CH638784A5 - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. Download PDF

Info

Publication number
CH638784A5
CH638784A5 CH533381A CH533381A CH638784A5 CH 638784 A5 CH638784 A5 CH 638784A5 CH 533381 A CH533381 A CH 533381A CH 533381 A CH533381 A CH 533381A CH 638784 A5 CH638784 A5 CH 638784A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lower alkyl
compounds
acid
formula
piperidine
Prior art date
Application number
CH533381A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Dr Haas
Alberto Dr Rossi
Pier Giorgio Dr Ferrini
Oswald Dr Schier
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CH638784A5 publication Critical patent/CH638784A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer alkylsubstituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I
R1-Ph-R2
(I),
25
worin R! einen Rest der Formel R
worin R/ einen gegebenenfalls partiell hydrierten, gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-Pyridylrest bedeutet, R2' Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxynieder-alkyl oder Oxoniederalkyl darstellt und Ph die angegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon den Rest R/ unter Reduktion der Doppelbindung(en) zu einem Rest Rx reduziert, wobei gleichzeitig auch von Niederalkyl verschiedener Rest R2' zu Niederalkyl reduziert wird, und gewünschten-falls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R,' einen gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-(l,2,5,6-Tetrahydro)-pyridylrest und R2' Niederalkyl oder a-Oxoniederalkyl bedeutet, ausgeht.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) katalytisch erregten Wasserstoff einwirken Iässt.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R! die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituier-tes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Athylphenyl)-pipe-ridin herstellt.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Methyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin herstellt.
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Äthyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin herstellt.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-methoxy-phenyl)-piperidin herstellt.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Propylphenyl)-piperidin herstellt.
CH 2CS2X
3< /CH" CH2CH2
darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-30 alkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylen-rest bedeutet und R2 einen Niederalkylrest darstellt, ausgenommen 4-(p-MethylphenyI)-piperidin, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter «niederen» organi-35 sehen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebi-40 ger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkenyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann mehrfach ungesättigt 45 und/oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vor allem einfach ungesättigt. Als Beispiele seien Methallyl, Isopropenyl und vor allem Propen-2-yl, Vinyl sowie insbesondere Allyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem so bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seine Butoxy, Propoxy, Isopropxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.
55 Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesonder Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte 60 Reserpin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von 3-100 mg/kg p. o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von 65 3-30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen ferner Tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von 3-30 mg/kg i.p. nachgewiesen werden kann. Die neuen Ver-
3
638 784
bindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur. Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalin- und Serotoninaufnahme, wie sich anhand der Aminaufnahme am Rattenhirn sowie anhand der Nora-drenalin-Aufnahme am Rattenherzen in Dosen von jeweils 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Weiterhin bewirken sie eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden. 4-(p-MethyIphenyl)-piperidin ist aus Coli. Czech. Chem. Commun. 40, 3904ff (1975) bekannt.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituier-tes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. 4, Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Her-tellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z.B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung von den in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ri'-Ph-R2' (IV),
worin R/ einen gegebenenfalls partiell hydrierten, gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-Pyridylrest bedeutet, R2' Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxynieder-alkyl oder Oxoniederalkyl darstellt und Ph die angegebene Bedeutung hat, oder in einem Salz davon den Rest R/ unter Reduktion der Doppelbindungen) zu einem Rest Rx reduziert, wobei gleichzeitig auch ein von Niederalkyl verschiedener Rest R2' zu Niederalkyl reduziert wird, und gewünsch-tenfalls eine verfahrensgemäss erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, ein verfahrensgemäss erhaltenes Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung bzw. eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.
Steht R/ für einen 4-Pyridylrest, so kann es zweckmässig sein, von der entsprechenden gegebenenfalls N-niederalkylierten Pyridinium-verbindung auszugehen.
Die Reduktion eines gegebenenfalls partiell hydrierten, gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-Pyridylrestes wird wie üblich durchgeführt, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder eines Edelmetallkatalysators, wie von Platin oder Palladium,
gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde oder auf Kohle, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol oder Dioxan, und gegebenenfalls unter Druck. Es ist aber auch möglich, die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Natrium in Äthanol, durchzuführen. Es empfiehlt sich, die Bedingungen jeweils so zu wählen, dass andere Gruppen im Molekül, z. B. die p-Phenylengruppe, nicht angegriffen werden.
N-Niederalkylpyridiniumverbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R2' Niederalkyl ist, können ferner durch Umsetzung mit einem Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid oder mit Lithiumaluminiumhydrid, in üblicher Weise, beispielsweise in einem aliphatischen Äther, wie in Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, reduziert werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin R/ einen 4-Pyri-dylrest und R2' Niederalkyl bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung eines 4-Metallpyri-dins, z.B. von 4-Lithiumpyridin, mit einer Verbindung der Formel R2'-Ph-Hal, worin Hai Halogen, z. B. Brom oder Chlor, ist. Aus den z.B. so erhaltenen Pyridylverbindungen kann man sodann durch übliche Quaternisierung, z. B. mit einem Niederalkylhalogenid, oder Überführung in ein Salz, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, die entsprechenden gegebenenfalls N-niederalkylierten Pyridinverbindungen erhalten.
Verbindungen der Formel (IV), worin R/ einen N-niederalkylierten 4-(l,2,5,6-Tetrahydro)-pyridylrest und R2' Niederalkyl bedeutet, kann man beispielsweise herstellen durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel R2-Ph-MgHal, worin Hai Halogen, z.B. Brom oder Chlor, ist, mit einem N-NiederalkyI-4-piperidon und Wasserabspal-tvjng aus dem erhaltenen N-niederalkylierten 4-p-R2'-Phe-nyl-4-hydroxy-piperidin in üblicher Weise, z.B. mittels einer Protonensäure, z.B. mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol, To-luol oder einem Xylol.
Verbindungen der Formel (IV), worin Rt einen gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-(l,2,5,6-Tetrahydro)-pyridyl-rest bedeutet, kann man ferner erhalten durch übliche Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R2'-Ph-CH(CH3)=CH2 mit Formaldehyd, z.B. in oligo-merer Form, wie als Paraformaldehyd, oder als wässrige Lösung, d.h. mit Formalin, und Ammoniak oder einem Mono-niederalkylamin oder einem Salz davon in Gegenwart einer Protonensäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure.
Verbindungen der Formel (IV), worin R2' einen a-Oxo-niederalkylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel Rj'-Ph-H mit einer von einer Verbindung der Formel R2'-H abgeleiteten Carbonsäure oder ihrem Anhydrid oder Chlorid, beispielsweise nach Friedel-Crafts in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. von Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichloräthan oder Schwefelkohlenstoff.
Verbindungen der Formel (IV), worin R2' einen Oxo-oder Hydroxyniederalkylrest bedeutet, können aber auch hergestellt werden durch übliche Umsetzung einer N-niederalkylierten Verbindung der Formel Rj'-Ph-M, worin M ein Alkalimetall, z.B. Lithium, oder eine Gruppe-MgCl,
-MgBr oder -Mgl bedeutet, mit einem von einer Verbindung der Formel R2'-H abgeleiteten Säurehalogenid, Aldehyd oder Keton, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei der Umsetzung mit Säurechloriden vorteilhaft bei stark ernied5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638784
4
rigter Temperatur und/oder unter Zusatz eines Cadmium-halogenides, z.B. von Cadmiumbromid. Die Hydroxy-verbindungen können aber auch erhalten werden aus den entsprechenden Oxoverbindungen durch übliche Reduktion der Oxogruppe, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-, Brom- oder Jodwasser-stoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanol oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z.B. durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff Niederalkyl R3 einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seif nen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltenen Nitroverbindung in üblicher Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Amino-gruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-Halogenid, z. B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende, durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmitte und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mti Natrium-bis-(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin R3 Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem
Halogenameisensäureester, z.B. mitÄthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/ oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, und 5 anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carba-mates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.
io Die genannten Reaktionen werden in üblicher Wise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
15 Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder 20 gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise indie freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustäu-25 Schern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Sauren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien 30 beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, As-35 corbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenyl-essig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-40 oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die 4s Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
50 Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
55 Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen 60 Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Dia-stereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unteres schiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen •Base Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, hergestellt nach der vorliegenden Erfindung, können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Man-nitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly-äthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Wei-zen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier*, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslich-keitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von 50-200 mg, z.B. 75-150 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgranden angegeben.
Beispiel 1:
Eine Lösung von 2,5 g l,2,5,6-Tetrahydro-4-(2-methoxy-4-acetyl-phenyl)-pyridin in 30 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure wird mit 0,5 g Palladium (5%ig auf Kohle) versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei in der bei Kp = 130° (1,3 x 10-6 bar) siedenden Fraktion das rohe, ölige 4-(2-Methoxy-4-äthyl-phenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid
638784
schmilzt bei 238-239° (aus Äthanol-Äther). Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 1,3 g Magnesiumspänen in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei etwa 60° unter Wasserausschluss langsam eine Lösung von 14 g 3-Methoxy-4-brom-acetophenon-äthylenketal in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Sobald alles Magnesium in Lösung gegangen ist, kühlt man auf 10° ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g N-TrimethyIsilyl-4-piperidon in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand mit wasserfreiem Äthyläther verrieben und abgenutscht. Das Nutschgut wird anschliessend zwischen 3mal 200 ml Äther und 200 ml gesättigter, kalter wässriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Methoxy-4-(4-hydroxy-4-piperidyl)-acetophenonäthyIenketaI kann ohne weitere Reinigung umgesetzt werden. Es wird in 100 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, stellt mit 2n-Natronlauge auf pH = 14 ein und extrahiert 3mal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an 300 g Silicagel mit Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält das l,2,5,6-Tetrahydro-4-(2-methoxy-4-acetyl-phenyl)-piperidin als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 12,0 g l,2,5,6-Tetrahydro-4-(p-äthyl-phenyl)-piperidin in 120 ml Eisessig wird mit 1,2 g Palladium (5%ig auf Kohle) versetzt und bei 40-50° bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand zurückbleibende rohe 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin wird durch Behandeln mit Aktivkohle und anschliessende Überführung in das Hydrochlorid weitergereinigt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 198-202° (aus Äthanol-Äther).
Beispiel 3:
5 g 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt.
Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin-L-tar-trat vom Smp. 166-167° (aus Äthanol) aus.
In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196-197° (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147-148° (aus Äthanol/Äther) herstellen.
Beispiel 4:
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man, ausgehend von 6 g l,2,5,6-Tetrahydro-4-(p-isobutyl-phenyl)-piperidin-hydrochlorid, durch katalytische Hydrierung das 4-(4-IsobutyIphenyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 258-262° (aus Äthanol-Aceton).
Beispiel 5:
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man das 4-(2,4-Dimethylphenyl)-piperidin-hydrochIorid vom Smp. 283-285° (aus Äthanol-Äther). Das Ausgangsmaterial kann durch Überführung von 34 g 4-Brom-m-xylol in die Bromomagnesiumverbindung nach Grignard, Umset-
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638 784
zung derselben mit N-Trimethylsilyl-piperidin und anschliessende Hydrolyse mit Wasserabspaltung mittels Essigsäure-Salzsäure erhalten werden.
Beispiel 6:
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man, ausgehend von 12 g N-Äthyl-4-(p-acetylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, durch katalytische Hydrierung das N-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin vom Kp0 01 = 100°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 119-120° (aus Äthanol-Äther).
Beispiel 7:
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben, oder nach einer der in der Beschreibung erläuterten Verfahrensweisen kann man ferner herstellen: 4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperidin, l-Äthyl-4-(p-äthylphenyl)-piperidin, l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin, Smp. 209-210°, 4-(4-Propylphenyl)-piperidin (Smp. des Hydrochlorids
228-230°) und 4-(4-Äthyl-2-chlor-phenyl)-piperidin (Smp. des Hydro-chlorides 245-260°).
Tabletten, enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthyl-phenyl)-piperidin oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fuma-
6
rat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung 5 Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin Milchzucker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure io Talk Magnesiumstearat
Herstellung
15 Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem 20 Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zuge-25 mischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml mit Bruchkerbe(n) verpresst.
Pro Tablette
100 mg 50 mg 73 mg 13 mg 12 mg 2 mg 250 mg

Claims (3)

  1. 638 784
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer alkyl-substituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I
    Rj-Ph-R;,
    worin R! einen Rest der Formel
    /CH2CH2\
    R3-N^ ch-ch2ch2
    (I),
  2. 10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-chlor-phenyl)-piperidin herstellt.
  3. 11. Verwendung von gemäss Patentanspruch 1 erhaltener Verbindungen der Formel I, worin R3 Niederalkyl ist, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, gekennzeichnet durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und nachfolgende Hydrolyse.
    darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-alkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylen-rest bedeutet und R2 einen Niederalkylrest darstellt, ausgenommen 4-(p-Methyl-phenyl)-piperidin, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R1'-Ph-R2'
    (IV),
CH533381A 1977-01-17 1981-08-18 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. CH638784A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH52977A CH636858A5 (de) 1977-01-17 1977-01-17 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
FR7821101A FR2437405A1 (fr) 1977-01-17 1978-07-13 Nouveaux alcoylbenzenes substitues basiques utiles comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH638784A5 true CH638784A5 (de) 1983-10-14

Family

ID=25684858

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH52977A CH636858A5 (de) 1977-01-17 1977-01-17 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH40981A CH637118A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41081A CH638184A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41181A CH638783A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41281A CH629776A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH533381A CH638784A5 (de) 1977-01-17 1981-08-18 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH452682A CH640833A5 (de) 1977-01-17 1982-07-23 Phenylazacycloalkane.
CH185983A CH641162A5 (de) 1977-01-17 1983-04-06 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH52977A CH636858A5 (de) 1977-01-17 1977-01-17 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH40981A CH637118A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41081A CH638184A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41181A CH638783A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH41281A CH629776A5 (de) 1977-01-17 1981-01-22 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH452682A CH640833A5 (de) 1977-01-17 1982-07-23 Phenylazacycloalkane.
CH185983A CH641162A5 (de) 1977-01-17 1983-04-06 Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4188396A (de)
JP (1) JPS6011901B2 (de)
AT (1) AT360989B (de)
AU (1) AU519005B2 (de)
BE (2) BE862923A (de)
CA (1) CA1087190A (de)
CH (8) CH636858A5 (de)
DE (1) DE2801195A1 (de)
DK (1) DK20578A (de)
FR (2) FR2377382A1 (de)
GB (1) GB1563590A (de)
HK (1) HK32783A (de)
NL (1) NL7800450A (de)
SE (2) SE443139B (de)
ZA (2) ZA78232B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI792076A (fi) * 1978-07-05 1980-01-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya fenylpiperidinderivat
US5212183A (en) * 1981-11-14 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides
DE3614907A1 (de) * 1986-05-02 1987-11-05 Basf Ag N-substituierte pyrrolidon- und piperidinderivate und deren salze
ES2157204T3 (es) * 1991-04-17 2001-08-16 Upjohn Co Derivados de (s)-3-fenilpiperidina sustituidos, su preparacion y uso como antagonistas de autorreceptores de dopamina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
ES2149687B1 (es) * 1998-04-08 2001-05-16 Medichem Sa Procedimiento de obtencion de (+-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidinas e intermedios de sintesis para las mismas.
US20010053862A1 (en) * 1998-12-22 2001-12-20 Bruce Ronsen Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
EP1140832A4 (de) * 1998-12-22 2004-11-03 Pentech Pharmaceuticals Inc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol-zwischenprodukten und derivaten

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284457A (en) * 1964-01-17 1966-11-08 Degussa 1-lower alkyl-4-substituted phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridines and acid addition salts
FR1459013A (fr) * 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3334104A (en) * 1964-12-18 1967-08-01 Sandoz Ag Certain substituted piperidyl sulfamides
DE2025518A1 (de) * 1969-06-05 1970-12-10
DE2101997A1 (en) * 1971-01-16 1972-08-03 Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals
CH554336A (de) 1972-08-31 1974-09-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung eines neuen alkohols.
US4024151A (en) * 1975-09-29 1977-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Phenylpiperidinyl (and 4-phenyl-tetrahydropyridinyl) alkylamino-oxoalkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA1087190A (en) 1980-10-07
AT360989B (de) 1981-02-10
ZA784049B (en) 1979-07-25
JPS6011901B2 (ja) 1985-03-28
JPS5390268A (en) 1978-08-08
AU3245878A (en) 1979-07-26
FR2377382B1 (de) 1981-11-27
AU519005B2 (en) 1981-11-05
CH638184A5 (de) 1983-09-15
US4188396A (en) 1980-02-12
NL7800450A (nl) 1978-07-19
CH637118A5 (de) 1983-07-15
SE7807842L (sv) 1979-07-17
DK20578A (da) 1978-07-18
CH640833A5 (de) 1984-01-31
SE7800480L (sv) 1978-07-18
FR2377382A1 (fr) 1978-08-11
CH629776A5 (de) 1982-05-14
CH638783A5 (de) 1983-10-14
FR2437405A1 (fr) 1980-04-25
HK32783A (en) 1983-09-02
BE862923A (fr) 1978-07-17
CH641162A5 (de) 1984-02-15
DE2801195A1 (de) 1978-07-20
GB1563590A (en) 1980-03-26
CH636858A5 (de) 1983-06-30
ATA28378A (de) 1980-07-15
BE868991R (fr) 1979-01-15
ZA78232B (en) 1978-12-27
SE443139B (sv) 1986-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2411382A1 (de) Neue 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE2105743C3 (de) 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2229695A1 (de) 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE69715097T2 (de) Benzimidazol-derivate und ihre Verwendung als Corticotropin freisetzenden Faktor Antagonisten
DE2366625C2 (de)
DE2108954A1 (en) 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents
CH637935A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen.
EP0004358B1 (de) N-Oxacyclyl-alkyl-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
EP0033156B1 (de) 1-Phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH638784A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane.
CH555831A (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.
DE2653147C2 (de)
DE2413102A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3,5dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2- eckige klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-aethyl eckige klammer zu -amino-aethan
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
AT360993B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
DE2217420A1 (de) N-thienylmethyl-heterocyclen, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2456246A1 (de) Neue benzothiophene und verfahren zu ihrer herstellung
CH634299A5 (en) Process for preparing novel phenylazacycloalkanes
AT360992B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
AT360995B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
AT360991B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1-alkyl-4- phenylpiperidinderivate und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
CH634298A5 (en) Process for preparing phenylazacycloalkanes
AT360018B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 4-(7-brom-5 -methoxy-2-benzofuranyl)- piperidins und seiner saeureadditionssalze
AT336018B (de) Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
DE1793611B2 (de) 4,4-diphenylcyclohexylamine, ihre saeureadditionssalze und quartaeren ammoniumsalze

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased