JP5769970B2 - ベンゾモルファン及び関連骨格のアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬及びこれらの使用 - Google Patents
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Description
[式中、R1、R2、R3、及びR5は、その中に定義されたとおりであり、そしてR4は、2−メトキシメチルフラン−3−イル又は3−メトキシメチルフラン−2−イルである]で示されるベンゾモルファンの誘導体が、対応するN−フラニルメチル−ベンゾモルファンの製造の中間体として記載されている。
[式中、R’、R1、及びZは、その中に定義されたとおりである]で示されるベンゾモルファンの誘導体が、主に有用な治療特性を有するであろうベンゾモルファンの製造のための可能性ある中間体として記載されている。
本発明の目的は、新しいベンゾモルファン又は関連化合物、特に酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に関して活性である化合物を見い出すことである。本発明の更に別の目的は、酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に対するインビトロ及び/又はインビボの阻害作用を有しており、かつ医薬として使用するのに適切な薬理学的及び薬物動態学的特性を持つ、ベンゾモルファン又は関連化合物を発見することである。
第1の態様では、本発明は、その最も広い実施態様において、下記の式(I):
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリールを意味し(ここで、
アリールは、フェニル又はナフチルを意味し、そして
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを意味するか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)を意味するか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、若しくはイソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置き換えられている)を意味するか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、インダニル、1−オキソ−インダニル、2,3,−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2−オキソ−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル若しくは3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルを意味するが、ここで、
上述のアリール又はヘテロアリール環は、場合により、1個のR4、1〜4個の同一であるか又は異なるR5、及び1個のR6で置換されており、そして
全てのヘテロアリール環は、炭素原子を介してカルボニル基に結合しており、
R2及びR3は、これらが結合している二重結合と一緒になって、
ベンゾ環(場合により、R7、R8及びR9で置換されている)を意味するか、
ピリド環(場合により、R7、R8及びR9で置換されている)を意味するか、
ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド若しくはピラジノ環(場合により、R7、R8及びR9から選択される2個の置換基で置換されている)を意味するか、
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、若しくはイソチアゾロ環(場合により、R7で置換されている)を意味するか、又は
1,2,3−トリアゾロ環(場合により、C1−4アルキルで、又は場合により更に1〜3個のR10で置換されているフェニルで置換されている)を意味し、
R4は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するか、
C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、上述の基の3位の窒素原子は、場合によりメチル又はエチルで置換されている)を意味するか、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルスルホニルオキシ、(het)アリールスルホニル、(het)アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシを意味するか、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述のアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及びピペリジン−1−イル残基は、場合により、メチル、エチル、メトキシメチル、ヒドロキシ又はメトキシから選択される1個又は2個の基で置換されており、そしてここで、
上述のピペラジン−1−イル及びモルホリン−1−イル残基は、場合により、メチル、エチル又はメトキシメチルから選択される1個又は2個の基で置換されており、そしてここで、
上述の(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)であるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置き換えられている)であるか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルであるが、そしてここで、
上述の(het)アリール基は、場合により、同一であるか又は異なっていてもよい1個又は2個のR10で置換されており、
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていてもよく、ハロゲン、C1−3−アルキル、C2−3−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノを意味するか、あるいは
R5はR6と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−5−アルキレンであってもよいか、あるいは
R5はR6と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環(場合により、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシで置換されている)を形成してもよく、
R7は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するか、
C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ニトロ、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−4−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−4−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−4−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−4−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリール−C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−4−アルキルアミノ、N−(C1−4−アルキル−アミノカルボニル)−C1−4−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル]−C1−4−アルキルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリール−C1−4−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、上述の基の3位の窒素原子は、場合によりメチル又はエチルで置換されている)を意味するか、
シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、(C1−4−アルキルオキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルを意味するか、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルオキシ−カルボニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルオキシ−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、シアノ−C1−4−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルオキシ−C1−4−アルキル、アミノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルアミノ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−4−アルキル、N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−4−アルキルを意味するか、
2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−4−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、2−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、3−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルオキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルファニル−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルオキシ、アミノ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルアミノ−C1−4−アルキルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−4−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−4−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシを意味するか、
C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C1−4−アルキルスルホニルオキシ、(het)アリールスルホニル、(het)アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−4−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、C1−3−アルキルオキシ−C3−6−シクロアルキルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリールは、本明細書に前記されたものと同義であり、
R8及びR9は、同一であっても又は異なっていてもよく、ハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノであるか、あるいは
R8はR9と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−5−アルキレンであってもよいか、あるいは
R8はR9と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環(この全てが、場合により、1個のLで、及び/又はハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシから独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている)を形成してもよく、
Lは、L1又はL2であり、そしてL1は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、C1−3−アルキルオキシ−C3−6−シクロアルキル、アゼチジニル、1−(C1−3−アルキル)−アゼチジニル、1−(C1−3−アルキルカルボニル)−アゼチジニル、ピロリジニル、1−(C1−3−アルキル)−ピロリジニル、1−(C1−3−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、ピペリジニル、1−(C1−3−アルキル)−ピペリジニル、1−(C1−3−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを意味し、
L2は、フェニルを意味するか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、これらの基のいずれにおいても、1個又は2個のCHは、場合によりN原子により置換されている)を意味するか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、若しくは1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニルを意味するが、ここで、
L2の下に前述の基のそれぞれは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される1個又は2個の基で置換されており、
R10は、R10’又はR10”であり、そして
R10’は、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを意味し、
R10”は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、これらの基のいずれにおいても、1個又は2個のCHは、場合によりN原子により置換されている)を意味するか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、これらの基のいずれにおいても、1〜3個のCHは、場合によりN原子により置換されている)を意味するか、又は
フェニル、ナフチル、テトラゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、若しくは3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルを意味するが、そしてここで、
R10”の下に前述の基のいずれもが、場合により、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される1個又は2個の基で独立に置換されており、
Xは、CH又はNを意味し、
m、n、oは、0、1又は2を意味し、そしてここで、
一般式(I)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で独立に置換されており、そしてここで、
R11は、フッ素、C1−4−アルキル、(het)アリール、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル又はC1−3−アルキルオキシ−C1−4−アルキルを意味するが、ここで、(het)アリールは、前述のとおりであり、
R12は、フッ素又はC1−4−アルキルを意味し、そして
R13及びR14は、同一であっても又は異なっていてもよく、C1−4−アルキルを意味し、そして
上述のアルキル又はアルキレン残基は、分岐であるか又は非分岐である]
により構造的に定義される化学骨格から誘導される化合物、その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩に関するものであるが、ただし、
式(II.1)〜(II.8):
[式中、
Rは、任意の置換基であり、
M1は、C1−4−アルキルであり、
M2及びM3は、互いに独立に、水素又はC1−4−アルキルであり、
M4は、水素又はヒドロキシであり、
M5は、水素又はヒドロキシであり、そして
M6は、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を意味するか、
ナフチル若しくはビフェニリル(ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を意味するか、
ピリジル(ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びNR’R”(ここで、R’及びR”は、それぞれ独立に、水素若しくはアルキルであるか、又は窒素原子と一緒になって、場合により1個の二重結合を有する、3〜7員脂環式環を形成する)で置換されていてもよい)を意味するか、
キノリニル、イソキノリニル、4−シクロヘキシルフェニル、4−オキソ−4H−クロメニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル、フラニル、メチルフラニル、エチルフラニル、メトキシメチルフラニル、チエニル、メチルチエニル、若しくはエチルチエニルを意味する]、
[式中、
M1は、C1−4−アルキルであり、
M2は、水素又はC1−4−アルキルであり、
M6は、2−アセトキシ−フェニル、2−エチルアミノ−フェニル、2−フェニルアミノ−フェニル、2−(2,3−ジメチル−フェニルアミノ)−フェニル、2−(3−メチルスルファニルフェニルアミノ)−フェニル、又はピリジルを意味する]、
本明細書に前記及び後記と同義である、一般式(I)の化合物を製造するために、
一般式(III):
[式中、
基:R2、R3及びX、m、n及びoは、本明細書に前記及び後記と同義である]で示される化合物を、対応するカルボン酸から場合によりインサイチューで調製される、R1−CO−Y[式中、
Yは、脱離基、そして特に
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−10−アルコキシ、C1−6−アルキルスルファニル、C2−4−アルケニルオキシ、C2−4−アルキニルオキシ、オキシアリーロトリアゾール、オキシヘテロアリーロトリアゾール、ヘテロアリール、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、トリ−(C1−4−アルキル)カルバムイミドイルオキシ、N,N,N’,N’−テトラ−(C1−4−アルキル)ウロニル、N,N’−ジシクロヘキシルウロニル、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ジ−(ジ−C1−4−アルキルアミノ)−ホスホリルオキシ、ジピロリジノホスホリルオキシ、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシを意味し、ここで
上記基の定義に言及されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で、又は別の基の一部として、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、又はC1−3−アルコキシで単置換又は多置換されていてもよく、ここで
上記基の定義に言及されたアリール基は、単独で、又は別の基の一部として、フェニル又はナフチル基を意味し、そして上記基の定義に言及されたヘテロアリール基は、単独で、又は別の基の一部として、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを意味し、そしてここで、このアリール及びヘテロアリール基は、両方とも場合により、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−(C1−3−アルキル)アミノ基で独立に単置換又は多置換されており、そして
R1は、本明細書に前記及び後記と同義である]と、場合により塩基又は別の添加物の存在下で反応させること、及び
必要であれば、上述の反応において使用された任意の保護基を同時に又は後で開裂すること;
必要に応じて、上述のとおり得られる一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割すること;
必要に応じて、こうして得られる一般式(I)の化合物をその塩に、詳しくは医薬として使用するために生理学的に許容しうるその塩に変換すること
を特徴とする方法に関する。
式(IIIa):
[ここで、式(IIIa)の二環式部分構造(式(I)のコア構造に含まれる、2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてAは、ベンゾ環の2個の隣接炭素原子を介して式(IIIa)中の多環式骨格に環付加しているヘテロアリロ環を意味し、そしてここで、
ヘテロアリロは、トリアゾロ若しくはC1−3−アルキル−トリアゾロを意味するか、又は
ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ(これらのそれぞれは、場合により、1個のL及び/又はフッ素、塩素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシから独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている)を意味するか、又は
ピラゾロ、イミダゾ、N−C1−3−アルキル−イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、若しくはイソチアゾロ(これらのそれぞれは、場合により、1個のLで置換されている)を意味するか、
好ましくは、ヘテロアリロは、トリアゾロ若しくはメチル−トリアゾロを意味するか、又は
ピラジノ(場合により、1個のL及び/又はフッ素、メチル、及びメトキシから選択される1個の置換基で置換されている)を意味するか、又は
イミダゾ、N−メチル−イミダゾ、若しくはオキサゾロ(これらのそれぞれは、場合により、1個のLで置換されている)を意味し、
Tは、フッ素、塩素、ヒドロキシ、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、好ましくは、フッ素、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシを意味し、
mは、0、1、又は2、好ましくは、0又は1を意味し、そしてここで、
Lは、本明細書に前記及び後記と同義である];及び
式(IIIb):
[ここで、式(IIIb)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S1は、フッ素、塩素、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−3−アルキルスルホニルを意味するか、
好ましくは、S1は、フッ素、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルを意味し、
nは、0、1、2、又は3、好ましくは、0又は1を意味し、そして
Tは、本明細書に前記と同義である];及び
式(IIIc):
[ここで、式(IIIc)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S2は、フッ素、C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、アセチルアミノ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニルを意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、若しくはN−メチル−ピリジン−2−オニル(これらのそれぞれは、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、及びC1−3−アルキルオキシから独立に選択される1個又は2個の基で置換されている)を意味するか、又は
オキサジアゾリル(場合によりC1−4−アルキルで置換されている)を意味するか、
好ましくは、S2は、フッ素、メチル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、又はフェニル若しくはオキサジアゾリル(これらのそれぞれは、場合によりメチルで単置換されている)を意味し、そして
T及びnは、本明細書に前記と同義である];及び
式(IIId):
[ここで、式(IIId)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S3は、C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、ヒドロキシ−トリフルオロメチル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−3−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、テトラゾリルを意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、N−(C1−3−アルキル)−ピリジン−2−オニル、N−(C1−3−アルキル)−ピリダジン−3−オニル(これらのそれぞれは、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、及びC1−3−アルキルオキシから独立に選択される置換基で単置換又は二置換されている)を意味するか、又は
オキサジアゾリル(場合によりC1−4−アルキルで置換されている)を意味するか、
好ましくは、S3は、アミノメチル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−トリフルオロメチル−エチル、メチルカルボニル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、テトラゾリルを意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(これらのそれぞれは、場合によりメチルで単置換又は二置換されている)を意味するか、又は
N−メチル−ピリジン−2−オニル、N−メチル−ピリダジン−3−オニル、オキサジアゾリル(これらのそれぞれは、場合により更にメチルで置換されている)を意味し、そして
T及びnは、本明細書に前記と同義である];及び
式(IIIe):
[ここで、式(IIIe)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S4は、フッ素、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノを意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロール−1−イル、N−(C1−3−アルキル)−ピリジン−2−オニル(これらのそれぞれは、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、及びC1−3−アルキルオキシから独立に選択される置換基で単置換又は二置換されている)を意味するか、あるいは
好ましくは、S4は、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルスルホニルアミノ、ピリジニル、ピロール−1−イルを意味し、そして
T及びnは、本明細書に前記と同義である];並びに
式(IIIf)及び(IIIg):
[ここで、式(IIIf)及び(IIIg)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S5は、水素、C1−4−アルキル、好ましくは、水素又はメチルを意味し、そして
S6は、水素、C1−4−アルキル、好ましくは、水素又はメチルを意味する]
を特徴とする化合物(その互変異性体、その立体異性体、及びその塩を包含する)に関する。
ヒドロキシ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応する一般式(I)のアシル又はスルホニル化合物に変換することができる;
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、アルキル化又は還元的アルキル化により、対応する一般式(I)のアルキル化合物に変換することができる;
ニトロ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、還元により対応するアミノ化合物に変換することができる;
イミノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、ニトロソ化と、これに続く還元により、対応するN−アミノ−イミノ化合物に変換することができる;
C1−3−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、エステルの開裂により対応するカルボキシ化合物に変換することができる;
カルボキシ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、エステル化により対応する一般式(I)のエステルに変換することができる;
カルボキシ又はエステル基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、アミンとの反応により対応する一般式(I)のアミドに変換することができる;
芳香族部分構造を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、又はニトロ、スルホン酸、若しくはアシル基で誘導体化して、求電子置換反応により対応する一般式(I)の化合物にすることができる;
芳香族アミノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、ジアゾ化と、これに続くシアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫化アルキル若しくは硫化水素、又はアジ化物でのジアゾ基の置換により、それぞれ対応する一般式(I)のシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド化合物に変換することができる;
芳香族アミノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、ジアゾ化と、これに続く適した遷移金属種が介在する適切なアリール求核試薬でのジアゾ基の置換により、対応する一般式(I)のアリール誘導体化芳香族化合物に変換することができる;
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、遷移金属種介在プロセスを用いる、アリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルによるそれぞれの基の置換により、対応する一般式(I)のアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導体化化合物に変換することができる;
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、水素に置換することにより、対応する一般式(I)の芳香族化合物を得ることができる;
アミノと、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトである、2個の隣接ヘテロ原子を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これらのヘテロ原子は、カルボキシ炭素原子を介して結合することにより、芳香族環の一部であってもよい、環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成することができる;
シアノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、還元により一般式(I)のアミノアルキル誘導体化化合物に変換することができる;
シアノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、ヒドロキシルアミンでの処理によりN−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換することができる;
N−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、カルボン酸又は関連の基での処理により、一般式(I)のオキサジアゾール誘導体化化合物に変換することができる;
アミノカルボニル基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、脱水により対応する一般式(I)のシアノ化合物に変換することができる;
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、炭素求核試薬との反応により対応する一般式(I)のヒドロキシアルキル化合物に変換することができる;
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、還元により対応する一般式(I)のヒドロキシル化合物に変換することができる;
シアノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、アジ化物塩又は誘導体と反応させることにより、対応する一般式(I)のテトラゾリル化合物に変換することができる;
ニトロ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、還元により対応するアミノ化合物に変換することができるか;かつ/あるいは
アミノ基を含有する一般式(I)の化合物が得られるならば、これは、1,4−ジカルボニル化合物又はそのシントンとの反応により、対応する一般式(I)のピロリル置換化合物に変換することができる。
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニルであってよく、
ケトン又はアルデヒドの保護基は、例えば、メタノール、グリコール、又はプロパン−1,3−ジオールから誘導された、それぞれケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は2,4−ジメトキシベンジルであってよく、更にアミノ基にはフタリルであってよく、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は2−ヒドロキシ−イソプロピルであってよい。
特に断りない限り、基、残基及び置換基、特にR1〜R14、L、X、m、n、及びoは、上記及び本明細書に後記と同義である。残基、置換基、又は基が、1つの化合物中に数回存在するならば、これらは同一であるか又は異なる意味を有する。本発明の化合物の個々の骨格、基、及び置換基の幾つかの好ましい意味は、本明細書に後述されよう。
本発明の第1の下位の実施態様は、一般式(I.1):
[式中、一般式(I.1)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される(但し、式(II.1)〜(II.8)に含まれる化合物を除く)化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.2)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.3)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.4)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.5)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される(但し、式(II.7)及び(II.8)の化合物を除く)化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.6)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.7)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される(但し、式(II.3)に含まれる化合物を除く)化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.8)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.9)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
[式中、一般式(I.10)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で置換されており、そしてここで、
R1〜R3及びR11〜R14は、本明細書に前記及び後記と同義である]により記述される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
R1は、アリール又はヘテロアリールを意味する[ここで、
アリールは、フェニル又はナフチルを意味し、そして
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを意味するか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)を意味するか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)を意味するか、又は
1−オキソ−インダニル、2,3,−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、若しくは1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニルを意味するが、ここで、
上述のアリール及びヘテロアリール環は、場合により、1個のR4、1〜4個の同一であるか又は異なるR5、及び1個のR6で独立に置換されている]。
フロ、ピロロ、ピリダジノ、ピリミド、若しくはピラジノ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7及びR8又はR8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、若しくはイソチアゾロ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7で独立に置換されている)を意味する。
ピロロ、ピリダジノ、ピリミド、若しくはピラジノ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7及びR8又はR8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
ピラゾロ若しくはイミダゾ環(両方とも場合により、R7で置換されている)を意味する。
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、上述の基の3位の窒素原子は、場合によりメチルで置換されている)を意味するか、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリール基は、フェニル、ナフチルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)であるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置き換えられている)であるか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、若しくは3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルであるが、そしてここで、
(het)アリール基について言及された基のいずれもが、場合により、同一であっても異なっていてもよい1個又は2個のR10で置換されている。
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノを意味するか、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチルを意味するか、
アミノスルホニルを意味するか、
(het)アリール、(het)アリール−C1−3−アルキル、又は(het)アリールオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、若しくはピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)であるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、若しくはイソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置き換えられている)であるが、そしてここで、
上述の(het)アリール基は、場合によりR10で置換されている。
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノを意味するか、
シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、(C1−3−アルキルオキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−4−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、N−(C1−3−アルキル)−C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルオキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、若しくはテトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリール基は、R4の下に本明細書に前記されたものと同義である。
ニトロ、アミノ、C1−3 −アルキルアミノを意味するか、
2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、(C1−3−アルキルオキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、C1−3−アルキル−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、N−(C1−3−アルキル)−C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニルを意味するか、
トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
C3−6−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール又は(het)アリールオキシを意味するが、ここで、
R7に関する上述の(het)アリール基は、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルを意味し、そしてここで、これらの基のいずれもが、場合により、R10で単置換又は二置換されている。
フェニル、ピロール−1−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、オキサジアゾリル、ピリジニル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及び2,3−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−ピリダジニルから選択される(het)アリール基(これらのそれぞれは、場合によりR10で単置換されている)を意味し;
詳しくは、R7は、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチルアミノメチル、アセチル、1−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、フェニル、ピロール−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−ピリジン−5−イル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、2−メチル−ピリミジン−4−イル、2−メチル−ピリミジン−5−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−ピリダジン−6−イル、4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、オキサジアゾリル、又はメチルオキサジアゾリルを意味する。
これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、N−(C1−3−アルキル)−ピラゾロ、N−(C1−3−アルキル)−イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環を形成してもよいが、ここで、この5員芳香族のいずれもが、場合によりLで更に単置換されており、そしてどの6員環も、場合により、1個のL及び/又はフッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシル、若しくはC1−3−アルキルオキシから選択される1個の置換基で単置換又は二置換されている。
これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、N−(C1−3−アルキル)−ピラゾロ、N−(C1−3−アルキル)−イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環を形成してもよいが、ここで、この5員芳香族のいずれもが、場合によりLで更に単置換されており、そしてどの6員環も、場合により、1個のL及び/又はフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、若しくはメトキシから選択される1個の置換基で単置換又は二置換されている。
フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニルであって、これらは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される1個若しくは2個の基で置換されている。
フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニルであって、これらは、場合により、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立に選択される1個若しくは2個の基で置換されている。
ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニルであって、これらは、場合により1個若しくは2個のメチル基で置換されている;詳しくは、Lは、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−2−イル、1−アセチル−ピペリジン−4−イル、ピリド−3−イル、ピリダジン−3−イル、ピラジニル、5−メチルピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジン−5−イルである。
R13及びR14は、同一であっても又は異なっていてもよく、好ましくはC1−3−アルキルを意味する。更に好ましくは、R13及びR14は、メチルを意味する。
試験化合物による11β−HSD1のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロンから生成されるコルチゾルを検出する、HTRF(ホモジニアス時間分解蛍光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence))法(Cisbio International, France)で測定した。簡単に述べると、化合物を37℃で1時間、NADPH(200μM)及びコルチゾン(80nM)を含有するトリス緩衝液(20mMトリス、5mM EDTA、pH6.0)中でインキュベートした。次に反応において生成したコルチゾルは、2つのHTRF結合体:XL665に結合したコルチゾル及びユーロピウム・クリプタートで標識された抗コルチゾル抗体を含む、競合免疫アッセイ法で検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には2時間とした。コルチゾルの量は、ウェルの時間分解蛍光(Ex 320/75nm;Em 615/8.5nm及び665/7.5nm)の読みとりにより測定する。2つの発光シグナルの比を次に計算する(Em665×10000/Em615)。各アッセイには、化合物の代わりに溶剤対照とのインキュベーションを、非阻害コルチゾル生成の対照として(100%CTL;「高値」)、そしてカルベノキソロンとのインキュベーションを、完全に阻害された酵素及びコルチゾルバックグラウンドの対照として(0%CTL;「低値」)含めた。各アッセイにはまた、蛍光データをコルチゾル濃度に変換するためのコルチゾルによる較正曲線を含めた。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンシグナルに対して測定して、IC50曲線を作成した。
実施例I
フェニルアセチレン(15.4mL)を、トリエチルアミン(600mL)中の2−ブロモ−4−メチル−ピリジン(20.0g)、CuI(2.2g)、及びPd(PPh3)2Cl2(4.1g)のアルゴン雰囲気下で保持した混合物に加えた。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→4:1)により精製して、生成物を油状物として得た。
収量:18.6g(理論値の83%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=194[M+H]+
メタノール(300mL)中の4−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン(18.2g)と10%パラジウム担持炭(2.0g)の混合物を、水素雰囲気(50psi)下で周囲温度にて三重結合を完全に還元するまで(20時間)撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
収量:17.6g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=198[M+H]+
ヨードメタン(8.3mL)を、アセトニトリル(70mL)中の4−メチル−2−フェネチル−ピリジン(17.5g)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、別のヨードメタン(2.8mL)を加え、溶液を約35℃で更に14時間撹拌した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により分離し、アセトニトリルで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量:20.9g(理論値の69%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=212[1,4−ジメチル−2−フェネチル−ピリジニウム]+
水素化ホウ素ナトリウム(2.9g)を、水(60mL)及びメタノール(75mL)中のヨウ化1,4−ジメチル−2−フェネチル−ピリジニウム(20.9g)及び水酸化ナトリウム(23.9g)の混合物に一度に加えた。混合物を60℃で1時間撹拌し、次に室温に冷ました。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 30:1→9:1)により精製して、二つの標記生成物(約3:1)の混合物を得た。
収量:16.4g(理論値の61%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+
1,4−ジメチル−6−フェネチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンと1,4−ジメチル−2−フェネチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(約3:1、1.0g)のポリリン酸(5mL)に溶解した混合物を、150℃で2日間撹拌した。約80℃に冷却した後、水(30mL)を加え、混合物を更に5分間激しく撹拌した。次に混合物を氷浴中で冷却し、更なる水を加え、水中の40% NaOHを使用して混合物を塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、標記生成物を得た。
収量:0.76g(理論値の76%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+
(1)1−メチル−10−アザ−トリシクロ[7.2.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン
クロロギ酸1−クロロエチル(3.8mL)を、氷浴中で冷却した1,2−ジクロロエタン(3.5mL)中の1,11−ジメチル−11−アザ−トリシクロ[8.3.1.0*2,7*]テトラデカ−2,4,6−トリエン(0.75g)とNaHCO3(2.9g)の混合物に滴下した。反応混合物を冷却浴中で室温に温め、一晩撹拌した。次にジクロロメタン(20mL)を加え、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(20mL)に溶解した。得られた溶液を還流温度で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を逆相HPLC(水/MeCN/NH3)により精製して、標記化合物を得た。
収量:0.11g(理論値の16%)
(1) 11,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−6−オール
濃硫酸(3.0mL)を、メタノール(100mL)に溶解した5−メトキシ−1−インダノン−3−酢酸(13.0g)に加えた。溶液を還流温度で4時間撹拌し、次に室温に冷ました。メタノールの約2/3を減圧下で除去し、水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を残りに加えた。有機相を分離し、水、1M NaOH溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
収量:13.2g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=235[M+H]+
水(40mL)及びメタノール(50mL)に溶解した(6−メトキシ−3−オキソ−インダン−1−イル)−酢酸メチルエステル(12.0g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.6g)、及び酢酸ナトリウム(5.5g)を、還流温度で3時間撹拌した。室温に冷ました後、水(100mL)を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、生成物を褐色の油状物として得た。
収量:12.5g(理論値の98%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=250[M+H]+
メタノール(150mL)中の10%パラジウム担持炭(3.0g)、(3−ヒドロキシイミノ−6−メトキシ−インダン−1−イル)−酢酸メチルエステル(12.5g)、及び濃塩酸(4.7mL)の混合物を、水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエンを使用して共沸乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、50℃で乾燥させた後、生成物を白色の固体として得た。
収量:13.0g(理論値の100%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=236[M+H]+(アミンの)
2M塩酸(120mL)に溶解した塩化5−メトキシ−3−メトキシカルボニルメチル−インダン−1−イル−アンモニウム(12.5g)を、還流温度で3時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物を、トルエンを使用して共沸乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより更に精製した。生成物を50℃で乾燥させた。
収量:11.8g(理論値の100%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=220[M+H]+(アミンの)
ピリジン(500mL)に溶解した塩化3−カルボキシメチル−5−メトキシ−インダン−1−イル−アンモニウム(13.2g)及び1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミドp−トルエンスルホン酸メチル(21.7g)を、室温で7日間撹拌した。次にピリジンを減圧下で除去し、残留物を水(200mL)及びジクロロメタン(200mL)に取った。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を1M塩酸、1M NaOH溶液、及び水で洗浄した。乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物をベージュ色の固体として得た。
収量:3.0g(理論値の29%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=204[M+H]+
1M ボランテトラヒドロフラン錯体(70mL)を、氷浴中で冷却したTHF(20mL)中の4−メトキシ−9−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン−10−オン(3.0g)の溶液に滴下した。得られた溶液を還流温度で5時間、次に室温で一晩撹拌した。溶液を約−10℃に冷却し、半濃塩酸(50mL)を注意深く加えた。混合物を室温で1時間、還流温度で更に1時間撹拌した。溶媒を除去し、2M NaOH溶液(50mL)を残留物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去した後、残留物をエタノール(20mL)に取り、得られた溶液をシュウ酸(3mL)で処理して、標記化合物のシュウ酸塩を得た。
収量:0.8g(理論値の19%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=190[M+H]+
臭化水素酸(水中の48%、10mL)中の4−メトキシ−9−アザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,7*]ドデカ−2,4,6−トリエン(0.50g、シュウ酸塩)の溶液を還流温度で3時間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、トルエン及びエタノールを使用して共沸乾燥させた。残留物を、アセトンで洗浄し、乾燥させて、生成物を固体として得た。
収量:0.23g(理論値の49%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=176[M+H]+(アミンの)
(1) (2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−オール
質量スペクトル(ESI+):m/z=232[M+H]+
化合物を、(2R,6S)−9−メトキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン[酒石酸塩、調製のためWO9959976(1999)を参照]から調製し、臭化水素酸塩として単離した。
二炭酸ジ−tertブチル(8.7g)を、ジオキサン(100mL)及び水(100mL)中の6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−オール(12.0g)及びトリエチルアミン(8ml)の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物と相を合わせた。有機相を1M 塩酸、水、及びブラインで洗浄し、次に乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合物を得た。
収量:6.5g(理論値の51%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+
(1) (2R,6S)−10−ヒドロキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.77mL)を、−10℃に冷却したジクロロメタン(12mL)中のベンゾチアゾール−6−イル−(8−ヒドロキシ−6−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル)−メタノン(1.24g;合成のため実施例92を参照)、トリエチルアミン(3.4mL)、及び4−ジメチルアミノピリジン(10mg)の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。溶液を約−5℃で30分間、次に室温で一晩撹拌した。反応溶液を氷冷水に加え、次に濃アンモニア水溶液を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:1.51g(理論値の89%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=497[M+H]+
(1) (2R,6S)−トリフルオロ−メタンスルホン酸3−ベンジル−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−イルエステル
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.79g)を、ジメチルホルムアミド(35mL)中の(2R,6S)−トリフルオロ−メタンスルホン酸3−ベンジル−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−イルエステル(7.30g)とシアン化亜鉛(2.85g)のアルゴン雰囲気中で保持された混合物に加えた。得られた混合物を100℃で6時間撹拌した。室温に冷ました後、水(300mL)、濃アンモニア溶液(10mL)、及び酢酸エチル(150mL)を加え、形成する沈殿物を濾過により分離した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 19:1)により精製して、生成物を得た。
収量:4.43g(理論値の62%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=331[M+H]+
(1) (2R,6R,11S)−8−シアノ−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
80%硫酸(4mL)中の(2R,6S)−3−ベンジル−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−カルボニトリル(1.14g)の溶液を、150℃で1時間撹拌した。室温に冷ました後、エタノール(30mL)を加え、溶液を100℃で2日間撹拌した。次に冷却した溶液を水(100mL)に加え、40% NaOH水溶液を使用して混合物を塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。
収量:1.14g(理論値の87%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=378[M+H]+
(1) 6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−カルボン酸エチルエステル
Pd(OH)2(0.20g)を、エタノール(20mL)中の(2R,6S)−3−ベンジル−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−カルボン酸エチルエステル(1.13g)の溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気(50psi)下で室温にて一晩撹拌した。次に触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
収量:0.61g(理論値の71%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=288[M+H]+
(1) (2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−カルボニトリル
2M Na2CO3水溶液(5mL)を、ジメチルホルムアミド(5mL)中の6,11,11−トリメチル−9−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g)とフェニルボロン酸(0.34g)の混合物にアルゴン雰囲気で加えた。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、次に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.18g)を加えた。混合物を100℃に加熱し、この温度で4時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→1:1)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。
収量:0.35g(理論値の41%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=392[M+H]+
(1) (2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、ジクロロメタン(2.5mL)中の6,11,11−トリメチル−9−フェニル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.30g)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。標記化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を更に精製しないで使用した。
収量:0.31g(理論値の100%)
(あるいは、上記の手順を利用した後に生成物の純度が不十分である場合は、化合物を逆相HPLC(MeCN/水)により精製して、純粋な化合物を得る)
(1) (2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(2mL)中の(2R,6S)−3−ベンジル−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ−[d]アゾシン−10−カルボン酸エチルエステル(0.96g)の溶液を、テトラヒドロフラン(1.5mL)中のLiAlH4(1.6mL、THF中の2.4mol/L)に滴下した。反応混合物を周囲温度で90分間撹拌した。次に水(4mL)を注意深く加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
収量:0.62g(理論値の72%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=336[M+H]+
10% パラジウム担持炭(0.10g)を、メタノール(10mL)中の[(2R,6S)−3−ベンジル−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−イル]−メタノール(0.60g)の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気(50psi)下で室温にて一晩撹拌した。次に別の10%パラジウム担持炭(0.2g)及び4M塩酸(1mL)を加え、混合物を水素雰囲気中で4時間更に撹拌した。濾過により触媒を分離した後、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物の塩酸塩を得た。
収量:0.50g(理論値の100%)
(1) 8−メトキシ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−6−カルボン酸メチルエステル
撹拌子、(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−10−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.0g)、ベンズヒドリリデンアミン(3.2mL)、Cs2CO3(5.6g)、及びトルエン(80mL)を入れたフラスコを、アルゴンで10分間フラッシュした。次に2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル(0.35g)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.18g)を加え、得られた混合物を還流温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに取り、2M 塩酸を加えた。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:7)により精製して、生成物を褐色の油状物として得た。
収量:0.83g(理論値の29%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=331[M+H]+
(1) 9−アミノ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(2mL)中のテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(0.25g)の溶液を、ジオキサン(2mL)中の(2R,6S)−10−アミノ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.10g)の溶液に加えた。溶液を50℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応溶液をメタノールで希釈し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、逆相HPLC(MeCN/H2O/F3CCO2H)により精製して、標記生成物を得た。
収量:25mg(理論値の36%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=234[M+H]+
(1) 8−フルオロ−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン
二炭酸ジ−tert−ブチル(0.34g)を、ジクロロメタン(5mL)中の6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8,9−ジオール(0.44g)及びトリエチルアミン(0.43mL)の溶液に加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。次に溶液を水で2回、ブラインで1回洗浄した。乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
収量:0.43g(理論値の80%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=346[M−H]−
ジメチルホルムアミド(5mL)中の8,9−ジヒドロキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]−アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.21g)、K2CO3(0.19g)及びジヨードメタン(54μL)の混合物を、100℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。次に別のジヨードメタン(54μL)及びK2CO3(0.18g)を加え、混合物を100℃で5時間更に撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒の除去後に、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製した。
収量:0.20g(理論値の93%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=360[M+H]+
イソプロパノール性塩酸(5mol/L、0.55mL)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解した8,9−メチレンジオキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.19g)に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮して、標記生成物をその塩酸塩として得た。
収量:0.15g(理論値の97%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=260[M+H]+
水素化ホウ素ナトリウム(0.31g)を、メタノール(20mL)に溶解した2−(2−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オン(2.00g、J. Med. Chem. 2002, 45, 3755-3765によりラセミ出発物質から調製した)に加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、次に1M水酸化ナトリウム溶液(40mL)を加えた。10分間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記生成物を得た。
収量:2.00g(理論値の99%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=250[M+H]+
ポリリン酸(10mL)中の2−(2−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オール(0.80g)の溶液を、120℃で一晩撹拌した。溶液を約80℃に冷ました後、水(300mL)を加え、混合物を更に10分間激しく撹拌した。次に混合物を氷浴中で冷却し、更に水を加え、10M NaOH水溶液を使用して混合物を塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、標記生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:0.36g(理論値の49%)
(1)(2S,6R)−9−メトキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン
酢酸(0.34mL)、オルトギ酸トリメチル(0.66mL)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.53g)を、ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した4−ホルミル−安息香酸(150mg)及び2,6−ジメチル−モルホリン(115mg)に連続的に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(水中50%)を加え、溶液を更に2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、逆相HPLC(MeCN/H2O)により精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:199mg(理論値の55%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=250[M+H]+
(1) 4−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−安息香酸
10% Pd/C(0.20g)を、エタノール(10mL)中の(2R,6S)−トリフルオロ−メタンスルホン酸3−ベンジル−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−イルエステル(0.50g)の溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気(50psi)下で室温にて一晩振とうした。次に濾過により触媒を分離し、Pd(OH)2(0.2g)を濾液(Pd/C存在下で処理した後、ベンジル基が完全に除去されなかった)に加えた。混合物を水素雰囲気(50psi)中で室温にて更に16時間振とうした。触媒を分離し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを更に精製することなしに使用した。
収量:0.23g(理論値の98%)
(1) 3,5,9−トリアザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,6*]ドデカ−2(6),4−ジエン(表示のジアステレオマーのラセミ混合物)
トリフルオロ酢酸無水物(5.0mL)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(50mL)中の(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−オール臭化水素酸塩(5.0g)及びトリエチルアミン(5.5mL)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物を更に15分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン 1:4)により精製して、生成物を泡状物のような固体として得た。
収量:3.34g(理論値の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=328[M+H]+
(1) (2R,6S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル)−エタノン
硝酸(0.4mL)を、酢酸(5mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6S)−10−ヒドロキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン(2.9g)の氷浴中で冷却した溶液にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン 1:9→1:3)により精製した。
収量:1.3g(理論値の39%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=371[M−H]−
(1) 2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6R,11S)−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−9−ニトロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン
ヨウ化メチル(80μL)を、ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2R,6S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(10−ヒドロキシ−6,11,11−トリメチル−9−ニトロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル)−エタノン(0.40g)と炭酸カリウム(0.17g)の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、別のヨウ化メチル(80μL)及び炭酸カリウム(0.16g)を加えた。混合物を室温で更に6時間撹拌した。次に水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:0.41g(理論値の100%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=387[M+H]+
(1) (2S,6R)−8−メトキシ−6,9,11,11−テトラメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6S)−10−メトキシ−6,11,11−トリメチル−9−ニトロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン(0.41g)を、ベンジルアミン(0.7mL)と合わせ、得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を逆相HPLC(MeCN/H2O/TFA)により精製して、生成物を油状物として得た。
収量:0.19g(理論値の38%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=462[M+H]+
(1) 1−[(2R,6R,11S)−8−ベンジルアミノ−6,11−ジメチル−9−ニトロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
ラネーニッケル(0.1g)、1−[(2R,6S)−10−ベンジルアミノ−6,11,11−トリメチル−9−ニトロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(0.19g)、及びギ酸(10mL)の混合物を、水素雰囲気中で50℃にて一晩撹拌した。次に濾過により触媒を分離し、濾液を濃縮した。残りをメタノール(10mL)に取り、4M NaOH溶液(2mL)で50℃にて一晩処理した。室温に冷ました後、溶液を2M 塩酸で中和し、溶媒を除去した。残留物を、逆相HPLC(MeCN/H2O)により精製した。
収量:35mg(理論値の33%)
(1) (6R,10R,12S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−10,12−ジメチル−6,10−メタノ−1H−イミダゾ[5,4−i][3]ベンゾアゾシン
クロロスルホン酸(1.15mL)を、ジクロロメタン(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン(0.90g)の溶液に室温でゆっくりと加えた。次に溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、混合物中の粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:1.18g
ジメチルアミン(3.3mL、THF中の2M)を、エタノール(5mL)に溶解し、氷浴中で冷却した(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−スルホニルクロリドと(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−スルホニルクロリド(0.90g、実施例XXXVIIからの粗生成物)の混合物に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で2時間撹拌した。次に4M NaOH溶液(2.2mL)を加え、トリフルオロアセチル基を開裂した。室温で1時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLC(MeCN/H2O/NH3)により精製して、二つの標記化合物に分離した。
収量:500mg(理論値の71%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+
(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−スルホン酸ジメチルアミド:
収量:50mg(理論値の7%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+
(1) (2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−スルホン酸メチルアミド
アセチルクロリド(0.25mL)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(5mL)中のAlCl3(1.3g)の懸濁液に加えた。混合物を5分間撹拌した後、ジクロロメタン(5mL)に溶解した2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン(1.0g)を滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に氷冷した半濃塩酸(20mL)中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を水、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1→1:1)により精製して、約3:1の混合物中の標記化合物である二つの位置異性体のを得た。
収量:0.83g(理論値の73%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=354[M+H]+
4M NaOH溶液(2.5mL)を、メタノール(10mL)中の1−[(2R,6S)−8−アセチル−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノンと1−[(2R,6S)−9−アセチル−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの約3:1の混合物(0.83g)に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に溶液を1M塩酸で中和し、濃縮した。残留物を、逆相HPLC(アセトニトリル/水/NH3)により精製して分離した二つの標記化合物を得た。
収量:1−[(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イル]−エタノン 0.35g及び1−[(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−イル]−エタノン 0.07g(理論値、合わせて71%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=258[M+H]+
(1) (2R,6R,11S)−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−カルボニトリル
酢酸(2mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6R,11S)−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン(3.0g)及びピリジニウムトリブロミド(3.3g)の溶液を80℃で2時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)により精製した。
収量:2.5g(理論値の67%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=392/394(Br)[M+H]+
(1) 1−[(2R,6R,11R)−9−ブロモ−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
N−メチル−ピロリドン(2mL)中の1−[(2R,6R,11S)−9−ブロモ−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(0.50g)とシアン化銅(0.23g)の混合物を、マイクロ波オーブン中で180℃にて1時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1→1:2)により精製した。
収量:0.20g(理論値の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=339[M+H]+
(1) (2R,6R,11R)−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−カルボニトリル
水(1mL)中のKF(76mg)の溶液、続いてポリメチルヒドロシロキサン(1.0g)を、テトラヒドロフラン(3mL)中の(2R,6R,11S)−トリフルオロ−メタンスルホン酸9−シアノ−6,11−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イルエステル(0.30g)とPd(OAc)2(7mg)の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、1M NaOH(20mL)を加えた。1時間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去し、残留物を4M NaOH(1mL)及びメタノール(3mL)に取り、室温で一晩撹拌した。次に溶液を1M 塩酸で中和し、濾過し、濃縮し、残留物を逆相HPLC(MeCN/水)により精製した。
収量:0.07g(理論値の48%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+
(1) (2R,6R,11R)−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−カルボニトリル
AlCl3(147mg)を、1,2−ジクロロエタン(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン(275mg)の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した後、臭素(52μL)を加えた。混合物を50℃に加熱した。50℃で1時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷まし、ジクロロメタン(30mL)及び水(10mL)で希釈した。得られた混合物を5分間激しく撹拌し、次に4M塩酸(10mL)を加えた。有機相を分離し、4M塩酸及び水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、更なる位置異性体の臭素付加抽出物を含む混合物中の二つの標記化合物を得た。
収量:328mg(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=390/392(Br)[M+H]+
MeSO2Na(0.79g)を、ジメチルスルホキシド(6mL)中のCuI(1.5g)と1−[(2R,6S)−8−ブロモ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン/1−[(2R,6S)−10−ブロモ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg、実施例XLIVからの粗生成物)の混合物に加えた。得られた混合物を120℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を濃アンモニア水(20mL)及び水(80mL)の溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を2Mアンモニア溶液及びブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相HPLC(MeCN/水)により精製して、分離した二つの標記化合物を得た。
質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+H]+
2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6S)−10−メタンスルホニル−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン: 収量:100mg(理論値の33%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+H]+
硝酸(0.16mL)を、氷浴(約0℃)中で冷却したジクロロメタン(4mL)中のトリフルオロ酢酸(0.65mL)の溶液に加えた。10分間撹拌した後、ジクロロメタン(5mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−[(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−エタノン(0.50g)を加えた。得られた溶液を冷却浴で2時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→9:1)により精製した。
収量:330mg(理論値の51%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=402[M+H]+
メタノール(5mL)中の10%パラジウム担持炭(300mg)と(2R,6S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6,11,11−トリメチル−8,9−ジニトロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル)−エタノン(330mg)の混合物を、水素雰囲気下で室温にて2時間振とうした。次に濾過により触媒を分離し、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:260mg(理論値の93%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=342[M+H]+
(1) 1−[(2R,6R,11S)−7−アミノ−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
グリオキサール(水中の40%、95μL)を、エタノール(3mL)に溶解し、氷浴中で冷却した(2R,6S)−1−(8,9−ジアミノ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(260mg)を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮し、残留物をメタノール(1mL)に取り、4M NaOH水溶液(0.38mL)で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、ブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:204mg
質量スペクトル(ESI+):m/z=268[M+H]+
(1) (7R,11S)−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−2,3,11,13,13−ペンタメチル−7,11−メタノ−ピラジノ[2,3−i][3]ベンゾアゾシン
氷酢酸に溶解した(2R,6S)−1−(8,9−ジアミノ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]−アゾシン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(600mg)を、130℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。有機溶液をK2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を泡状物のような固体として得た。
収量:642mg
質量スペクトル(ESI+):m/z=366[M+H]+
(1) 2,2,2−トリフルオロ−1−[(6R,10S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−10,12,12−トリメチル−6,10−メタノ−1H−イミダゾ[5,4−i][3]ベンゾアゾシン−7−イル]−エタノン
ヨウ化メチル(69μL)を、ジメチルホルムアミド(2mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−[(6R,10S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−10,12,12−トリメチル−6,10−メタノ−1H−イミダゾ[5,4−i][3]ベンゾアゾシン−7−イル]−エタノン(300mg)とK2CO3(118mg)の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去し、残留物をメタノール(3mL)に取り、4M NaOH水溶液(0.5mL)で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を混合物として得た。
収量:90mg(理論値の39%)
(1) (6R,10S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1,2,10,12,12−ペンタメチル−6,10−メタノ−イミダゾ[5,4−i][3]ベンゾアゾシン
水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1.5mol/L、21mL)を、−70℃に冷却したトルエン(30mL)中の酢酸 2−ベンジル−3−オキソ−2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−イルエステル(1.50g、合成のためJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 1157-1162を参照)の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に別の水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1.5mol/L、20mL)を加え、溶液を室温で更に4時間撹拌した。次に溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を、4M塩酸を使用して酸性化し、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→2:1)により精製した。
収量:440mg(理論値の36%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=232[M+H]+
デス・マーチンペルヨージナン(1.30g)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(15mL)中の2−ベンジル−2−アザ−ビシクロ[3.3.1]−ノナン−6−オール(0.60g)の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次に溶液をジクロロメタンで希釈し、Na2S2O3水溶液とNaHCO3水溶液の混合物で洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→2:1)により精製した。
収量:250mg(理論値の42%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+
酢酸(0.24g)中の2−ベンジル−2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−6−オンの溶液を、酢酸(4mL)中のPhNHNH2 *HCl(173mg)の還流温度に加熱した溶液に加えた。この温度で2時間撹拌した後、溶液を室温に冷まし、K2CO3水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去した。残留物を逆相HPLC(MeCN/水)により精製した。
収量:160mg(理論値の49%)
PhCH2MgCl(Et2O中の1M、180mL)を、氷浴中で冷却したEt2O(90mL)中のヨウ化1,2,4−トリメチル−ピリジニウム(24.3g)の溶液に滴下した。氷浴中で2時間撹拌した後、溶液を72% HClO4水溶液(40mL)と砕氷(約900mL)の混合物中に注いだ。得られた混合物を1時間撹拌し、形成した沈殿物を濾過により分離した。沈殿物をメタノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物のHClO4塩を得た。
収量:22.6g(理論値の74%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=214[M+H]+
NaBH4(3.8g)を、MeOH(65mL)及びNaOH(水中の1M、200mL)中の2−ベンジル−1,4,6−トリメチル−1,2−ジヒドロ−ピリジン(22.6g)の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で20分間、次に60℃で30分間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を水(150mL)で希釈し、Et2O(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去して、二つの標記化合物の混合物を得て、それを更に精製しないで次の反応工程のために使用した。
収量:11.7g(理論値の76%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+
6−ベンジル−1,2,4−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンと2−ベンジル−1,4,6−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(実施例LVから、11.7g)の混合物を、水中の48% HBr(30mL)及び酢酸中の33% HBr(20mL)と合わせた。混合物を還流温度に加熱し、この温度で4日間撹拌した。周囲温度に冷ました後、アンモニア水(32%、45mL)を注意深く加え、得られた混合物をEt2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を2M塩酸(3×50mL)で抽出し、合わせた水性抽出物を、32%アンモニア水(20mL)を使用して塩基性化し、塩基性の水相をEt2O(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH/NH3 95:5.0.5→75:25:2.5)により精製した。その後、得られた標記化合物をiPrOHに溶解し、iPrOH中のHClで処理して、iPrOH溶液から標記化合物のHCl塩を沈殿させた。
収量:1.7g(理論値の15%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+
CH2Cl2(40mL)に溶解した3,4,6−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン(実施例LVIから、1.7g)を、氷浴中で冷却したCH2Cl2(10mL)中のBrCN(1.17g)の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で1時間、45℃で2時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を水、2M塩酸、及び10% K2CO3水溶液で洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を除去し、残留物を僅かなアセトンでトリチュレートして標記化合物を得た。
収量:0.98g(理論値の54%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+
(1) 5,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボニトリル(表示のジアステレオマーのラセミ混合物)
質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+
出発化合物、3,5,6−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシンを、J. Med. Chem. 1971, 14, 565-68に記載されているように得ることができる。
4,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボニトリル(一種のジアステレオマー、925mg)、水(30mL)及び4M塩酸(30mL)の混合物を、還流温度で9時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、濃アンモニア水溶液を使用して溶液を塩基性化し、得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去することにより標記化合物を得た。
収量:439mg(理論値の53%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=202[M+H]+
(1) 5,6−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン(表示のジアステレオマーのラセミ混合物)
水(2mL)中のNaNO2(330mg)の溶液を、撹拌子、1−[(2R,6S)−8,9−ジアミノ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(650mg)及び酢酸(15mL)を入れ、氷浴中で冷却したフラスコにゆっくりと加えた。得られた混合物を冷却浴で2時間、周囲温度で1時間撹拌した。次に溶液を氷冷水に注ぎ、濾過により形成された沈殿物を分離し、乾燥させて、標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:610mg(理論値の91%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=353[M+H]+
撹拌子、(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.90g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.15g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.73g)、及びジオキサン(50mL)を入れたフラスコを、アルゴンで15分間フラッシュした。次に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.08g)を加え、混合物を80℃に加熱した。80℃で2日間撹拌し、周囲温度に冷ました後、混合物をtBuOMe(150mL)で希釈し、水(3×100mL)及びブライン(1×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→2:3)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量:6.90g(理論値の73%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=428[M+H]+
1M NH4OAc水溶液(34mL)及びアセトン(60mL)中の(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.50g)及びNaIO4(5.00g)の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮し、水を残留物に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を無色の泡状物のような固体として得た。
収量:1.83g(理論値の91%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=390[M+HCOO]−
Pd(OAc)2(3.3mg)を、n−ブタノール(2mL)中の(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−ボロノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.30g)、4−クロロ−2−メチル−ピリミジン(93mg)、K3PO4(0.31g)、及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(11.5mg)の混合物に、アルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2(3mL)に取り、F3CCO2H(0.5mL)で1時間処理した。次に溶液を濃縮し、残留物を逆相HPLC(MeCN/H2O/NH3)により精製して、標記化合物を得た。
収量:0.10g(理論値の48%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=294[M+H]+
(1) (2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−ピリミジン−4−イル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン
2M Na2CO3水溶液(1.13mL)を、ジメチルホルムアミド(2mL)中の(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(483mg)と3−クロロ−6−メチル−ピリダジン(218mg)の混合物に加えた。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、次に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(73mg)を加えた。混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(3mL)に取り、F3CCO2H(0.5mL)で1時間処理した。次に溶液を濃縮し、残留物を逆相HPLC(MeCN/H2O/NH3)により精製して、標記化合物を得た。
収量:225mg(理論値の68%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=294[M+H]+
(1) (2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン
質量スペクトル(ESI+):m/z=309[M+H]+
トリフルオロ−メタンスルホン酸1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イルエステル又は4−ブロモ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを、カップリングパートナーとして使用した。
ジメチルホルムアミド(5mL)中のピラジン−2−カルボン酸(152mg)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(397mg)、及びトリエチルアミン(0.5mL)の溶液を、室温で30分間撹拌した後、1−[(2R,6S)−8,9−ジアミノ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に溶液をEtOAcで希釈し、水及び2M K2CO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸(5mL)に取った。得られた溶液を80℃で一晩加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンで2回蒸発させて、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:380mg(定量)
質量スペクトル(ESI+):m/z=430[M+H]+
(1) 1−[(6R,10S)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−10,12,12−トリメチル−6,10−メタノ−1H−イミダゾ[5,4−i][3]ベンゾアゾシン−7−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
オルト酢酸トリメチル(1mL)に取った1−[(2R,6R,11S)−7−アミノ−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(200mg)を、100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷ました後、混合物を濃縮し、残留物を僅かなメタノールでトリチュレートし、乾燥させて、標記化合物を得た。
収量:100mg(理論値の47%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=353[M+H]+
(1) 2,2,2−トリフルオロ−1−[(6R,10S)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2,10,12,12−テトラメチル−6,10−メタノ−オキサゾロ[4,5−i][3]ベンゾアゾシン−7−イル]−エタノン
シクロプロピルカルボニルクロリド(0.13mL)を、ジクロロメタン(3mL)中の1−[(2R,6S)−8−アミノ−9−ヒドロキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(0.50g)及びトリエチルアミン(0.25mL)の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、濃アンモニア水溶液(1mL)及びメタノール(2mL)を加え、得られた混合物を更に2時間撹拌した。次に溶液を濃縮し、水を残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:0.62g(定量)
(1) シクロプロパンカルボン酸[(2R,6R,11S)−9−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イル]−アミド
キシレン(6mL)中のシクロプロパンカルボン酸[(2R,6S)−9−ヒドロキシ−6,11,11−トリメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イル]−アミド(0.62g)及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(76mg)の溶液を、還流温度で5時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮し、酢酸エチルを残留物に加え、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量:0.52g(理論値の89%)
(1) 1−[(6R,10R,12S)−2−シクロプロピル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−10,12−ジメチル−6,10−メタノ−オキサゾロ[4,5−i][3]ベンゾアゾシン−7−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
2−(3−メトキシ−ベンジル)−3,3−ジメチル−4−メチレン−ピペリジン−1−カルバルデヒド(調製のため、J. Med. Chem. 1997, 40, 2928-2939を参照;47.5g)を、水中の48% HBr(300mL)と合わせた。混合物を還流温度に加熱し、この温度で24時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、濾過により沈殿物を分離し、水で洗浄し、アセトンでトリチュレートした。次に沈殿物を1N NaOH水溶液とCH2Cl2の混合物に取った。CH2Cl2相を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶化して、6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−オールを得た。反応混合物の濾液を、(沈殿物を洗浄し、トリチュレートした)水及びアセトン相と合わせ、濃アンモニア水溶液を使用して塩基性化した。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH/NH4OH 90:10:1→70:30:3)により精製して、分離した6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−7−オール及び3,3,4−トリメチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−オールを得た。
収量:5.2g(理論値の13%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=232[M+H]+
6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−オール:
収量:9.3g(理論値の23%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=232[M+H]+
3,3,4−トリメチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−オール:
収量:4.2g(理論値の10%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=232[M+H]+
NaH(鉱油中の60%、0.15g)を、N−メチルピロリジノン(5mL)中の(1−ベンジル−アリル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(調製のために例えば、Eur. J. Org. Chem. 2002, 1, 139-144を参照;0.86g)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、3−ブロモ−2−メチル−プロペン(0.38mL)を加えた。5時間撹拌した後、ブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→1:1)により精製した。
収量:0.79g(理論値の75%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=302[M+H]+
(1) (1−ベンジル−アリル)−(4−メチル−ペンタ−4−エニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
質量スペクトル(ESI+):m/z=330[M+H]+
ジクロロメタン中のNEt3存在下で4−メチル−ペンタ−4−エン−1−オール及び塩化メシルから調製した、メタンスルホン酸4−メチル−ペンタ−4−エニルエステルを求電子試薬として使用した。
[(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]−ジクロロ−(フェニルメチレン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)−ルテニウム(28mg)を、トルエン(50mL)中の(1−ベンジル−アリル)−(2−メチル−アリル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.79g)の溶液にアルゴン雰囲気下で室温にて加えた。得られた混合物を60℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:0→1:1)により精製した。
収量:0.40g(理論値の56%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=274[M+H]+
(1) 7−ベンジル−5−メチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸(2.5mL)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(5mL)中の7−ベンジル−5−メチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.30g)の溶液に加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で5時間撹拌した。次に氷冷水及びK2CO3水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 99:1→9:1)により精製した。
収量:0.10g(理論値の50%)
撹拌子、2−ベンジル−2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3,6−ジオン(調製のためにJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1157-1162を参照;0.80g)、NaAuCl4 *2H2O(30mg)、プロパルギルアミン(0.45mL)、及びエタノール(5mL)を入れたフラスコを、マイクロ波照射で100℃にて10分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル/メタノール 6:4:1)により精製した。
収量:0.52g(理論値の56%)
LiAlH4(THF中の1M、4.5mL)を、氷浴中で冷却したTHF(3mL)中の7−ベンジル−6,7,9,10−テトラヒドロ−5H−6,10−メタノ−ピリド[3,2−d]アゾシン−8−オン(0.55g)の溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷水及び4M塩酸(4mL)を加え、混合物を更に15分間撹拌した。次に混合物を4M NaOH水溶液を使用して塩基性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル/メタノール 4:1:0→1:1:1)により精製した。
収量:0.16g(理論値の32%)
(1) 9−ベンジル−3,5,9−トリアザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,6*]ドデカ−2(6),4−ジエン(表示のジアステレオマーのラセミ混合物)
酢酸(5mL)中の臭素(1.2mL)の溶液を、酢酸(40mL)中の2−ベンジル−2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3,6−ジオン(調製のためJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1157-1162を参照;3.05g)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を固体として得た。
収量:4.69g(理論値の88%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=400/402/404(2Br)[M+H]+
2−ベンジル−7,7−ジブロモ−2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3,6−ジオン(一種のジアステレオマー、2.50g)、パラホラムアルデヒド(0.19g)、及びメタノール中約7Mアンモニア(25mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1→9:1)により精製した。
収量:0.85g(純度約85%、理論値の44%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=268[M+H]+
(1) 9−ベンジル−4−メチル−3,5,9−トリアザ−トリシクロ[6.3.1.0*2,6*]ドデカ−2(6),4−ジエン−10−オン(表示のジアステレオマーのラセミ混合物)
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(5.4mL)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.30g)、及びPd(OAc)2(0.78g)を、トリフルオロメタンスルホン酸(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イルエステル(7.0g)、ジメチルホルムアミド(30mL)、及びメタノール(30mL)を入れたフラスコにアルゴン雰囲気中で順次加えた。反応フラスコをCO圧力(7bar)下に置き、70℃で17時間振とうした。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を油状物として得て、これは放置している間に結晶化した。
収量:5.2g(理論値の93%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=356[M+H]+
4M NaOH水溶液(18.5mL)を、メタノール(40mL)中の(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボン酸メチルエステル(5.2g)の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。MeCOOHを用いて溶液を中和した後、NEt3(10mL)及びTHF(20mL)を加え、溶液を氷浴中で冷却した。次に二炭酸ジ−tertブチル(4.0g)を加え、冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。1M HCl水溶液(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量:5.3g(定量)
質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+
NEt3(1.7mL)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(3.9g)を、ジメチルホルムアミド(10mL)中の(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3,8−ジカルボン酸3−tertブチルエステル(4.2g)の溶液に順次加えた。得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌した後、ヒドラジン水和物(3mL)を加えた。溶液を室温で1時間さらに撹拌し、次に水(30mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を1M NaOH水溶液、水、及びブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)させた後、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 1:4→0:1)により精製して、標記化合物を得た。
収量:2.8g(理論値の64%)
質量スペクトル(ESI−):m/z=358[M−H]−
(EtO)3CMe(2mL)中の(2R,6R,11S)−8−ヒドラジノカルボニル−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.50g)を、マイクロ波オーブン中で120℃にて30分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、逆相HPLC(MeCN/H2O/NH4OH)により精製して、標記化合物を得た。
収量:93mg(理論値の17%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=384[M+H]+
(1) (2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−8−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化オキサリル(0.12mL)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(5mL)中のN−メチルアセトアミド(102mg)及び2,6−ルチジン(0.33mL)の溶液に加えた。溶液を15分間撹拌した後、(2R,6R,11S)−8−ヒドラジノカルボニル−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.50g)を加え、冷却浴を取り外した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液で中和した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸(3mL)に取り、120℃で2.5時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトリフルオロ酢酸(1mL)及びジクロロメタン(5mL)に取り、tert−ブトキシカルボニル基を開裂した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物を僅かなメタノール/アセトニトリルに溶解し、アンモニア水で中和し、逆相HPLC(MeCN/H2O/NH4OH)により精製して、標記化合物を得た。
収量:50mg(理論値の12%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=297[M+H]+
MeMgBr(テトラヒドロフラン/トルエン中の1.4mol/L、2.0mL)を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン(5mL)中の(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボン酸メチルエステル(0.20g)の溶液に加えた。溶液を冷却しながら2時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を注意深く加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物の混合物(約4:1 2−[(2R,6R,11S)−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イル]−プロパン−2−オールに有利)を得た。
収量:0.15g
質量スペクトル(ESI+):分析HPLC−MSで測定した両方の化合物に関して、m/z=260[M+H]+
Me3SiCF3(テトラヒドロフラン中の2M、0.42mL)を、約−5℃に冷却したテトラヒドロフラン(3mL)中の(2R,6S)−8−アセチル−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.30g)とCsF(13mg)の混合物に滴下した。混合物を−5℃で1.5時間撹拌した。次に1M HCl水溶液(70mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を、K2CO3水溶液を使用して塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで保護基を開裂に付した。
収量:0.36g(粗)
エタノール(30mL)中の2−オキソ−インダン−1−カルボン酸メチルエステル(3.8g)及びNaOH(水中の1M、20mL)の溶液を、エタノール(20mL)中の1,3−ジブロモプロパン(10mL)の溶液に室温で滴下した。溶液を40℃に温め、この温度で2日間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを残留物に加えた。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1→9:1)により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量:2.1g(理論値の33%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=311/313(Br)[M+H]+
NaN3(0.44g)を、ジメチルホルムアミド(10mL)中の1−(3−ブロモ−プロピル)−2−オキソ−インダン−1−カルボン酸メチルエステル(2.06g)の溶液に室温で加えた。溶液を室温で4時間撹拌し、次にtBuOMe及び酢酸エチルを得た。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。有機溶媒の大半を蒸発させ、テトラヒドロフラン(10mL)、酢酸(0.5mL)、最後に10% Pd/C(150mg)を残留物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気(1bar)中で室温にて14時間振とうした。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をtBuOMeに取った。有機相をNa2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。次に溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(10mL)に溶解した。溶液に酢酸(0.5mL)及び10% Pd/C(50mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気(1bar)下で室温にて6時間振とうした。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量:0.44g(粗)
手順A(表3の実施例1についての記述)
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(155mg;あるいは、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムへキサフルオロホスファートを使用できる)を、ジクロロメタン(1mL;DMFも同様に使用できる)中の安息香酸(60mg)及びエチルジイソプロピルアミン(0.25mL)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で15分間撹拌した後、氷浴中で冷却した。(2R,6S)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−10−オール(0.10g)を加え、溶液を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(H2O/MeCN)により精製して、生成物をベージュ色の固体として得た。
収量:55mg(理論値の51%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=336[M+H]+
4M NaOH水溶液(1mL)を、エタノール(3mL)中の(2R,6R,11S)−3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボン酸エチルエステル(0.60g)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で3時間撹拌した。次に1M塩酸を使用して溶液を僅かに酸性化(pH約5)し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を白色の固体として得た。
収量:0.38g(理論値の68%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+H]+
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(90mg)を、ジメチルホルムアミド(2mL)中の(2R,6R,11S)−3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボン酸安息香酸(0.10g)及びエチルジイソプロピルアミン(53μL)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で20分間撹拌した後、ジメチルアミン(H2O中の40%、60μL)を加えた。溶液を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(H2O/MeCN/NH3)により精製して、生成物を固体として得た。
収量:55mg(理論値の51%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=417[M+H]+
メタノール中の1Mアンモニア(5mL)中の(2R,6R,11S)−3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボニトリル(50mg)の溶液を、ラネーニッケル(50mg)で水素雰囲気下、50℃にて3時間処理した。次に濾過により触媒を分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(H2O/MeCN)により精製して、生成物を白色の泡状物のような固体として得た。
収量:20mg(理論値の33%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=375[M+H]+
パリジウムジアセタート(10mg)、トリエチルアミン(0.25mL)、ギ酸(93μL)、及びトリフェニルホスフィン(16mg)を、ジメチルホルムアミド(1mL)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸3−(ベンゾチアゾール−6−カルボニル)−6−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イルエステル(0.30g)の溶液にアルゴン雰囲気下で順次加えた。得られた混合物を60℃で20時間撹拌した。室温に冷ました後、ブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相HPLC(H2O/MeCN)により精製した。
収量:46mg(理論値の22%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=349[M+H]+
エタノール(5mL)中の3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−カルボニトリル(0.30g)及びヒドロキシルアミン(水中の50%、0.5ml)の溶液を、還流温度で2時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の泡状物のような固体として得た。
収量:0.32g(理論値の98%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=418[M+H]+
無水酢酸(0.1mL)を、2,4,6−トリメチルピリジン(2mL)中の3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−N−ヒドロキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−カルボキサミジン(0.15g)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間、次に120℃で3時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(10mL)に取った。濃アンモニア水溶液(1mL)を加え、溶液を周囲温度で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(水/MeCN)により精製して、標記化合物を白色の泡状物のような固体として得た。
収量:0.15g(理論値の95%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=442[M+H]+
トリフルオロ酢酸無水物(43μL)を、氷浴中で冷却したジクロロメタン(0.5mL)中の3−(ベンゾチアゾール−6−カルボニル)−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−6−カルボン酸アミド(40mg)及びエチルジイソプロピルアミン(50μL)の溶液に加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で4時間撹拌した。次に別のトリフルオロ酢酸無水物(43μL)及びエチルジイソプロピルアミン(50μL)を加え、溶液を一晩撹拌した。メタノール(1mL)を加え、溶液を更に10分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(水/MeCN)により精製して、標記化合物を得た。
収量:18mg(理論値の47%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=476[M+H]+
トリエチルアミン(38μL)及び無水酢酸(26μL)を、アセトニトリル(2mL)中の(9−アミノメチル−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル)−(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン(0.10g)の懸濁液に加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次にメタノール(1mL)及び濃アンモニア水溶液(0.5mL)を加え、得られた溶液を更に30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(水/MeCN)により精製して、標記化合物を白色の泡状物のような固体として得た。
収量:73mg(理論値の66%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=431[M+H]+
三臭化ホウ素(2mL)を、ジクロロメタン(10mL)中の[(2R,6S)−10−メトキシ−6,11,11−トリメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−(2−メチル−フラン−3−イル)−メタノン(0.22g)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。次に水を加え、混合物を更に10分間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量:0.20g(理論値の96%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=340[M+H]+
トリエチルアミン(38μL)及びメタンスルホニルクロリド(21μL)を、アセトニトリル(1mL)中のN−[3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−9−イル]−メタンスルホンアミド(50mg)の懸濁液に加えた。1時間後、イミダゾールの1個の窒素原子でさらにスルホニル化された標記生成物をもたらして、反応が完了した。メタノール(1mL)及び濃アンモニア水溶液(0.5mL)を加え、混合物を室温で一晩、次に45℃で更に4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(水/MeCN/NH3)により精製して、標記化合物を白色の泡状物のような固体として得た。
収量:20mg(理論値の33%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=453[M+H]+
臭化水素酸(2mL、水中の48%)中の(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(10−メトキシ−11,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル)−メタノン(0.10g)の溶液を、80℃で24時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(MeCN/H2O/NH3)により精製した。
収量:0.03g(理論値の30%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+
水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を、エタノール(3mL)中の(2S,6R,11R)−3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−8−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−1−オン(50g)の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液を氷浴で冷却し、1M塩酸(0.5mL)を加えた。5分間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(MeCN/H2O/NH3)により精製した。
収量:15mg(理論値の30%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=378[M+H]+
ジメチルホルムアミド(3mL)中のアジ化ナトリウム(105mg)、NH4Cl(87mg)、及び(2R,6R,11S)−3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボニトリル(0.30g)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。次に別のNaN3(50mg)及びNH4Cl(40mg)を加え、混合物を110℃で更に14時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を水及びMeCNで希釈し、逆相HPLC(MeCN/H2O/NH3)により精製した。
収量:0.24g(理論値の72%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=414[M+H]+
テトラヒドロフラン(1mL)中の1−[(2R,6S)−3−(3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−6,11,11−トリメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−イル]−エタノン(0.10g)の溶液を、氷浴(約0℃)中で冷却したテトラヒドロフラン(1mL)中のMeMgI(Et2O中の3mol/L、0.25mL)の溶液に加えた。次に冷却浴を取り外し、溶液を室温で撹拌した。5時間撹拌した後、更なるMeMgI(Et2O中の3mol/L、0.25mL)を加え、溶液を50℃で4時間撹拌した。氷浴で冷却した後、NH4Cl水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、逆相HPLC(MeCN/H2O)により精製した。
収量:26mg(理論値の25%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=418[M+H]+
オルトギ酸トリエチル(4mL)と(2R,6R,11S)−3−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−N−ヒドロキシ−6,11−ジメチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−8−カルボキサミジン(0.25g)の混合物を、100℃で6時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLC(水/MeCN/NH3)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
収量:0.15g(理論値の59%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=414[M+H]+
メタノール(20mL)中の10%パラジウム担持炭(1.0g)と(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(2R,6R,11S)−8−メトキシ−6,11−ジメチル−7−ニトロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−メタノン(1.50g)の混合物を、水素雰囲気下で室温にて1日間振とうした。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を泡状物のような固体として得た。
収量:1.25g(理論値の90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=391[M+H]+
酢酸(2mL)中の[(2R,6R,11S)−7−アミノ−8−メトキシ−6,11−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−2,6−メタノ−ベンゾ[d]アゾシン−3−イル]−(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン(150mg)及び2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン(50μL)の溶液を、110℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。次に溶媒を除去して、標記化合物を泡状物のような固体として得た。
収量:73mg(理論値の43%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=441[M+H]+
活性物質100mgを含有する錠剤
成分:
1錠剤は、以下の成分を含む:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤成分を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけた後、ラック型乾燥器で50℃にて乾燥させる。それを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重さ:220mg
直径:10mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
活性物質150mgを含有する錠剤
成分:
1錠剤は、以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイダルシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ1.5mmの篩を通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮加工する。
錠剤重量: 300mg
ダイ: 10mm、フラット
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
成分:
1カプセルは、以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約180.0mg
乳糖(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物: 約320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含有する坐剤
成分:
1坐剤は、以下の成分を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール 1500 550.0mg
ポリエチレングリコール 6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布し、溶融物をチルド型内に注ぐ。
活性物質10mgを含有するアンプル
成分:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 2.0mL
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、2mLのアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル
成分:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 10.0mL
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、アンプル10mLに移す。
Claims (15)
- 式(I)
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリールを意味し(ここで、
アリールは、フェニル又はナフチルを意味し、そして
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを意味するか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)を意味するか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、若しくはイソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置き換えられている)を意味するか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、インダニル、1−オキソ−インダニル、2,3,−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2−オキソ−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル若しくは3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルを意味するが、ここで、
上述のアリール又はヘテロアリール環は、場合により、1個のR4、1〜4個の同一であるか又は異なるR5、及び1個のR6で置換されており、そして
全てのヘテロアリール環は、炭素原子を介してカルボニル基に結合しており、
R2及びR3は、これらが結合している二重結合と一緒になって、
ベンゾ環(場合により、R7、R8及びR9で置換されている)を意味するか、
ピリド環(場合により、R7、R8及びR9で置換されている)を意味するか、
ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド若しくはピラジノ環(場合により、R7、R8及びR9から選択される2個の置換基で置換されている)を意味するか、
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、若しくはイソチアゾロ環(場合により、R7で置換されている)を意味するか、又は
1,2,3−トリアゾロ環(場合により、C1−4アルキルで、又は場合により更に1〜3個のR10で置換されているフェニルで置換されている)を意味し、
R4は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するか、
C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、上述の基の3位の窒素原子は、場合によりメチル又はエチルで置換されている)を意味するか、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、C1−3−アルキルスルホニルオキシ、(het)アリールスルホニル、(het)アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシを意味するか、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述のアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及びピペリジン−1−イル残基は、場合により、メチル、エチル、メトキシメチル、ヒドロキシ又はメトキシから選択される1個又は2個の基で置換されており、そしてここで、
上述のピペラジン−1−イル及びモルホリン−4−イル残基は、場合により、メチル、エチル又はメトキシメチルから選択される1個又は2個の基で置換されており、そしてここで、
上述の(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置き換えられている)であるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置き換えられている)であるか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルであるが、そしてここで、
上述の(het)アリール基は、場合により、同一であるか又は異なっていてもよい1個又は2個のR10で置換されており、
R5及びR6は、同一であっても又は異なっていてもよく、ハロゲン、C1−3−アルキル、C2−3−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノを意味するか、あるいは
R5はR6と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−5−アルキレンであってもよいか、あるいは
R5はR6と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環(場合により、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシで置換されている)を形成してもよく、
R7は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するか、
C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ニトロ、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−4−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、C1−4−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルアミノ、(C1−4−アルキルオキシ−カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−4−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリール−C1−4−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−4−アルキルアミノ、N−(C1−4−アルキル−アミノカルボニル)−C1−4−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル]−C1−4−アルキルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−4−アルキル)−(het)アリール−C1−4−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、上述の基の3位の窒素原子は、場合によりメチル又はエチルで置換されている)を意味するか、
シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、(C1−4−アルキルオキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルを意味するか、
C1−4−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルオキシ−カルボニル−C1−4−アルキル、シアノ−C1−4−アルキル、アミノカルボニル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルオキシ−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、シアノ−C1−4−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキル−アミノカルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルオキシ−C1−4−アルキル、アミノ−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルアミノ−C1−4−アルキル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−4−アルキル、N−(C1−4−アルキル)−C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−4−アルキルを意味するか、
2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−4−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−4−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、2−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキル、3−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルオキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルファニル−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルフィニル−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルホニル−C1−4−アルキルオキシ、アミノ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルアミノ−C1−4−アルキルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ−C1−4−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−4−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−4−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−4−アルキルオキシを意味するか、
C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C1−4−アルキルスルホニルオキシ、(het)アリールスルホニル、(het)アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−4−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、C1−3−アルキルオキシ−C3−6−シクロアルキルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリールは、前記されたものと同義であり、
R8及びR9は、同一であっても又は異なっていてもよく、ハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノであるか、あるいは
R8はR9と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−5−アルキレンであってもよいか、あるいは
R8はR9と一緒に、隣接炭素原子に結合しているならば、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環(この全てが、場合により、1個のLで、及び/又はハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシから独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている)を形成してもよく、
Lは、L1又はL2であり、そして
L1は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C4−6−シクロアルキル、C1−3−アルキルオキシ−C3−6−シクロアルキル、アゼチジニル、1−(C1−3−アルキル)−アゼチジニル、1−(C1−3−アルキルカルボニル)−アゼチジニル、ピロリジニル、1−(C1−3−アルキル)−ピロリジニル、1−(C1−3−アルキルカルボニル)−ピロリジニル、ピペリジニル、1−(C1−3−アルキル)−ピペリジニル、1−(C1−3−アルキルカルボニル)−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを意味し、
L2は、フェニルを意味するか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、これらの基のいずれにおいても、1個又は2個のCHは、場合によりN原子により置換されている)を意味するか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、若しくは1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニルを意味するが、ここで、
L2の下に前述の基のそれぞれは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される1個又は2個の基で置換されており、
R10は、R10’又はR10”であり、そして
R10’は、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを意味し、
R10”は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、これらの基のいずれにおいても、1個又は2個のCHは、場合によりN原子により置換されている)を意味するか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、これらの基のいずれにおいても、1〜3個のCHは、場合によりN原子により置換されている)を意味するか、又は
フェニル、ナフチル、テトラゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、若しくは3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルを意味するが、そしてここで、
R10”の下に前述の基のいずれもが、場合により、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される1個又は2個の基で独立に置換されており、
Xは、CHを意味し、
mは、0を意味し、
n、oは、1を意味し、そしてここで、
一般式(I)の二環式コア構造は、場合によりR11〜R14で独立に置換されており、ここで、
R11は、フッ素、C1−4−アルキル、(het)アリール、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル又はC1−3−アルキルオキシ−C1−4−アルキルを意味するが、ここで、(het)アリールは、前述のとおりであり、
R12は、フッ素又はC1−4−アルキルを意味し、そして
R13及びR14は、同一であっても又は異なっていてもよく、C1−4−アルキルを意味し、そして
上述のアルキル又はアルキレン残基は、分岐であるか又は非分岐である]
で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。 - 下記式(I.1)、(I.3)〜(I.7)(式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造のいずれかが、場合によりR11〜R14で置換されている):
[式中、R1〜R3及びR11〜R14は、請求項1と同義である]
から選択される一般式を特徴とする化合物、その互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩、ただし、
式(II.1)〜(II.8):
[式中、
Rは、任意の置換基であり、
M 1 は、C 1−4 −アルキルであり、
M 2 及びM 3 は、互いに独立に、水素又はC 1−4 −アルキルであり、
M 4 は、水素又はヒドロキシであり、
M 5 は、水素又はヒドロキシであり、そして
M 6 は、フェニル(ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を意味するか、
ナフチル若しくはビフェニリル(ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を意味するか、
ピリジル(ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びNR’R”(ここで、R’及びR”は、それぞれ独立に、水素若しくはアルキルであるか、又は窒素原子と一緒になって、場合により1個の二重結合を有する、3〜7員脂環式環を形成する)で置換されていてもよい)を意味するか、
キノリニル、イソキノリニル、4−シクロヘキシルフェニル、4−オキソ−4H−クロメニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル、フラニル、メチルフラニル、エチルフラニル、メトキシメチルフラニル、チエニル、メチルチエニル、若しくはエチルチエニルを意味する]、
[式中、
M 1 は、C 1−4 −アルキルであり、
M 2 は、水素又はC 1−4 −アルキルであり、
M 6 は、2−アセトキシ−フェニル、2−エチルアミノ−フェニル、2−フェニルアミノ−フェニル、2−(2,3−ジメチル−フェニルアミノ)−フェニル、2−(3−メチルスルファニルフェニルアミノ)−フェニル、又はピリジルを意味する]、
[式中、
Rは、水素、C 1−6 −アルキルであり、
M 1 は、水素又はC 1−4 −アルキルであり、
M 4 は、水素又はヒドロキシであり、
M 6 は、フェニル、メチルフェニル、又はメトキシフェニルである]、
に含まれる化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩は、除外される。 - 式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造のいずれかが、場合によりR11〜R14で置換されており、ここで、
R1は、アリール又はヘテロアリール(両方とも場合により、1個のR4、1〜4個の同一であるか又は異なるR5、及び1個のR6で独立に置換されている)を意味し、
R2及びR3は、これらが結合している二重結合と一緒になって、ベンゾ若しくはピリド環(両方とも場合により、R7、R8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
フロ、ピロロ、ピリダジノ、ピリミド、若しくはピラジノ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7及びR8又はR8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、若しくはイソチアゾロ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7で独立に置換されている)を意味し、
R4は、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノを意味するか、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−スルホニルアミノを意味するか、
オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル(ここで、上述の基の3位の窒素原子は、場合によりメチル又はエチルで置換されている)を意味するか、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチルを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシを意味するか、
C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリール基は、フェニル、ナフチルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置換されている)であるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置換されている)であるか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、若しくは3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルであるが、そしてここで、
(het)アリール基について言及された基のいずれもが、場合により、同一であっても異なっていてもよい1個又は2個のR10で置換されており、
R5及びR6は、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C2−3−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、及びシアノから独立に選択されるか、あるいは
R5及びR6は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒に、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はC3−5−アルキレンを意味してもよく、
R7は、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、C1−3−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−1−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−1−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−4−イル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノを意味するか、
N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノを意味するか、
シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、(C1−3−アルキルオキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−4−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、N−(C1−3−アルキル)−C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルオキシ−C1−4−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニルを意味するか、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシを意味するか、
(het)アリール、(het)アリールオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキルを意味するか、又は
テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、若しくはテトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリール基は、R4の下に前記されたものと同義であり、
R8及びR9は、同一であっても又は異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、又はシアノを意味するか、あるいは
R8及びR9は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒になって、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−5−アルキレンを意味してもよいか、あるいは
これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、N−(C1−3−アルキル)−ピラゾロ、N−(C1−3−アルキル)−イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環を形成してもよいが、ここで、この5員芳香族のいずれもが、場合によりLで更に単置換されており、そしてどの6員環も、場合により、1個のL及び/又はフッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシル、若しくはC1−3−アルキルオキシから選択される1個の置換基で単置換又は二置換されており、
Lは、フッ素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、1−メチル−ピロリジニル、1−アセチル−ピロリジニル、ピペリジニル、1−メチル−ピペリジニル、1−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシを意味するか、又は
フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、若しくは1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル(これらは、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから独立に選択される1個若しくは2個の基で置換されている)を意味し、
R10は、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを意味し、
R11は、フッ素、C1−3−アルキル、フェニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、又はC1−3−アルキルオキシ−C1−4−アルキルを意味し、
R12は、フッ素、又はC1−3−アルキルを意味し;そして
R13及びR14は、同一であっても又は異なっていてもよく、C1−3−アルキルを意味する、
式(I.1)、(I.3)〜(I.7)から選択される一般式を特徴とする、請求項2記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。 - 式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造のいずれかが、場合によりR11〜R14で置換されており、ここで、
R1は、フェニル、ナフチル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、又は1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、1個のR4、1〜4個の同一であるか又は異なるR5、及び1個のR6で独立に置換されている)を意味し、
R2及びR3は、これらが結合している二重結合と一緒になって、ベンゾ若しくはピリド環(両方とも場合により、R7、R8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
フロ、ピロロ、ピリダジノ、ピリミド、若しくはピラジノ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7及びR8又はR8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、若しくはイソチアゾロ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7で独立に置換されている)を意味し、
R4は、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C3−6−シクロアルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−4−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノを意味するか、
シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニル、(het)アリール−カルボニルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルを意味するか、
C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキルを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)−エチルを意味するか、
アミノスルホニルを意味するか、
(het)アリール、(het)アリール−C1−3−アルキル、又は(het)アリールオキシを意味するが、ここで、
上述の(het)アリール基は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルであるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、若しくはピリジル(ここで、1個又は2個のCHは、Nにより置換されている)であるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、若しくはイソキノリニル(ここで、1〜3個のCHは、Nにより置換されている)であるが、そしてここで、
上述の(het)アリール基は、場合によりR10で置換されており、
R5及びR6は、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C2−3−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、及びシアノの中から独立に選択されるか、あるいは
R5及びR6は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒に、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はC3−5−アルキレンを意味し、
R7は、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシを意味するか、
ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノを意味するか、
2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イルを意味するか、
C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、(C1−3−アルキルオキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、C1−3−アルキル−カルボニルを意味するか、
カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルを意味するか、
シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、N−(C1−3−アルキル)−C1−4−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルファニル、C3−6−シクロアルキルスルフィニル、C3−6−シクロアルキルスルホニルを意味するか、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニルを意味するか、
トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを意味するか、
C3−6−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシを意味するか、
(het)アリール又は(het)アリールオキシを意味するが、ここで、
R7に関する上述の(het)アリール基は、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニル(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R10で単置換又は二置換されている)を意味し、
R8及びR9は、同一であっても又は異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、又はシアノを意味するか、あるいは
R8及びR9は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒になって、更にメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−5−アルキレンを意味してもよいか、あるいは
これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、N−(C1−3−アルキル)−ピラゾロ、N−(C1−3−アルキル)−イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環を形成してもよいが、ここで、この5員芳香族のいずれもが、場合によりLで更に単置換されており、そしてどの6員環も、場合により、1個のL及び/又はフッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシル、若しくはC1−3−アルキルオキシから選択される1個の置換基で単置換又は二置換されており、
Lは、フッ素、メチル、エチル、tert−ブチル、C3−6−シクロアルキル、ピロリジニル、1−メチル−ピロリジニル、1−アセチル−ピロリジニル、ピペリジニル、1−メチル−ピペリジニル、1−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシ、メトキシであるか、又は
フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル(これらは、場合により、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立に選択される1個若しくは2個の基で置換されている)を意味し、
R10は、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを意味し、
R11は、フッ素、C1−3−アルキル、ヒドロキシル、又はC1−3−アルキルオキシを意味し、
R12は、フッ素、又はC1−3−アルキルを意味し、
R13及びR14は、同一であっても又は異なっていてもよく、C1−3−アルキルを意味する、
式(I.1)、(I.3)〜(I.7)から選択される一般式を特徴とする、請求項2記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。 - 式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造のいずれかが、場合によりR11〜R14で置換されており、ここで、
R1は、フェニル、ナフチル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ナフチル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、又は1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニルを意味するが、ここで、これらの基のいずれもが、場合により、1個のR4、及び1〜4個の異なるか又は同一であるR5で独立に置換されており、
R2及びR3は、請求項4と同義であり、
R4は、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、(N−メチル)−ベンジルアミノカルボニル、(N−メチル)−フェニルアミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、3−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、(2−メチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−メチル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、フェニルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、イミダゾリル−C1−3−アルキル、トリアゾリル−C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、又は2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル、又はアミノスルホニルを意味し、
R5及びR6は、請求項4と同義であり、
R7は、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、アミノ、C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−カルボニルアミノ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−3−アルキルカルボニル、C1−4−アルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルホニルを意味し、
アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、若しくはジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニルを意味するか、又は
フェニル、ピロール−1−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、オキサジアゾリル、ピリジニル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及び2,3−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−ピリダジニルから選択される(het)アリール基(これらのそれぞれは、場合によりR10で単置換されている)を意味し;
R8、R9、L、R10、R11、R12、R13及びR14は、請求項4と同義である、
式(I.1)、(I.3)〜(I.7)から選択される一般式を特徴とする、請求項2記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。 - 式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造のいずれかが、場合によりR11〜R14で置換されており、ここで、
R1は、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、又は1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、1個のR4、及び1〜4個の異なるか又は同一であるR5で独立に置換されている)を意味し、
R2及びR3は、これらが結合している二重結合と一緒になって、ベンゾ若しくはピリド環(両方とも場合により、R7、R8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
ピロロ、ピリダジノ、ピリミド、若しくはピラジノ環(ここで、これらの基のいずれもが、場合により、R7及びR8又はR8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又は
ピラゾロ若しくはイミダゾ環(両方とも場合により、R7で置換されている)を意味し、
R4は、請求項5と同義であり、
R5及びR6は、フッ素、塩素、メチル、エチル、エチニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、及びエトキシから独立に選択されるか、あるいは
R5及びR6は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒に、更にメチレンジオキシ、エチレン−1,2−ジオキシ、プロピレン、又はブチレンを意味してもよく、
R7は、請求項5と同義であり、
R8及びR9は、独立に、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又はシアノを意味するか、あるいは
R8及びR9は、隣接炭素原子に結合しているならば、一緒になって、更にメチレンジオキシ、エチレン−1,2−ジオキシ、プロピレン、ブチレンを意味してもよいか、あるいは
これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、N−(C1−3−アルキル)−ピラゾロ、N−(C1−3−アルキル)−イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環(ここで、この5員芳香族のいずれもが、場合によりLで更に単置換されており、そしてどの6員環も、場合により、1個のL及び/又はフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、若しくはメトキシから選択される1個の置換基で単置換又は二置換されている)を形成してもよく、
L、R10、R11、R12、R13及びR14は、請求項4と同義である、
式(I.1)、(I.3)〜(I.7)から選択される一般式を特徴とする、請求項2記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。 - 式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造のいずれかが、場合によりR11〜R14で置換されており、ここで、
R1は、4−カルバモイル−フェニル、4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル、4−アミノフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−アミノ−3−フルオロ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、又はベンゾチアゾール−6−イルを意味し、
R2及びR3は、これらが結合している二重結合と一緒になって、ベンゾ若しくはピリド環(両方とも、R7、R8及びR9で独立に置換されている)を意味するか、又はピロロ環(場合により、R7及びR8又はR8及びR9で独立に置換されている)を意味し、
R4は、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリン−4−イル、アセチルアミノ、アミノカルボニル、(N−メチル)−プロピルアミノカルボニル、(N−メチル)−ベンジルアミノカルボニル、(N−メチル)−フェニルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、2−(メトキシメチル)−ピロリジン−1−イル−カルボニル、1−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル、アセチルアミノメチル、フェニルカルボニルアミノメチル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−メチル、モルホリン−4−イル−メチル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−メチル、イミダゾール−1−イルメチル、トリアゾール−1−イルメチル、(2−メチルモルホリン−4−イル)−メチル、又はアミノスルホニルを意味し、
R5及びR6は、フッ素、塩素、メチル、エチニル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立に選択されるか、あるいは
R5及びR6は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒に、更にメチレンジオキシ又はエチレン−1,2−ジオキシを意味してもよく、
R7は、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、シアノ、(ヒドロキシイミノ)アミノメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチルアミノメチル、アセチル、1−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、フェニル、ピロール−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−ピリジン−5−イル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イル、2−メチル−ピリミジン−4−イル、2−メチル−ピリミジン−5−イル、6−メチル−ピリダジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−ピリダジン−6−イル、4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、オキサジアゾリル、又はメチルオキサジアゾリルを意味し、
R8は、ヒドロキシル、又はメトキシを意味し、そしてR9は、存在しないか、あるいは
R8及びR9は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒になって、更にメチレンジオキシ又はエチレン−1,2−ジオキシを意味してもよいか、あるいは
これらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピラジノ、イミダゾ、N−(C1−3−アルキル)−イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、又はチアゾロ環を形成してもよいが、ここで、ベンゾ及びピラジノ環は、場合により1個又は2個のメチル基で置換されており、そしてイミダゾ、N−C1−3−アルキルイミダゾ、オキサゾロ、及びチアゾロ環は、場合により、Lで更に置換されており、
Lは、フッ素、メチル、シクロプロピル、1−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メトキシであるか、又は
ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル(これらは、場合により1個若しくは2個のメチル基で置換されている)を意味し、
R10は、メチルを意味し、
R11は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、又はメトキシを意味し、
R12は、メチル又はエチルを意味し、
R13及びR14は、メチルを意味する、
式(I.1)、(I.3)〜(I.7)から選択される一般式を特徴とする、請求項2記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。 - 式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造のいずれかが、場合によりR11〜R14で置換されており、ここで、
R1は、請求項7と同義であり、
R2及びR3は、これらが結合している二重結合と一緒になって、ベンゾ環(場合により、R7、R8及びR9で置換されている)を意味するか、
R4は、請求項7と同義であり、
R5及びR6は、フッ素、塩素、メチル、エチニル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立に選択されるか、あるいは
R5及びR6は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒に、更にエチレン−1,2−ジオキシを意味し、
R7は、請求項7と同義であり、
R8は、ヒドロキシル、若しくはメトキシを意味し、そしてR9は、存在しないか、あるいは、
R8及びR9は、隣接炭素原子に結合しているならば、これらは一緒になって、更にメチレンジオキシを意味してもよいか、あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により更にメチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−2−イル、1−アセチル−ピペリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−ピリジン−5−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジニル、若しくは5−メチル−ピラジン−2−イルで置換された、オキサゾロ、イミダゾ、若しくはN−メチル−イミダゾ基、場合によりメチルで置換されたトリアゾロ基、又は場合によりメチル若しくはジメチルで置換されたベンゾ若しくはピラジノ環を形成してもよく、
Lは、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−2−イル、1−アセチル−ピペリジン−4−イル、ピリド−3−イル、ピリダジン−3−イル、ピラジニル、5−メチルピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジン−5−イルを意味し、
R10は、メチルを意味し、
R11は、メチル、又はメトキシを意味し、
R12は、メチル又はエチルを意味し、
R13及びR14は、メチルを意味する、
式(I.1)、(I.3)〜(I.7)から選択される一般式を特徴とする、請求項2記載の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩。 - 無機若しくは有機の酸又は塩基との、請求項1〜8の少なくとも一項記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜8の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項9記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により1つ以上の不活性担体及び/若しくは希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物。
- 請求項2で除外された化合物を含む、請求項1〜8の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項9記載の生理学的に許容しうる塩を含む、代謝性疾患のような、酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、医薬組成物。
- 代謝性疾患のような、酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適切な医薬組成物を製造するための、請求項2で除外された化合物を含む、請求項1〜8の少なくとも一項記載の少なくとも1つの化合物、又は請求項9記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
- 医薬組成物の製造方法であって、請求項2で除外された化合物を除く、請求項1〜8の少なくとも一項記載の化合物、又は請求項9記載の生理学的に許容しうる塩を、非化学的方法により1つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に混和することを特徴とする、方法。
- 請求項2で除外された化合物を除く、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、又は請求項9記載の生理学的に許容しうる塩の製造方法であって、一般式(III)
[式中、
基:R2、R3及びX、m、n及びoは、請求項1〜8と同義であるか、又はm、n及びoは、請求項2記載の式(I.1)、(I.3)〜(I.7)の二環式コア構造を構成するように定義される]
で示される化合物を、対応するカルボン酸から場合によりインサイチューで調製される、R1−CO−Y[式中、Yは、脱離基であり、そしてR1は、上記請求項1〜8と同義である]と、場合により塩基又は別の添加物の存在下で反応させること、及び
必要であれば、使用された任意の保護基を同時に又は後で開裂すること;
必要に応じて、本発明の化合物を、次に官能基の変換に応用できる日常的プロセスにより本発明の他の化合物に変換させること、
必要に応じて、上述のとおり得られる一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割させること;
必要に応じて、こうして得られる一般式(I)の化合物をその塩に、詳しくは医薬として使用するために生理学的に許容しうるその塩に変換すること
を特徴とする、方法。 - 式(IIIa):
[ここで、式(IIIa)の二環式部分構造(式(I)のコア構造に含まれる、2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてAは、ベンゾ環の2個の隣接炭素原子を介して式(IIIa)中の多環式骨格に環付加しているヘテロアリロ環を意味し、そしてここで、
ヘテロアリロは、トリアゾロ若しくはC1−3−アルキル−トリアゾロを意味するか、又は
ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ(これらのそれぞれは、場合により、1個のL及び/又はフッ素、塩素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシから独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている)を意味するか、又は
ピラゾロ、イミダゾ、N−C1−3−アルキル−イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、若しくはイソチアゾロ(これらのそれぞれは、場合により、1個のLで置換されている)を意味するか、
ピラジノ(場合により、1個のL及び/又はフッ素、メチル、及びメトキシから選択される1個の置換基で置換されている)を意味するか、又は
イミダゾ、N−メチル−イミダゾ、若しくはオキサゾロ(これらのそれぞれは、場合により、1個のLで置換されている)を意味し、
Tは、フッ素、塩素、ヒドロキシ、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシを意味し、
mは、0、1、又は2を意味し、そしてここで、
Lは、前記及び後記と同義である];及び
式(IIIb):
[ここで、式(IIIb)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S1は、フッ素、塩素、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−3−アルキルスルホニルを意味し、
nは、0、1、2、又は3を意味し、そして
Tは、前記と同義である];及び
式(IIIc):
[ここで、式(IIIc)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S2は、フッ素、アミノ−C1−3−アルキル、アセチルアミノ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニルを意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、若しくはN−メチル−ピリジン−2−オニル(これらのそれぞれは、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、及びC1−3−アルキルオキシから独立に選択される1個又は2個の基で置換されている)を意味するか、又は
オキサジアゾリル(場合によりC1−4−アルキルで置換されている)を意味し、そして
T及びnは、前記と同義である];及び
式(IIId):
[ここで、式(IIId)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S3は、アミノ−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、ヒドロキシ−トリフルオロメチル−C1−3−アルキル、C1−4−アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、C1−3−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキルアミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、テトラゾリルを意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、N−(C1−3−アルキル)−ピリジン−2−オニル、N−(C1−3−アルキル)−ピリダジン−3−オニル(これらのそれぞれは、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、及びC1−3−アルキルオキシから独立に選択される置換基で単置換又は二置換されている)を意味するか、又は
オキサジアゾリル(場合によりC1−4−アルキルで置換されている)を意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(これらのそれぞれは、場合によりメチルで単置換又は二置換されている)を意味するか、又は
N−メチル−ピリジン−2−オニル、N−メチル−ピリダジン−3−オニル、オキサジアゾリル(これらのそれぞれは、場合により更にメチルで置換されている)を意味し、そして
T及びnは、前記と同義である];及び
式(IIIe):
[ここで、式(IIIe)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S4は、フッ素、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノを意味するか、又は
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロール−1−イル、N−(C1−3−アルキル)−ピリジン−2−オニル(これらのそれぞれは、場合により、フッ素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、及びC1−3−アルキルオキシから独立に選択される置換基で単置換又は二置換されている)を意味し、そして
T及びnは、前記と同義である];並びに
式(IIIf)及び(IIIg):
[ここで、式(IIIf)及び(IIIg)の二環式部分構造(2−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−6−エン)は、場合により1〜3個のメチル基で置換されており、そしてここで、
S5は、水素、C1−4−アルキルを意味し、そして
S6は、水素、C1−4−アルキルを意味する]
を特徴とする、請求項14のプロセスにおける中間体として適切な、式(IIIa)〜(IIIg)で示される化合物であって、その互変異性体、その立体異性体、及びその塩を包含する、化合物。
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