DE2243703A1 - Verfahren zur herstellung von n(heteroaryl-methyl)-benzomorphanen und -morphinanen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n(heteroaryl-methyl)-benzomorphanen und -morphinanen

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DE2243703A1
DE2243703A1 DE19722243703 DE2243703A DE2243703A1 DE 2243703 A1 DE2243703 A1 DE 2243703A1 DE 19722243703 DE19722243703 DE 19722243703 DE 2243703 A DE2243703 A DE 2243703A DE 2243703 A1 DE2243703 A1 DE 2243703A1
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Adolf Dr Langbein
Sven Dr Luettke
Herbert Dr Merz
Gerhard Dr Walther
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

  • Zusatz zu 1/390, 1/404, 1/406 1/445 und 1/458 Verfahrensschutzländer Verfahren zur Herstellung von N-(Heteroaryl-methyl)-benzomorphanen und -morphinanen In den Stammanmeldungen . (deutsche Patentanmeldungen P 21 05 743.2, P 21 07 989.0, P 21 98 954.3, P 22 17 420.5 und P 22 29 695.3) werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel sowie deren Säureadditionssalze beschrieben, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel besonders bevorzugt sind. In den Formeln I und Ia bedeuten R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 1,4-Butylenkette, R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom.
  • Sofern H1 und/oder R2 Alkylgruppen darstellen, ergeben sich stereoisomere Benzomorphane, in denen die obigen Reste cis-(a-Benzomorphanreihe) oder trans-ständig (ß-Benzomorphanreihe) angeordnet sind.
  • Es wurde nun gefultden, daß die oben erwähnten Verbindungen der Formeln I und Ia durch die folgenden Reduktionsverfahren in einfacher Weise hergestellt werden können: g) Reduktion von Vrbindungen der Formel worin R4 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Acyl und R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der Formel worin R1 bis R4 und X die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und ggf. - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel Ia - Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der Formel III, worin R4 nicht Wasserstoff bedeutet und ggf. - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R einen Methyl- oder Acetylrest bezeichnet - Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der Formel III, worin R4 ein Wasserstoffatom bezeichnet.
  • h) Reduktion von quartären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel worin Elbis R4 und X die oben genannten Bedeutungen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R5 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A ) ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure bezeichnet, zu Yerbindungen der Formel III und ggf. - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel Ia - Entalkylierung oder Entacylierung einer Verbindung der Formel III, worin R4 nicht Wasserstoff bedeutet und ggf. - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R einen Methyl- oder Acetylreit bezeichnet - Methylierung oder Acetylierung einer Verbindung der Formel III, worin R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die Reduktion kann z.B. mit komplexen Hydriden erfolgen.
  • Besonders geeignet und leicht erhältlich ist Lithiumaluminiumhydrid, das man in der berechneten Menge oder vorzugsweise im oberschuß verwendet. Die Umsetzung wird in inerten Lösungsmitteln beispielsweise Äthern, vorzugsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen Oo und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Natriumborhydrid, das Thioamide der Formel II nur schwer angreift, reagiert bereitwillig mit quartären Ammonium-Derivaten der Formel IV, die daher vorteilhaft mit diesem weniger feuergefährlichen Hydrid reduziert werden können. Man verwendet Natriumborhydrid in der berechneten Menge oder bevorzugt in einem ueberschuß. Unter den vielen brauchbaren Lösungsmitteln werden Alkohole, insbesondere Methanol oder Äthanol ggf.
  • gemischt mit Wasser, bevorzugt. Die Reaktionstemperatur, die in weiten Grenzen variiert werden kann, liegt vorzugsweise zwischen 20 0C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
  • Die Aufarbeitung der Reduktionsansatze sowie die Reinigung und Kristallisation der Reaktionsprodukte erfolgt unter Anwendung allgemein bekannter Methoden.
  • Die Reduktion von Thioamiden der Formel II und Derivaten der Formel IV kann auch mit naszierendem Wasserstoff erfolgen-, der in bekannter Weise in situ erzeugt wird, z.B. aus unedelen Metallen, vorzugsweise Zink oder Eisen und Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure. Gegebenenfalls kann nach Clemmensen das Zink durch Behandeln mit Quecksilber chlorid analgamiert werden, um die Reduktionskraft zu erhöhen.
  • Unter Verwendung von NatriumnAluminium- oder anderen Amalgamen.
  • und Wasser oder Alkohol kann man auch in alkalischem Milieu arbeiten. Für derartige Reduktionen sind die verschiedensten Lösungsmittel. verwendbar. Bevorzugt werden solche, die die eingesetzten Verbindungen nicht durch unerwUnschte Nebenreaktionen zersetzen. Es können z.B. je nach Ausgangsverbindung und Reaktionsbedingung Alkohole, insbesondere Äthanol und Methanol oder Tetrahydrofuran und Dioxan, ggf. mit Wasser gemischt, zur Anwendung gelangen. Es empfiehlt sich, zwischen Taumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zu arbeiten.
  • Die Aufarbeitung der Reduktionsansätze sowie Reinigung und Kristallisation der Reaktionsprodukte erfolgt unter Anwendung allgemein bekannter Methoden.
  • Verbindungen der Formel II sowie Verbindungen der Formel IV, worin Y ein Schwefelatom bezeichnet, können unter Verwendung von Raney-Nickel reduktiv entschwefelt werden. Man verwendet Raney-Nickel vorzugsweise in einem größeren Überschuß, etwa die 10 bis l00fache Gewichtsmenge, bezogen auf die zu entschwefelnde Substanz. Es ist vorteilhaft, das Raney-Nickel im Verlauf der Reaktion portionsweise zuzugeben. Man kann eine Reihe wo Lösungsmitteln einsetzen, bevorzugt werden Alkohole, insbesondere Methanol und Äthanol. Während der Reaktion kann Wasserstoff durch die Reaktionsmischung geleitet werden, die Entschwefelung erfolgt aber auch ohne Wasserstoff.
  • Kräftiges Rohren ist vorteilhaft.
  • Die Aufarbeitung der Reduktionsansätze sowie die Reinigung und Kristallisation der Reaktionsprodukte erfolgt unter Anwendung allgemein bekannter Methoden.
  • Schließlich ist es ebenfalls möglich, Verbindungen der Formel II und IV elektrochemisch zu reduzieren.
  • Die neuen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Reduktion von Verbindungen der Formel II und IV haben gegenüber der Herstellung dieser Verbindungen durch Reduktion entsprechender Amide den Vorteil, daß die Reduktion wesentlich leichter und demzufolge die Auswahl der Reduktionsmittel ser viel poröser ist. So lassen sich z.B. Carbonsäureamide im Gegensatz ZU Thioamiden der Formel II bzw. Ammonium-Derivaten der Formel IV nicht mit Natriumborhydrid, naszierendem Wasserstoff, Raney-Nickel oder katalytisch reduzieren, sondern nur mit ganz speziellen komplexen Hydriden. Die als Ausgangs-Verbindungen bnötigten Thioamide können beispielsweise durch Thionierung von Carbonsäureamiden (Verbindungen der Formel II, worin das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt ist) mit Phosphorpentasulfid hergestellt werden. Die Herstellung der Carbonamide ist in den Stammanmeldungen offenbart.
  • Verbindungen der Formel IV, worin Y ein Schwefelatom bedeutet, (Imidothioester-Salze) können beispielsweise durch Alkylierung entsprechender Thioamide der Formel II hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel IV, worin Y ein Sauerstoffatom darstellt (Imidoester-Salze) sind durch Alkylierung entsprechender Carbonamide mit Oxoniumsalzen zugänglich.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
  • BeisPiel 1 (Verfahren g) 2-Furfuryl-21 -hydroxy-5 , 9a-dimethyl-6, 7-benzomorphan a) 2-(2-Furoyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan In eine Suspension-von 21,7 g 2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (0,1 Mol) in 217 ml absolutem Methylenchlorid und 40 ml Triäthylamin wird unter Rühren und Rückflußkühlung eine Lösung von 28,7 g (0,22 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 109 ml absolutem Methylenchlorid eingetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt und in Gegenwart von Eis 2 mal mit je 100 ml 2 n HC1 und dann 3 mal mit Wasser gewaschen.
  • Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Methylenchlorid-Lösung i.V. eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit 250 ml heißem Äthanol. Man rührt bis zum Erkalten und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Dann wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und bei 800 getrocknet.
  • Ausbeute; 38,5 g = 95 ffi d.Th.; Schmelzpunkt 176 - 1770 Eine aus Äthanol uskristallisierte Probe schmilzt bei 177 - 1780.
  • Die beschriebene Kristallisation des Amids ist für die folgende Thionierung nicht notwendig. Im allgemeinen setzt man den Rückstand der Methylenchlorid-Lösung ohne weitere Reinigung um.
  • b) 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6o7-benzomorphan 10,1 g (0,025 Mol) 2-(2-Furoyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9adimethyl-6,7-benzomorphan werden in 125 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 3,2 g Phosphorpentasulfid unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Pyridin wird i.V. entfernt und der Rückstand mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen nacheinander mit 50 ml 2 n HC1 in Gegenwart von Eis, dann 3 mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der gelbe Rückstand (10 6) besteht aus 2-(2-Thiofuroyl)-2t-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan.
  • c) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 10 g 2-(2-Thiofuroyl)-21-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (Rückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen in eine Suspension von 1,9 g LiAlH4 in 50 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Man läßt darauf die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und kocht dann 2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 4 ml Wasser versetzt.
  • Man fügt 175 ml gesättigte Diammoniumtartrat-Lösung zu.
  • Nach kräftigem Durchmischen läßt man die Phaeen im Scheidetrichter absitzen, trennt die (obere) Tetrahydrofuran-Schicht ab und dampft sie ein. Die wäßrige Schicht wird 3 mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Mit den vereinigten Chloroformextrakten löst man den Eindampfungsrückstand der Tetrahydran-Phase und wäscht die Lösung mit 50 ml Wasser. Nach Trocknen der Chloroform-Lösung mit Natriumsulfat dampft man i.V. ein und kristallisiert den Rückstand aus 25 ml Benzol. Das Kristallisat wird nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und mit einer Mischung aus Benzol und Petroläther 1 : 1 und zuletzt mit Petroläther gewaschen. Die an der Luft getrocknete Substanz (6,5 g) schmilzt bei 104 - 1060 unter Zersetzung. Sie enthält 1 Mol Kristallbenzol, das bei längerem Trocknen bei 800i.V. entfernt werden kann. Die getrocknete Substanz schmilzt dann bei 1220. Die Gesamtausbeute der Reaktionsstufen b) und c) beträgt 69 % d. Th.
  • Beispiel 2 (Verfahren g) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat a) 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 10,1 g (0,025 Mol) 2-(2-Furoyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan werden'wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben, zu der Titelverbindung umgesetzt.
  • b) 2-(2-Thiofuroyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan Der Rückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe (10,5 g wird mit 150 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 37,5 ml 2 n NaOH versetzt und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht Anschließend wird mit 40 ml 2 n HOl angesäuert und das Methanol i.V. entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform und 50 ml 2 n Ammoniak geschüttelt0 Nach Abtrennen der organischen Schicht wird die wäßrige Lösung noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten ChloroformlöZ sutigen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand (10 g) besteht aus 2-(2-Thiofuroyl)-2 -hydroxy-5 ,9a-dimethyl-6, 7-benzomorphan.
  • c) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat 10 g 2-(2-Thiofuroyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (Rückstand vorausgehende Reaktionsstufe) werden analog Beispiel 1 c) unter Verwendung von 1,9 g LiAlH4 reduziert. Anschließend wird wie dort beschrieben aufgearbeitet.
  • Man kann das Rohprodukt durch Kristallisation aus Benzol/ Petröläther analog Beispiel 1 c) oder folgendermaßen durch Chromatographie an Aluminiumoxid reinigen: In eine Chromatographie-Säule werden 40 g Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) in Chloroform eingeschlammt. Der Basenrt¢katand wird mit 25 ml Chloroform gelöst und diese Lösung an der Aluminiumoxid-Säule chromatographiert. Man verwendet Chloroform als Lösungsmittel und sammelt das Eluat in 10 ml - Fraktionen. Die Eluat-Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch auf Einheitlichkeit und Reinheit geprüft (die gesuchte Substanz findet sich in etwa den ersten 200 ml Eluat) Man dampft ein i.V. und kristallisiert den Rückstand als Methansulfonat.
  • Hierzu löst man den Eindampfungsrückstand des Eluats mit 5 ml Äthanol und säuert die Lösung mit 0,5 g Methansulfonsäure an.
  • Die Lösung wird bis eben zur Trübung mit absolutem Äther versetzt. Es kristallisiert das 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9adimethyl-6, 7½Enzomorphanmethansulfonat. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen.
  • Dann wird agesaugt,mit Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen. Nach Trocknen bei 800 erhält man 6,3 g Substanz vom Schmelzpunkt 163 - 1650. Eine aus Äthanol/Äther umkristallivierte Probe schmilt bei 164 - 1670. Die Totalausbeute, bezogen auf die Reaktionsstufen a) - c) beträgt 64 ffi d. Th.
  • Beispiel 3 (Verfahren g) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrobromid a) 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan 4,05 g (0,01 Mol) 2-(2-Furoyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan werden wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben, zu der Titelverbindung umgesetzt.
  • b) 2-Furfuryl-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan (aus der vorausgehenden Reaktionsstufe a) werden in 50 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 50 ml Wasser und 100 ml Eisessig versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 10 g Zinkstaub kocht man unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß.
  • Man läßt etwas abkühlen und saugt die noch warme Reaktionsmischung über eine Schicht Kieselgur ab. Das Filtrat wird in Gegenwart vqn Eis mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform (3 mal je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten. Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird aus 14 ml Methanol und 1 ml Wasser kristallisiert.
  • Nach Stehen des Kristallisats über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und mit wenig kaltem Methanol gewaschen. Trocknen bei 600 ergibt 2,0 g 2-Furfuryl-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan mit dem Schmelzpunkt 109°, der sich beim Umkristallisieren aus Methanol auf 130° erhöht.
  • c) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrobromid 2,0 g 2-Furfuryl-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan (siehe vorausgehende Reaktionsstufe) werden in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 12,5 ml 2 n NaOH versetzt und die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht Anschließend wird abgekühlt, mit 50 ml 2 n Ammoniumchlorid versetzt und bis zur Entfernung des Methanols i.V. eingedampft.
  • Die eingedampfte Lösung wird 3 mal je 30 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 60 zeiger Bromwasseretoffsäure angesäuert. Nach Zugabe von absolutem Äther bis zur Trübung kristallisiert das Hydrobromid. vur Vervollständigung der Eristallisation läßt man 9 Tage im Kühlschrank stehen. Dann wird abgesaugt und mit Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen. Das Kristallisat wird bei 800 getrocknet. 2,5 g, Schmelzpunkt 1970. Die Ausbeute über die Stufen a) - c) beträgt 66 ffi d. Th.
  • Beispiel 4 (Verfahren g) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan a) 2-(2-Thiofuroyl)-2L(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 4,05 g (0,01 Mol) 2-(2-Furoyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan werden wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben thioniert.
  • b) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5 , 9a-dimethyl-6, 7-benzomorphan 2,5- g Zinkspäne werden 5 Minuten mit 0,125 g HgC12, 2,5 ml Wasser und 0,1 ml konz. HC1 geschüttelt. Anschließend wird die Lösung dekantiert. Die amalgamierten Zinkspäne werden mit Wasser gewaschen und in eine Lösung von 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (siehe vorausgehende Reaktionsstufe) in 30 ml Äthanol gegeben. Nach Zusatz von 12,5 ml konz. Salzsäure und 2,5 ml Wasser wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 50 ml konz. Ammoniak versetzt und zuerst mit 100 ml, dann noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 2, c) durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt und die gereinigte Base aus Benzol/Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,9 g 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit einem Schmelzpunkt von 104 - 1050 (1 Mol Kristallbenzol). Die Totalausbeute über die Reaktionsstufen a) und b) beträgt 50,5 % d. Th.
  • Beispiel 5 (Verfahren g) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-beNzomorphan a) 2-(?-lhiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 4,05 g (0,01 Mol) 2-(2-Furoyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan werden wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben mit Phosphorpentasulfid thioniert.
  • b) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5j9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (siehe vorausgehende Reaktionsstufe) wird in 250 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 5 g Methanol feuchtem Raney-Nickel 45 Minuten unter Rückfluß gekocht.
  • Dann gibt man nochmals 5 g Raney-Nickel zu und kocht weitere 45 Minuten. Anschließend wird abgekühlt und die Lösung über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird i.V. eingedampft.
  • Zur Reinigung wird das Rohprodukt an 300 g Kieselg l unter Verwendung einer Säule von 50 cm Länge und 5 cm Durchmesser und einer Mischung aus 1900 ml Chlroform, 100 ml Methanol und 2 ml konz. Ammoniak chromatographiert, Es werden Eluat-Fraktionen von 25 ml gesammelt und dünnschichtchromatographisch (Kieselgelplatten, gleiches Fließmittel) untersucht. Die Fraktionen mit reiner Substanz werden vereinigt und i.V.
  • eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther kristallisiert. Gesamtausbeute über Reaktionsstufen a) und b): 0,3 g, Schmelzpunkt 102 - 1030 Beispiel 6 (Verfahren g) 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2"-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat Ausgehend von 2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7 benzomorphan und 3,2 g 2-Methyl-3-furoylchlorid erhält man auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 3,1 g = 76 % d. Th. Der Schmelzpunkt von 255- 2560 erhöht sich beim Umkristallisieren aus Äthanol/Äther auf 268 - 270°C.
  • Beispiel 7 (Verfahren g) 2-(3-Furylmethyl)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid Ausgehend von 2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7 benzomorphan und 2,9 g 3 Furoylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 2,3 g = 69 % d. Th.; Schmelzpunkt 248°, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 252°.
  • Beispiel 8 (Verfahren g) 2-Thenyl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Ausgehend von 2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan und 3,2 g 2-Thenoylchlorid erhält man analog Beispiel 2 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 2,4 g = 68,5 % d. Th.; Schmelzpunkt 255 - 257°, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 258 - 2590.
  • Beispiel 9 (Verfahren g) 2-(3-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-5,9«-dimethyl-E,7-DerlzD-morphan-methansulfonat Ausgehend von 2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan und 3,2 g 3-Methyl-2-furoylchlorid-erhält man analog Beispiel 3 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 2,3 g = 56,5 % d. Th.; Schmelzpunkt 202 - 2030.
  • Beispiel 10 (Verfahren g) (+)-N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan Ausgehend von 2,43 g (0,01 Mol) (+)-3-Hydroxy-morphinan und 2,9 g 2-Furoylchlorid erhält man analog Beispiel 3 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,4 g = 43 96 d. Th.; Schmelzpunkt 204 - 2050, nach Umkristallisieren 205 - 2060.
  • Beispiel 11 (Verfahren g) 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat Ausgehend von 2.,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und 3,2 g 2-Methyl-3-furoylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 3,1 g = 76 % d. Th.; Schmelzpunkt 213 - 2140, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 2090.
  • Beispiel 12 (Verfahren g) 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Ausgehend von 2,05 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-methyl-6s7-benzomorphan und 3,2 g 2-ethyl-3-furoylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die itelverbindung-in in einer Gesamtausbeute von 1,7 g = 51 96 d. Th.; Schmelzpunkt 2120, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 2180.
  • Beispiel 13 (Verfahren g) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-9-äthyl-6, 7-benzomorphan Ausgehend von 2,32 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-methyl-9a-äthyi-6,7-benzomorphan und 2,9 g 2-Furoylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,2 g = 45 96 d. Th.; Schmelzpunkt 1730, nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol 182°.
  • Beispiel 14 (Verfahren g) 2-Furfuryl-2-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Ausgehend von 2,32 g (0,01 Mol) 2'-Methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan und 2,9 g 2-Furylchlorid erhält man analog Beispiel 4 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 1,4 g = 40 96 d. Th.; Schmelzpunkt 2060, nach Kristallisieren aus Äthanol/Äther 2100.
  • Beispiel 15 (Verfahren g) (-)-2-Furfuryl-2' -hydroxy-5, 9a-dimethyl-6, 7-benzomorphanmethan-sulfonat Ausgehend von 2,17 g (0,Öl Mol) (-)-2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan und 2,9 g 2-Furoylchlorid erhält man analog Beispiel 2 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 2,8 g = 71 96 d. Th.; Schmelzpunkt 205 - 2060.
  • Beispiel 16 (Verfahren g) (-)-2-(3-Thienylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphanmethansulfonat Ausgehend von 2,17 g (0,01 Mol) (-)-2'-Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan und 3,2 g 3-Thenoylchlorid erheilt man analog Beispiel 1 die Titelverbindung in einer Gesamtaustteute von 3,1 g = 73 % d. Th.; Schmelzpunkt 205 - 206°, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
  • Beispiel 17 (Verfahren h) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-methansulfonat a) 2-(2-lhiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 10,1 g (0,025 Mol) 2-(2-Furoyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan werden wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben mit Phosphorpentasulfid thioniert. Das Reaktionsprodukt wird für die in der nächsten Reaktionsstufe beschriebene Alkylierung eingesetzt.
  • b), 2-(2-lhiOfuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9å-dimethyl-6,7-benzomorphan-methojodid Das in der vorausgehenden Reaktionsstufe hergestellte Thioamid wird in 150 ml absolutem Aceton gelöst und die Lösung nach Zugabe von 17,8 g = 7,85 ml Methyljodid unter Rückfluß gekocht.
  • Die gelbe Lösung wird dabei gelbrot und nach etwa 1 Stunde beginnt sich das Reaktionsprodukt in kristalliner Form abzuscheiden. Man kocht insgesamt 2 Stunden, läßt dann erkalten.
  • und versetzt unter Rühren allmählich mit 450 ml absolutem Äther. Nach Vervollständigung der Kristallisation durch Stehen über Nacht saugt man unter Vermeidung von Luftfeuchtigkeit ab, wäscht mit absolutem Äther und trocknet im Vakuumexsikkator über konz. Schwefelsäure bis zur Gewichtskonstanz. Gesamtausbeute über die Reaktionsstufen a) und b) 11,0 g = 78 % d. Th.; Schmelzpunkt 125 - 130°. Eine aus Aceton/Äther umkristallisierte Probe schmilzt ebenfalls bei 125 - 130°.
  • c) 2>Burfuryl-2'-hydroxy-5u9a-dimethyl-6,7-benzomorpSlan-metnansulfonat Zu einer Suspension von 0,6 g LiAtH4 in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Eiskühlung 2,b2 g (Q,Q05 Mol) 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9α-dinethyl-6,7-benzomorphan methojodid (vorausgehende Reaktionsstufe) gegeben. Die gelbe Farbe des Salzes verschwindet dabei augenblicklich. Nach 15 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Darauf gibt man unter weiterem Rühren 2 ml Wasser tropfenweise zu und versetzt danach mit 50 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung. Man schüttelt einige Zeit kräftig durch und trennt dann im Scheidetrichter. Die Tetrahydrofuran-Lösung (obere Schicht) wird i.V.
  • eingedampft, die wäßrige Schicht dreimal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Mit den vereinigten Chloroform-Extrakten löst man den Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Lösung, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein i.V. Der Rückstand wird mit 5 ml Äthanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 0,5 g Methansulfonsäure mit absolutem Äther bis eben zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Methansulfonat, das über Nacht zur Vervollständigung der Kristallisation im Kühlschrank aufbewahrt wird. Anschließend wird abgesaugt und mit Xthanol/Äther, dann mit Äther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 1,2 g Substanz (61 96 d. Th.) mit einem Schmelzpunkt von 163 - 1650, der sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther auf 165 - 1680 erhöht.
  • Beispiel 18 (Verfahren h) 2-Furfuryl-2' -hydroxy-5 , 9a-dimethyl-6 , 7-benzomorphan-methansulfonat 1 g Natriumborhydrid werden in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung nach Verdünnen mit 20 ml Äthanol unter Rühren mit 2,82 g (0,005 Mol) 2-(2-Thiofuroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9adimethyl-6,7-benzomorphanmethojodid (siehe Beispiel 17, Reaktionsstufe b) versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf 450 an und die gelbe Farbe des Salzes verschwindet fast augenblicklich. Man rührt noch 1 Stunde weiter und versetzt dann, zuerst tropfenweise, mit insgesamt 25 ml 2 n HC1 und kocht 15 Minuten unter Rückfluß. Dann wird abgekithlt, mit 25 mol 2 n Ammoniak versetzt und 3 mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.
  • Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand -wird wie in Beispiel 17 unter c) beschrieben als Methansulfonat kristallisiert. Ausbeute 1,5 g,= 76 96 d. Th.; Schmelzpunkt 164 - 1670, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 166 - 1680.
  • Beispiel 19 (Verfahren h) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 2,82 g (0,005 Mol) 2-(2-Thiofuroyl3-2'-(2-furoyloxy)-5,9adimethyl-6,7-benzomorphan-methojodid (siehe Beispiel 17, Reaktionsstufe b) werden zu einer Suspension von 10 g Raney-Nickel in 100 ml Methanol gegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird i.V. eingedampft und der Rückstand zur vollständigen Spaltung der 2'-Furoyloxy-Gruppierung 15 Minuten in 50 ml Methanol und 12,5 mI ? n NaOH gekocht. Anschließend wird abgekühlt, mit 25 ml 2 n Ammoniumchlorid versetzt und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform geschüttelt und die wäßrige Phase noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert.
  • Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 5 durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und aus Benzol/Petroläther kristallisiert. Ausbeute 0,2 g, Schmelzpunkt 1050.
  • Beispiel 20 (Verfahren h) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5 , 9 a-dimethyl-69 7-benzomorphan a) 2-(2-Thiofuroyl)-2"-(2-furoy1oxy)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-äthoäthylsulfat Analog Beispiel 17 erhält man ausgehend von 4,0 g (0,01 Mol) 2-(2-Puroyl)-2'-(2-furoyloxy)-5,9-dimethyl-6,7-benzOmorphan über das entsprechende Thioamid, das man in Aceton mit Diathylsulfat umsetzt, die Titelverbindung als einen nicht kristallisierenden Sirup.
  • b) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan Ausgehend von dem Reaktionsprodukt der vorausgehenden Reaktionsstufe erhält man durch Reduktion mit Natriumborhydrid analog Beispiel 18 die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute über alle Reaktionsstufen von a) bis b) von 1,7 g = 57 96 d. Th.; Schmelzpunkt 97 - 98°, nach Umkristallisieren aus Benzol/ Petroläther 103 - 105°.
  • Beispiel 21 (Verfahren h) 2-(3-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-5-ithyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan Ausgehend von 2,3 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-äthyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 1 a) und b) 2-(3-Methyl-rurfuryl)-2'-(3-methyl-2-furoyloxy)-5-äthyl-9a-methyl-6 ,7-benzomorphan und daraus 2-(3-Methyl-2-thiofuroyl)-2'-(3-methyl-2-furoyloxy)-5-äthyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan.
  • Das letztere ergibt bei der Alkylierung mit Methyljodid analog Beispiel 17 b) das entsprechende Methojodid als einen nicht kristallisierenden Sirup, der analog Beispiel 18 mit Natriumborhydrid reduziert wird. Das Reduktionsprodukt wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Gesamtausbeute über 4 Synthesestufen 0,25 g = 7,7 96 d.Th.; Schmelzpunkt 1780, unverändert nach Umkristallisieren aus Methanol.
  • Beispiel 22 (Verfahren h) (-)-N-Furfuryl-3-hydroxy-morphinan Ausgehend von 2,43 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-morphinan erhalt man analog Beispiel 1 a) und b) 2-(2-Furoyl)-3-(2-furoyioxy) morphinan und daraus 2-(2-Thiofuroyl)-3-(2-furoyloxy)-morphinan.
  • Das letztere ergibt bei der Alkgierung mit Methyljodid analog Beispiel 17 b) einen nicht kristallisierenden Sirup, der analog Beispiel 18 mit Natriumborhydrid reduziert wird. Das Reduktionsprodukt wird aus Aceton kristallisiert. Gesamtausbeute über 4 Synthesestufen 1,4 g = 43 % d. Th.; Schmelzpunkt 205 - 2060, bzw. 2070 nach Umkristallisieren aus Essigester.
  • Beispiel 23 (Verfahren h) 2-(3-Furylmethyl)-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid Ausgehend von 2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan erhält man analogBeispiel 1 a) und b) 2-(3-Furoyl)-2'-(-3-furoyloxy)-5-äthyl-6,7-benzomorphan und daraus 2-(3-Thiofuroyl)-2'-(3-furoyloxy)-5-äthyl-6,7-benzomorphan. Das letztere ergibt bei der Alkylierung mit Methyljodid 4,2 g des entsprechenden Methojodids, das analog Beispiel 18 mit Natriumborhydrid reduziert wird. Das Reduktionsprodukt wird als Hydrochlorid aus Äthanol/ther kristallisiert. Gesamtausbeute über 4 Synthesestufen 1,5 g = 44 96 d. Th.; Schmelzpunkt 2120, nach Umkristallisieren 22;o.
  • Beispiel 24 (Verfahren h) 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2' hydrory-5,9«-dimethyl-6,7^ benzomorphan a) 2-(2-Methyl-3-furoyl)-29-hydroxy 5y9a dimethy 7-benzomorphan 43,4 g (0,2 Mol) 2'-Hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 1400 ml Methanol gelöst und die Lösung unter kräftigem Rühren mit 50 g Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser versetzt. Zu der Suspension gibt man unter Rühren innerhalb einer Stunde 32 g (0,22 Mol) 2-Methylfuran-3-carbonsäurechlorid und rührt anschließend noch 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter. Dann wird eingedampft und der Rückstand mit 300 ml Chloroform und 150 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch einmal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden vereinigt und nacheinander mit 150 ml 2 n HC1, 150 ml Wasser und 150 ml Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Darauf wird mit Natriumsulfat getrocknet und i.V.
  • eingedampft. Der Rückstand wird QUS Toluol kristallisiert.
  • Ausbeute 5d,5 g = 90 96 d. Th.; Schmelzpunkt 157 - 1590.
  • b) 2-(2-Methyl-3-furoyl)-2'-acetoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan 32,5 g (0,1 Mol) 2-(2-Methyl-3-furoyl)-2'-hydroxy-5,9cr-dimethyl-6,7-benzomorphan werden mit 325 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend wird i.V.
  • eingedampft und der Rückstand 1 Stunde mit Eiswasser geschüttelt.
  • Dann extrahiert man-das Reaktionsprodukt 3 mal mit Chloroform (200 ml und 2 mal je 100 ml) und wäscht die vereinigten Chloroform-Extrakte mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Lösung i.V. eingedampft. Es hinterbleibt das Reaktionsprodukt als ein Sirup, der in der nächsten Reaktionsatufe weiter umgesetzt wird.
  • c) 2-(2-Methyl-3-furoyl)-2'-acetoxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan-äthofluoborat Der Rückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird in 100 ml absolutem Methylenchlorid mit 19 g (0,1 Mol) Triäthyl-oxoniumfluoborat 24 Stunden unter Feuchtigkeitsausschuß bei Raumtemperatur gerührt Nach Eindampfen i.V. hinterbleibt ein zäher Rückstand des Reaktionsproduktes, das man wegen seiner Zersetzlichkeit zweckmäßig in dieser Form weiterverarbeitet.
  • d) 2-(2-Methyl-3-furylmethyl)-2'-hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan Der Rückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen portionsweise mit 5,5 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid versetzt.
  • Man läßt über Nacht weiterrühren, gießt dann in 300 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Eindampfen der Äther-Extrakte wird der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 100 mol 2 n NaOH 30 Minuten unter Rückfluß gekocht.
  • Anschließend wird die Hauptmenge des Methanols i.V. entfernt, der Rückstand mit 120 ml 2 n Ammoiumchlorid versetzt und mit Chloroform (200, 100, 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Isopropanol kristallisiert. Ausbeute 22 g = 70,5 % d.Th.
  • (Gesamtausbeute über die Reaktionsstufen b) - d) ).
  • Schmelzpunkt 138 - -1400.
  • Beispiel 25 (Verfahren h) 2-(Furfuryl)-2'hydroxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan Ausgehend von 21,7 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-5,9α-dimethyl-6, 7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 24 die Titelverbindung in einer Totalausbeute über die Reaktionsstufen a) - d) von 65 % d. Th. (kristallisiert aus wäßrigem Isopropanol; Schmelzpunkt 119 - 1200.
  • - Patentansprüche -

Claims (2)

  1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von N-(Heteroaryl-methyl)-benzomorphanen und -morphinanen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl oder Acetylgruppe, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 1,4-Butylenkette, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeuten, sowie von deren Saureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man (g) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und X die oben genannten Bedeutungen besitzen und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel worin R1 bis K4 und X die oben genannten Bedeutungen besitzen, reduziert; oder ein quartäres Ammoniumsiz der Formel worin R1 bis R4 sowie X wie oben angegeben definiert sind, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R5 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A(-) ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III reduziert; und gegebenenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel - eine Verbindung der Formel III, worin R4 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bezeichnet, entalkyliert oder entacyliert; und gegebenenfalls - zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet -eine Verbindung der Formel III, worin R4 ein Wasserstoffatom bezeichnet, methyliert oder acetyliert; und gegebenenfalls die Verbindungen der allgem.inen Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionsealze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, mit naszierendem Wasserstoff, mit Raney-Nickel oder elektrochemisch durchführt.
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