DE2507902A1

DE2507902A1 - Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2507902A1
Application number: DE19752507902
Authority: DE
Inventors: Knut A Dr Jaeggi; Franz Dr Ostermayer; Herbert Dr Schroeter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-04-02
Filing date: 1975-02-24
Publication date: 1975-10-09

Description

Neue Amine und Verfahren zu ihre Herstellung Die Erfindung betrifft neue Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I worin Py 2- oder 3-Pyridyl ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So steigern sie am isolierten Meerschweinchenvorhof in Konzentrationen von 0,01-1 µg/ml und an der narkotisierten Katze von 1-100 µg/kg i.v. die myocardiale Kontraktionskraft und die Herzfrequenz. Als Wirkungsmechanismus ist eine Stimulation der ß-Rezeptoren anzunehmen. Das 3-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin unterscheidet sich jedoch qualitativ deutlich von bekannten B-Rezeptoren-Stimulatoren (wie z.B. von Isoproterenol), indem es an der narkotisierten Katze erst in einer Dosis von 1000 ,t<g/kg i.v. den arteriellen Blutdruck senkt, also in einem Dosenbereich, der deutlich über demjenigen liegt, welcher fUr eine Steigerung von myocardialer Kontraktionskraft und Herzfrequenz benötigt wird. Auf Grund dieser Eigenschaft kann 3-(3-Isopropyl amino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin als cardioselectiver ß-Rezepto---ren-Stimulator bezeichnet werden.
2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin besitzt zusätzlich ß-Rezeptoren blockierende Eigenschaften, wie sich bei der Bestimmung der Aleudrintachykardie (0,005 µg/ml) am isolierten Meerschweichenherzen in vitro bei Konzentrationen von 0,1 bis 10 µg/ml zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als Cardiotonika verwendet werden. Bei Anwendung als Cardiotonikum hat 3-(3-iospropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin gegenüber bekannten B-RezepPoren-stimulatoren den Vorteil, dass die myocardiale Kontraktionskraft gesteigert wird, ohne dass es gleichzeitig zu einer unerwUnschten Blutdrucksenkung kommt Ferner ist nur mit einem unwesentlichen Anstieg der Herzfrequenz zu rechnen, weil die reflektorisch auftretende Tachykardie (als Folge einer Blutdrucksenkung) wegfällt. 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy) -pyridin kann auch als Antagonist von adrenergischen s-Rezeptoren-Stimulatoren z. B. zur Behandllmg von Arrhytmien und Angina Pectoris verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können aber auch als wert volle Zwischenprodukte fUr die Herstellung anderer nUtzlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
In der Zeitschrift Journal of Medicinal Chemistry, 15,1321 (1972) sind erfolglose Syntheseversuche zur Darstellüng von 2- und 3-[3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy]-pyridin beschrieben. Es hat sich jedoch Uberraschend erwiesen, dass sich die beiden bisher unbekannten Verbindungen auf folgende erfinderische Weisen synthetisieren lassen.
Man kann eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III Z2-CH(CH3)2 (III) umsetzen, wobei einer der Reste Z1 und 2 Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist oder wenn Z2 Amino ist, X1 Hydroxy ist, oder Z1 zusammen mit X1 eine Epoxygruppe bildet.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine durch eie starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. So steht Z1 oder Z2 insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
So kann man eine Verbindung der Formel IIa worin L ftir die Hydroxygruppe und Z1 fUr eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, oder X1 und Z1 zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel NH2-CH(CH3)2, umsetzen.
Diese Umsetzung führt Uberraschend zum Erfolg und kann in der Ublichen Weise durchgefUhrt werden. Bei Verbindung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B.
Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat und Alkalialkoholate, z.B.
Alkalinieralkanolate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat .
So kann man auch eine Verbindung der Formel lib Py-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH2 (IIb) mit einer Verbindung der Formel Z2-CH(CH3)2, worin Z2 eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzen.
Diese Umsetzung führt überraschend zum Erfolg und kann in der Ublichen Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin durchgeführt werden. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kaliumniederalkanolate, z.B. Natriummethylat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Man kann ferner in überaschender Weise eine Verbindung der Formel IV worin Z eine nucleophil abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel V HO - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH - CH(ClI3)2 (V) umsetzen.
Eine nukleophil abspaltbare Gruppe Z ist z.B. ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitrogruppe, eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, wie die Methylsulfonyloxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, wie die Methylsulfonylgruppe' eine Niederalkylsulfinylgruppe, wie die Methylsulfinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, wie die Methoxy- oder Aethoxygruppe oder eine Ammoniumgruppe, wie die Trimethyl- oder Träthylammoniumgruppe. In den vorstehenden Begriffen hat Niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und insbesondere bis zu 4 C-Atome.
Diese Umsetzung wird in der Ublichen Weise durchgefUhrt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalihydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid und Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kaliumalkoholate, z.B. Natriummethylat, Kaliumathylat und insbesondere Kaliumtertiärbutylat.
Man kann ferner in Uberraschender Weise eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII worin X1 für die Hydroxygruppe steht und Z1 für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe steht, oder X1 und Zl zusammen eine Epoxygruppe bilden oder mit der entsprechenden ringgeschlossenen Verbindung der Formel VIII umsetzen.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe Zl hat z.B. die oben genannten Bedeutungen.
Die Umsetzung wird in Ublicher Weise durchgefuhrt.
Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel VI vorzugsweise in Forme ihres Metall-Alkoholats, wie Alkali-Alkoholats, beispielsweise Natrium-Alkoholats, verwendet werden oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel VII ein Salz bilden kann, wie ein Alkali-Alkoholat. Bei Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel VIII wird als basisches Kondensationsmittel vorzugsweise ein Alkalihydroxyd, wie z.B.
Kalium- oder Natriumhydroxyd verwendet.
Ferner kann man die neuen Verbindungen der Formel r in Uberaschender Weise auch dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel I, welche am Stickstoffatom der kninogruppe und/oder an der Hydroxydgruppe eine abspaltbaren Rest aufweist,diese(n) Rest(e) abspaltet. Derartige Reste sind insbesonders durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste.
Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste.
Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise acylreste, wie gegbenenfalls funktionelle abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxylcarbonylreste, z. B: der tert.- Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkopxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluorace-ylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie Triniederalkylsilylreste, z.B. der Trimethylsilylrest.
Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste, wie z.E. die oben genannten, in betracht.
Als durch llydrolysc abspaltbare Reste an die Aminogruppe kommen ausser den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z. B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphoranylidengruppe, wie die Triphenylphosphoran ylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.
Durch Ilydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe sind ferner zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls substiutiertes Methylen. Als Methylensubstituenten kommen beliebige organische Reste in Betracllt, wobei es fUr die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent des Methylrestes ist. In Betracht als Methylensubstituenten kommen vor allem aliphatische Reste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, Cycloalkyl, wie .solches mit 4-8, insbesondere 5-6 Ringgliedern und 4-10, insbesonder 5-6 C-Atomen, ferner aromatische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in Ublicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise in einem saure Medium, Z.G. mit Mineralsäuren, wie Salzsäuren.
Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten.
sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel IX worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkali hydroxiden, wie Natriumhydroxyd. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäsure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Besonders geeignet ist daftir z.B. die Abspaltung mittels wassriger Bromwasserstoffsäure, gegebanenefalls im gemisch mit essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durc Bromwas serstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten.
Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbvonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.
Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel IX verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.
Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise α-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloeäthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribomäthoxy-carbonylrest, die in Ublicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wassers tqff liefernde Mittel, wie Carbonsäurena Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Crom(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion ab spaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgrpp2, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Ferner kann man die neuen Verbindungen der Formel I in tiberraschender Weise auch dadurch erhalten, dass man eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin der Stickstoff der Aminogruppe mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist, oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Hydroxygruppe tragt, reduziert.
So kann man eine Schiff'sche Base der Formel X oder der Forme oder ein Formel XI entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel XII wobei Verbindungen der Formeln XI und XII auch nebeneinander vor liegen können. reduzieren.
Diese Reduktion wird in der üblichen Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie einem Alkalimetall-borhydrid oder -aluminiu."hydrid, z.B. Lithiwialuminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Diboran, mit Wasser stoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel, wie Raney-Nickel durch geführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält r.an die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbc)griffenen Form Ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbar Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seinen beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-> Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe Anthnanil -, p~hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylsulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsul£oìsäurc oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn und zweckmässig, gegebenen falls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man eincn Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze, und/oder ihres Racemates, Enantiomergengemisches oder in Form ihrer Antipoden vorliegt.
Dic neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetische Kohlenstoffat-onie enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physilealisch-chemiscllen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stercoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipodn durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebrauchliehe optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Si-o-Toluoylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind zum Teil neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
So können Verbindungen der Formel II, worin X1 und Z1 zusammen eine Epoxygruppe bilden, erhalten werden, wenn man 3-Pyridinol mit Epichlorhydrin umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat. Als Lösungstnittel bei der vorstehenden Reaktion kommen die üblichen polaren Ldsungsrnttel in Frage, vorzugsweise arbeitet man in Niederalkancarbonsäurenitrilen, wie Acetonitril oder Propionitril oder in Dialkylketonen wie z.B. Aceton.
Die Verbindung der Formel II, worin der 2,3-Epoxy-propoxyrest in 2-Stellung des Pyridinrings steht, kann auf folgende Weise erhalten werden: a) 2-Halogenpyridin wird mit 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-dioxolan zum 2-[2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl-(4)]-methoxypyridin umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Dileichtmetallhydrids, Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Alkalimetallalkoxyds wie K-tert.-Butoxyd durchgeführt.
b) Das unter a) erhaltene Produkt lässt sich in sauren Medium zum 2-(2,-3-Dihydroxy-propoxy)-pyridin öffnen.
c) Die so erhaltene Dihydroxyverbindung kann in 3-Stellung des Propoxyrestes reaktionsfähig verestert werden, z.B. mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin zum entsprechenden 2-(3-Methansulfonyloxy-2-hydroxy-propoxy)-pyridin.
d) In basischem Medium, z.B. in stark verdUnnter Natronlauge lässt sich die unter c) erwähnte Verbindung in das gewünschte 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin umwandeln.
Verbindungen der Formel VII können z.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel worin Z1 obige Bedeutung hat, mit Isopropylamin umsetzt.
Verbindungen der Formel IX können z.B. erhalten werden, wenn man Halogenpyridine mit einer Verbindung der Formel umsetzt, worin Y obige Bedeutungen hat.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Dileichtmetallhydrids oder eines Alkylmetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Alkalimetallalkoxyds wie K-tert.-Butoxid und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in einem aproti schen Lösungsmittel, wie z . B. Aethylenglycoldirnethyl äther oder Dimethylformamid.
Verbindungen der Formel X können z.B. erhalten werden wenn man eine Verbindung der Formel mit Isopropylamin auf Ubliche Weise umsetzt.
Verbindungen der Formel XI können z.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel mit Aceton auf Ubliche Weise umsetzt.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. fUr die enterale, z.B.
orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flUssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gunumi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimitte'-träger. Die pharmazeutischen Praparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, oder in flüssiger Form als Ldsungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfails sind sie sterilisiert und bzw.
oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Pr&-parate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach Ublichen Methoden gewonnen.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 40-150 mg r.o. im Palle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 21 g rohes 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin und 50 ml Isopropylamin werden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rtickfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 100 ml 2-n. Salzsäure und 100 ml Aether verteilt. Die saure, wässrige Phase wird im Vakuum eingedampft, im Minimum Wasser gelöst und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das 3-(Isopropylamin-2-hydroxy-propoxy)-pyridin wird mit drei 100 ml-Portionen Aethylacetat extrahiert. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Aether bei 84-86°. Sein neutrales Fumarat schmilzt bei 133-136° (aus Aceton-Methanol).
Das als Ausgangsmaterial benUtigte Epoxid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Ein Gemisch von 19 g 3-Pyridinol, 50 g Kaliumcarbonat, 150 ml Epichlorhydrin und 300 ml Acetonitril wird 15-20 Stunden unter Rtlhren zum PvUckfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und die ungelösten Anteile abgenutscht. Das Filtrat wird im Vakuum gründlich eingedampft und das so erhaltene rohe 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin bohne weitere Reinigung umgesetzt.
Beispiel 2 38 g rohes 2-[3-Isopropyl-2-phenyl-oxazolindyl-(5)]-methoxy-pyridin werden in 150 ml Aethanol gelöst, mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft. Der RUckstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Kalilauge auf plI ca. 10 gebracht und mit je 100 ml Aether dreimal extrahiert. Die Aetherauszüge werden vereinigt, Uber Nagnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des RUckstandes im Kugelrohr bei 125-135°/0,07 Torr. erhält man reines 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin, welches ein neutrales Fumarat bildet vom Smp. 148-149° (aus Aceton).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-[3-Isopropyl-2-phenyl-oxazolidinyl-(5)]-methoxy-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu eIner Lösung von 27,5 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin in 100 ml Dimethylformamid werden portionenweise 4,8 g 55%ige Natriumhydrid-Suspension gegeben. Nach Ausrühren während 2 Stunden bei 40-50° werden 15,8 g 2-Brompyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 80° Innentemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, das Produkt in 400 ml Aether aufgenommen und mit 30 ml Wasser gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat und abdampfen des Aethers erhält man das rohe 2-[3-Isopropyl-2-phenyl-oxazolidinyl-(5)]-methoxypyridin, das ohne weitere Reinigung hydrolysiert wird.
Beispiel 3 Tabletten enthaltend 50 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt: Zusammensetzung 2-(3-lsopropylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridill 50 mg Weizen stärke 59 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Talk 10 mg Magnesiumstearat 1 mg 200 mg Herstellung: Das 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad vcrkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse-entstanden ist.
Die plastische Nasse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 1/2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Köspergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer ein~ zigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann.

Claims

Patentanspruche

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinverbin dungen der allgemeinen Formel I worin Py 2- oder 3-Pyridyl ist, dadurch gekennzeIchnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III Z2-CH(CH3)2 (III) umsetzt, wobei einer der Reste Z1 und Z2 Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist oder wenn Z2 Amino ist, X1 Hydroxy ist, oder Z1 zusammen mit X1 eine Epoxygruppe bildet, oder b) eine Verbindung der Formel IV worin Z eine nucleophil abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel V HO - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH - CH(CH3)2 (V) umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII worin X1 für die Hydroxygruppe steht und Z1 für eine reaktionsfähige, veresterte lIydroxygruppe steht, oder X1 und Z1 zusammen eine Epoxygruppe bilden oder mit der entsprechenden ringgeschlossenen Verbindung der Formel VIII umsetzt, oder d) in einer Verbindung der Formel I, welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweist, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder e) eine der Formel 1 entsprechende Verbindung, worinder Stickstoff der Aminogruppe mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist, oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Mydroxygruppe trägt, reduziert, und, wenn erwünscht oder erforderlich, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die frei Verbindungen oder die freien Verbindungen in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangs stoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in F Form ihrer Salze, und/oder ihres Racemates, Enantiomerengemisches oder in Form ihrer Antipoden vorliegt.
3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1) 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin oder 2) 3-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin herstellt . - ..
4. Verfahren nach einem der AnsprUche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes, in racemischer Form oder in Form eines Antipoden herstellt.
5. Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I worin Py 2- oder 3-Pyridyl ist.
6. 1) 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin oder 2) 3-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin.
7. Pyridine gemäss Anspruch 5 oder 6 in Form ihrer Antipoden.
8. Pyridine gemäss einem der AnsprUche 5-7 in freier Form.
9. Pyridine gemäss einem der Ansprüche 5-7 in Form ihrer Salze.
10. Pyridine gemäss einem der AnsprUche 5-7 in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
11. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 5-8 oder 10.
12. Verfahren nach. einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeidrnet, dass man die in der Beschreibung allgemein und besonders angegebenen Verfahrensmassenahmen durchfUhrt.
13. Die nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1-4 und 12 erhaltenen Verbindungen.
14. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.