DE2801195A1

DE2801195A1 - Neue phenylazacycloalkane

Info

Publication number: DE2801195A1
Application number: DE19782801195
Authority: DE
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini; Georges Dr Haas; Alberto Dr Rossi; Oswald Dr Schier
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1977-01-17
Filing date: 1978-01-12
Publication date: 1978-07-20
Also published as: AT360989B; SE443139B; NL7800450A; ZA784049B; CA1087190A; JPS6011901B2; ZA78232B; JPS5390268A; ATA28378A; FR2437405A1; BE868991R; CH629776A5; AU519005B2; FR2377382A1; CH640833A5; BE862923A; DK20578A; CH641162A5; SE7800480L; CH638783A5

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-10936/+

DEUTSCHLAND

Neue Phenylazacycloalkane

Gegenstand der Erfindung sind neue aliphatisch substituierte 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkane, ferner Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese neuen Verbindungen enthalten, sowie ihre Verwendung.

Die Erfindung betrifft insbesondere 4-(Phenyl)-piperidinverbindungen der allgemeinen Formel I

R₁-Ph- R₂ (I) ,

worin R, einen Rest der Formel

CH-

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darstellt, in welchem R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform.

Vor- und nachstehend werden unter "niederen" organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Aethyl und Methyl genannt.

Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Aethoxy und insbesondere Methoxy genannt.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpin-

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antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100, z.B„ von etwa 3 bis etwa 30, mg/kg p.o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem Tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i.p. nachgewisen werden kann.

Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinnahme, wie sich anhand der Noradrenalinaufnähme am Rattenhirn in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Ferner bewirken sie in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p.o. eine Monoaminoxidase-Hemmung im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenethylamine als Substrat nacngewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.

Die neuen Verbindungen können daher als Pschychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemtitsdepressionen, Anwendung finden.

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Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R,, R- und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und R₂ geradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin R₁ die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R₂ geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. bis zu 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R₂ Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Propyl oder vor allem Aethyl oder Methyl, bedeutet, und R-

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Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z.B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder

in Salzform.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Eine bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

- CH₂CH

CH - Ph - R₂ (II) ,

R₃-NH-

worin X. eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R₃-NH- bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert und gewüns^htenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überführt.

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Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist beispielsweise eine mit einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Jod-, Brom- oder Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan- oder Aethansulfonsäure veresterte Hydroxygruppe.

Die unter Abspaltung von HX, erfolgende Cyclisierung kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Erwärmen oder massiges Erhitzen z.B. auf bis 200°, trocken oder erforderlichenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und/oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels bewirkt werden. Ausgehend von Verbindungen, in denen X, reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist, verwendet man z.B. ein basisches Kondensationsmittel, wie ein tertiäres Amin, z.B. Triethylamin oder Pyridin, oder eine organische 3ase, z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbanat oder -hydroxyd, wie Kaliumhydroxid. Ausgehend von Verbindungen, in denen X, Hydroxy ist, arbeitet man z.B. in Gegenwart eines wasserbindendeη Mittels, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder unter destillativer Entfernung des Reaktionswassers, z.B. durch azeotrope Destillation mit Benzol, Toluol oder einem Xylol.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ha

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HO - CH₀C

CH - Ph - R₂ (Ha)

HO - CH, ^

mit einem Sulfonierungs- oder Halogenierungsmittel, wie mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid, mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, und anschliessende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel Hb

'CH - Ph - R₂ (Hb)

X_o -

worin mindestens einer der Reste X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und der andere gegebenenfalls Hydroxy darstellt, mit einem Amin der Formel R₃-NH₂ oder einem Salz davon in üblicher Weise.

Die neuen Verbindungen kann man ferner herstellen, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III

X₉-N CH-Ph-R₉ (III)

worin X₂ einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder aus einem Salz davon den Rest X abspaltet und gewünschtenfalls eine oder mehrere der vorstehend genannten Zusatzoperationen durchführt.

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Derartige abspaltbare Reste Xp sind vor allem durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse oder Amino- bzw. Ammo- nolyse oder durch Reduktion abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie Acylreste von organischen Säuren, z.B. gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste beispielsweise Butyryl, Propionyl, Acetyl oder Trifluoracetyl, oder Benzoylreste, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z.B. veresterte Carboxylgruppen, wie Alkoxycarbo· nylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Methoxy- carbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxy- carbonylreste, z.B. Carbobenzoxy, ferner Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ß-Arylsulfonyläthoxycarbonylreste, wie ß-Toluolsulfonyl- oder ß-Brombenzolsulfonyläthoxy- carbonyl, oder ß-Arylthioäthyl- oder ß-Arylsulfonyläthylreste, wie ß-(p-Toluolsulfonyl)-athyl- oder 2-(p-Tolylthio)-äthylreste, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, Arylsulfonyl-, z.B. p-Toluolsulfo- nylreste oder 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2- Trichlorathoxy-, 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribomathoxy-carbonylrest*

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Die Solvolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin. So arbeitet man bei der Hydrolyse beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z.B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer <x-Halogenalkancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. von Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd, oder von Ammoniak oder Aminen, z.B. Hydrazin, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

Die Aminolyse bzw. Ammonolyse kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin, wie Hydrazin oder einem Mono- oder Dialkylamin oder Alkylen- oder Oxa-, Aza- oder Thialkylenamin, z.B. mit Ammoniak, Hydrazin, Methyl- oder Dimethylamin, Morpholin oder Piperidin, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur.

Veresterte Carboxylgruppen, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch eine Halogenwasserstoffsäure abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch

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mit Essigsäure. Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, solvolytisch abgespalten werden.

Die reduktive Abspaltung von durch Reduktion abspaltbaren Resten X_? wird in üblicher Weise bewirkt,ausgehend von a-Arylalkylresten, wie Benzylresten, oder a-Aralkoxycarbonylresten, wie Benzyloxycarbonylresten, insbesondere durch Umsetzung mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von gegebenenfalls sulfidiertem Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel, oder ausgehend von Arylsulfonyl-, z.B. p-Toluolsulfonylresten oder von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten, wie dem 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder dem 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonyl· rest, insbesondere durch metallische Reduktion, z.B. mit naszierendem Wasserstoff. Naszierender Wasserstoff kann z.B. durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.

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Die Abspaltung einer Arylsulfonylgruppe, wie der Toluolsulfonylgruppe, durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, kann aber auch durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, erfolgen. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man ein entsprechendes, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes l-X₂-4-Phenylpiperidin in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid mit einem Niederalkanoylhalogenid umsetzt und in dem so erhältlichen l-X₂-4- (Hiederalkanoylphenyl)-piperidin die Niederalkanoylgruppe in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Kohle, zu Niederalkyl reduziert. Die dafür einzusetzenden l-X₂-4-Phenyl-piperidinverbindungen können z.B. hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Phenylmagnesiumbromid mit l-Benzyl-4-piperidon umsetzt, anschliessend in Gegenwart von Palladium-Kohle hydriert und in die so erhältliche 4-Phenylpiperidinverbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Halogenid den Rest X₂ einführt.

Verbindungen der Formel (III), worin X₂ einen a-Arylkyl-, β-Arylthioäthyl- oder Silylrest bedeutet, können ferner durch Umsetzung des entsprechenden 4-(1-X₂)-piperidone

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mit einem gegebenenfalls substituierten p-R₂-Phenylmagnesiumbromid oder p-R-Phenyllithium in üblicher Weise, z.B. in Aether oder Tetrahydrofuran, und anschliessenden reduktiven, z.B. katalytisch hydrierenden, Ersatz der gebildeten Hydroxygruppe durch Wasserstoff, oder durch Einführung des Restes X„, z.B. eines Arylalkylrestes, in ein 4-(p-R₂-Phenyl)-ti'-valerolactam und anschliessende Reduktion der lactamischen Oxogruppe in üblicher Weise, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen kann man weiterhin herstellen, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R₁ ¹ - Ph - R₂' (IV) ,

worin R,' einen Rest R, und/oder R₂' einen Rest R„ bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer dieser Reste mindestens eine Doppelbindung aufweist, oder in einem Salz davon die Doppelbindung (en) des Restes R,' und/oder des Restes R₂' reduziert und gewünschtenfalls eine oder mehrere der vorstehend genannten Zusatzoperationen durchführt.

Ein mindestens eine Doppelbindung aufweisender Rest R,' ist beispielsweise ein gegebenenfalls partiell hydrierter, gegebenenfalls N-niederalkylierter 4-Pyridylrest.

Ein mindestens eine Doppelbindung aufweisender Rest R«¹ ist beispielsweise ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff rest, wie Niederalkenyl, z.B. Methallyl, Isopropenyl, Propen-2-yl, Vinyl oder Allyl, oder Niederalkinyl, wie Aethinyl oder Propargyl.

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Steht R ' f Ur einen 4-Pyridylrest, so kann es zweckmässig sein, von der entsprechenden gegebenenfalls N-niederalkylierten Pyridinium-verbindung auszugehen.

Die Reduktion wird wie üblich durchgeführt, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder eines Edelmetallkatalysators, wie von Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde oder auf Kohle, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder Dioxan, und gegebenenfalls unter Druck. Es ist aber auch möglich, die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium in Aethanol durchzuführen. Es empfiehlt sich, die Bedingungen jeweils so zu wählen, dass andere Gruppen im Molekül, z.B. die p-Phenylengruppe, nicht angegriffen werden.

N-Niederalkyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl- und N-Niederalkylpyridiniumreste R,' in Verbindungen der Formel (IV) können ferner durch Umsetzung mit einem Dileichtmetallhydrid in üblicher Weise, z.B. mit Natriumborhydrid beispielsweise in einem Niederalkanol, wie Isopropanol, oder mit Lithiumaluminiumhydrid, beispielsweise in einem aliphatischen Aether, wie in Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, reduziert werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

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-tf ^28O119S

Verbindungen der Formel (IV), worin R₃ ' einen 4-Pyridylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung eines 4-Metallpyridins z.B. von 4-Lithiumpyridin, mit einer Verbindung der Formel R~'-Ph-HaI, worin Hai Halogen, z.B. Brom oder Chlor ist, und R„' einen von Aethinyl verschiedenen, gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Aus den z.B. so erhaltenen Pyridy!verbindungen kann man sodann durch übliche Quaternisierung, z.B. mit einem Nxederalkylhalogenid, oder Ueberführung in ein Salz, z.B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, die entsprechenden gegebenenfalls N-niederalkylierten Pyridiverbindungen erhalten.

Verbindungen der Formel (IV), worin R,' einen N-niederalkylierten 4-(l,2,5,6-Tetrahydro)-pyridylrest bedeutet kann man beispielsweise herstellen durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel R₂^Ph-MgHaI, worin Hai Halogen, z.B. Brom oder Chlor, ist und R«¹ einen von Aethinyl verschiedenen, gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet, mit einem N-Niederalkyl-4-piperidon und Wasserabspaltung aus dem erhaltenen N-niederalkyInertem 4-p-R₂-Phenyl-4-hydroxy-piperidin in üblicher Weise, z.B. mittels einer Protonensäure, z.B. mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol, Toluol oder einem Xylol.

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Verbindungen der Formel (IV), worin R,' einen gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-(l,2,5,6-Tetrahydro)-pyridylrest bedeutet, kann man ferner erhalten durch Übliche Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₂-Ph-CH(CHo)=CH₂ mit Formaldehyd, z.B. in oligomerer Form, wie als Paraformaldehyd, oder als wässrige Lösung, d.h. mit Formalin, und Ammoniak oder einem Mononiederalkylamin oder einem Salz davon in Gegenwart einer Protonensäure, z.B. einer Halogenwasserstoff säure, wie Salzsäure.

Verbindungen der Formel (IV), worin R„' Niederalkenyl oder Niederalkinyl bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in einer entsprechenden Verbindung der Formel Niederalkanoyl-Ph-R ' die Niederalkanoylgruppe entweder, z.B. durch Umsetzung mit einem Phosphoralkylid, wie einer Verbindung der Formel (Phenyl)«-P=Niederalkyliden, oder durch Reduktion mit Natriumborhydrid zur entsprechenden a-Hydroxyniederalkylgruppe und säurekatalysierte Dehydratisierung derselben, zu Niederalkenyl oder, z.B. durch Chlorierung mit Phosphorpentachlorid zur entsprechenden α,α-Dichlorniederalkylgruppe und anschliessende Behandlung mit einer starken Base, wie Natronlauge oder Natriummethanolat, in Niederalkinyl überführt. Die genannten Niederalkanoylverbindungen können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R,'-Ph-H mit einem Niederalkanoylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid erhalten werden.

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Die neuen Verbindungen kann man weiterhin herstellen, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R₁" - Ph - R₂" (V) ,

worin R₁" einen Rest R₁ und/oder R₂" einen Rest R„ bedeutet, mit der Massgabe, dass mindenstens einer dieser Reste mindestens einen durch ein oder zwei Wasserstoffatom(e) ersetzbaren Rest Xg trägt, oder in einem Salz davon, den Rest oder die Reste Xg die Wasserstoff ersetzt und gewünschtenfalls eine oder mehrere der vorstehend genannten Zusatzoperationen durchführt. Durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppen X„ sind beispielsweise Carboxygruppen, von organischen Sulfonsäuren abgeleitete Sulfonylgruppen oder insbesondere gegebenenfalls verätherte oder vor allem

veresterte Hydroxygruppen oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen, insbesondere an ein . benzylisches Kohlenstoffatom gebundene Gruppen der genannten Art. Verätherte Hydroxygruppen sind beispielsweise Niederalkoxygruppe, wie Methoxy oder Aethoxy. Veresterte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einer Mineralsäure oder organischen Carbon- oder SuI-fonsäure veresterte Hydroxygruppen. Organische Carbonsäuren sind z.B. gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren, Alkan-, vor allem Niederalkancarbonsäuren, z.B. Benzol- oder Essigsäure. Organische Sulfonsäuren sind z.B. Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure. Mineralsäure sind vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-,

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Brom- oder Jodwasserstoffsäure. Verätherte Mercaptogruppen sind beispielsweise niederalkylierte oder niederalkenylierte Mercaptogruppen, wie Methylthio, Aethylthio oder Aethylenthio.

Durch zwei Wasserstoffatome ersetzbare Gruppen X„ sind beispielsweise Oxo- oder Thionogruppen, Semicarbazonogruppen oder gegebenenfalls in ß-Stellung durch organische Sulfonyl, wie Benzol-, p-Toluol-, ρ-Brombenzol- oder Methansulfonyl, substituierte Hydrazonogruppen.

Ein und dasselbe Kohlenstoffatom kann mehrere solche durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen X- tragen, z.B. zwei durch je ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppen, wie Hydroxy, Halogen oder verätherte Mercaptogruppen, z.B. Aethylendithio, oder eine durch zwei Wasserstoffatome sowie eine durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Gruppe, wie eine Oxogruppe und eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe.

Der Ersatz durch Wasserstoff kann in üblicher Weise erfolgen, im Falle von gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Sulfonylgruppen und von durch zwei Wasserstoffatome ersetzbare Reste X₃ beispielsweise durch Reduktion. Carboxy kann z.B. durch übliche, wie thermische Decarboxylierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden.

Als Reduktionsmittel kommen insbesondere in Betracht: Nascierender, beispielsweise durch Einwirkung einer Verbindung mit labilem Wasserstoff auf Metalle, z.B. einer Protonensäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Nie-

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deralkancarbonsäure, auf Eisen oder gegebenenfalls amalgamiertes Zink, Magnesium oder Aluminium, oder von Wasser auf, vorzugsweise amalgamiertes Aluminium, Magnesium oder Natrium, z.B. auf Natriumamalgam, erzeugter oder, beispielsweise durch einen Hydrierungskatalysator, wie einen Nickeloder Edelmetallkatalysator, z.B. durch Raney-Nickel oder gegebenenfalls in chemisch oder an einen Träger gebundener Form, z.B. als Oxyd, vorliegendes Platin oder Palladium, vie durch Palladium auf Kohle oder durch Platinoxyd, katalytisch erregter Wasserstoff, ferner niedrigwertige Uebergangsmetallverbindungen, wie Zinn-II- oder Chrom-II-salze, z.B. Zinn-II-chlorid, oder Hydride wie Calciumhydrid oder der Borhydrid-Tetrahydrofurankomplex, oder Dileichtmetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumaluminiumhydrid, . Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Natriumtris-(2-dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid.

Die Reduktion kann in Üblicher Weise durch Umsetzung mit einem aus der Literatur jeweils als geeignet bekannten der genannten Reduktionsmittel erfolgen.

Gegebenenfalls veresterte oder verätherte, an ein benzylisches Kohlenstoffatom gebundene Hydroxygruppen sowie ketonische und aldehydische Oxogruppen können

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insbesondere durch Übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben, katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, einer Niederalkansäure oder einem aliphatischen Aether, z.B. in Aethanol, Essigsäure oder Dioxan, und/ oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, reduktiv durch Wasserstoff ersetzt werden. In analoger Weise können auch, insbesondere nicht benzylische, Carboxylgruppen zu Methylgruppen reduziert werden.

Ketonische Oxogruppen, Sulfonylgruppen und verätherte

Mercapto-

pen können ferner durch übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben erzeugten, nascierendem Wasserstoff, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Clemmensen, vorzugsweise mit Zink und Salzsäure, reduziert werden.

Halogen sowie lactamische oder amidische Oxogruppen kann man ferner durch Üblicher Umsetzung mit einem geeigneten Dileichtrr.etallhydrid, wie einem der genannten, erforderlichenfalls in einem

inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei.Siedetemperatür, ausgehend von Halogenverbindungen beispielsweise mit Natriumborhydrid in Wasser, Alkoholen, wie Aethanol, Glykoläthern, wie Aethylenglykomomethylather, oder

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Aminen, wie Triethylamin, mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiunihydrid in aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffatomen, wie Benzol oder Toluol, oder mit Natriumtris-(diraethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid, oder ausgehend von Lactamen beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aliphatischen Aether, z.B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erforderlichenfalls in der Siedehitze, durch Wasserstoff ersetzen.

Wie angegeben substituierte Hydrazonogruppen, z.B. ß-(p-Toluolsulfonyl)-hydrazono, können insbesondere durch Übliche Umsetzung mit einem Dileichtraetallhydrid, z.B. mit Natriuracyanoborhydrid in Hexamethy!phosphorsäuretriamid, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur, durch Wasserstoff ersetzt werden. Semicarbazono- oder unsubstituierte Hydrazonogruppen können insbesondere durch übliche Umsetzung mit einer starken Base, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Wolff-Kishner, mit einem Alkalialkoholat, z.B. mit Natriummet hy la t, erforderlichenfalls unter erhöhtem Druck und/ oder bei erhöhter Temperatur oder nach der Modifikation von Huang-Minlon mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. in Di- oder Triäthylenglykol oder DiäthylenglykoImonomethyläther, durch Wasserstoff ersetzt werden.

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In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) aus, worin R," einen'in 4-Steilung durch eine gegebenenfalls wie angegeben verätherte oder veresterte Hydroxygruppe substituierten Rest R, und/oder R„' einen durch eine gegebenenfalls wie angegeben verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, durch Oxo und/oder an einem terminalen Kohlenstoffatom durch Oxo und gegebenenfalls veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, substituierten Rest ^2 bedeutet, aus und lässt, z.B. wie angegeben, katalytisch erregten Wasserstoff, beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlen, einwirken, beispielsweise in Essigsäure als inertem Lösungsmittel und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R,^H einen Rest der Formeln

R3¹ - N V oder NH \-

bedeutet, wobei R₃ ¹ für eine veresterte Carboxylgruppe, z.B. für Carbomethoxy oder -äthoxy, oder für einen von einem Nieder-

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alkylrest R₃ abgeleiteten Oxoalkylrest, z.B. α-Oxoalkylrest, steht, aus und reduziert die Oxogruppe und/oder die veresterte Carboxylgruppe bzw. die Oxoalkylgruppe R₃ ¹ durch üblicher Umsetzung mit einem genannten Dileichtmetallhydride, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls in der Siedehitze.

In weiteren bevorzugten AusfUhrungsformen unterwirft man beispielsweise eine Verbindung der Formel V, worin R," einen Rest „ /CH₂CH₂^ COOH

^{J X} CH₂CH₂/ ^

bedeutet der, z.B. thermischen, Decarboxylierung.

Die Ausgangsstoffe der Formel (V) sind bekannt oder

können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Verbindungen der Formel (V), worin R," einen in 4-Steilung durch Hydroxy substituierten, N-niederalkylierten Rest R, bedeutet, kann man z.B. erhalten durch übliche Umsetzung eines l-Niederalkyl-4-piperidons mit einer Verbindung der Formel R₂-Ph-MgCl, -MgBr oder -MgI in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyl-

Mther oder Tetrahydrofuran. Aus beispielsweise so erhaltenen-4-Hydroxyverbinuungen der Formel (V) kann man sodann durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, wie einem Carbon- oder SuIfonsäurehalogenid oder Halogenierungsmittel, z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, die entsprechenden Verbindungen der Formel (V) erhalten, worin X^ eine veresterte Hydroxygruppe ist.

Verbindungen der Formel (V), worin X₃ Carboxy oder

Sulfonyl ist, können z.B. erhalten werden durch Umsetzung eines

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entsprechenden Phenylessigsäureesters oder Benzylsulfon mit einem N,N-Bis-(2-Halogenäthyl)-niederalkylamin in Üblicher Weise und gegebenenfalls Hydrolyse des erhaltenen Esters.

Verbindungen der Formel (V), worin R," einen 4-(2-Oxo)-piperidylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch üblichen Ringschluss einer gegebenenfalls N-niederalkylierten cT-Amino-2-(p-R₂-phenyl) »valeriansäure.

Verbindungen der Formel (V), worin R₂' einen in α-Stellung durch Oxo substituierten Rest R₂ bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel R,-Ph-H mit einer von einer Verbindung der Formel R₂-H abgeleiteten Carbonsäure oder ihrem Anhydrid oder Chlorid, beispielsweise nach Friedel-Crafts in Gegenvart einer Lewissäure, z.B. von Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichlöräthan oder Schwefelkohlenstoff. Aus diesen kann man sodann durch übliche Umsetzung mit einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten Hydrazin die entsprechenden Hydrazonoverbindungen oder durch Umsetzung mit einem Schwefelungsmittel, z.B. mit Phosphorpentasulfid oder Aluminiumtrisulfid, die entsprechenden Thionoverbindungen erhalten werden.

Verbindungen der Formel (V), worin R₂ ¹ einen in α-Stellung durch Oxo oder Hydroxy substituierten Rest R₂ bedeutet, können aber auch hergestellt werden durch übliche Umsetzung einer N-niederalkylierten Verbindung der Formel R^-Ph-M, worin M ein Alkalimetall, z.B. Lithium, oder eine Gruppe -MgCl, -MgBr oder -MgI bedeutet, mit einem von einer

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Verbindung der Formel Ro-H abgeleiteten Säurehalogenid, Aldehyd oder Keton, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei der Umsetzung mit Säurechloriden vorteilhaft bei stark erniedrigter Temperatur und/oder unter Zusatz eines Cadmiumhalogenides, z.B. von Cadmiumbromid. Die Hydroxyverbindungen können aber auch erhalten werden aus den entsprechenden Oxoverbindungen durch Übliche Reduktion der Oxogruppe, z.B. mit Lithiumalirniniumhydrid. Aus den Hydroxyverbindungen können sodann durch Umsetzung mit veräthernden oder veresternden Mitteln, z.B. mit Diäthylsulfat, einem Carbon- oder Sulfonsäurehalogenid oder Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, die entsprechenden Verbindungen, in denen R~' eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe aufv?eist, hergestellt werden. Aus den, z.B. so erhaltenen, Halogenverbindungen kann man sodann durch übliche Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumcyanid und Hydrolyse des erhaltenen Nitrils oder durch Umsetzung mit Magnesium und anschliessend mit Kohlendioxid die entsprechenden Carbonsäuren der Formel (V) erhalten.

Verbindungen der Formel (V), worin R₂' einen durch Carboxyl substituierten Rest R„ bedeutet, kann man aber auch erhalten durch Umsetzung einer, z.B. nach einer der vorstehenden Bildungsweisen erhaltenen Verbindung der Formel (V) ,

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worin R„' Oxo enthält, mit einem a-Halogenalkansäureester und Zink, wobei je nach den Reaktionsbedingungen a,ß-ungesättigte Ester oder ß-Hydroxyester erhalten werden, oder durch Aldolkondensation mit einer Niederalkansäure, z.B. Essigsäure oder einem Ester derselben, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Perkin, wobei a,ß-ungesättigte Säuren bzw. Ester erhalten werden. Gegebenenfalls erhaltene Ester können sodann in Üblicher Weise zu den Säuren hydrolysiert werden.

Die neuen Verbindungen kann man weiterhin herstellen, indem man auf ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII

R₀-Ph-H (VI) und ^R _o'-^X4 (^VII>

worin einer der Reste R und R ' einen N-niederalkylierten Rest R. und der andere einen Rest R£ bedeutet, und X, eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe oder eine sich zu einem benachbarten Kohlenstoffatom erstreckende Bindung bedeutet, ein geeignetes saures Mittel einwirken lässt und gewUnschtenfalls eine oder mehrere der genannten Zusatzoperationen durchfuhrt.

Der Rest X, ist vor allem reaktionsfähig verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen mit Atomnummer 17 und höher, wie Chlor.

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Geeignete saure Mittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure oder gegebenenfalls in Anliydridform vorliegende Sauerstoffsäuren des Phosphors oder Schwefels, z.B. Phosphorsäure, Diphosphorsäure, Polyphosphorsäuren oder Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure, oder vor allem Lewissäuren, wie Halogenide von Elementen der Hauptgruppen III, IV und V und der Nebengruppen II und VIII des Periodischen Systems der Elemente, wie des Bors, Aluminiums, Galliums, Zinns, Antimons und Eisen, z.B. neben Eisen-trichlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid und Antimonpentachlorid vor allem Bortrichlorid und -fluorid und Aluminiumtrichlorid und -bromid, ferner komplexe Metallsäuren, wie Tetrafluorbor- oder Hexachloroantimonsäure.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tetrachlormethan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder einem Ueberschuss des Ausgangsstoffes der Formel (VII), bei normaler, massig erhöhter oder erniedrigter Temperatur, z.B. bei etwa -30 bis etwa 100⁰C, vorteilhaft unter Feuchtigkeitsausschluss und/oder Schutzgas, z.B. unter Stickstoff.

In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens lässt man beispielsweise auf ein Gemisch von Verbindungen der Formeln (VI) und (VII), worin R einen 1-Niederalkylpiperidylrest, R ' Niederalkyl und X^ Chlor oder Brom bedeutet, Aluminiumtrichlorid einwirken, wobei man vorzugsweise in siedendem Schwefelkohlenstoff arbeitet.

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Die Ausgangsstoffe der Formel (VI) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Verbindungen der Formel (VI), worin R einen N-Niederalkylpiperidylrest bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechendes N-Niederalkyl-4-piperidon mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylmagnesiumbromid umsetzt und die so erhältliche l-Niederalkyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidinverbindung, erforderlichenfalls nach vorhergehender Wasserabspaltung in üblicher Weise., z.B. in Gegenwart von Palladium-Kohle partiell hydriert.

Die neuen Verbindungen kann man ferner herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX

R_Q-Ph- X₅ (VIII) und R_Q' - X₅ (IX) ,

worin einer der Reste R und R ' einen N-niederalkylierten Rest R₁ und der andere einen Rest R₂ bedeutet, und einer der Reste X₅ und X,- ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe -MgHaI und der andere ein Halogenatom Hai bedeutet, und gewünschtenfalls eine oder mehreren der vorstehend genannten Zusatzoperationen durchführt.

Ein Alkalimetallatom ist z.B. Lithium. Als Halogenatom kommt beispielsweise Chlor, Brom oder Jod in Betracht.

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Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Aether, z.B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ausgehend von Lithiumverbindungen (VIII) oder (IX) in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Benzol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines kata-Iytischen Mittels, wie eines Uebergangsmetallsalzes, z.B. eines Halogenides, wie des Chlorides, des Kupfers und/oder bei erhöhter Temperatur,.z.B. bei Siedetemperatur.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Diejenigen Komponenten, in der X₁- oder X,- ein Alkalimetall oder eine Gruppe -MgHaI bedeutet,wird vorzugsweise in situ, beispielsweise durch übliche Umsetzung der entsprechenden Halogenverbindung mit einem Alkalimetall, z.B. Lithium, oder mit Magnesium, vorteilhaft in feinverteilter Form in einem inerten Lösungsmiteil, wie einem aliphatischen Aether, z.B. einem der genannten, hergestellt und vorteilhaft ohne Isolierung, verwendet. Die dafür und für die erfindungsgemässe Umsetzung einzusetzenden Halogenverbindungen können beispielsweise durch übliche Halogenierung, z.B. mit Brom oder Chlor oder mit N-Chlorsuccinimid, einer Verbindung der Formel

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R -Ph-H oder durch Reduktion der Oxogruppe in einem 1-Nxederalkyl-4-oxo-piperidin zur Hydroxygruppe und nachfolgende Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in üblicher Weise erhalten werden.

Bei der praktischen Durchführung der vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren kann es vorteilhaft sein, mehrere der angegebenen Arbeitsweisen zusammenzufassen.

So kann man beispielsweise in einem dem Rest R, entsprechenden, am Stickstoffatom durch einen solvolytisch oder reduktiv abspaltbaren Rest X„ substituierten ungesättigten Rest die solvolytische bzw. reduktive Abspaltung des Restes X„ gleichzeitig mit der Reduktion der Doppelbindung(en) durchführen, indem man z.B. entweder von einem N-Acyl-, z.B. N-Acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrinderivat oder von einer N-Benzyl- oder N-Carbobenzoxy-L,2,5,6-tetrahydropyridylverbindung ausgeht. Analog kann man auch den reduktiven Austausch eines Restes X~ gegen Wasserstoff gleichzeitig mit der solvolytischen oder reduktiven Abspaltung eines Restes X₂ und/oder mit der Reduktion der Doppelbindung (en) im Azacycloalkenylteil durchführen.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

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In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.

So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin R₃ Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulf onsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanal oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z.B. durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff, Niederalkyl R₃ einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einfuhren. Die Phenyl-

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substitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.

Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z»B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Nieder-' alkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten,

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z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natriumbis-(2-methoxyäthy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.

Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin R^ Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Aethylchlorformiat, vorteilhaft im Ueberschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/ oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.

Die genannten Reaktionen werden in Üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter,'gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

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2.801T95

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säure verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicycl-, Embon-, Methansulfön-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangegen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenige Ausführungsformen eines Verfahrens, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomer engemische oder Racematgemische, vorliegen.

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Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfönsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit

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anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/ oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalen ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/ oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z".B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen..Die pharmakologisehen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes

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und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutische Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulieroder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,17o bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden einem

etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z.B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 12,0 g α-[ρ-(4-Piperidyl)-phenyl]-äthanol in 120 ml Eisessig wird mit 1,2 g Palladium (5%-ig auf Kohle) versetzt und bei 40-50° bis zur Aufnahme von Aequivalent Wasserstoff bei Kormaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrtickstand zurückbleibende rohe 4-(4-Aethylphenyl)-piperidin wird durch Behandeln mit Aktivkohle und anschliessende UeberfUhrung in das Hydrochlorid weitergereinigt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorid beträgt 198-202° (aus Aethanol-Aether).

Beispiel 2

5 g 4-(4-Aethylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Aethanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%-igen Lösung von L-Weinsäure in Aethanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Aether, kristallisiert das 4-(4-Aethylphenyl)-piperidin-L-tartrat vom Smp. 166-167° (aus Aethanol) aus.

In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196-197° (aus Aethanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147-148° (aus Aethanol/Aether) herstellen.

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Beispiel 3

Zu einer Lösung von 15 g N-Acetyl-4-(2-chlor-4-acetyl-phenyl)-piperidin in 60 ml Aethylenglycol und 10 ml Hydrazinhydrat fügt man 10 g fein gepulvertes Natriumhydroxid hinzu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Innerhalb der nächsten 4 Stunden wird die Temperatur des Heizbades langsam auf 220° erhöht, wobei das überschüssige Hydrazin sowie das bei der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert. Nach Ablauf dieser Zeit beträgt die Temperatur im Innern des Reaktionsgefässes 195°. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und 3-mal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei in der bei KpQ Q₅ = 130° siedenden Fraktion, das ölige 4-(2-Chlor-4-äthyl-phenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 245-246°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Acetyl-4-(2-chlor-4-acetyl-phenyl)-piperidin kann beispielweise folgendermassen hergestellt:

Zu 20 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren bei -15° 3 g N-Acetyl-4-(4-acetyl-phenyl)-piperidin hinzu gefügt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0° und 15° nachgerührt. Dann giesst man auf 100 g Eis, stellt mit konzentriert Natronlauge auf P„ = 14 und extrahiert 3-mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen

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Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Aether-Aethanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das nach Abfiltrieren und Eindampfen erhaltene rohe, ölige . N-Acetyl-4-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-piperidin kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.

Eine Lösung von 23 g rohem N-Acetyl-4-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-piperidin in 250 ml Aethanol wird mit 4,5 g Palladium (5%-ig) auf Bariumcarbonat (zersetzt) und bis zur Aufnahme von 3 Aekuevalenten Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampt. Das so erhaltene rohe N-Acetyl-4-(2-Amino-4-acetyl-phenyl)-piperidin wird über das Hydrochlorid vom Smp. 220-222° (aus Aethanol) gereinigt.

Zu einer Suspension von 16 g N-Acetyl-4-(2-amino-4-acetyl-phenyl)-piperidin in 75 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Wasser fügt man bei 0° unter RUhren tropfenweise eine Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser hinzu, dann wird 2 Stunden bei 0° nachgerlihrt, die nunmehr klare Reaktionslösung in einem auf 0° vorgektihlten Tropftrichter überführt und langsam zu einer auf 0° gekühlten und gerührten Lösung von 16 g Kupfer-I-chlorid in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure eingetropft. Dann wird bis zur Beendigung der Stickstoff entwicklung bei 15° nachgerlihrt (etwa 1 Stunde) . Dann wird mit 300 ml Wasser versetzt und 3-mal mit je 150 ml Aethyl-

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acetat extrahiert. Die organischen Phasen werden bei 0° 3-mal mit je 150 ml 2n-Natronlauge extrahiert, klarfiltriert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene ölige N-Acetyl-4-(2-chloro-4-acetylphenyl)-piperidin kann ohne Reinigung eingesetzt werden.

Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 6 g l-[4-(4'-Piperidyl)-phenyl]-isobutanolhydrochlorid durch katalytische Hydrierung das 4-(4-Isqbutylphenyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 258-262° (aus Aethanol-Aceton). Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist im belgischem Patent Nr. 804 203 beschrieben.

Beispiel 5

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 13 g N-Benzyl-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin das 4-(2,4-Dimethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 283-285° (aus Aethanol-Aether). Das Ausgangsmaterial kann in Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch UeberfUhrung von 34 g 4-Brom-m-xylol in die Bromomagnesiumverbindung nach Grignard, Umsetzung derselben mit 38 g N-Benzyl-4-piperidon und anschliessende Wasserabspo'ltung mittels Essigsäure-Salzsäure erhalten werden. Es siedet bei 0,05 mm Hg bei etwa 170°.

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Beispiel 6

Eine Lösung von 2,5 g N-Benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-(2-methoxy-4-acetyl-phenyl)-pyridin in 30 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure wird mit 0,5 g Palladium (5%-ig auf Kohle) versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 3 Aequivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei in der bei Kp_{n nni}=130° siedenden Fraktion das rohe, ölige 4-(2-Methoxy-4-äthyl-phenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 238-239° (aus Aethanol-Aether). Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 1,3 g Magnesiumspänen in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft bei etwa 60° unter Wasserausschluss langsam eine Lösung von 14 g 3-Methoxy-4-brom-acetophenon-äthylenketal in 150 ml absoluten Tetrahydrofuran hinzu. Sobald alles Magnesium in Lösung gegangen ist, kühlt man auf 10° ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g N-Benzyl-4-piperidon in 130 ml absoluten Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der EindampfrUckstand mit wasserfreien Aethylather verrieben und abgenutscht. Dan Nutschgut wird anschliessend zwischen 3-mal 200 ml Aether und 200 ml gesättigter, kalter wässriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die orga-

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nischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, liber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Methoxy-4-(N-benzyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-acetophenonäthylenketal kann ohne weitere Reinigung umgesetzt werden. Es wird in 100 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, stellt mit 2n-Natronlauge auf P„ = 14 ein und extrahiert 3-mal mit je 50 ml Aether. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Eindampfrückstand wird an 300 g Silicagel mit Aether als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält das N-Benzyl-1,2, 5,6-tetrahydro-4-(3-methoxy-4-acetyl-phenyl)-piperidin als farbloses OeI, dass ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.

Beispiel 7

Unter einer Stickstoffatmosphäre tropft man zu einer gerührten Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Dioxan bei 80-95° langsam eine Lösung von 14 g N-Carboäthoxy-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin in 100 ml absolutem Dioxan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf 10° abkühlen und versetzt tropfenweise mit 120 ml Wasser. Der ausgefallene Niederschlag

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wird mit Hilfe von Kieselgur abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrtickstand wird mit 100 ml Aether versetzt und mit Hilfe von Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der EindampfrUckstand mit äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-4~(4-äthyl-phenyl)~ piperidin-hydrochlorid vom Smp. 209-210° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 12 g 4-(4-Aethylphenyl)-piperidin in 8,4 g Triethylamin und 400 ml Aether fügt man unter Rühren unter einer inerten Atmosphäre bei 15-20° tropfenweise eine Lösung von 8,95 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Aether hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerUhrt. Dann extrahiert man mit 500 ml Wasser. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem EindampfrUckstand erhält man nach Ausziehen mit Petroläther in der Kälte das N-Carboäthoxy-4-(4-äthyI-phenyl)-piperidin vom Smp. 71°.

Beispiel 8

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 12 g p-(N-Aethyl-4-piperidyl)-acetophenon durch katalytische Hydrierung das N-Aethyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin vom Kp_n ^, = 100°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 119-120° (aus Aethanol-Aether).

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Beispiel 9

In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man ausgehend von 17 g N-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-(4-methylphenyl)-piperidin durch katalytische Hydrierung das 4-(4-Methyl-phenyl)-piperidin-hydrochlord vom Smp. 194-195° (aus Aether-Aethanol).

Das Ausgangsmaterial kann man herstellen durch UeberfUhrung von p-Bromtoluol mit Magnesium in die Magnesiumverbindung und Umsetzung mit N-Benzyl-4-piperidon und anschliessende Wasserabspaltung. Es schmutzt bei 40-41° (aus kaltem Pentan) .

Beispiel 10

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 17 g l,2,5,6-Tetrahydro-4-(4-methylphenyl)-piperidin das 4-(4-Methyl-phenyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 194-195° (aus Aether-Aethanol).

Beispiel 11

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man ausgehend von 16 g 4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidin durch katalytische Hydrierung das 4-(4-Methylphenyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 194-195° (aus Aethanol-Aether).

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Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben werden 100 g p-Bromtoluol und 110 g N-Benzyl-4-piperidon zum N-Benzyl-4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidin vom Kp_{0 β[}- = 185 umgesetzt.

30 g N-Benzyl-4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidin werden in einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigester und
Aethanol mit Palladium (5%-ig auf Kohle)" bis zur Aufnahme
eines äquivalentes Wasserstoff zum 4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-piperidin vom Smp. 137-138° (aus Essigester) hydriert.

Beispiel 12

11,4 g N-Acetyl-4-(4-n-propylphenyl)-piperidin werden in 100 ml konzentrierter Salzsäure, erforderlichenfalls
unter Zusatz von Eisessig als Lösungsvermittler, 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum stark eingeengt, mit 107_oiger Natronlauge auf P„ = 14 gestellt und erschöpfend mit
Aether extrahiert. Die AetherauszUge werden vereinigt, mit
Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der EindampfrUckstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei in der beim
KPq qc ^o 130-140° siedenden Fraktion das 4-(4-n-Propylphenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmutzt bei 228-230°
(aus Aethanol-Aether).

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Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 18 g N-Acetyl-4-phenyl-piperidin und 11,5 g Propionsäurechlorid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid zum N-Acetyl-4-(4-propionylphenyl)-piperidin und katalytische Hydrierung desselben zum n-Acetyl-4-(4-n-propylphenyl)-piperidin vom Kp_Q ^₃ = 160°.

Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man ausgehend von 18 g N-Acetyl-4-phenyl-piperidin und 12,8 ml Buttersäurechlorid über das N-Acetyl-4-(4-butyrylphenyl)-piperidin und das N-Acetyl-4-(4-n-butylphenyl)-piperidin vom KpQ Q, = 170° das 4-(4-n-Butylphenyl)-piperidin vom Kp^ q, = 120° (Hydrochlorid: Smp. 225-230°, aus Aethanol-Aether).

Beispiel 14

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man ausgehend von 1,1 g N-Acetyl-4-(3,5-dinitro-4-acetylphenyl)-piperidin das 4-(3,5-Dinitro-4-äthyl-phenyl)-piperidin vom Smp. 85-86°.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:

Zu 14 ml rauchender Salpetersäure werden unter Rühren bei -15° bis -10° portionsweise 2 g N-Acetyl-4-(4-Aethylphenyl)-piperidin zugegeben. Dann wird 2 Stunden bei -10° bis 0° nach-

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gerUhrt, auf 100 g Eis gegossen, mit konzentrierter Natronlauge auf P_H = 14 eingestellt und 2-mal mit je 50 ml Methylen chlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Chloroform-Aether das N-Acetyl-4-(3,5-dinitro-4-acetyl-phenyl)-piperidin vom Smp. 130-131°.

Beispiel 15

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 14 beschrieben oder nach einer der in der Beschreibung erläuterten Verfahrensweisen kann man ferner herstellen:

1-Aethy1-4-(p-äthylphenyl)-piperidin (z.B. durch Reduktion des l-Acetyl-4-(p-äthylphenyl)-piperidins),

4-(4-Aethyl-2-niethoxy-phenyl)-piperidin (z.B. durch Reduktion des 4-(4-Acetyl-2-methoxy-phenyl)-piperidins),

4-(p-Isobutylphenyl)-piperidin (durch Umsetzung von l-Acetyl-4-phenyl-piperidin mit Isobutyrylchlorid in Gegem^art von Aluminiumtrichlorid, Reduktion des erhaltenen Ketons mit Wasserstoff und Palladium und hydrolytische Abspaltung der N-Acetylgruppe),

4-(4-Aethyl-3-chlor-phenyl)- und 4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperidin (durch Umsetzung von l-Benzyl-4-piperidon mit 4-Aethyl-3-chlor- bzw. 3,4-Dimethylphenylmagnesiumbromid,

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Wasserabspaltung aus dem erhaltenen substituierten 4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin und anschliessende Reduktion) und

l-Aethyl-4-(p-isopropenylphenyl)-piperidin (durch Umsetzung von l-Aethyl-4-(p-acetylphenyl)-piperidin mit Tripbenyl-methylen-phosphoran).

Beispiel 16

Zu einer gerlihrten Suspension von 0,13 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man unter Stickstoff portionsweise 0,6 g 4-(4-Aethylphenyl)-2-piperidon hinzu. Dann lässt man eine Stunde bei 60° nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt tropfenweise mit 0,5 ml Wasser und dann mit 0,1 ml 2n-Natronlauge und filtriert durch Kieselgur. Das Filtrat wird eingedampft und das so erhaltene rohe 4-(4-Aethyl-phenyl)-piperidin a^uf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt, welches bei 205-208° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(4-Aethylphenyl) · 2-piperidon kann z.B. wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 43 g 4-Aethylbenzaldehyd und 52 g Diäthylphosphonoacetonitril in 300 ml Methylenchlorid wird innerhalb von 15 Minuten unter Eiskühlung zu einer gut gerührten Emulsion von 6,5 g Tetrabutylammoniumbromid in 180 ml

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GO

507o-iger Natronlauge und 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet Über Natriumsulfat und danpft im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe p-Aethyl-zimtsäurenitril wird zu einer Lösung von 8 g Natrium in 53 g Malonsäurediäthylester und 400 ml absolutem Aethanol gegeben und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum auf einem Drittel des Volumens ein, versetzt mit 500 ml O,5n-Essigsäure und extrahiert dreimal mit je 500 ml Aether. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des üindampfrückstandes an 1 kg Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel ergibt das 2-Carboäthoxy-3-(4-äthylphenyl)-4-cyano-buttersäureäthy!ester als farbloses OeI.

Eine Lösung von 31 g der vorstehend genannten Verbindung in 1,6 g Triethylamin und 500 ml absolutem Aethanol wird mit 8 g Raney-Nickel bis zur Aufnahme von etwa 4 Litern Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Aether das 3-Carboäthoxy-4-(4-äthylphenyl)-2-piperidon vom F. 157-159° aus.

Eine Lösung von 8 g der vorstehend genannten Verbindung in 110 ml Aethanol, 40 ml 2n-Natronlauge und 50 ml

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Wasser wird 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, säuert den Eindampfrückstand mit 2n-Salzsäure auf pH=l an und extrahiert mit 500 ml Chloroform. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Eindampfrückstand zurückbleibende rohe kristalline 3-Carboxy-4-(4-äthylphenyl)-2-piperidon, F. 125° (Zers.) wird in 400 ml Toluol 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man auf ein Volumen von etwa 20 ml ein und versetzt mit wenig Aether. Dabei kristallisiert das 4-(4-Aethy!phenyl)-2-piperidon vom F. 165° aus.

Beispiel 17

5,0 g rohes 4-Carboxy-4-(4-äthy!phenyl)-1-methylpiperidin wird in einem Stickstoffstrom 30 Minuten auf etwa 250° erhitzt. Dann wird auf etwa 100° abgekehlt und im Hochvakuum destilliert. Die bei 90 bis 100° siedende Fraktion wird durch Chromatographie an 50 g Silicagel mit Aethylacetat und wenig Methanol als Elutionsmittel weiter gereinigt. Man erhält das 4-(4-Aethylphenyl)-l-methyl-piperidin, das auf Üblicher Weise in das Hydrochlorid vom F. 209-210° überführt wird.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

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Ausgehend von 4-Aethylphenyl-acetonnitril erhält man mit Bis(2-Chloräthyl)-meChylamin analog zu dem im US-Patent 2.167.351 beschriebenen Verfahren das 4-Carboäthoxy-4-(4-äthylphenyl)-piperidin. Ausgehend von 7 g dieses rohen Esters erhält man durch Behandlung mit 50 ml 2n-Natronlauge in 100 ml siedendem Aethanol das rohe 4-Carboxy-4-(4-äthylphenyl)-N-methyl-piperidon, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 20 ml 2n-Natronlauge und 0,64 g Methylamin in 100 ml Aethanol gibt man unter RUhren bei 0° tropfenweise eine Lösung von 6,7 g 2-(4-Aethylphenyl)-1,5-dibrompentan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung im Bombenrohr 10 Stunden auf 80° erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit wenig Natriumthiosulfat entfärbt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum destilliert. Die bei 90-120° (0,03 mm) siedende Fraktion wird durch Chromatographie a.i Silicagel mit Chloroform-Methanol (15:1) als Elutionsmittel weiter gereinigt und anschliessend in das Hydrochlorid überführt. Das 1-Methyl-(4-äthylphenyl)-piperidin-hydrochlorid schmilzt bei 209-210°.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4-Aethylphenyl)-l,5-dibrom-pentan lässt sich analog zu dem im J. Amer. Chem. Soc. ; 53_, 1105 (1931) beschriebenen Verfahren ausgehend vom in Beispiel 16 beschriebenen 2-Carboäthoxy-3-(4-äthyl-phenyl)-4-cyano-buttersäureäthy!ester herstellen und siedet bei 175-186° (12 mmHg).

Beispiel 19

Zu einer Suspension von 0,5 g Magnesiumspänen, liberschichtet mit wenig absolutem Aether fügt man unter Stickstoff einige Tropfen Methyljodid und nach Abklingen der Reaktion bei 30 bis 35° tropfenweise eine Lösung von 4,2 g 4-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-piperidin in 20 ml absolutem Aether hinzu. Wenn der Grossteil des Magnesiums gelöst ist, versetzt man mit 100 mg Kupfer(I)jodid, kühlt auf -10° ab, fügt 2,5 g Aethylbromid hinzu und lässt liber Nacht bei -10 bis 0° rühren. Dann wird mit 50 ml 2n-Natronlauge versetzt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrlickstandes im Hochvakuum und Chromatographie der bei 90-100* (0,03 mm) siedenden Fraktion an Silicagel mit Chloroform und wenig Methanol als Elutionsmittel ergibt rohes 4-(4-

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*f

Aethylphenyl)-l-methyl-plperidin, welches in das Hydrochlorid vom F. 209-210° uberf-hrt \:ird.

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 3,5 g l-Methyl-4-phenyl-pi-

peridin in 50 ml Tetrachloräthan fUgt man unter

RUhren 2,7g feingepulvertes Aluminiumchlorid und anschliessend 2,5 g Aethylbromid hinzu und rlihrt die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 50°. Dann versetzt ΐκη mit 50 g Eis, macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch (pH = 14) und extrahiert dreimal mit je 100 ml Aethylacetat. Die organischen Phasen werden Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrllckstandes im Hochvakuum und chromatographische Reinigung der bei 85-100° (0.04 mm) siedenden Fraktion an Kieselgel mit Chloroform und wenig Methanol als Elutionsmittel ergibt das rohe 4-(4-Aethylphenyl)-l-methyl-piperidin, das durch fraktionierte Kristallisation des Hydrochlorids (F. 209-210°) weiter gereinigt werden kann.

Dieselbe Verbindung lässt auch sich ausgehend von 4-Chlor-l-methyl-piperidin und Aethylbenzol in analoger Weise herstellen.

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Beispiel 21

Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Aethylphenyl)-piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Furmarat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung	Pro Tablette
Wirkstoff z.B. 4-(4-Aethylphenyl)-piperidin	100 mg
Milchzucker	50 mg
Weizenstärke	73 mg
Kolloidale Kieselsäure	13 mg
Talk	12 mg
Magnesiumstearat	2 mg

250 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleister und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastiche Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Machenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml mit Bruchkerbe(n) verpresst.

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Claims

Patentansprüche

1. Neue aliphatisch substituierte 4-(Phenyl)-1-aza cycloalkane der allgemeinen Formel I

R₁ - Ph - R₂ (I) ,

worin R, einen Rest der Formel

R₃-N CH₇

darstellt, in welchem R~ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R~ Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R,

die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R₂ geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

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2301Ί 95

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, die

in Anspruch 18 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnumnier 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R₉ Kiederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R„ V,^Tasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

4. Das 4-(4-Aethylphenyl)-piperidin.

5. Das 4-(4-n-Butylphenyl)-piperidin.

6. Das l-Methyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin.

7. Das l-Aethyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin.

8. Das 4-(4-Aethyl-2-methoxyphenyl)-piperidin.

9. Das 4-(4-n-Propylphenyl)-piperidin.

10. Das 4-(4-n-Butylphenyl)-piperidin.

11. Das 4-(4-Isobutylphenyl)-piperidin.

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12. Das 4-(4-Aethyl-2-chlorphenyl)-piperidin.

13. Das 4-(4-Aethyl-2-methoxy-phenyl)-piperidin.

14. Das 4- (4-Methylphenyl)-piperidin.

15. Das 4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperidin.

16. Das 4-(2,4-Dimethylphenyl)-piperidin.

17. Die in einem der Ansprüche 1-3 beanspruchten Verbindungen in Form von Racematgemisehen, von Racematen oder ihrer optischen Antipoden.

18. Die in einem der Ansprüche 1-14 beanspruchten Verbindungen in freier Form.

19. Die in einem der Ansprüche 1-14 beanspruchten Verbindungen in pharmazeutiscn verwendbarer Salzform, z.B. in For: der Hydrochloride, L-Tartrate, Fumarate oder Methansulfonate.

20. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-19 als Arzneimittel, wie Antidepressiva.

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21. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehr als eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-19 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

22. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprliche 1-19 als Arzneimittel, wie Antidepressiva, oder zur Herstellung von Arzneimitteln, wie Antidepressiva.

23. Verfahren zur Herstellung neuer aliphatisch substituierter 4- (Phenyl) -1-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I

R₁-Ph- R₂ (I) , worin R, einen Rest der Formel

R₃-N ^{2 2} CH-

darstellt, in welchem R« Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet. Ph einen gegebenenfalls dui"ch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R_? Niederalkyl darstellt, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man

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a) eine Verbindung der Formel

X₁ - CH₂CH_2x

CH-Ph- R₂ (II) ,

R₃NH -

worin X^ eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel R~-NH bedeutet und R , Ph und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclisiert oder

b) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

X₉-N CH-Ph-R₀ (III)

^ CHC^

worin n, Ph und R₂ die angegebenen·Bedeutungen haben und X₂ einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder aus einem Salz davon den Rest X„ abspaltet oder
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁' - Ph - R₂' (IV) ,

worin R,' einen Rest R, und/oder R ' einen Rest R₂ bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer dieser Reste mindestens eine Doppelbindung aufweist und Ph, R, und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon die Doppelbindung(en) des Restes R ' und/oder des Restes R₂* reduziert oder

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ORIGINAL INSPECTED

280 M

d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁" - Ph - R₂" (V) ,

worin R^" einen Rest R^ und/oder R₂" einen Rest R- bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer dieser Reste mindestens einen durch ein oder zwei Wasserstoffatom(e) ersetzbaren Rest Χ« trägt, und R,, Ph und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon, den Rest oder
die Reste X- die Wasserstoff ersetzt oder

e) auf ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen FormeIn

R₀-Ph-H (VI) und R_q' - X₄ (VII)

worin einer der Reste R und R ' einen N-niederalkylierten Rest R₁ und der andere einen Rest R₂ bedeutet, und X, eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe oder eine sich zu dem benachbarten Kohlenstoffatom erstreckende Bindung bedeutet und Ph und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, oder auf ein Salz davon ein geeignetes saures Mittel einwirken lässt oder

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f) Verbindungen der allgemeinen Formeln

R₀-Ph- X₅ (VIII) und R_Q' - X₆ (IX),

worin einer der Reste R_q und R₀ ¹ einen N-niederalkylierten Rest R₁ und der andere einen Rest R₂ bedeutet, wobei R,,

Ph und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, und einer der Reste X₁. und X, ein Alkalimetallatom oder eine Gruppe -MgHaI und der andere ein Halogenatom Hai bedeutet, miteinander umsetzt und gewlinschtenfalls die erhältliche Verbindung in

eine andere Verbindung ·

der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isccr.erengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder In ein anderes Salz Überfuhrt.

24. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X₂ einen durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet, ausgeht.

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25. Verfahren nach einem.der Ansprüche 20 und 21,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X₂ einen Acylrest bedeutet, hydrolysiert oder aminolysiert.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Fomel (III) , worin X₂ einen a-Aralkyl- oder ct-Aralkoxycarbonylrest bedeutet, reduziert.

27. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R, ' einen gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-Pyridi-

niumrest oder einen gegebenenfalls N-niederalkylierten 4-(l, 2,5,6-Tetrahydro)-pyridylrest und R₃,¹ einen Rest R₂ bedeutet, ausgeht.

28. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man den E_rsatz von X durch Wasserstoff reduktiv bewirkt.

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29. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R," einen in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe substituierten Rest R, und/oder R₂" einen durch eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe durch Oxo und/oder einem terminalen Kohlenstoffatom durch Oxo und Hydroxy substituierten Rest R« bedeutet, katalytisch erregten Wasserstoff einwir^ ken lässt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R " einen Rest der Formeln

^ CH CH ^ % . _CH

V ^N ^CH- oder HN ² CH-CH-" ^

bedeutet, wobei R₃ ¹ für einen von einem Niederalkylrest R₃ abgeleiteten Oxoalkylrest steht und R₂" einen Rest R_? bedeutet, mit einem Dileichtmetallhydrid umsetzt.

31. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R₂" einen Rest der Formel

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.CH₂CH₂ COOH
C

bedeutet und R₂" einen Rest R₂ bedeutet, der Decarboxylierung unterwirft.

32. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen
Formeln (VI) und (VII) , worin X, reaktionsfähig verestertestes Hydroxy bedeutet, ein Aluminiumtrihalogenid einwirken lässt.

33. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formeln (VIII) und (IX) ausgeht, worin R einen N-niederalkylierten Rest R,,
X₁. eine Gruppe -MgHaI, R ' einen Rest R₂, Xg eine Gruppe Hai und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet ausgeht, und in Gegenwart eines Halogenides des einwertigen Kupfers arbeitet.

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