨＣｌ水溶液（１０mL）、水（２×８mL）及びブライン（２×７mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をヘキサン中の１０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲル１２−ｇのカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）安息香酸メチル（６８．４mg、８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１、ｔ_Ｒ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝３９８。¹H NMR (CDCl₃) 7.79 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (t, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.69 (m, m, 2H), 5.07 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.54 (d, 3H)。

工程２
４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）安息香酸メチルをＬｉＯＨで処理して、４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）安息香酸を得た。

工程３
４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）安息香酸（４０mg、０．１０４mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６mL）に溶解した。０℃で、塩化チオニル（１mL、過剰量）をゆっくり加えた。１０分後、混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６mL）に再溶解した。ＮａＨＣＯ_３（２２mg、２．５当量）及びアセトヒドラジド（１２mg、１．５当量）をゆっくり加えた。室温で１時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で濾過し、水（５mL）、５％ＨＣｌ水溶液（２×５mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４mL）、ブライン（４mL）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗Ｎ’−アセチル−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）ベンゾヒドラジド（３４mg、７４％）を、更に精製することなしに次の工程に使用した。

工程４
Ｎ’−アセチル−４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）ベンゾヒドラジド（４mg、０．００９mmol）を５：１トルエン／ピリジン（１．５mL）に溶解した。五硫化リン（８．１mg、２当量）を加え、混合物を、マイクロ波オーブン中で１３０℃にて２５分間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、５％ＨＣｌ（２×５mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４mL）、ブライン（４mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２．４３mg（６１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．７分、ｍ／ｚ＝４３８；¹H NMR (CDCl₃) 7.66 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.69 (m, 2H), 5.07 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.56 (d, 3H)。

実施例４０
４１０８．１００２−００７実施例２３５
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例１２工程１に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メトキシピリジン−５−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３ｔ_Ｒ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４４７；¹H NMR (CDCl₃) 1.01 (d, 1 H), 1.10 (d, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 2.00-2.07 (m, 1 H), 2.21-2.30 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H), 2.35 (m, 1H), 3.87 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.31 (m, 3 H), 7.61 (d, 1 H), 8.22 (s, 1H)。

実施例４１
４１０８．１００２−００７実施例２３６
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１２工程２に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例８工程２に記載のものと類似の手順を使用して、アンモニアを用いて、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３７２分、ｍ／ｚ＝４４８．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.52 (d, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.92-7.08 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.74 (m, 1H)。

実施例４２
４１０８．１００２−００７実施例２４４
（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２，４−ジメチルチアゾール−５−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝４５１；¹H NMR (CDCl₃) 7.26 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.76-5.64 (m, 2H), 5.06 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)。

実施例４３
４１０８．１００２−００７実施例２５８
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４８mmol）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２０mg、３当量）、ＣｕＩ（１．４mg、１５％mol）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−トランスシクロヘキサンジアミン（２mg、３０％mol）、Ｋ_３ＰＯ_４（２０mg、２当量）を乾燥トルエン（２mL）で混合し、マイクロ波オーブン中で１３０℃にて１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより生成物のピークが分った。混合物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈し、水（２mL）、ブライン（３mL）により洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をヘキサン中の５〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲル４−ｇのカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（９．７mg、４３％）生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝４７４；¹H NMR (CDCl₃) 7.86 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.01 (dd, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.76-5.64 (m, 2H), 5.05 (dd, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 1.54 (d, 3H)。

実施例４４
４１０８．１００２−００７実施例２８１
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３ｔ_Ｒ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４５９．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.40 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.70-1.98 (m, 3H), 2.11-2.33 (m, 3H), 2.95 (m, 1H),3.50-3.63 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.97 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.87-7.90 (m ,1H), 8.78 (m, 1H)。

実施例４５
４１０８．１００２−００７実施例２９１
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例１２工程１に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピラゾール−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．８０８分、ｍ／ｚ＝３６２．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.48 (d, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 5.61 (q, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.19-7.30 (m, 6H ), 7.43 (d, 2H), 7.52 (s, 1H)。

実施例４６
４１０８．１００２−００７実施例２９２
（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−フルオロピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．８４分、ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J＝3 Hz), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J＝8 Hz), 5.80-5.68 (m, 2H), 5.11-5.03 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.41-2.21 (m, 3H), 1.55 (d, 3H, J =7 Hz)。

実施例４７
４１０８．１００２−００７実施例２９５
３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１２工程２に記載のものと類似の手順を使用し、続いて、実施例８工程２に記載のものと類似の手順で、アンモニアを用いて、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３８１分、ｍ／ｚ＝４３０．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.56 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 3H), 2.18-2.37 (m, 5H), 2.51 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 5.29-5.61 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 8H), 7.77 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.72 (s, 1H)。

実施例４８
４１０８．１００２−００７実施例２９６
３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１２工程２に記載のものと類似の手順を用いて、続いて、実施例８工程２に記載のものと類似の手順で、アンモニアを用いて、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３２７分、ｍ／ｚ＝４３０．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.49 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 2.12-2.34 (m, 5H), 2.44 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.19-7.42 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.76 (m ,2H)。

実施例４９
４１０８．１００２−００７実施例２９８
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１２工程１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．５分、ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｎａ）；¹H NMR (CDCl₃) 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.74-7.71 (dd, 1H, J＝2, 9 Hz), 7.41-7.27 (m, 7H), 7.05 (dd, 2H, J＝3, 8 Hz), 5.74-5.68 (m, 1H), 4.27-4.24 (t, 1H, J＝6, 6 Hz), 3.60-3.57 (t, 1H, J =6, 6 Hz), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.73-1.70 (1H, m), 1.57 (d, 3H, J＝7 Hz), 1.41-1.37 (m, 1H)。

実施例５０
４１０８．１００２−００７実施例３００
３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

標記化合物を、３８に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４７６分、ｍ／ｚ＝４４５．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.56 (d, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.18-2.37 (m, 5H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.70 (q, 1H), 7.03 (q, 2H ), 7.26-7.38 (m, 9H), 8.20 (d, 1H), 8.49 (s, 1H)。

実施例５１
４１０８．１００２−００７実施例３０２
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−フルオロピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．８４分、ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.58 (t, 1H, J= 1.5, 1.5 Hz), 8.44 (d, 1H, J＝3Hz), 7.51-7.48 (ddd, 1H, J＝9, 4, 2 Hz), 7.33-7.262 (m, 4H), 7.04 (at, J＝9, 9 Hz), 6.98 (d, 2H, 8 Hz), 5.76-5.66 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H) 2.31-2.18 (m, 2H), 1.55 (d, 3H, J＝7 Hz)。

実施例５２
４１０８．１００２−００７実施例３０４
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３ｔ_Ｒ＝１．１０６分、ｍ／ｚ＝４６０．２；¹H NMR (CD₃OD) 1.54 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.56 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 8H), 7.93 (m, 1H), 8.28 (m ,1H)。

実施例５３
４１０８．１００２−００７実施例３０５
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．６９４分、ｍ／ｚ＝４６５．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.34 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.18-2.32 (m, 3H), 2.95 (m, 1H),3.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.69 (m, 1H), 7.01 (m, 4H), 7.24 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.34 (m ,1H)。

実施例５４
４１０８．１００２−００７実施例３０６
（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−クロロピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．９７分、ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.68 (d, 1H, J =2 Hz), 8.59 (d, 1H, J＝2 Hz), 7.94 (t, 1H, J＝2,2 Hz), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.04 (ap q, 2H, J＝9, 17 Hz), 5.75-5.65 (m, 2H), 5.12-5.02 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.41-2.17 (m, 3H), 1.56 (d, 3H, J＝7 Hz)。

実施例５５
４１０８．１００２−００７実施例３０７
Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、ＭｅＳＯ_２Ｃｌでの処理により、（Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．５２５分、ｍ／ｚ＝４８０．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.52 (d, 3H), 2.05-2.32 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.86 (m, 1 H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H),4.73 (s, 1H), 5.63 (q, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.05-7.22 (m, 2H ), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.71 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.66 (s, 1H)。

実施例５６
４１０８．１００２−００７実施例３１１
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.71 (d, 1H, J＝6 Hz), 7.78 (d, 1H, J＝6 Hz), 7.7 (s, 1H), 7.49 (t, 2H, J =7, 7 Hz), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.09-7.02 (aq, 2H, J＝9, 17 Hz), 5.73 (q, 1H, J＝7, 14 Hz), 4.27 (t, 1H, J＝6, 6 Hz), 3.60 (t, 1H, J＝6, 6 Hz), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.41-2.25 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 2H) 1.73-1.64 (m, 1H), 1.58 (d, 3H, J＝7 Hz), 1.40-1.33 (m, 1H)。

実施例５７
４１０８．１００２−００７実施例４３０
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４６２分、ｍ／ｚ＝４２０．１８；¹H NMR (CDCl₃) 1.48 (d, 3H), 2.03-2.30 (m, 5H), 2.85 ( m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.98 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 8.62 (m, 1H)。

実施例５８
４１０８．１００２−００７実施例４３１
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０４９分、ｍ／ｚ＝３９１；¹H NMR (CDCl₃) 1.06-1.19 (d, 6H), 1.50 (s, 3H), 2.11-2.38 (m, 6H), 2.80 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 8.60 (d, 1H)。

実施例５９
４１０８．１００２−００７実施例４３２
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９０５分、ｍ／ｚ＝４３５．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.22-1.37 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.07-2.31 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 6.97 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.57-7.70 (m, 4H), 8.60 (m, 1H)。

実施例６０
４１０８．１００２−００７実施例４３３
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９７６分、ｍ／ｚ＝４４８；¹H NMR (CDCl₃) 1.50 (d, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 5H), 2.41 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 7.00 (m, 4H), 7.18 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 8.58 (d, 1H)。

実施例６１
４１０８．１００２−００７実施例４３４
Ｎ−（３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０３６分、ｍ／ｚ＝５１２．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.49 (d, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.97 (m, 4H), 7.16 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.60 (m, 1H)。

実施例６２
４１０８．１００２−００７実施例４３５
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−メチルピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．８６８分、ｍ／ｚ＝４４９．２；¹H NMR (CD₃OD) 1.28 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.06 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.73 (m, 3H)。

実施例６３
４１０８．１００２−００７実施例４３６
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．８８７分、ｍ／ｚ＝４５０．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.54 (d, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.06 (d, 3H), 5.64 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.38 (m, 1H)。

実施例６４
４１０８．１００２−００７実施例４３７
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３ｔ_Ｒ＝１．１１１分、ｍ／ｚ＝４７８．２３；¹H NMR (CDCl₃) 1.15 (d, 6H), 1.55 (d, 3H), 2.17-2.29 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.70 (m, 1H) 6.80 (d, 1H), 7.03 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 8.30 (s, 1H)。

実施例６５
４１０８．１００２−００７実施例４３８
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３分、ｍ／ｚ＝４８７．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.25-1.37 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.58 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.35 (m, 4H), 7.86 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H)。

実施例６６
４１０８．１００２−００７実施例４３９
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２５４分、ｍ／ｚ＝４７７．２１；¹H NMR (CDCl₃) 1.55 (d, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.15-2.34 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.66 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H)。

実施例６７
４１０８．１００２−００７実施例４４０
Ｎ−（３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３２７分、ｍ／ｚ＝５４２．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.33 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.20-2.39 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.60 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 8.29 (s, 1H)。

実施例６８
４１０８．１００２−００７実施例４４１
３−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド（７０mg、０．１６mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３５mg、０．７９mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（１０mg、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８７分、ｍ／ｚ＝４６４．１７；¹H NMR (CDCl₃): 1.51 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.12-2.28 (m, 5H), 2.43 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.65 (m, 1H)。

実施例６９
４１０８．１００２−００７実施例４４２
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−クロロピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝４６９。

実施例７０
４１０８．１００２−００７実施例４４３
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４６７。

実施例７１
４１０８．１００２−００７実施例４４４
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド

工程１
乾燥ＴＨＦ（１５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１ｇ、２．４mmol）の溶液に、ＢＨ_３．ＴＨＦ（５mL、１M）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（１mL）、ＮａＯＨ水溶液（０．５mL、３Ｍ）及びＨ_２Ｏ_２（０．５mL、３０％）を連続して加えた。混合物を室温で２〜３時間撹拌し、水（８mL）で希釈した。ｐＨを、０．５N ＨＣｌで６〜７に調整した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、３８％）を得た。

工程２
１，４−ジオキサン（６mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２５０mg、０．６mmol）、５−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルボロン酸（１６３mg、０．９mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５０mg、２０％）及びＣｓ_２ＣＯ_３水溶液（２M、２mL）の混合物を、Ｎ_２下、１００℃で一晩加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（２２０mg、粗生成物）を得た。

工程３
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（３０mg、０．１mmol）を、ＥｔＯＨ（５mL）中の無水ＮＨ_３に溶解した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド（１０mg、３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０２２分、ｍ／ｚ＝４７８；¹H NMR (CD₃OD): 1.31 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.04-7.17 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.97 (m, 1H)。

実施例７２
４１０８．１００２−００７実施例４４５
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド

標記化合物を、実施例７１工程３に記載のものと類似の手順に従って、アンモニアの代わりにジメチルアミンを使用して、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０８６分、ｍ／ｚ＝５０６．３；¹H NMR (CDCl₃) 0.87 (m, 1H), 1.21-1.37 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 7.03-7.18 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.81 (m, 1H)。

実施例７３
実施例
４１０８．１００２−００７実施例４４６
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド

標記化合物を、実施例７１工程３に記載のものと類似の手順に従って、アンモニアの代わりにメチルアミンを使用して、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０５５分、ｍ／ｚ＝４９１．１２；¹H NMR (CD₃OD) 1.18 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)。

実施例７４
４１０８．１００２−００７実施例４４７
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド及びピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９０６分、ｍ／ｚ＝４４８．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.59 (d, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.84 (d, 2H)。

実施例７５
４１０８．１００２−００７実施例４４８
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９４５分、ｍ／ｚ＝４３５．５；¹H NMR (CD₃OD) 1.56 (d, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 8.39 (s, 2H)。

実施例７６
４１０８．１００２−００７実施例４４９
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９７６分、ｍ／ｚ＝４６３．８；¹H NMR (CDCl₃) 1.09 (d, 6H), 1.49 (d, 3H), 2.16 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.56 (d, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.94-7.05 (m, 4H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 8.47 (d, 1H)。

実施例７７
４１０８．１００２−００７実施例４５０
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸

標記化合物を、実施例１２工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝４６３。

実施例７８
４１０８．１００２−００７実施例４５１
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．７９３分、ｍ／ｚ＝４６２．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.51 (d, 3H), 2.12-2.38 (m, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 5.10-5.34 (d, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 8.46 (d, 1H)。

実施例７９４１０８．１００２−００７実施例４５２
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、（ｉ）Jones試薬、（ii）ＭｅＯＨ、ＳＯＣｌ_２及び（iii）ＭｅＭｇＢｒでの処理により、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９９２分、ｍ／ｚ＝４７７．５；¹H NMR (CDCl₃) 1.08 (d, 6H), 1.15 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.15-2.34 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.96 (t, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)。

実施例８０
４１０８．１００２−００７実施例４５３
Ｎ−（３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２のＮ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９６４分、ｍ／ｚ＝５２５．２１；¹H NMR (CDCl₃) 1.31-1.43 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.07-2.09 (m, 2H), 2.13-2.47 (m, 3H), 2.83 (d, 6H), 3.01 (m, 3H), 4.35 (s, 1H), 5.66 (m, 1H) 7.07 (m, 2H), 7.14 (m ,2H), 7.29 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.78 (d, 1H)。

実施例８１
４１０８．１００２−００７実施例４５４
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順を使用し、続いて、ジシアミルボランの処理により、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．１分、ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.50 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.17-6.99 (m, 4H), 5.73 (q, 1H), 4.28 (t, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.31 (m, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.58 (d, 3H)。

実施例８２
４１０８．１００２−００７実施例４５５
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程1
ＤＭＳＯ（６mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（０．４９１０ｇ、１．１７mmol、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３９２５ｇ、１．５５mmol、１．３当量）、ＫＯＡｃ（０．３６９６ｇ、３．７６mmol、３．２当量）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３１６ｇ、０．０３８６mmol、０．０３３当量）の混合物を、Ｎ_２下、９０℃で２０時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン０．４７７６ｇ（８７％）を白色の固体として得た。

工程２
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４３mmol）、２−ブロモチアゾール（１４mg、２当量）、２M Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（０．５mL）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２をＴＨＦ（０．６mL）と混合し、マイクロ波オーブン中で１４０℃にて２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物をＥｔＯＡｃ（８mL）で希釈した。水（２mL）、１％ＨＣｌ水溶液（２mL）及びブライン（１．５mL）で洗浄した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６．０mg、３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分法）ｔ_Ｒ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。

工程３
（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６．０mg、０．０１４mmol）を乾燥ＴＨＦ（２mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ_３−ＴＨＦ（１．０M、１００μL、過剰量）をゆっくり加えた。１０分後、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが分った。混合物を水（１mL）でクエンチした。ＮａＢＯ_３（約４mg）を加えた。混合物を４０分撹拌し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（３．４mg、５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分間法）ｔ_Ｒ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.71 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.54 (d, 3H)。

実施例８３
４１０８．１００２−００７実施例４５６
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例１２に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２，４−ジメチルチアゾール−５−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝４６９；¹H NMR (CDCl₃) 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.03 (q, 4H), 5.68 (q, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.55 (d, 3H)。

実施例８４
４１０８．１００２−００７実施例４５７
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１２工程２に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例８工程２に記載のものと類似の手順で、アンモニアを用いて、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 7.04 (m, 4H), 5.69 (q, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.55 (d, 3H)。

実施例８５
４１０８．１００２−００７実施例４６８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９７６分、ｍ／ｚ＝８０５．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.50 (d, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.67 (m, 3H), 8.59 (d, 1H)。

実施例８６
４１０８．１００２−００７実施例４６９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．５４２分、ｍ／ｚ＝４３０．２３；¹H NMR (CDCl₃) 1.02-1.15 (d, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.09-2.21 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.15-7.30 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。

実施例８７
４１０８．１００２−００７実施例４７０
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４１６．２１；¹H NMR (CD₃OD) 1.30 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.29-7.40 (m, 6H), 7.67 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.55 (d, 1H)。

実施例８８
４１０８．１００２−００７実施例４７１
３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９３２分、ｍ／ｚ＝４３０．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.52 (d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.13-7.32 (m, 6H), 7.56 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.57 (d, 1H)。

実施例８９
４１０８．１００２−００７実施例４７２
Ｎ−（３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド及びピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０１７分、ｍ／ｚ＝４９４．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.37-1.48 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14-7.29 (m, 6H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.58 (d, 1H)。

実施例９０
４１０８．１００２−００７実施例４７３
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−メチルピリジン−２−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８６分、ｍ／ｚ＝４３１．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.33 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.22-7.37 (m, 6H), 7.55 (t, 1H), 7.64 (d, 2H)。

実施例９１
４１０８．１００２−００７実施例４７４
Ｎ−（３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド及びピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４６６分、ｍ／ｚ＝４９７．３；¹H NMR (CDCl₃) 1.33 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 4.30 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.77 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.93 (s, 1H)。

実施例９２
４１０８．１００２−００７実施例４７５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２６９分、ｍ／ｚ＝４３２．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.50 (d, 3H), 2.05-2.35 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.17-7.35 (m, 6H), 7.81 (d, 1H), 8.32 (s, 1H)。

実施例９３
４１０８．１００２−００７実施例４７６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．９８９分、ｍ／ｚ＝４０３．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.13-2.28 (m, 6H), 2.47 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.70 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.21-7.38 (m, 6H), 7.58 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)。

実施例９４
実施例
４１０８．１００２−００７実施例４７７
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド及び６−メトキシピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３１６分、ｍ／ｚ＝５２４．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.28-1.38 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.18-7.32 (m, 7H), 7.62 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H)。

実施例９５
４１０８．１００２−００７実施例４７８
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−アミノピリジン−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９６３分、ｍ／ｚ＝４３１．８；¹H NMR (CDCl₃) 1.36 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.56(m, 2H), 5.05 (s,1H), 5.65 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 8.12 (s, 1H)。

実施例９６
４１０８．１００２−００７実施例４７９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９２８分、ｍ／ｚ＝４４４．４；¹H NMR (CDCl₃) 1.50 (d, 3H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.26-2.39 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.24-7.38 (m, 7H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.75 (d, 1H)。

実施例９７
４１０８．１００２−００７実施例４８０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．８６６分、ｍ／ｚ＝４４４．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.04-1.16 (d, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.14-2.25 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.20-7.33 (m, 9H), 8.45 (d, 1H)。

実施例９８
４１０８．１００２−００７実施例４８１
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９１７分、ｍ／ｚ＝４４４．４；¹H NMR (CDCl₃) 1.51 (d, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 5H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 5.50-5.68 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.74 (d, 1H)。

実施例９９
４１０８．１００２−００７実施例４８２
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８８分、ｍ／ｚ＝５０８．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.36 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 3.02 (m ,2H), 4.19 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 8.47 (d, 1H)。

実施例１００
４１０８．１００２−００７実施例４８３
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を使用し、続いて、ＮａＨ及びＭｅＩでの処理により、そして実施例１２工程１に記載のものと類似の手順を使用してヒドロホウ素化により、（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及びピラゾール−３−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３ｔ_Ｒ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝４４２．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.29 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.83-2.03 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.18-2.37 (m, 3H), 2.75-2.96 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19-7.37 (m, 7H), 7.43 (d, 2H)。

実施例１０１
４１０８．１００２−００７実施例５０２
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−シアノピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔＲ＝１．５８、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｎａ）；1H NMR (CDCl3) 8.93 (d, 1H), 8.01 (dt, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.25 (m,1 H), 7.07 (m, 5H), 5.74 (q, 1H), 4.28 (t, 1H), 3.59 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.53 (m, 1H)。

実施例１０２
４１０８．１００２−００７実施例５１０
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）アセトアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８、ｍ／ｚ＝４８６．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.21-1.38 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.61-1.90 (m, 3H), 2.05 (d, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.11-3.33(m, 2H), 5.65(m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。

実施例１０３
４１０８．１００２−００７実施例５１１
Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）メタンスルホンアミド及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１２、ｍ／ｚ＝４９４；¹H NMR (CDCl₃) 1.48 (d, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.20-2.41 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.56 (d, 1H)。

実施例１０４
実施例
４１０８．１００２−００７実施例５１２
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９９２、ｍ／ｚ＝４９８．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.21 (m, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.61-1.95 (m, 5H), 2.12 (m, 1H), 2.26 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.11 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (m,1H), 7.23 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 8.41 (d, 1H)。

実施例１０５
実施例
４１０８．１００２−００７実施例５１５
（Ｓ）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８４、ｍ／ｚ＝５２０．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.52 (d, 3H), 2.11-2.29 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 3H), 3.11-3.22 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 7.06 (d, 2H),7.24-7.36 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.73(d, 1H)。

実施例１０６
４１０８．１００２−００７実施例５１７
（Ｒ）−６−（３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）プロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．００１、ｍ／ｚ＝５３４．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.22-1.33 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.83-2.03 (m, 2H), 2.12-2.38 (m, 5H), 2.83-2.91 (m, 5H), 2.93-3.13 (m, 5H), 5.68 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.36(d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。

実施例１０７
４１０８．１００２−００７実施例５１９
６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物の異性体１、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．２８、ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.84 (d, 1H, J =6.1 Hz), 7.81 (d, 1H, J＝5.9 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J＝8.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J＝8.20 Hz), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.09 (t, 2H, J＝8.6 Hz), 5.81 (q, 1H, J＝7.2 Hz), 2.89 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.31 (dt, 1H, J＝13.9, 3.7 Hz), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.38 (d, 3H, J＝7 Hz)。

標記化合物の異性体２、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンを、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．１８、ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.83 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J＝7.3 Hz), 7.32 (br m, 2H), 7.16 (d, 2H, J＝6.7), 7.04 (t, 2H, J =7.6 Hz), 5.77 (q, 1H, J＝6.7 Hz), 3.05 (br m, 1H), 2.89 (s, 3H, 2.42-2.32 (m, 2H), 2.23 (br m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (d, 3H, J＝6.7 Hz)。

実施例１０８
４１０８．１００２−００７実施例５４２
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモピラジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１５７、ｍ／ｚ＝４５８；¹H NMR (CDCl₃) 1.31 (m, 1H), 1.52 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.09-2.32 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.91 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)。

実施例１０９
４１０８．１００２−００７実施例５４３
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．８６、ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.87 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.72 (t, 3H), 7.18 (m, 2H), 6.98 (m, 4H), 5.67 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.49 (d, 3H)。

実施例１１０
４１０８．１００２−００７実施例５４４
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−シアノピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１５９、ｍ／ｚ＝４４２．４；¹H NMR (CD₃OD) 1.21 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.82 (s, 1H)。

実施例１１１
実施例
４１０８．１００２−００７実施例５４５
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−シアノピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３０１、ｍ／ｚ＝４１６；¹H NMR (CDCl₃) 1.09 (d, 6H), 1.49 (d, 3H), 2.09-2.22 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.92-7.01 (t, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.88 (s, 1H)。該化合物を還流しているイソプロピルアセタートに溶解し、ゆっくり放冷して、融点１５５〜１５７℃の固体を得た。

実施例１１２
４１０８．１００２−００７実施例５４６
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１９７、ｍ／ｚ＝４３５．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.21-1.37 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 5.65 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.42 (d, 1H)。

実施例１１３
４１０８．１００２−００７実施例５４７
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−クロロピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４０１、ｍ／ｚ＝４３６．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.53 (d, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.92 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.71 (d, 2H)。

実施例１１４
４１０８．１００２−００７実施例５４８
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０９、ｍ／ｚ＝４５０；¹H NMR (CDCl₃) 1.26-1.39 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.50 (t, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.21 (m, 1H),7.33 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.77 (d, 2H)。

実施例１１５
４１０８．１００２−００７実施例５４９
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９９６、ｍ／ｚ＝４６１．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.35 (m, 1H), 0.17 (m, 3H), 0.51 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 2.11(s, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.56 (s,3H), 2.71 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.49 (d, 1H)。

実施例１１６
４１０８．１００２−００７実施例５５０
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９２６、ｍ／ｚ＝４７２．２；¹H NMR (CD₃OD) 1.31 (s, 3H), 1.41 (s, 1H), 1.58 (d, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.61 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.68 (d, 1H)。

実施例１１７
４１０８．１００２−００７実施例５５１
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９８９、ｍ／ｚ＝５０８．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.53 (d, 3H), 2.17-2.32 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.72 (d, 1H)。

実施例１１８
４１０８．１００２−００７実施例５５２
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−６−（２−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。

実施例１１９
実施例
４１０８．１００２−００７実施例５５３
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１、ｍ／ｚ＝５２２．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.23 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.68-1.99 (m, 3H), 2.11-2.31 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.84-3.08 (m, 3H), 5.68 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25(m, 4H), 7.31 (m, 4H), 8.43 (d, 1H)。

実施例１２０
４１０８．１００２−００７実施例５５４
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０８６、ｍ／ｚ＝４６１．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.34 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.88 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 5.65 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.29-7.38 (m, 4H)。

実施例１２１
４１０８．１００２−００７実施例５５５
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１８５、ｍ／ｚ＝４５９．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.11 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.91 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.37 (m, 4H), 7.43 (s, 2H)。

実施例１２２
４１０８．１００２−００７実施例５５６
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０９２、ｍ／ｚ＝４７９．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.38 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.38 (m, 2H)。

実施例１２３
４１０８．１００２−００７実施例５５７
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３５４、ｍ／ｚ＝４９３；¹H NMR (CDCl₃) 1.18 (d, 6H), 1.48 (d, 3H), 2.08-2.21 (m, 5H), 2.36 (m, 1H), 2.53 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.98 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 7.28 (m, 2H)。

実施例１２４
４１０８．１００２−００７実施例５５８
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−２−メチルピリジン１−オキシド

標記化合物を、実施例３８に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．２８、ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.52 (d, J＝6.2 Hz, 1H), 7.56-7.27 (m, 6H), 7.11-7.00 (m, 4H), 5.70 (q, J＝7.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 4H), 1.55 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H)。

実施例１２５
４１０８．１００２−００７実施例５５９
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−アミノ−４−ブロモピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝０．９５１、ｍ／ｚ＝４３２；¹H NMR (CDCl₃) 1.26-1.40 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.54-4.75 (s, 2H), 5.62 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.21-7.33 (m, 7H), 8.00 (m, 1H)。

実施例１２６
４１０８．１００２−００７実施例５６１
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２−メチルピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１５９、ｍ／ｚ＝４５０；¹H NMR (CDCl₃) 1.33 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.60 (m, 1H)。

実施例１２７
４１０８．１００２−００７実施例５６２
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔＲ＝１．０７３、ｍ／ｚ＝４６４．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.21 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.83 (d, 2H)。

実施例１２８
４１０８．１００２−００７実施例５６３
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−クロロピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１７２、ｍ／ｚ＝３９２．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.28-1.40 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.09-2.37 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.88-7.07 (m, 3H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.61-8.80 (d, 1H), 9.18 (s, 1H)。

実施例１２９
４１０８．１００２−００７実施例５６４
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３３２、ｍ／ｚ＝４３６．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.49 (d, 3H), 1.83 (m, 2H), , 2.14-2.28 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.99 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.91 (s, 2H), 9.06 (s, 1H)。

実施例１３０
４１０８．１００２−００７実施例５６９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモピラジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２４９、ｍ／ｚ＝３７４；¹H NMR (CDCl₃) 1.12 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 2.19-2.20 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.78 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.94 (m, 1H)。

実施例１３１
４１０８．１００２−００７実施例５７０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−クロロピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１６７、ｍ／ｚ＝３７４；¹H NMR (CDCl₃) 1.06 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.21-7.36 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.16 (s, 1H)。

実施例１３２
４１０８．１００２−００７実施例５７１
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロピリダジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０６７、ｍ／ｚ＝４３６．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.82 (m, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.51 (t, 3H), 5.68 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 9.08 (d, 1H)。

実施例１３３
４１０８．１００２−００７実施例５７２
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２２８、ｍ／ｚ＝４４５；¹H NMR (CDCl₃) 1.32 (m, 1H) 1.51 (d, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.93 (m, 1H), 3.50 (t, 2H), 5.64 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 2H)。

実施例１３４
４１０８．１００２−００７実施例５７３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１１８、ｍ／ｚ＝４４６；¹H NMR (CD₃OD) 0.96 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.98 (d, 1H)。該化合物を還流している酢酸メチルで溶解し、室温にゆっくり放冷して、固体を融点１４９．５〜１５１．５℃で得た。

方法２

（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを、実施例１３８方法２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロ−６−メチル−ピリダジンから調製した。収量：３．０９ｇ（理論値の６２％）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３５
４１０８．１００２−００７実施例５７４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−クロロ−２−メチルピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１９６、ｍ／ｚ＝４４６；¹H NMR (CD₃OD) 0.92 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.16-7.42 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.61 (d, 1H)。

実施例１３６
４１０８．１００２−００７実施例５７５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−フルオロピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３６３、ｍ／ｚ＝３９０．９；¹H NMR (CDCl₃) 1.11 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.16-2.30 (m, 4H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.43 (d, 1H)。該化合物を還流している酢酸エチルに溶解し、室温にゆっくり放冷して、融点１５９〜１６０℃の固体を得た。

実施例１３７
４１０８．１００２−００７実施例５７６
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＴＨＦ（１５mL）中のＺｎＢｒ_２（１．３３ｇ、６mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．６９ｇ、６mmol）をＮ_２下、−７８℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次の工程に使用した。ＴＨＦ（１５mL）中の５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（１．４２ｇ、５mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３６６ｇ、０．３３mmol）及び調製したＭｅＺｎＢｒ溶液（１０mL）をＮ_２下で０℃にて加えた。混合物を６０℃に５時間加熱し、その間にＭｅＺｎＢｒ溶液（５mL）の第２の部分を加えた。室温に冷ました後、反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（６０mg、７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.63 (s, 3H), 8.82 (s, 2H)。

工程２
１，４−ジオキサン（１mL）中の（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（６１mg、０．１３mmol）、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１８mg、０．１１mmol）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６mg、１０％）及びＣｓ_２ＣＯ_３の水溶液（２mol/L、０．１３mL）の溶液を、一晩加熱還流した。反応物を水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２２mg、３９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): 1.42 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.71-1.99 (m, 4H), 2.11-2.41 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 4H), 7.15-7.33 (m, 4H), 8.70 (s, 2H)。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１８４、ｍ／ｚ＝４５０；¹H NMR (CDCl₃) 1.20 (d, 1H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.71-2.07 (m, 4H), 2.11-2.33 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.46-3.61 (t, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.90-7.11 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 8.57-8.83 (s, 2H)。

実施例１３８
４１０８．１００２−００７実施例５８３
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル
方法１

１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２００mg、０．４２mmol）の溶液に、６−ブロモニコチノニトリル（１２３mg、０．６７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３０mg、０．０４２mmol）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１mL、２M）を加えた。容器をセプタムで密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。１００Ｗのマイクロ波照射を使用し、温度は室温から１２０℃に上昇させた。一度この温度に達すると、反応混合物はこの温度で３０分間保持された。混合物を室温に冷ました後、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（４×２０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル（１２０mg、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３３、ｍ／ｚ＝３９８；¹H NMR (CDCl₃): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.80 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.93 (s, 1H)。

方法２

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．０４mL）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．５０ｇ）及び６−クロロ−ニコチノニトリル（０．２２ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを５分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（５１mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２→８０：２０）により精製して、（Ｓ）−６−（４−｛（Ｓ）−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ニコチノニトリルを油状物（０．５０ｇ）として得、これを、スクラッチすることによりＥｔＯＡｃ（１５mL）とｉＰｒ_２Ｏ（５mL）の混合物から結晶化して、融点１６０〜１６２℃の固体を得た。収量：０．３２ｇ（理論値の６７％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。融点＝１６０〜１６２℃。

実施例１３９
４１０８．１００２−００７実施例５８５
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０４９、ｍ／ｚ＝４５９．１；¹H NMR (CD₃OD) 0.94 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.51 (s, 6H), 3.05 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.45 (m, 1H)。

実施例１４０
４１０８．１００２−００７実施例５８７
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド

ＤＭＳＯ（０．３９mL）中の６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル（５０mg、０．１１mmol）及びＨ_２Ｏ_２（０．０４mL、３０％）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．２７mg、０．０４６mmol）を、室温で一晩撹拌した。反応物に水及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、生成物（９．９５mg、１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０８３、ｍ／ｚ＝４６０．１；¹H NMR (CD₃OD) 1.21 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 5.52 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.98 (s, 1H)。

実施例１４１
４１０８．１００２−００７実施例５８９
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．０１２、ｍ／ｚ＝４６３．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.32 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.88-7.03 (m, 7H), 7.25 (m, 3H)。

実施例１４２
４１０８．１００２−００７実施例５９７
３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、３−（（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル及び４−クロロ−２−メチルピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．５５、ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.96 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.10 (m, 4H), 5.72 (d, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.51 (d, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.27 (d, 3H)。

実施例１４３
４１０８．１００２−００７実施例５９８
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド

ＤＭＳＯ（８mL）中の６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル（１２０mg、０．２６mmol）の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（０．５mL、３０％）及びＫ_２ＣＯ_３（３５mg、０．２６mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（１０mL）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド（５５．４６mg、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４７４、４１６。¹H NMR (CDCl₃): 1.03 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.13-2.26 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.79 (d, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.15-6.38 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.13-7.29 (m, 5H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.15 (d ,1H), 9.05 (s, 1H)。

実施例１４４
４１０８．１００２−００７実施例５９９
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．００１、ｍ／ｚ＝４７７．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.05-1.23 (d, 6H), 1.49 (d, 3H), 2.10-2.23 (m, 4H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.89 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 4H), 7.08 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (d, 2H)。

実施例１４５
４１０８．１００２−００７実施例６０４
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル

標記化合物を、実施例１２工程６に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ’−アセチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンヒドラジドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２６５、ｍ／ｚ＝４９４．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.59 (d, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.33 (m, 5H), 2.48 (s, 2H), 2.52-2.71 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.34-7.58 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.89 (s, 1H)。

実施例１４６
４１０８．１００２−００７実施例６０７
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル

標記化合物を、実施例３９工程４に記載のものと類似の手順に従って、Ｎ’−アセチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンヒドラジドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３０６、ｍ／ｚ＝５１１．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.59 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.99 (m, 1H),3.31 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.72-7.87 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)。

実施例１４７
４１０８．１００２−００７実施例６０９
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．９分、ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）；¹H NMR (CDCl₃) 8.29 (1H, d, J＝5.5 Hz), 7.34 (2H, m), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.02-6.93 (5H, m), 5.67-5.61 (1H, m), 4.05 (3H, s), 3.53 (1H, t, J＝6.41 Hz), 2.97-2.93 (1H, m), 2.33-2.11 (3H, m), 2.06-1.83 (3H, m), 1.67-1.57 (1H, m), 1.50 (3H, d, J＝7.03), 1.36-1.26 (1H, m)。

実施例１４８
４１０８．１００２−００７実施例６１０
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．５分、ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋１）。

実施例１４９
４１０８．１００２−００７実施例６１９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メチル−５−ブロモピリミジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２２１分、ｍ／ｚ＝４６８．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.11-2.28 (m, 4H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.21-7.34 (m, 7H), 8.19 (s, 2H)。

方法２

工程１．５−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピリミジン
５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（５．０ｇ）を、その融点（ｍ_ｐ１７６℃）より上に加熱し、その間に脱カルボキシル化が生じた。周囲温度に冷ました後、タール様の物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０→７０：３０）により精製して、標記化合物を黒色の液体として得た。収量：０．４５ｇ（理論値の６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４５／３４７／３４９（２Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

工程２．（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．６７mL）を、ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．８０ｇ）及び５−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ピリミジン（０．４０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを５分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（８２mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５→８０：２０）、続いて、ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物（３４０mg）を得、これを、スクラッチすることにより１：３ＥｔＯＡｃ／ジイソプロピルエーテルから結晶化して、融点１１２〜１１５℃の固体を得た。収量：０．２５ｇ（理論値の３４％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１５０
４１０８．１００２−００７実施例６２７
６−（４−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド

工程１
乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（６．６ｇ、１５．２mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２４．３mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（４．８ｇ、４８．６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７２mg、０．４６mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃に２０時間温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（６０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４．４ｇ、６０％）を得、これをカラムにより精製した。¹H NMR (CDCl₃): 1.03 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.22 (s, 12H), 1.49 (d, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 5.64 (q, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.51 (d, 2H)。

工程２
乾燥１，４−ジオキサン（５mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５００mg、１．０４mmol）及び６−ブロモニコチン酸メチル（２９２mg、１．３５mmol）の溶液に、ＣｓＣＯ_３（１mL、２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５０mg）を加えた。添加後、混合物をマイクロ波下で１１０℃に３０分間に温めた。ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（５０７mg、８９％）を得、これを分取ＴＬＣにより精製した。¹H NMR (CDCl₃): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.76 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.29-7.47 (m, 6H), 7.78 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)。

工程３
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル（１５０mg、０．３０７mmol）をＮＨ_２Ｍｅ／ＭｅＯＨ（１０mL）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製して、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（５４mg、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１１７分、ｍ／ｚ＝４３０．１；¹H NMR (CD₃OD) 0.93 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.41-2.60 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。

実施例１５１
４１０８．１００２−００７実施例６２９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−メチルピラジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−メチルピラジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２５７分、ｍ／ｚ＝３８８；¹H NMR (CDCl₃) 1.07 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.67 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.76 (s, 1H)。

実施例１５２
４１０８．１００２−００７実施例６３１
５−フルオロ−２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリジン１−オキシド

標記化合物を、実施例３８に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）、４０７；¹H NMR (CD₃OD) 8.37 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 4H), 7.29-7.19 (m, 5H), 6.97 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 5.48 (q, J＝7.0 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.06 (s, 2H), 1.46 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。

実施例１５３
４１０８．１００２−００７実施例６３２
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−クロロピラジン−２−カルボニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｎａ）；¹H NMR (CDCl₃) 8.98 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 5.72 (q, 1H), 4.40 (br s, 1H), 2,98 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.13 (d, 6H)。

実施例１５４
４１０８．１００２−００７実施例６３３
４−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）プロピル）フェニル）−２，６−ジメチルピリジン１−オキシド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１８５分、ｍ／ｚ＝４８９．２；¹H NMR (CDCl₃) 0.96 (t, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.81-2.00 (m, 4H), 2.11-2.22 (m, 5H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.87 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.31 (m, 2H)。

実施例１５５
４１０８．１００２−００７実施例６３４
（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．１６３分、m/z＝464；¹H NMR (CDCl₃) 1.12 (d, 6H), 1.55 (d, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.96-7.05 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (d, 2H)。

実施例１５６
４１０８．１００２−００７実施例６３５
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド

標記化合物を、実施例１５０工程３に記載のものと類似の手順に従って、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチン酸メチル及びジメチルアミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．７０８分、ｍ／ｚ＝４４４．１；¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.18-2.31 (m, 4H), 2.32-2.53 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.71 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.29-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.70 (s, 1H)。

実施例１５７
４１０８．１００２−００７実施例６４０
６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−クロロピラジン−２−カルボニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｎａ）；¹H NMR (CDCl3) 8.98 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.04 (t, 2H), 5.72 (q, 1H), 2,99 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.14 (d, 6H)。

実施例１５８
４１０８．１００２−００７実施例６４４
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２１５分、ｍ／ｚ＝４５０．１；¹H NMR (CD₃OD) 0.92 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 2H), 3.00-3.31 (m, 4H), 5.56 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.69 (d, 2H), 8.08 (s, 1H)。該化合物を還流している酢酸イソプロピルで溶解し、室温にゆっくり放冷して、融点１１０〜１１１．５℃の固体を得た。

実施例１５９
４１０８．１００２−００７実施例６４５
６−（４−｛１−［６−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸アミド

標記化合物を、実施例１４０に記載のものと類似の手順に従って、６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４９３；¹H NMR (CDCl₃) 9.24 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 4.29 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.74 (q, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.17 (d, 6H)。

実施例１６０
４１０８．１００２−００７実施例６５６
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−エトキシ−３−メチルピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．３１４分、ｍ／ｚ＝４８９；¹H NMR (CDCl₃) 1.04 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.13-2.24 (m, 7H), 2.32 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 5.62 (q, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.17-7.27 (m, 7H), 7.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)。

実施例１６１
４１０８．１００２−００７実施例６５７
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．７４分、ｍ／ｚ＝４５６．１；¹H NMR (CDCl₃) 0.61 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.89 (s, 1H)。該化合物を還流している酢酸イソプロピルで溶解し、室温にゆっくり放冷して、融点１９１〜１９４℃の固体を得た。

６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミドを、６−ブロモニコチノイルクロリド及びシクロプロピルアミンから調製した。

実施例１６２
４１０８．１００２−００７実施例６６０
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−エトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２−エトキシ−６−メチルピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２５９分、ｍ／ｚ＝４８９．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.10 (s, 3H),1.15 (s, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.49 (m, 3H), 2.16 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 7H)。

実施例１６３
４１０８．１００２−００７実施例６６１
Ｎ−tert−ブチル−６−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチンアミド

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び６−ブロモ−Ｎ−tert−ブチルニコチンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．８９８分、ｍ／ｚ＝４７２．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.08 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.49 (d, 3H), 2.16 (m, 3H), 2.19 (m, 1H),2.32 (m, 1H),2.42 (m, 3H), 2.79 (m,1H), 4.32 (m,2H), 5.66 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 7H)。

６−ブロモ−Ｎ−tert−ブチルニコチンアミドを、６−ブロモニコチノイルクロリド及びtert−ブチルアミンから調製した。

実施例１６４
４１０８．１００２−００７実施例６６２
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）イソニコチノニトリル

標記化合物を、実施例１３８方法１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモイソニコチノニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４１９分、ｍ／ｚ＝４７８．１；¹H NMR (CD₃OD) 0.93 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.29 (d, 1H)。

実施例１６５
４１０８．１００２−００７実施例６６３
２−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ニコチノニトリル

標記化合物を、実施例１３８方法１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモニコチノニトリルから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３９８．１；¹H NMR (CD₃OD) 0.93 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.50 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.81 (m, 1H)。質量スペクトル (ESI^-): m/z＝500 [M+HCOO]^-

実施例１６６
４１０８．１００２−００７実施例６６５
２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、２，２−ジメチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンニトリル及び３−クロロ−６−メチルピリダジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝４５５；¹H NMR (CDCl₃) 8.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (dt, 6H), 7.05 (d, 2H), 5.66 (q, 1H), 3.00 (dm, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.17 (d, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。

実施例１６７
４１０８．１００２−００７実施例６７７
（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−６−（メトキシメチル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロ−６−メチルピリダジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６８
４１０８．１００２−００７実施例６８０
５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド

２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７５mg）を、ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（５０μL）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を２５分間撹拌し、その後、エチルアミン（水中で７０％、５０μL）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、標記化合物を泡状物様の固体として得た。収量：２５mg（理論値の２４％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

中間体XXVII
５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．３mL）を、ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６０ｇ）及び５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（６１mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで抽出した。水性の抽出物を合わせ、クエン酸を使用して酸性化（ｐＨ約５〜６）して、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（約１０：１）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２→５０：５０）により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収量：０．４４ｇ（理論値の７３％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６９
５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド

標記化合物を、実施例１６８に記載のものと類似の手順に従って、５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びメチルアミンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７０
（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド

標記化合物を、実施例１６８に記載のものと類似の手順に従って、５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びジメチルアミンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−チアゾール−５−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．６３mL）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中の５−ブロモ−チアゾール（７０μL）及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１５mg）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）により精製して、標記化合物を固体として得た。収量：０．１９ｇ（理論値の７０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻。

実施例１７３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−チアゾール−２−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−チアゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−チアゾール−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−チアゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７６
３−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２，４−ジメチル−チアゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻。

実施例１８０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［（２−メチル−４−チアゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．３０ｇ）、２−メチル−チアゾール（０．１５ｇ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ）、パラジウム（II）アセタート（５mg）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）を入れたフラスコに、アルゴンを１０分間散布し、次に、混合物を１５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、酢酸エチルを加え、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。次に、有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）により精製して、標記化合物を得た。収量：９５mg（理論値の２８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８１
（Ｓ）−３−｛１−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１８０に記載のものと類似の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び４，５−ジメチル−チアゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−メタンスルフィニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−ブロモ−２−メタンスルフィニル−ピリジン

水（０．５mL）に溶解したＮａＩＯ_４（０．５２ｇ）を、酢酸（３mL）中の５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン（０．２５ｇ）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水及び酢酸エチルを加え、混合物を更に１０分間撹拌した。有機相を分離し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収量：０．２０ｇ（理論値の７２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２０／２２２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−４−メタンスルフィニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン

ＮａＳＣＨ_３（０．１４ｇ）を、ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−ブロモ−４−ヨード−ピリジン（０．５０ｇ）の溶液に室温で加えた。溶液を６０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、得られた溶液を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９８：２→８０：２０）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．３４ｇ（理論値の９４％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０４／２０６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ブロモ−４−メタンスルフィニル−ピリジン

標記化合物を、実施例１８２の５−ブロモ−２−メタンスルフィニル−ピリジンに関する記載のものと類似の手順に従って、２−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２０／２２２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジン

３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、０．７２ｇ）を、ジクロロメタン（２mL）中の２−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン（０．２０ｇ）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、溶液をジクロロメタンで希釈し、混合物をＫ_２ＣＯ_３水溶液、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、再びＫ_２ＣＯ_３水溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして溶媒を除去した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．１２ｇ（理論値の５２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３６／２３８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ヨード−２−メタンスルホニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリジン

標記化合物を、実施例１８４の２−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジンに関する記載のものと類似の手順に従って、２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−ヨード−２−メタンスルホニル−ピリジン

標記化合物を、実施例１８５の２−ブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジンに関する記載のものと類似の手順に従って、４−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−ブロモ−５−メタンスルフィニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３−ブロモ−５−メタンスルフィニル−ピリジン

標記化合物を、実施例１８２において５−ブロモ−２−メタンスルフィニル−ピリジンに関する記載のものと類似の手順に従って、３−ブロモ−５−メチルスルファニル−ピリジンから調製した。

実施例１９０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−６−メタンスルホニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

２−ブロモ−６−メタンスルホニル−ピリジン

標記化合物を、実施例１８５の２−ブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジンに関する記載のものと類似の手順に従って、２−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３６／２３８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−６−メタンスルフィニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ブロモ−６−メタンスルフィニル−ピリジン

標記化合物を、実施例１８２の５−ブロモ−２−メタンスルフィニル−ピリジンに関する記載のものと類似の手順に従って、２−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２０／２２２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９２
３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリミジン（調製に関してWO 2006004532を参照）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９３
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９４
２−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリルから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリル

ＮａＮ［（ＳｉＣＨ_３）_３］_２（テトラヒドロフラン中の１M、６．３mL）を、トルエン（１５mL）中の２，５−ジブロモ−ピリジン（１．５０ｇ）及びイソブチロニトリル（０．５８mL）の氷浴中で冷却した溶液に滴下し、アルゴン雰囲気下で保持した。得られた混合物を、冷却しながら１時間更に撹拌し、次に、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９５：５）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．２６ｇ（理論値の１８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２０／２２２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１７１に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−５−メタンスルフィニル-ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−ブロモ−５−メタンスルフィニル−ピリジン

標記化合物を、実施例１８２の５−ブロモ−２−メタンスルフィニル−ピリジンに関する記載のものと類似の手順に従って、２−ブロモ−５−メチルスルファニル−ピリジンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２０／２２２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９６
２−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−イソブチルアミド

過酸化水素（水中で３５％、０．１mL）を、ジメチルスルホキシド（２mL）中の２−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル（０．２１ｇ；調製に関して実施例１９４を参照）とＫ_２ＣＯ_３（０．０３ｇ）の混合物に室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、過酸化水素の別の部分（水中で３５％、０．１mL）及びＫ_２ＣＯ_３（０．０３ｇ）を加えた。更に、混合物を室温で１時間及び４０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、少量のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加え、次に、混合物を濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／アンモニア）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．０３ｇ（理論値の１４％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９７
［４１０８．１００２−００７実施例２２５］
（Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順を、続いて、実施例７１工程１に記載のものと類似の手順を用いて、（Ｒ）−６−アリル−６−（４−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．４６３分、ｍ／ｚ＝４３５．２；¹H NMR (CDCl₃) 1.51 (d, 3H), 1.82-1.98 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.68 (m, 1H)。

実施例１９８（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ＤＭＦ（１５mL）中の化合物１（３４８mg、２．０mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（８３０mg、６．０mmol）の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（６６８mg、４．０mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗最終生成物を得、これを分取ＴＬＣ（１：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）酢酸エチル（１００mg、１９．２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.13 (s, 1H), 7.69-6.67 (d, 1H), 6.80-6.78 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.25-4.20 (q, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H) 及び２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル (300 mg, 57.7%)、¹H NMR (CDCl₃): δ 7.41-7.26 (m, 2H), 6.53-6.5 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28-4.21 (q, 2H), 1.32-1.23 (q, 3H)。

工程２
無水ＴＨＦ（２mL）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）酢酸エチル（６５mg、０．２５mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．５mL、２．５mmol）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（１：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（３０mg、４８．８％）を得た。

工程３
ＤＭＥ（６mL）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（３０mg、０．１２２mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０mg）を窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２mL）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５８．４mg、０．１２２mmol）の溶液を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（１：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）及びＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（７．６mg、１２．１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.23 (d, 1H), 7.72 (q, 1H), 7.74-6.68 (m, 10H), 5.70 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 5H), 1.54 (d, 3H), 1.33-1.29 (d, 3H), 1.18-1.12 (d, 3H)。

実施例１９９
Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド

工程１
トルエン（５００mL）中の４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（７２ｇ、０．５mol）、及びエチレングリコール（５６ｇ、１mol）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．９ｇ、０．０１mol）を加えた。混合物を、Dean-Starkトラップにより還流下で撹拌して、水を除去した。反応混合物を少量の水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−酢酸メチル（６７ｇ収率７１％）を得、これを更に精製することなしに次の工程に使用した。

工程２
添加漏斗、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、及び窒素導入口を備えた火力乾燥三口フラスコ中に、ＬｉＡｌＨ_４（３．１２ｇ、８２．１mmol）及びＴＨＦ（７００mL）を入れた。０℃で冷却した後、ＴＨＦ（１６０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸メチル（１２ｇ、６３．８mmol）の溶液を、撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応物を、水（５mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０mL）、及び水（５mL）をゆっくり加えることによりクエンチした。有機層を分離し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エタノール（６．８ｇ、６７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 0.90 (d, J＝6.8 Hz, 6H), 1.87-1.96 (m, 3H), 2.81 (br, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H)。

工程３
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エタノール（８．０ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（２３．５mL、１７０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１．６mL、１５０mmol）を０℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１２ｇ、粗生成物）を得、これを更に精製することなしに次の工程に使用した。

工程４
ＣＨ_３ＣＮ（２５０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１２ｇ、５０mmol）及び（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン（１９．９ｇ、１００mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８ｇ、５８mmol）を加え、混合物を１０時間還流した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）エタンアミン（６．５ｇ、収率３８％）を得た。

工程５
ＭｅＯＨ（６０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）エタンアミン（６．５ｇ、１９mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（６０mL）を加えた。混合物を、反応が終了するまで６５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることにより７に調整した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（５．５ｇ、収率９７％）を得、これを更に精製することなしに次の工程に使用した。¹H NMR (CDCl₃): δ 1.07 (d, J＝6.8 Hz, 6H), 1.29 (d, J＝6.4 Hz, 3H), 1.89 (br, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H)。

工程６
無水ＴＨＦ（５０mL）中のＭｇ（１１ｇ、４５８mmol）及びＩ_２（０．５ｇ）の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１mL）を加えて、反応を開始させた。ＴＨＦ（３００mL）を加え、ＴＨＦ（２０mL）中の３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１５mL）の更なる溶液を、Ｎ_２下、０℃で３０分かけて反応物に滴下した。ＴＨＦ（５０mL）中の（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−４−メチルペンタン−３−オン（５ｇ）の溶液を、−７８℃で４５分かけて滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチして、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−イソプロピル−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、収率９０％）を得、これを更に精製することなしに次の工程に使用した。

工程７
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２６０mL）中の１−（Ｓ−１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−イソプロピル−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、１６．８mmol）及びトリエチルアミン（５．３４ｇ、５２mmol）の溶液に、Ｎ_２下、０℃でトリホスゲン（２．５２ｇ、８．５mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。

異性体１：（１．８５ｇ、収率２７％） ¹H NMR (CDCl₃): δ 0.83 (d, J＝7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J＝7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20 -2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.14 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J＝8.4 Hz, 2H)。
異性体２：（１．２５ｇ、収率１８％） ¹H NMR (CDCl₃): δ 0.87 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.92(d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J＝7.2 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.78 -2.05 (m, 1H), 2.08 (d, J＝14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J＝14.0 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 7.13 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 2H)。

工程８
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６４mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５００mg、１．３２mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４５５ｇ、２．６４mmol）を室温で加えた。反応混合物を、出発物質が消費するまで撹拌した（ＴＬＣによりモニタリングした）。混合物を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（７０mL）で希釈し、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びＮａＨＣＯ_３水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、９９％）を得、これを更に精製することなしに次の工程に直接使用した。

工程９
ＴＨＦ（３２mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、１．３２mmol）の溶液に、Ｎ_２下、０℃で３０分かけてＬｉＥｔ_３ＢＨ（スーパーヒドリド、１３．６mL、１３．６mmol）を滴下し、得られた溶液を１０〜１３℃で２１．５時間撹拌した。混合物に、Ｈ_２Ｏ_２（４０mL）を加えた。得られた溶液を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（３８０mL）で希釈し、水、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３２０mg、６１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 0.82 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J＝6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.51 (d, J＝10.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J＝15.2 Hz, 1H), 1.78-1.84 (m,1H), 1.91 (d, J＝15.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.36 (br, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 5.73 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H)。

工程１０
ＤＭＳＯ（１０mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３１５mg、０．７９３mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６０２mg、２．３８mmol）、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ（７７０mg、７９．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５０mg、０．０６mmol）をＮ_２下で加え、反応物を９０℃で４時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２５０mg、７１％）を得た。

工程１１
５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボン酸を、実施例１工程２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸から調製した。

工程１２
標記化合物を、実施例２５工程７に記載のものと類似の手順に従って、５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−２−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。

実施例２００
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

工程１
ジクロロメタン（６０mL）中の２−フルオロエタノール（３．２ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（５．５ｇ、５５mmol）の溶液に、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏ（１５．５ｇ、５５mmol）をＮ_２下、−７８℃で滴下した。混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、水（１００mL）で処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（８ｇ、収率８２％）を得た。

工程２
ＤＭＦ（３mL）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００mg、０．５８mmol）、２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、５．８mmol）、及びＫ_２ＣＯ_３（８００mg、５．８mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。２−フルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、５．８mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（８００mg、５．８mmol）を加え、混合物を酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で処理した。有機層を水（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの異性体を得た。

５−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０mg、収率２４％）。¹H NMR (CD₃OD): δ 4.25 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.74 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H)。

５−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（３０mg、収率２４％）。¹H NMR (CD₃OD): δ 4.46 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H)。

工程３
１，４−ジオキサン（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２０mg、０．０４１mmol）、５−ブロモ−２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン（９．２mg、０．０４１mmol）、及び２N Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（０．２mL、０．４１mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３mg、０．００４１mmol）をＮ_２下で加えた。混合物をＮ_２下で２時間還流し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及び水（１０mL）で処理した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（２．２０mg、１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２ｔ_Ｒ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝５１５、４９３；¹H NMR (CD₃OD): δ 0.95 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.79 (t, 1H), 5.57 (q, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.31 (m, 7H), 7.85 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H)。

実施例２０１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．７５mL）を、ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ）及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．２５ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１３mg）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、この温度で６時間撹拌した。次に、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１３mg）の別の部分を加え、更に、混合物を１００℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（tert−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタン／ＮＨ_４ＯＨ９５：５：０．１）により精製して、標記化合物を固体として得た。収量：２３mg（理論値の９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０２
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．３７mL）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中の４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ）及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．３５ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２０mg）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（tert−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタン／ＮＨ_４ＯＨ９６：４：０．１→９４：６：０．１）により精製して、標記化合物を固体として得た。収量：０．１８ｇ（理論値の５５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール

１，２−ジクロロエタン（１５mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．６５ｇ）、酢酸銅（II）（０．６５ｇ）、２，２’−ビピリジン（０．５６ｇ）、及び炭酸ナトリウム（０．８０ｇ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌した。次に、シクロプロピルボロン酸（０．６５ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．８０ｇ）の別の部分を加え、更に、混合物を還流温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→８０：２０）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。収量：０．３２ｇ（理論値の４８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１８７／１８９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０３
６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸ジメチルアミド

［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、１１０mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸（１４０mg）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（６０μL）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を２０分間撹拌し、その後、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２mol/L、３００μL）を加えた。溶液を室温で更に２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。収量：５０mg（理論値の３４％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．４６mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中の６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．３８ｇ）と（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．７０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（７２mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷ました後、水及び１M塩酸を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／Ｆ_３ＣＣＯ_２Ｈ）により精製して、標記化合物を油状物として得、それを放置しながら凝固させた。収量：０．３６ｇ（理論値の５２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２０４
６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルアミド

標記化合物を、実施例２０３に記載のものと類似の手順に従って、６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸及びメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２mol/L）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０５
６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド

標記化合物を、実施例２０３に記載のものと類似の手順に従って、６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸及びアンモニア（水中で３２％）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０６
６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド

標記化合物を、実施例２０３に記載のものと類似の手順に従って、（６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びジメチルアミン（テトラヒドロフラン中で２mol/L）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．４６mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（８mL）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ）と（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．７０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間散布し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（７２mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。収量：０．５９ｇ（理論値の８０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸

４M ＮａＯＨ水溶液（０．８０mL）を、メタノール（３mL）中の６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５５ｇ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を、１M塩酸を使用して酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収量：０．４９ｇ（理論値の９５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２０７
６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド

標記化合物を、実施例２０３に記載のものと類似の手順に従って、（６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びメチルアミン（テトラヒドロフラン中で２mol/L）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０８
６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

標記化合物を、実施例２０３に記載のものと類似の手順に従って、（６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０９
６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド

標記化合物を、実施例２０３に記載のものと類似の手順に従って、（６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸及びアンモニア（水中で３２％）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン

標記化合物を、実施例１４に記載のものと類似の手順に従って、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１ｔ_Ｒ＝１．６６分、ｍ／ｚ＝４６１。

生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に報告（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-β-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）されたように測定した。全ての反応は、室温で９６ウェルの透明軟質ＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）中で実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ_２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［^３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分配して、０．１mMから出発して半対数（half-log）倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL中で混合することにより開始する。１０分のプレインキュベーション後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、このプレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-Rad）中に１０μM １８β−グリチルレチン酸、５mg/mlプロテインＡ被覆ＹＳｉＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪させて、［^３Ｈ］コルチゾールに相当するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。

生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は２つの供給源から入手した：Zen-Bio, Inc.製の完全に分化したヒト内臓脂肪細胞；及びLonza Group Ltd.製のヒト内臓の前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の分化前の内臓脂肪細胞は、９６ウェルプレートで購入して、前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも２週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成性及び脂質生成性のホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に補足することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ham's F-12（１：１、v/v）、ＨＥＰＥＳｐＨ７．４、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ（Zen-Bio, Inc.が提供））中で３７℃、５％ＣＯ_２で維持培養した。

前脂肪細胞は、Lonza Group Ltd.から購入して、ウシ胎仔血清、ペニシリン、及びストレプトマイシンを補足した前脂肪細胞増殖培地-2（Lonzaが提供）中で３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。前脂肪細胞は、Lonza Group Ltd.から購入して、ウシ胎仔血清、ペニシリン、及びストレプトマイシンを補足した前脂肪細胞増殖培地-2（Lonzaが提供）中で３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。細胞は、分化因子に７日間曝露させ、この時点で細胞は分化してアッセイの準備ができた。アッセイ実施の１日前、分化した内臓脂肪細胞を血清及びフェノールレッドを含まない培地に移して一晩インキュベーションした。アッセイは、総容量２００μLで実施した。細胞は、０．１％（v/v）ＤＭＳＯ及び種々の濃度の試験化合物を含有する、血清を含まず、フェノールレッドを含まない培地と一緒に少なくとも１時間プレインキュベートし、次にエタノール中の［^３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を加えることにより、コルチゾンの最終濃度が１００nMに達した。細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照は、放射活性基質なしにインキュベートして、インキュベーションの最後に同量の［^３Ｈ］コルチゾンを加えた。［^３Ｈ］コルチゾールの形成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することによりモニターした。（Solly, K.; Mundt, S.S.； Zokian, H.J.； Ding, G.J.; Hermanowski-Vosatka, A.； Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多くの化合物は、本アッセイにおいて顕著な活性を示した。

生物学的試験例３
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成するコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（Cisbio International, France）で測定した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中で３７℃で１時間インキュベートした。次に反応において生成したコルチゾルは、２つのＨＴＲＦコンジュゲート：ＸＬ６６５に結合したコルチゾル及びユーロピウム・クリプタートで標識された抗コルチゾル抗体を含む、競合免疫アッセイ法で検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には２時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読みとることにより測定した。２つの発光シグナルの比を次に算出した（Ｅｍ６６５×１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイには、化合物の代わりにビークル対照とのインキュベーションを、非阻害コルチゾル生成の対照として（１００％ＣＴＬ；「高値」）、そしてカルベノキソロンとのインキュベーションを、完全に阻害された酵素及びコルチゾルバックグラウンドの対照として（０％ＣＴＬ；「低値」）含めた。各アッセイにはまた、蛍光データをコルチゾル濃度に変換するためのコルチゾルによる較正曲線を含めた。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して求めた。

以下の表では、上記のとおり求められた実施例１６７〜実施例１９６、実施例２０１、及び実施例２０３〜２０９の化合物の１１β−ＨＳＤ１阻害活性が列挙されており、ここでは、１００％は阻害がないことを示し、０又は０未満の値は完全な阻害を示す。

生物学的試験例４
本発明の化合物による５０％ヒト血漿の存在下での１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、以下のとおり測定した。ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞からのミクロソームを、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０mM ＫＣｌ、２．５mM ＮａＣｌ、１mM ＭｇＣｌ_２、及び５０％（v/v）ヒト血漿（BioChemed）からなる反応緩衝液に希釈した。アッセイは、ミクロソーム溶液４９μlを９６ウェルのポリプロピレンプレートに分配して、１．０mMから出発して半対数倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μlを添加することにより始めた。反応は、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［^３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol）を含む反応緩衝液からなる基質溶液５０μlの添加により開始させた。プレートを室温で１２０分間インキュベートして、２０mMコルチゾン及び２０mMコルチゾールを含むアセトニトリル１００μlの添加により反応をクエンチした。室温で１０分のインキュベーション後、各ウェル１００μlをMultiScreen HTS、ＨＶフィルタープレート（Millipore）により濾過して、ヒト血漿を含まない反応緩衝液１００μlで希釈した。［^３Ｈ］コルチゾン及び［^３Ｈ］コルチゾールは、Zorbax SB-C8カラム（４．６×２５０mm、Agilent）での０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中２５％アセトニトリルの定組成溶出によるＨＰＬＣにより分離して、インラインβ-RAM（IN/US Systems, Inc.）により放射活性を定量した。

生物学的試験例５
（ヒト血漿中の未結合画分）
化合物の血漿タンパク質結合は、５０００Daの質量カットオフを持つ透析膜を用いて、化合物を含まないデキストラン緩衝液に対する添加血漿（spiked plasma）の平衡透析法により求めた。インキュベーション後の血漿及び緩衝液中の化合物濃度は、ＨＰＬＣ／質量分析法を用いて測定した。

生物学的試験例６
（ＣＹＰ３Ａ４阻害）
本アッセイは、Moodyら（Xenobiotica 1999）により公表された方法に基づく。試験化合物による［Ｎ−メチル−^１４Ｃ］−エリスロマイシンのチトクロムＰ４５０３Ａ４イソ酵素触媒Ｎ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０３Ａ４により評価した。全てのアッセイは、９６ウェルプレート中でロボットシステムで実施した。２００μlの最終インキュベーション容量には、トリス緩衝液（０．１M）、ＭｇＣｌ_２（５mM）、組換えタンパク質（４０pmol/ml）、エリスロマイシン（５０μM）及び試験化合物（二重反復で４つの異なる濃度（例えば、１：５連続希釈系列で最高濃度１０〜５０μM）又は三重反復で１０μMの濃度のいずれか）を含めた。短いプレインキュベーション時間の後、反応は、コファクター（ＮＡＤＰＨ、１mM）により開始させ、トリクロロ酢酸水溶液（１０％；w/v）５０μlの添加により停止させた。このインキュベートのアリコートを９６ウェル固相抽出（ＳＰＥ）プレートに移して、カートリッジで抽出した。生じた［^１４Ｃ］−ホルムアルデヒド／ギ酸はカートリッジに保持されないため、ＳＰＥプレートを水で洗浄することにより未代謝基質から分離した。この溶出液のアリコートを液体シンチレーション計数に適したウェルプレートに移した。これらのインキュベーション中の［^１４Ｃ］−ホルムアルデヒド／ギ酸の形成の速度を、試験化合物を含有しない対照の活性と比較した。化合物を４つの濃度で試験したら、実験ＩＣ５０値を算出した。

生物学的試験例７
（ＣＹＰ２Ｃ９阻害）
生物学的試験例６に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による［Ｏ−メチル−^１４Ｃ］−ナプロキセンのチトクロムＰ４５０２Ｃ９イソ酵素触媒Ｏ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０２Ｃ９により評価した。実験ＩＣ_５０は、４つの異なる濃度での対照％に基づいて算出した。

生物学的試験例８
（ＣＹＰ２Ｃ１９阻害）
生物学的試験例６に記載されたものと同様の手順を用いて、試験化合物による［Ｎ−メチル−^１４Ｃ］−ジアゼパムのチトクロムＰ４５０２Ｃ１９イソ酵素触媒Ｎ−脱メチル化の阻害は、３７℃でヒト組換えチトクロムＰ４５０２Ｃ１９により評価した。実験ＩＣ_５０は、４つの異なる濃度での対照％に基づいて算出した。

生物学的試験例９
（ＣＹＰ２Ｃ９阻害）
本発明の化合物による組換えＣＹＰ２Ｃ９の阻害は、Invitrogen製の市販のキット（cat#２８５９）を用いて測定した。ヒトＣＹＰ２Ｃ９を発現するように設計されたバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞から単離した供給されたミクロソームを、ＮＡＤＰＨ生成システム（３．３３mMグルコース−６−リン酸及び０．４U/mlグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を含む反応緩衝液（１００mMリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０）に１０mMまで希釈した。この希釈液８９μlを９６ウェルの黒色のポリスチレンプレートの各ウェルに分配して、３mMから出発して半対数倍の増分で前もってＤＭＳＯに希釈した試験化合物１μlと混合した。アッセイは、反応緩衝液に希釈したＮＡＤＰ（１００μM）を含む蛍光発生基質のｎ−オクチルオキシメチルレゾルフィン（ＯＯＭＲ、２０μM）１０μlを加えることにより開始させた。直ちにプレートをPerkin Elmer Fusionプレートリーダーに入れた。反応の進行は、２分毎に全部で２０分間蛍光を測定することによりモニターした（５３０nM励起フィルター／６０５nM発光フィルター）。

本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが病状の処置に有効である障害又は疾患を改善又は処置するのに有用である。よって本発明の化合物は、糖尿病（例えば、II型糖尿病）、肥満症、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、リポジストロフィ、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不育症及び性機能亢進症の処置又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群用の治療剤として使用することができる。更に、本化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節するため、結核、癩及び乾癬のような疾患を処置するために使用することができる。これらはまた、特に糖尿病患者において、創傷治癒を促進するために使用することができる。

１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びＸ症候群よりなる群から選択されるものを包含する。１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更に別の疾患は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群である。

本発明の医薬組成物は、二者択一的に、又は本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターに加えて、本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの薬学的に許容しうる塩、及び１種以上の薬学的に許容しうるその担体を含むことができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビターの化合物又はその薬学的塩を、医薬組成物中に唯一の医薬活性物質として含むことができる。開示された１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、単独で、又は１種以上の追加薬との併用療法において使用することができる。

本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１インヒビターである。該組成物は、約１，０００nM未満；好ましくは約１００nM未満；更に好ましくは約５０nM未満；もっと好ましくは約５nM未満；そして最も好ましくは約１nM未満の１１β−ＨＳＤ１に対する平均阻害定数（ＩＣ５０）を有する化合物を含有する。

本発明は、１１β−ＨＳＤ１介在性障害の処置又は改善のためのそれを必要とする被験者における治療方法であって、それを必要とする被験者に有効量の本発明の１１β−ＨＳＤ１インヒビター、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容しうる塩あるいはその組成物を投与することを含む方法を包含する。本明細書において使用されるとき、「処置すること」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患若しくは症状に関連する症候を軽減すること、及び／又は疾患若しくは症状を持つ被験者の寿命を延ばすことを包含する。予防的処置は、疾患又は症状を発症するリスクのある被験者においてその疾患又は症状の発現を遅らせること、あるいは疾患又は症状を発症するリスクのある被験者においてその被験者がその疾患又は症状を発症する見込みを減少させることを包含する。

本発明のある実施態様は、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を１種以上の追加薬との併用療法において投与することを包含する。糖尿病の処置用の薬剤は、ヒューマリン（登録商標）（Eli Lilly）、ランタス（登録商標）（Sanofi Aventis）、ノボリン（Novo Nordisk）、及びエクスベラ（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン；アバンディア（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びアクトス（登録商標）（ピオグリタゾン塩酸塩、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；アマリール（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、ダイアベータ（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、ミクロナーゼ（登録商標）／グリナーゼ（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びグルコトロール（登録商標）／グルコトロールＸＬ（登録商標）と（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニル尿素；プランジン（登録商標）/ノボノルム（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、スターリックス（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びグルファスト（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド；グルコファーゼ（登録商標）／グルコファーゼＸＲ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びグルメトザ（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド；チアゾリジンジオン；アミリンアナログ、ＧＬＰ−１アナログ；ＤＰＰ−ＩＶインヒビター；ＰＴＢ−１Ｂインヒビター；タンパク質キナーゼインヒビター（ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼインヒビターを包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３βインヒビター；グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；ナトリウムグルコースコトランスポーターインヒビター、並びにプレコース（登録商標）／グルコバイ（登録商標）／プランダーゼ（登録商標）／グルコール（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びグリセット（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼインヒビターを包含する。脂質異常症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼインヒビター、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。

本発明のある実施態様は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１インヒビターとの、又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びGlucovance（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）のような配合剤との併用療法において投与することを包含する。

本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。よって、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。

錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、目的の形状とサイズに圧縮される。

粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。

坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、撹拌により活性成分をそこに均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、そうして凝固するのを待つ。

液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として処方することができる。

経口投与に適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を必要に応じて加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。

本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、離散量の、例えば、錠剤、粉剤、及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいか、あるいは包装された形になった適量のこれらのいずれかであってもよい。

単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変化又は調整することができる。しかし用量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変化させられる。特定の状況に対する適正な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、必要ならば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。

治療処置において、又は１１β−ＨＳＤ１のインヒビター若しくは細胞内のコルチゾールの産生におけるインヒビターとしての使用方法として、活性成分は、好ましくは上に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。

本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修飾、変法及び変更を受け容れる余地がある。

本発明は、その実例の実施態様に関して詳しく証明及び記載されているが、当業者には当然のことながら、添付の請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸することなく、その中で形式及び細部において種々の変更を加えることができる。

Claims

式（Ｉｓ^５）：

［式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
式（Ｉｓ^５）におけるピリダジン環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されている）、ヘテロアリール（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）、アリールアミノ（場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されている）及びヘテロアリールアミノ（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
ｎが、０、１、２又は３であり；
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；そして
式（Ｉｓ^５）中のピリダジン環中の環炭素原子が、場合により、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで独立に置換されており、
Ｒ^１が、メチル又はエチルであり；Ｒ^２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３が、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１に記載の化合物。
化合物が、式（Ｉｔ^２）：

［式中、
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎが、０、１又は２であり；そして
Ｇ^２ａ及びＧ^２ｂが、独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから選択され；そして
Ｒ^１が、メチル又はエチルであり；Ｒ^２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３が、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである］
で示される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
式（Ｉｓ^８）：

［式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
式（Ｉｓ^８）におけるピリミジン環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されている）、ヘテロアリール（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）、アリールアミノ（場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されている）及びヘテロアリールアミノ（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
ｎが、０、１、２又は３であり；
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；そして
式（Ｉｓ^８）中のピリミジン環中の環炭素原子が、場合により、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで独立に置換されており、
Ｒ^１が、メチル又はエチルであり；Ｒ^２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３が、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項４に記載の化合物。
化合物が、式（Ｉｔ^５）：

［式中：
Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｇ^２ａ及びＧ^２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択され、
Ｒ^１は、メチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである］で示される化合物である、請求項４に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
式（Ｉｓ^１４）：

［式中：
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
Ｇ^１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
式（Ｉｓ^１４）におけるチアゾール環は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されている）、ヘテロアリール（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）、アリールアミノ（場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されている）及びヘテロアリールアミノ（場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されている）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー（ただし、式

で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを除く）。
ｎが、０、１、２又は３であり；
Ｇ^１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；そして
式（Ｉｓ^１４）中のチアゾール環中の環炭素原子が、場合により、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで独立に置換されており、
Ｒ^１が、メチル又はエチルであり；Ｒ^２が、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３が、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項７に記載の化合物。
化合物が、式（Ｉｔ^６）：

［式中：
Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｎは、０、１又は２であり；そして、
Ｇ^２ａ及びＧ^２ｂは、水素、フッ素、塩素、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから独立に選択され、
Ｒ^１は、メチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである］で示される化合物である、請求項８に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
化合物が、以下の式：

で示される化合物である、請求項１、４又は７に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者の処置に用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物；又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。