DE2520910A1 - Cyclisch substituierte derivate des 1-amino-2-propanol - Google Patents

Description

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Case 4-.9413/9414/+

Deutschland

Cyclisch substituierte Derivate des l-Amino-2--propanol

Die vorliegende Erfindung betrifft cyclisch substituierte Derivate des l-Amino-2-propanol der Formel

Ar₁-O-CH₂-CH-CH₂-NH-AIk-O-Ar₂ (I)

OH

worin Ar-. ^ad Ar« einen gegebenenfalls substituierten aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten und Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen inonocyclischen monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar, und Ar« für einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters steht, 41k Miederslkylen darstellt, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt, oder Salze davon und Ver-

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fahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate, enthaltend solche Verbindungen und deren Anwendung.

Der Rest Ar-, ist in erster Linie ein tnonocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, d.h. Phenyl, kann aber auch einen bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff rest, d.h. 1- oder 2-Naphthyl darstellen. Solche Reste sind vorzugsweise mono-, di- oder polysubstituiert. Substituenten von solchen RestenAr₁ sind insbesondere einwertige Snbstituenten, wie gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, aliphatischen Charakters, z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei als Substituenten solcher Reste und insbesondere von Niederalkyl in erster Linie veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy oder Niederalkylthio, oder acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino, in Frage kommen, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, in erster Linie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, verä'therte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy oder Niederalkylthio, wobei als Substituenten in erster Linie verä'thertes Hydroxy oder Mercapto,

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wie Niederalkoxy oder Niederalkyltbio, oder acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino, in Frage kommen, Halogen, Nitro, acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylamino, z.B. UreidOjN¹-Niederalkyl-ureido oder N¹,N'~Diniederalkyl-ureido, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, oder Cyan, sowie zweiwertige Substituenten, welche zwei verschiedene Ringkohlenstoffe des Restes Ar₁ substituieren, wie ein gegebenenfalls substituierter, zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Ketten heteroatome, wie Stickstoff- oder Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, z.B. Niederalkylen oder Niederalkenylen, Azaniederalkylen, z.B. l-Aza-l,3-prop~2-enylen, oder Dioxaniederalkylen, z.B. Niederalkylidendioxy oder Niederalkylendioxy.

Der Rest Ar₂ ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl, z.B. 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl. Solche Reste sind vorzugsweise mono-, di- oder polysubstituiert. Substituenten von solchen heterocyclischen Resten sind

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in erster Linie einwertige Substituenten, wie gegebenenfalls substituierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wobei als Substituenten· in erster Linie acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino -oder Niederalkoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, oder amidiertes Carboxyl, wie gegebenenfalls N-mono- oder Ν,Ν-diniederalkyliertes Carbamoyl, oder Cyan in Frage kommen, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Halogen, Nitro, acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls N-substituiertes'Carbamoylamino, z.B. Ureido, N¹-Niederalkyl-ureido oder N¹,N¹-Diniederalkyl-ureido, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-Carbamoyl, oder Cyan.

Der Rest A^ ist ferner in erster Linie ein monocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, d.h. Phenyl, kann aber auch gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl, z.B. 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl sein. Die obigen Reste Ar« sind vorzugsweise mono-, di- oder poly-

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substituiert. Substituenten von solchen heterocyclischen Resten sind in erster Linie einwertige Substituenten, wie gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wobei als Substituenten in erster Linie acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylainino, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, oder amidiertes Carboxyl, wie gegebenenfalls N-mono- oder Ν,Ν-diniederalkyliertes Carbamoyl, oder Cyan in Frage kommen, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Halogen, Nitro, acyliertes Amino, wie Nieder-

alkanoylanino, Niederalkoxycarbonylaminooder gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylamino, z.B. Ureido, N'-Niederalkylureido oder N¹,N¹-Diniederalkyl-ureido, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, oder Cyan.

Der Rest Ar£ ist ferner in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Pyridyl,z.B. 2-,3- oder 4-Pyridyl,sowie gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl,z.B. 3- oder 4-Pyrida-

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zinyl, Pyrimidinyl, ζ.B.2-_S4- oder 5-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl. Solche Reste sind vorzugsweise mono-, di- oder polysubstituiert. Substituenten von solchen heterocyclischen Resten sind in erster Linie einwertige Sub st itu ersten, wie gegebenenfalls substituierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl,wobei als Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes, insbesondere acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy oder Niederalkylthio, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, oder amidiertes Carboxyl, wie gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes Carbamoyl, oder Cyan in Frage kommen, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, z.B. veräthertes oder verestertes, Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, NiederalkyIthio oder Halogen, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Aza-niederalkylenamino, oder acyliertes Amino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylamino, z.B. Ureido, N'-Niederalkyl-ureido oder N^!,N'-Diniederalkyl-ureido,

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oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, oder Cyan.

Die Niederalkylengruppe Alk kann gerade oder verzweigt sein, weist vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome auf und trennt das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise durch 2-3 und in in erster Linie durch 2 Kohlenstoffatome.

Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung verwendeten allgemeinen Ausdrücke haben, falls nicht anders definiert, die folgenden Bedeutungen, wobei mit "nieder" bezeichnete Gruppen und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten:

Niederalkyl ist z.B. Methyl,Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. für Vinyl, Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z.B. für Aethinyl oder Propargyl steht.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert,-Butyloxy, Niederalkenyloxy z.B. Allyloxy oder Methallyloxy, und Niederalkinyloxy z.B. Propargyloxy.

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Niederalkylthio stellt z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio dar.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloy"

Niederalkanoylamino ist z.B. Acetylamino, Propionylamino oder Pivaloylamino, und Niederalkoxycarbonylamino z.B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino, n-Propyloxycarbonylarino, Isopropyloxycarbonylamino oder n-Butyloxycarbonylamino, während N'-Niederalkyl-ureido und N',N'~ Diniederalkyl-ureido z.B. N'-Methyl-ureido, N¹-Aethyl-ureido oder N¹,N'-Dimethyl-ureido darstellen.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl oder Isopropyloxycarbonyl.

N-Niederalkylcarbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N-n-Propylcarbamoyl, N-n-Butylcarbamoyl oder N-n-Hexylcarbamoyl,und Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl.

Durch Hydroxy und Niederalkoxy substituiertes Niederalkyl ist z.B. Hydroxymethyl und 2-Hydroxyäthyl, ferner in erster Linie Oxaniederalkyl, z.B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxyäthyl oder 2-Aethoxyäthyl, während durch Niederalkylthio substituiertes Niederalkyl Thianideralkyl, z.B. Methylthiomethyl, Aethylthiomethyl, 2-Methylthio-

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äthyl oder 2-Aethylthioäthyl, ist. Durch Niederalkanoylaminc substituiertes Niederalkyl ist z.B. Acetylaminomethyl, 2-AcetylaminoMthyl, 2-Propionylaminoa'thyl oder 2-Pivaloylaminoäthyl, und durch Niederalkoxycarbonylamino substituiertes Niederalkyl z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, Aethoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-^thyl. Durch Niederalkanoylamino substituiertes Niederalkenyl ist z.B. 2-Acetylamino-vinyl oder 2-Propionylamino-vinyl, und durch Niederalkoxycarbonylamino substituiertes Niederalkenyl z.B. 2-Methoxycarbonylamino-vinyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-vinyl.

Durch Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxy ist

in erster Linie Oxaniederalkoxy, z.B. 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Aethoxy-äthoxy, während durch Niederalkylthio substituiertes Niederalkoxy z.B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Aethylthio-äthoxy, durch Niederalkanoylamino substituiertes Niederalkoxy z.B. 2-Acetylamino-äthoxy, und durch Niederalkoxycarbonylamino substituiertes Niederalkoxy z.B. 2-Methoxycarbonylamino- äthoxy oder 2-Aethoxycarbonylamino-äthoxy ist.

Durch Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Nie~ deralkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan substituiertes Niederalkyl ist z.B. Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Aethoxycarbonylmethyl, 2-Carboxyäthyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, 2-Aethoxycarbonyla"thyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl,

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N-Methylcarbamoy!methyl, N-Aethylcarbamoylmethyl, 2-N-Methylcarbamoy läthy 1, 2-N-Aethylcarbamoyläthyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, Ν,Ν-Diäthylcarbamoylmethyl, 2,N,N-Dimethylcarbamoyläthyl, 2-N,N-Diäthylcarbamoyläthyl, Cyanmethyl oder 2-Cyanäthyl.

Niederalkylen als Substituent einer ArylgruppeAr. oderAr^ ist z.B. 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während Niederalkenylen z.B. 1,3-Prop-l-enylen oder 1,4-But-l-enylen ist. Ein solcher Rest bildet zusammen mit einem Phenylrest Ar eine gegebenenfalls substituierte, über ein aromatisches Ring kohlenstoffatom substituierte Indanyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl- oder Indenylgruppe.

Ein Azaniederalkenylenrest ist in erster Linie l-Aza-l,3-prop-2-enylen, das z.B. zusammen mit einem Phenylrest Ar eine gegebenenfalls substituierte, Über ein Ringkohlenstoffatom des carbocyclischen Teils mit dem Sauerstoffatom verbundene Indolylgruppe bildet.

Niederalkylidendioxy ist z.B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy, während der Alkylendioxy z.B. 1,2-Aethylendioxy ist.

Niederalkylen Alk ist in erster Linie 1,2-Aethyleri, 1,2- oder 2,3-Propylen, 2-Methyl-2,3-propylen oder 2,3-Butylen, sowie 1,3-Propylen, 1,3- oder 2,4-Butylen, ferner 1,4-Butylen.

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Niederalkylami.no ist z.B. Methyl amino oder Aethylamino, und Diniederalkylamino z.B. Dimethylamino, Aethylmethylamino oder Diäthylamino, während Niederalkylenamino insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome enthält und z.B. Pyrrolidino oder Piperidino ist,Oxaniederalkylenamino in erster Linie Ringatome enthält und z.B. Morpholino ist, und Azaniederalkylenamino insbesondere 6-8, vorzugsweise 6 Ringatome enthält und z.B. 4-Niederalkyl-piperazino, wie 4-Methylpiperazino oder 4-Aeihylpiperazino darstellt.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, und insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Aethylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure,Toluolsulfonsäure, NaphthalinsuIfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den

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neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ß-Rezeptoren-blockierendej blutdrucksenkende und vasodilatatorische Wirkungen, sowie antagonistische Effekte gegenüber der vasokonstriktorischen Wirkung von Noradrenalin auf, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So zeigen die neuen Verbindungen eine Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 μg/ml bis etwa 3 iig/ml und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von etwa 0.01 mg/kg bis etwa 3 mg/kg bei intravenöser Verabreichung, sowie eine Hemmung der Isoproterenol-Vasodilatation an der narkotisierten Katze mit Perfusion der Arteria femoralis in einem Dosenbereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Der niedrigere Dosisbereich zur Erzielung der Hemmwirkung der Isoproterenol-Tachykardie lässt auf eine, verglichen mit der β-Rezeptorenblockierenden Wirkung an den Blutgefässen, cardioselektive Wirkung schliessen. Die neuen Verbindungen bewirken ebenfalls in einem Dosisbereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg i.v. eine Senkung des arteriellen Blutdrucks bei der narkotisierten Katze und eine vasodilatierende Wirkung bei der

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Katze mit Perfusion der Arteria femoralis. Ferner hemmen sie in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01 [ig/ml bis etwa 10 μg/ml die vasokonstriktorische Wirkung von Noradrenalin an der .isoliert perfundierten Arteria mesenterica der Ratte. Die neuen Verbindungen können daher als adrenergische ß-Rezeptoren-Blocker, z.B. bei der Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, sowie als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden.

Eine andere Gruppe der neuen Verbindungen insbesondere das 1- [2- (5-Carbamoyl-2—pyridyloxy) -äthylamino] -3- (4-hydroxy-phenoxy)-2-propanol sowie das 1-[2-(2-Carbamoylphenoxy) äthylamino]-3-(3-pyrazinyloxy)-2-propanol haben insbesondere eine Wirkung auf adrenergische β-Rezeptoren. So stimulieren sie spezifisch cardiale β-Rezeptoren. Insbesondere wirken sie positiv inotrop und chronotrop am isolierten Meerschweinchenvorhof in einem Konzentrationsbereich vom 0,03-10 μg/ml und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0,002 bis 0,5 mg/kg i.V.. Diese Verbindungen bewirken jedoch an der narkotisierten Katze in Dosen, welche deutlich positiv ino- und chronotrop wirken, keine bzw. nur geringfügige Senkungen des arteriellen Blutdrucks, d.h. sie stimulieren spezifisch die cardialen β-Rezeptoren im Vergleich zu den ß-Rezeptoren in den Blutgefässen und unterscheiden sich dadurch qualitativ deutlich von Isoproterenol, welches die ß-Rezeptoren des Herzens und der Blutgefässe etwa gleich stark stimuliert. Die neuen Verbindungen können somit als positiv inotrop wirkende

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Mittel, insbesonders zur Behandlung der Herzmuskelinsuffizienzj allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, wie z.B. Herzglycosiden, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller insbesondere pharmazeutische wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, sowie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, worin Ar,, Phenyl, Niederalkylphenyl, wie 2-Niederalkylphenyl, z.B. Methylphenyl, wie 2-Methylphenyl, Niederalkenylphenyl, z.B. 2-r Niederalkenylphenyl, wie Allylphenyl, z.B. 2~Allylphenyl, Oxaniederalkylphenyl, z.B. 4-(Oxaniederalkyl)-phenyl, wie (2-Methoxyäthyl) -phenyl ,z.B. (2-Methoxyäthyl) -phenyl ,Thianiederalkylphenyl, z.B. 4-(Thianiederalkyl)-phenyl, wie (2-Methylthioäthyl)-phenyl, z.B. 4-(2-Methylthioäthyl)-phenyl, Niederalkanoylamino-niederalkylphenyl, z.B. 4-(Niederalkanoylaminoniederalkyl)-phenyl, wie (2-Acetylaminoäthyl)-phenyl, z.B. 4-(2-Acetylaminoäthyl)-phenyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylphenyl, z.B. 4-(Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl)-phenyl, wie (4-Methoxycarbonylaminomethyl)-phenyl oder 4-(2-Methoxycarbonylaminoäthyl)-phenyl, Hydroxy-phenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Niederalkoxy-.

phenyl, z.B. 2-Niederalkoxy-phenyl, wie Methoxyphenyl, z.B.

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2-Methoxyphenyl, Nied'eralkenyloxyphenyl, z.B. 2-Niederalkenyloxyphenyl, wie Allyloxyphenyl, z.B. 2-Allyloxy-phenyl, Oxaniederalkoxy-phenyl, z.B. 4-(Oxaniederalkoxy)-phenyl, wie (2-Methoxyäthoxy)-phenyl, z.B. 4-(2-Methoxyäthoxy)-phenyl, Thianiederalkoxy-phenyl, z.B. 4-(Thianiederalkoxy)-phenyl, wie (2-Methylthioäthoxy)-phenyl, z.B. 4-(2-Methylthioäthoxy)-phenyl, Halogenphenyl, wie Chlorphenyl oder Bromphenyl, z.B. 2-Chlorphenyl oder 2-Bromphenyl, Niederalkanoylaminophenyl, z.B.4-Niederalkanoylaminophenyl,wie Acelylami nophenyl, z.B. 4-Acetylamino-phenyl-, Niederalkoxycarbonylaminophenyl, z.B. 4-(Niederalkoxycarbonylamino)-phenyl, wie Methoxycarbonylaminophenyl, z.B. 4--Methoxycarbonylaminophenylj Ureidophenyl, z.B. 4-Ureidophenyl, N¹-Niederalkylureido-phenyl, z.B. 4-N^?-Niederalkylureido-phenyl, wie N'-Methylureido-phenyl, z.B. 4-N¹-Methylureido-phenyl, N¹ , ~" N'-Diniederalkylureido-phenyl, z.B. 4-N¹,N¹-Diniederalkylureido-phenyl, wie N¹,N¹-Dimethylureido-phenyl, z.B. 4-Ν',Ν'-Dimethylureido-phenyl, Carbamoylphenyl, z.B. 4-Carbamoylphenyl, N-Niederalkylcarbamoyl-phenyl, z.B. 4-(N-Niederalkylcarbamoyl)-phenyl, wie N-Methylcarbamoyl-phenyl, z.B. 4-N-Methylcarbamoyl-phenyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl-phenyl, z.B. 4-(N,N-Diniederalkylcarbamoyl)-phenyl, wie N,N-Dimethylcarbamoyl-phenyl, z.B.4-N,N-Dimethylcarbamoyl-phenyl, Cyan-

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phenyl, z.B. 2- oder 3-Cyanphenyl, benz-Indanyl, z.B. 4-Indanyl, oder benz-Indolyl, z.B. 4-Indolyl bedeutet, Alk für Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch zwei bis drei Kohlenstoffatome trennt, und Ar_? Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, oder vorzugsweise substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, wobei Sub-

stituenten Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, z.B. Acetylaminomethyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl, Carbamoyl-niederalkyl, z.B. Carbamoylmethyl, N-Niederalkyl-carbamoylniederalkyl, z.B. N-Methylcarbamoylmethyl, Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl-niederalkyl, z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoylmethyl, Cyanniederalkyl, z.B. Cyanmethyl, Hydroxy, Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Methyl-carbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, oder Cyan sind, und der Rest Ar« in erster Linie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Niederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, wie

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Methylpyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Methyl-2-pyridyl, 2-Methyl-3-pyrazinyl oder 2-Methyl-6-pyrazinyl, Niederalkanoylainino·- niederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, wie Acetylaminomethylpyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylarninoniederalkylpyridyl oder -pyrazinyl, wie Methoxycarbonylair.inomethyl- oder Aethoxycarbonylaminomethyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoylniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. Carbamoylraethyl-pyridyl oder -pyrazinyl, (N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl)-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. Methylcarbamoylmethyl-pyridyl oder -pyrazinyl, (N,N-Diniederalkylcarbamoyl-niederalkyl)-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. (N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-pyridyl oder -pyrazinyl, Cyanniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. Cyanmethyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylamino-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. Acetylaminopyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonyl-pyridyl oder -pyrazinyl, wie Methoxycarbonyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoyl-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 2-Carbamoyl-3-pyridyl, 3-Carbamoyl-2-pyridyl, 5-Carbamoyl-2-pyridyl oder 2-Carbamoyl-6-pyrazinyl, N-Niederalkylcarbamoyl-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 2-N-Methylcarbamoyl-3-pyridyl, N,N-Diniederalkylcarbamoylpyridyl -pyrazinyl, z.B. 3-N,N-DimethylcarbaTnoyl-2-pyridyl , oder Cyan-pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Cyan-2-pyridyl, bedeutet. Diese Gruppe von Verbindungen weisen besonders ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften auf.

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Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel

"O—CH₂—CH-CH₂—N-C (CH₂ >_η-0

OH ^Η R^b
2
R-

worin R, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Halogen, z.B. Chlor, Carbrmoyl, Niederalkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Niederalkanoylainino, z.B. Acetylamino, oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, jeder der Reste R_? und R„ Wasserstoff oder Methyl, R Carbamoyl oder Niederalkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, und jn 1 oder 2 bedeuten, und in erster Linie Verbindungen der Formel (I aa) , worin R-, Nie-.

deralkyl, insbesondere Methyl (vorzugsweise in 2-Stellung),

a b
jeder der Reste R- und R₁ Wasserstoff, ferner Methyl, R„ Carbamoyl, und _n 1 bedeuten, sowie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen. Diese Gruppe von Verbindungen weist besonders ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf.

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Die Erfindung betrifft ferner insbesondere Verbindungen der Formel I, sowie Salze, in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, worin Ar« Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, bedeutet, wobei diese heterocyclischen Reste durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Aminoniederalkyl, z.B. Aminomethyl oder 2-Aminoäthyl, NiederalkanoylaiDinoniederalkyl,z. B.

Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl oder 2-Propionylaminoäthyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, Aethoxycarbonylaminomethyl, 2-MethoxycarbonylaminoMthyl oder 2-Aethoxycarbonylaminoäthyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl oder 2~Hydroxyäthyl, Niederalkoxyniederalkyl, z.B. Methoxyäthyl, 2-Methoxyäthyl oder 2-Aethoxyäthyl, Niederalkylthioniederalkyl, z.B. Methylthiomethyl oder 2-Methylthioäthyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Nitro, Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Aethylamino oder Isopropylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine oder Diethylaminο, Niederalkylenamino mit 5-6 Ringatomen, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylen-

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amino mit 6 Ringatomen, z.B. Morpholino, oder Azaniederalkylenamino mit 6 Ringatorr.en, wobei das Azas ticks toff atom gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, wie 4-Niederalkyl-piperazino, z.B. 4-Methyl-piperazino, Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino oder Propionylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino oder Aethoxycarbonylamino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Me'hylcarbamoyl oder N-Aethylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diä'thylcarbamoyl, oder Cyan mono-, di- oder polysubstituiert sein können, wobei bei Mehrfachsubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, Alk.für Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch zwei bis drei Kohlenstoff atome trennt, und Ar^ Phenyl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, oder vorzugsweise substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, wobei Substituenten Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, z.B. Acetylaminomethyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, z.B. MethoxycarbonylmethyljCarbamoyl-nieder-

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alkyl, z.B. Carbamoylmethyl, N-Niederalkyl-carbamoylniederalkyl, z.B. N-Methylcarbamoylmethyl, Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl-niederalkyl, z.B. !^,N-Dimethj'lcarbamoylmethyl, Cyanniederalkyl, z.B. Cyanmethyl, Hydroxy, Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Methyl-carbaraoyl, Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. Ν,Ν-Diinethylcarbamoyl, oder Cyan sind.

In den obgenannten bevorzugten Verbindungen bedeutet der RestAr2 insbesondere Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Niederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl, 3-Methyl-4-pyridyl, 2-Aethyl-4-pyridyl, 4-Methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl, 6-Methyl-4-pyrimidinyl, 5-Aethyl-4-pyrimi.dinyl, 3-Msthyl-2-pyrazinyl oder 6-Methyl-2-pyrazinyl, Aminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Aminomethyl-2-pyridyl oder 5-(2-Aminoathyl)-2-pyridyl, Niederalkanoylaminöniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Acetylaminomethyl-2-pyridyl oder 5-(2-Acetylaminoäthyl)-2-pyridyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B.

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S-Methoxycarbonylaminomethyl-Z-pyridyl, 5- (2-Methoxycarbonylainino-a'thyl)-2-pyridyl oder 5- (2-n-Butyloxycarbonylamino-a*thyl)-2-pyridyl, Hydroxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Hydroxymethyl-2-pyridyl, Niederalkoxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-(2-Methoxy-ä"thyl)-2-pyrimidinyl, Niederalkylthioniederalkylpyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Methylthiomethyl-2-pyrimidinyl, Hydroxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Hydroxy-2-pyridyl oder 6-Hydroxy-2-pyridyl, Hydroxy-niederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Hydroxy-6-methyl-2-pyridyl, Niederalkoxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 6-Methoxy-2-pyridyl,2-Methoxy-3-pyridyl'oder 3-Aethoxy-2-pyridyl, Niederalkenyloxy-pyridyl,-pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Allyloxy-2-pyrazinyl, Niederalkcxynicdcralkoxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-(2-Methoxyäthoxy)-2-pyrazinyl, Niederalkylthio-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 2-Methylthio-4-pyrimidinyl oder 3-Aethylthio-2-pyrazinyl, Halogen-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Chlor-2-pyridyl, 5-Chlor-2-pyridyl oder 3-Chlor-2-pyrazinyl, Halogen-niederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Chlor-6-meth3^1-2-pyrazinyl, Aminoniederalkyl-halogen-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-(2-AminoMthyl)-3-chlor-pyridyl, Halogen-niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-(2-Aethoxycarbonylamino-

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äthyl)~3-chlor-2-pyridyl, Halogen-hydroxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyridyl, z.B. 3-Chlor~5-hydroxymethylpyridyl, Nitro-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Nitro-2-pyridyl oder 2-Nitro-3-pyridyl, Niederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Isopropylamino-2-pyrazinyl, Diniederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Dimethylamino-2-pyrazinyl, Niederalkylenamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 2-F/rrolidino-3-pyridyl, Morpholino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-MorpholinQ-2-pyrazinyl oder 5-Morpholino-2-pyrazinyl, (4-Niederalkyl-piperazino)-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-(4-Methyl-piperazino)-2-pyrazinyl, Halogen-niederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Brom-3-isopropylamino-2-pyrazinyl, Halogen-diniederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. S-Brom-S-dimethylamino^-pyrazinyl, Morpholino-niederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Methyl-3-morpholino-2-pyrazinyl, Halogen-morpholino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. S-Brom-S-morpholinopyrazinyl, Niederalkanoylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylamino-pyridyl, -pyrimidinyl

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oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Diniederalkylamino-niederalkoxycarbonylpyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Aethoxycarbonyl-2-dimethylamino-4-pyrimidinyl, Carbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, N-Niederalkylcarbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyridazinyl, z.B. 5-N-Methylcarbamoyl-2-pyridyl oder S-N-n-Hexjrlcarbamoyl-2-pyrimidinyl, Halogen-N-niederalkylcarbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-Chlor-5-N-methylcarbamoyl-2-pyridyl oder S-Chlor-S-N-n-hexylcarbamoyl-2-pyridyl, oder Cyan-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, z.B. 5-Cyan-2-pyridyl, während der Rest Ar₁ Phenyl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, und insbesondere substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrazinyl ,wie Niederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 4-Meth3d.-phenyl, 3-Methyl-2-pyridyl, 2-Methyl-3-pyrazinyl oder 2-Methyl-6-pyrazinyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 4-(2-Acetylaminoäthyl)-phenyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, wie 2-Methoxycarbonylaminomethyl-phenyl oder 4-(2-Methoxycarbonylaminoäthyl)-phenyl, Carbamoylniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 4-Carbamoylmethyl-phenyl, (N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl)-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 4-N-Methylcarbamoylmethyl-phenyl, (Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl-niederalkyl)-phenyl, -pyridyl, oder pyrazinyl, z.B.

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^NjN-Diinethylcarbamoylmethyl-phenyl, Cyanniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 4-Hydroxyphenyl, Niederalkanoylamino-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 4-Acetylamino-phenyl, Niederalkoxycarbcnylphenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 2-Methoxycarbonyl-phenyl, Carbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 2-Carbamoyl-phenyl, 3-Carbamoyl-phenyl, 4-Carbamoyl-phenyl, 2-Carbamoyl-3~pyridyl, 3-Carbamoyl-2-pyridyl, 5-Carbamoyl-2-pyridyl oder 2-Carbamo3Jl

-3-pyrazinyl, N-Niederalkyl-carbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 4-N-Methylcarbamoyl-phenyl oder 2-N-Methylcarbamoyl-3-pyridyl, Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, z.B. 3-N,N-Dimethylcarbamoyl-2-pyridyl, oder Cyan-phenyl, -pyridyl oder pyrazinyl, z.B. 3-Cyan-2-pyridyl, darstellt, und Alk die oben gegebene, bevorzugte Bedeutung hat. Diese Gruppe von Verbindungen weisen besonders ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften auf.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel _a

R₁—
1

Het.—0—CH₀—CH—CH₀—N—CIi—(CH₀) 1 2 , 2 , ^v 2_n

OH ^H R°

worin Het einen monocyclischen, sechsgliedrigen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom ver-

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bunden ist und in welchem R, ein Ringkohlenstoffatom substituiert, wobei in einem diazacyclischen Rest die beiden Ringstickstoffatome durch mindestens ein Ringkohlenstoffatom getrennt sind, R Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Halogen, z.B. Chlor, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino, oder Niederalkoxycarbonylamino-niederalkyl, z.B. Methoxyearbonyl-

a b aminomethyl darstellt, jede der Gruppen R„ und R„ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R für den Rest der Formel =CH- oder der Formel =N- steht, R- Carbamoyl oder N-Niederalkyl-carbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl ist, und ii 1 oder 2 bedeutet, und in erster Linie Verbindungen der Formel Ia, worin Het.. Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl, sowie 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyrimidinyl, insbesondere 2- oder 4-Pyrimidinyl, oder Pyrazinyl bedeutet,R-. Wasserstoff oder Niederalkyl, insbe-

a b

sondere Methyl darstellt, jede der Gruppen R„ und R~ insbesondere Wasserstoff, sowie Methyl bedeuten, R für den Rest der Formel =CH- oder der Formel =N- steht, R„ Carbamoyl darstellt, und _n für 1 steht, sowie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Sa'ureadditionssalze von

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2B20910

solchen Verbindungen. Diese Gruppen von Verbindungen weisen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften auf.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

So erhält man sie z.B., indem man in einer Verbindung der Formel

Ar₁ -0—CIl ₉—CH—CH ₉—N—A Ik—0—.Ar (H)

0~X_o X₁

wori.n mindestens eine der Gruppen X₁ und X eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet und die andere für Wasserstoff oder für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht, oder X, und X zusammen einen abspaltbaren,

JL dCt

durch zwei, mit dem Sauerstoff- bzw. Stickstoffatom verbundene Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen·, oder

in einem Salz davon den Rest X₁ und/oder X~ durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein

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252091 Q

_ 28 _

erhaltenes Isonierengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Abspaltung der Gruppen X·^und/oder X„ wird mittels Solvolyse oder Reduktion vorgenommen. Dabei ist in den obgenannten Ausgangsstoffen der Formel II Χχvorzugsweise eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, während χ in erster Linie für Wasserstoff steht.

Eine besonders geeignete, abspaltbare Gruppe X, ist in erster Linie eine hydrogenolytisch abspaltbare α—Arylniederalkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte l-Phanylniederalkylgruppe, worin Substituenten, insbesondere des Phenylteils, z.B. Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro sein können, und in erster Linie Benzyl. Eine Gruppe X. kann auch einen solvolytisch, wie hydrolytisch oder acidolytisch, ferner einen reduktiv, inkl.

hydrogenolytisch, abspaltbaren Rest, insbesondere einen entsprechenden Acylrest, wie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, z.B. Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Aroyl, wie Benzoyl, ferner de_n Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl", Aethoxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-

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257Π910

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niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Iodä'thoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder Aroylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, oder den Acylrest einer organischen SuIfonsäure, wie einer aromatischen Sulfonsä'ure, in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonylrest , worin Substituenten z.B. die für den obigen 1-Phenylniederalkylrest gegebene Bedeutung haben, und insbesondere 4-Methylphenylsulfonyl, ferner eine gegebenenfalls substituierte 1-Polyphenyl-niederalkylgruppe, worin Substituenten, in erster Linie des Phenylteils, z.B. die oben gegebene Bedeutung haben, und in erster Linie Trityl darstellen.

Eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe X„ ist vorzugsweise ebenfalls eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie eine der obgenannten,gegebenenfalls substituierten 1-Phenyl-niederalkylgruppen und in erster Linie Benzyl. Sie kann ferner auch eine der für die Gruppe X. genannten solvolytisch , inkl. alkoholytisch, oder reduktiv abspaltbaren

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2 B ? η 9 1 O

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Acylgruppen, ferner ein, am VerknUpfungskohlenstoffatom polyverzweigter, gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, oder Trityl sein.

Ein durch X^ und X^ zusammen gebildeter, abspaltbarer Rest ist in erster Linie wiederum eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, wie gegebenenfalls substituiertes 1-Phenyl-niederalkyliden, worin Substituentenjz.B. Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro sein können, und insbesondere Benzyliden, sowie solvolytisch, insbesondere hydrolytisch spaltbare Gruppen, wie Niederalkyliden, z.B. Methylen oder Isopropyliden, oder Cycloalkyliden, z.B. Cyclohexyliden. Ein weiterer, durch die Gruppen X- und X„ zusammen gebildeter Rest ist der Diacylrest der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, d.h. die Carbonyl- bzw. die Thiocarbonylgruppe.

In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, insbesondere von entsprechenden Salzen mit anorganischen Säuren, z.B. Mineralsäuren, sowie von organischen Säuren verwendet.

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_ 31.

Hydrogenolytisch abspaltbare Reste X₁ und/oder χ insbesondere gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkylgruppen, ferner auch geeignete Acylgruppen, wie gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkoxycarbonyl, sowie durch die. Gruppen X^ und χ zusammen gebildete, gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkylidengruppen, können durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie Raney-Nickel, oder eines geeigneten Edelmetallkatalysators abgespalten werden.

Hydrolytisch abspaltbare Gruppen X, und/oder X~, wie Acylreste von organischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkanoyl, und Halbestern der Kohlensäure, z.B. Niederalkoxycarbonyl, ferner z.B. Tritylreste, sowie durch die Reste X, und X₂ zusammen gebildete Niederalkylidengruppen oder Carbonylgruppe, können je nach Art solcher Reste durch Behandeln mit Wasser unter sauren und/oder basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonate abgespalten werden.

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Acidolytisch abspaltbare Reste sind insbesondere gewisse Acylreste von Halbestern der Kohlensäure, wie z.B. tert.-Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylreste, ferner auch tert.-Niederalkylreste X ·'sie können durch Behandeln mit geeigneten starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, in erster Linie mit Trifluoressigsäure (wenn notwendig, in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, wie Anisol), sowie mit Ameisensäure abgespalten werden.

Unter reduktiv abspaltbaren Resten X₁ und/oder X^ werden auch solche Gruppen, verstanden, die beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel (insbesondere mit einem reduzierenden Metall oder einer reduzierenden Metallverbindung) abgespalten werden. Solche Reste sind insbesondere 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl oder Aroylmethoxycarbonyl, die z.B. beim Behandeln mit einem reduzierenden Schwermetall, wie Zink, oder mit einem reduzierenden Schwermetallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, und von Wasser abgespalten werden

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können. Reduktiv abspaltbare Arylsulfonylreste, besonders diejenigen, die in erster Linie den Rest X.. darstellen, können z.B. beim Behandeln mit einem Alkalimetall, z.B. Lithium oder Natrium, in Ammoniak oder mittels elektrolytischer Reduktion durch Wasserstoff ersetzt werden.

Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, oder Lösungsmittelgemisches, wobei geeignete Reaktion steilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20⁰C bis etwa +150⁰C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z.B. Stickstoff.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

Ar₁-O—CH —CH-CH₉—X„ (III)

^X4

mit einer Verbindung der Formel

X₅-AIk-O-Ar₂ (IV)

umsetzt, worin eine der Gruppen X„ und X₁- eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für

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. 34 -

die primäre Aminogruppe steht, und X, die Hydroxygruppe darstellt, oder worin X„ und X, zusammen die Epoxygruppe bedeuten, und X^ für die primäre Aminogruppe steht, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt .

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X„ bzw. X,- ist eine, durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Iod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy dar.

Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen

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Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, und/oder eines Ueberschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20°C bis etwa +150⁰C, in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel Ar,-0H (V) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

X ,—CH₀—CH—CH _o—NH-Alk— 0— Ar_n (VI a) D Z j Z 2

^X7
oder mit einer entsprechenden Azetidin-Verbindung der

Formel

N—Alle—0-

(VIb) HO—CH CH₂

umsetzt, worin X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und X₇ eine Hydroxygruppe darstellt, oder X, und X₇ zusammen die Epoxygruppe bedeuten, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

Salze des phenolischen Ausgangsmaterials der Formel

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V sind in erster Linie Metall-, insbesondere Alkali-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe hat z.B. die oben gegebene Bedeutung und steht in erster Linie für Halogen, z.B. Chlor oder Brom.

Die Reaktion der Ausgangsstoffe der Formeln V und VIa bzw. VIb miteinander wird z.B. in der oben für die Reaktion von Ausgangsstoffen der Formel III mit solchen der Formel IV angegebenen Weise durchgeführt, wobei man bei Verwendung des freien phenolischen Ausgangsmaterials der Formel V vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumoder Kaiiumhydroxid arbeitet. Man führt sie üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -2O°C bis etwa +150⁰C, in einem of feinen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, durch.

Eine weitere Verfahrensmodifikation zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel

Ar₁ —0—CH —CH-Xo—0~ Ar₉ (VII) 1 2 J ^{8 l}

OH

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worin die Gruppierung der Formel-X_ft—0— (VIIa) einer der Reste der Formeln -CH=N-AIk-O- (VIIb), -CH₂-N=AIk₁-O-(VIIc), -C(=Xq)-NH-Alk-O- (VIId) oder -CH₂-NH-AIk₂-O- (Vlle)ist, wobei AIk^ für den einem Rest Alk entsprechenden Niederalkylenylidenrest steht, und AIk₂ Jen, einem Rest Alk entsprechenden Oxo- oder Thioxo-niederalkylenrest bedeutet, in welchem das mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom des Restes Alk„ die Oxo- bzw. Thicxogruppe enthält, und X_q die Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, die Gruppierung der Formel -Xg-O- zum Rest der Formel -CH^-NH-AIk-O- reduziert, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

Die obige reduktive Ueberführung eines Restes der Formel -Xq-O- (VIIa) in die gewünschte Gruppierung der Formel -CH₉-NH-AIk-O- kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei die Wahl der geeigneten Reduktionsmittel von der Art der Gruppen der Formel VIIa abhängt. Besonders geeignet zur Reduktion von Gruppen der Formel VIIb und VIIc, sowie von Gruppen der Formel VIId und VIIe, worin die Reste der Formel -C(=X_q)-NH- bzw. -NH-AIk₂- eine carbamoylgruppierung enthalten, sind Leichtmetallhydridreduktionsmittel, wie Alkalimetallaluminiumhydride, z.B. Lithiumalurain iumhydr id (die sich insbesondere zur Reduktion von Carbamoylgruppen eignen), oder Alkalimetallborhydrxde,

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z.B. Natriumborhydride, sowie Alkalimetallcyanborhydride, z.B. Natriumcyanborhydrid, oder Borhydride, z.B. Diboran, (die in erster Linie zur Reduktion von Alkylidenaminogruppen dienen). Ferner kann man Gruppierungen der Formeln VIIb und VIIc auch durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, z.B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium, überführen. Gruppierungen der Formel VIId, worin X_q eine Thionogruppe bedeutet, und der Formel VIIe, worin Alk~ einen Thiononiederalkylrest darstellt, werden durch reduktive Entschwefelung, z.B. durch Behandeln mit einem Hydrierkatalysator, wie Raney-Nickel, in die Gruppierung der Formel -CH₉-NH-AIk-O-umgewandelt. Die obigen Reduktionsreaktionen werden in an sich bekannter Weise, üblicherweise ir. Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20⁰C bis etwa +150⁰C, und/oder in einem geschlossenen Gefä'ss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre ,durchgeführt.

Bei der Auswahl der geeigneten obigen Reaktionen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I muss darauf geach-

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tet werden, dass vorhandene Subs ti tuen ten , ..in. erster Linie der Reste Ar, und/oder Ar« , nicht umgewandelt oder abgespalten werden j falls solche Umwandlungen bzw. Abspaltungen nicht erwünscht sind. So können insbesondere funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, sowie Cyangruppen, als Substituenten der Reste Ar, und/oder Ar„ während Solvolysen, insbesondere Hydrolysen, ferner auch bei Reduktionen an der Reaktion beteiligt sein und umgewandelt werden. Andererseits können gleichzeitige Umwandlungen von Substituenten erwünscht sein; z.B. können ungesättigte Substituenten, wie Niederalkenyl, unter den Bedingungen eines erfindungsgemäss eingesetzten Reduktionsverfahrens, z.B. zu Niederalkyl, reduziert werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Verbindungen der Formel I in üblicher Weise verfahrensgemäss erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe Überführen, z.B. indem man geeignete Substituenten abwandelt, einführt oder abspaltet.

So kann man in erhaltenen Verbindungen ungesättigte Substituenten, wie Niederalkenyl, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff,reduzieren.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen den aromatischen Rest Ar, bzw. Ar„ in üblicher Weise halogenieren, ζ.Β, durch Behandeln mit Chlor oder Brom, insbesondere bei Raumtem-

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peratur oder unter Kuhlen und in Gegenwart eines Katalysators, wie Iod, Eisen, Eisen-III-chlorid oder -bromid, Aluminiumchlorid oder -bromid, chlorieren oder broraieren.

. Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen mit halogensubstituierten Resten aromatischen Charakters das Halogen, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel oder Palladiumkohle, durch Wasserstoff ersetzen.

Freie Carboxylgruppen in den Resten Ar-, bzw. Ar„ lassen sich in Üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. Diazomethan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, z.B. einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid, durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise amidieren, beispielsweise durch Umsetzen mit Ammoniak, oder mit

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25?0910

einem primären oder sekundären Amin, vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Ueberführen der Carboxylgruppe in eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe,und dann Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin.

In Verbindungen j die eine veresterte Carboxylgruppe enthalten, kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säuren, z.B. einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe als Substituent kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in die entsprechende Carbamoylgruppe übergeführt werden.

Verbindungen mit einer Carbamoylgruppe können in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung wasserentziehender Mittel, wie Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid, vorzugsweise bei höheren Temperaturen zu den entsprechenden Cyanverbindungen dehydratisiert werden.

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25°Π910

Verbindungen, die einen Cyansubstituenten enthalten, können in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart konzentrierter wässriger Mineralsäuren oder Alkaiimetallhydroxyden, zu den entsprechenden Carbamoyl- oder direkt zu den Carboxylverbindungen verseift werden.

Verbindungen mit einer Cyangruppe als Substituenten können in üblicher Weise, z.B. durch Addition von Alkoholen in Gegenwart einer wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff, und nachträglicher Hydrolyse des entstandenen Imidoesters zu den entsprechenden Verbindungen mit veresterten Carboxylgruppen alkoholysiert werden.

Wie bei den Herstellungsverfahren muss auch bei -der Durchführung der Zusatzschritte darauf geachtet werden, dass unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Umwandlung zusätzlicher Gruppierungen zur Folge haben können, nicht eintreten.

Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander, ferner in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Falls notwendig werden sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch wirkenden Mitteln, bei erniedrigter

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7 5 ? Π 9 1 O

oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefä'ss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den obgenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen eignen.

Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt,

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diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.

Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchli-

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ehe, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfönsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zv,^Teckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

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So kann man Verbindungen der Formel II analog den oben beschriebenen Verfahrensmodifikationen erhalten, z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel

X°—CH₂—CH—CH₂—N—Alk—C-Ar₂ (VIII) Q—X° X₁

worin X₁ die oben gegebene Bedeutung hat, und X° für die Gruppe X₉ steht, wobei mindestens eine der Gruppen X₁ und X° von Wasserstoff verschieden ist, und X° eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet oder X° und X? zusammen eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung darstellen, oder worin X₁ und X₉ zusammen einen abspaltbaren ,durch zwei, mit dem Sauerstoff- bzw. Stickstoffatom verbundene Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen und X^ eine reaktions-

fähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder durch Behandeln einer Verbindung der Formel

Ar₁-O—CH₉—CH—CH₉—X° (IX)

0—X°

mit einer Verbindung der Formel

X°~Alk—0— Ar₂ (X)

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worin X~ die oben für X gegebene Bedeutung hat, und eine der Gruppen X% und X° eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, und die andere fUr die Gruppe der Formel —NH(X,) steht, worin X₁ die oben gegebene Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass mindestens eine der Gruppen X₁ und X„ von Wasserstoff verschieden wird, oder worin X° und X° eine Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden und X° für die Gruppe der Formel -NH(X₁) steht und X von Wasserstoff verschieden ist. Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, durchgeführt.

Ausgangsstoffe der Formel III kann man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

X°—CH₀—CH—CH₀—X% (XI)

ο ^l Z-j

^X4

worin X? für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht und X° und X? zusammen die Epoxygruppe bedeuten, und, falls erwünscht, durch Aufspalten der Epoxyäthylgruppierung im erhaltenen Produkt in eine 2-Amino-l-hydroxyäthyl- bzw. 2-reaktionsfähige veresterte Hydroxy-1-hydroxyäthyl-Gruppierung erhalten. Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

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Verbindungen der Formel IV können z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel X- —Ar„(X), worin X.. eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Nitro oder Niederalkylsulfonyl. z.B. Methylsulfonyl, darstellt, die in einem heterocyclischen RestA^ Üblicherweise die ortho- oder para-Stellung zu einem Ringstickstoffatom einnimmt, mit einer Verbindung der Formel X°-Alk-OH (XI). worin X° für eine geeignet substituierte Arninogruppe, z.B. für durch ein oder zwei 1-Arylniederalkyl, insbesondere Benzyl substituiertes Amino, oder eine geeignet veratherte Hydroxygruppe, z.B. durch 1-Aryl-niederalkyl, insbesondere Benzyl veräthertes Hydroxy bedeutet, oder einem entsprechenden Metall-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat davon und/oder in Gegenwart eines geeigneten basischen, vorzugsweise zur Alkoholatbildung geeigneten Mittels, und Freisetzen der Amino- bzw. Hydroxygruppe, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff erhalten werden, wobei in einem erhaltenen Hydroxy-Zwischenprodukt die Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, oder mit einem organischen Sulfonylhalogenid, z.B. Methylsulfcnylchlorid oder 4-Methylphenylsulfonylchlorid, in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. Ausgangsstoffe der Formel IV, worin die

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Gruppierung der Formel X^-AIk-O- in einem azacyclischen Rest der Formel-Ar^ eine meta-Stellung zu einem Ringstickstoffatom einnimmt, kann man z.B. erhalten, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel HO-Ar₂ (XII) oder eine Metall-, z.B. Natrium- oder Kaliumverbindung davon, mit einer Verbindung der Formel X*-Alk-Hai (XIII), worin Hai Halogen, z.B. Chlor oder Brom darstellt, und X° die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, und, wie oben beschrieben, in einem erhaltenen Zwischenprodukt den Rest X° in die primäre Aminogruppe bzw. in die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Überführt. Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Ausgangsstoffe der Formel VIa kann man z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

X°—CH₀—CH-CH₀—X- (XIV)

x°

mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei X~ und X die oben gegebenen Bedeutungen haben, und X° und X° für die Gruppen X, bzw. X oder leicht in diese Uberführbare oder entsprechend geschützte Gruppen darstellen, und, wenn not-

wendig, in einem erhaltenen Zwischenprodukt R? und/oder R.°, falls diese von R, bzw. R, verschieden sind, in letztere

6 7 '

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überführt. Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel VIb z.B. erhalten, indem man in einer 2-0-(1-Arylniederalkyl)-glycerin· Verbindung, worin 1-Arylniederalkyl_ insbesondere Benzyl darstellt, die.freien Hydroxygruppen in entsprechende reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen, z.B. in Halogen, wie Chlor oder Brom, umwandelt und dann mit einer Verbindung

der Formel H₂N-AIk-O-Ar₂ (XV) umsetzt; 'im so erhaltlichen Zwischenprodukt wird die 1-Aryl-niederalkoxy-, insbesondere Benzyloxygrüppe in 3-Stellung des Azetidinrings durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff gespalten und in die freie Hydroxygruppe übergeführt. Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Ausgangsstoffe der Formel VII können durch Umsetzen von Aminoverbindungen der Formel

Ar₁.—0—CH₉—CH—CH₀—NH₀ (HIa)

-L Zi /Z

OH

worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls in geschützter, z.B. in veresterter oder geeignet verStherter Form vorliegen kann, oder der Formel

H₂N-AIk—0-Ar₂ (IVa)

mit Oxoverbindungen der Formel

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O=AIk —Ο—Ar₂ (XVIa)

worin der zweiwertige Rest der Formel -(Alk„+H)- dem Rest Alk entspricht, bzw. der Formel

Ar₁—ο—CH₀—CH—CHO (XVIIa)

J- 2 ,

OH

worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls in geschützter, z.B, in veresterter oder geeignet verätherter Form vorliegen kann, oder mit geeigneten reaktionsfähigen Derivaten, wie den Halogeniden, z.B. Chloriden, von Carbonsä'ureverbindungen der Formel

HO

^—0-Ar₂ (XVIb)

worin der zweiwertige Rest der Formel -(AIk, + 2H)- der Gruppe Alk entspricht, bzw. der Formel

.0

(XVIIb)

worin die Hydroxygruppe gegebenenfalls in geschützter, z.B. in veresterter oder geeignet verä'therter Form vorliegen kann, erhalten werden; in einem Zwischenprodukt mit geschützter Hydroxygruppe wird diese in die freie Form übergeführt. Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.

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Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearins'äure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotoni-

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sehe wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-.oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etw°. 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilieate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,1 g und etwa 2,0 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Eine Lösung von 22,6g rohem 1- ίN-Benzyl-N-[2~(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl]-aminoj -3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol in 230 ml Dioxan wird in Gegenwart von 2,3 g eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators (5%) bis zur Aufnahme von einer äquimolaren Menge Wasserstoff bei 20-30° und unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethyl-methyl-keton umkristallisiert und ergibt das 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol, F. 139-141°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 282 g 2-N,N-Dibenzylamino-äthanol in 1200 ml Dimethylformamid wird innerhalb einer Stunde portionenweise mit 51,4 g einer Natriumhydrid-Suspension (55%-ig in Paraffinöl) versetzt. Die Suspension wird während zwei Stunden bei 40° gerührt und dann mit 92 g 6-Chlor-nicotinsäureamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei 80° gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand mit 2000 ml Essigsäureäthylester trituriert. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und

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das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von DiMthyläther und Petroläther und erhält so das 6-(2-N,N-Dibenzylaminoäthyloxy)-nicotinsäureamid, F. 117-121°.

b) Eine Lösung von 135 g 6-(2-N,N-Dibenzylamino-äthyloxy) nicotinsäureamid in 1600 ml Aethanol wird mit einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoff (in Form einer äthanolischen Lösung) versetzt und in Gegenwart von 14 g eines 5%-igen Palladiim-auf-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme einer äquimolaren Menge Wasserstoff bei 20-30° und unter Atmosphärendruck hydriert. Das dabei auskristallisierte Produkt wird durch Zusatz von Wasser und durch Erwärmen in Lösung gebracht; der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2500 ml Wasser gelöst und das 6-(2-N-Benzylamino-äthyloxy) nicotinsäureamid durch Zugabe einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung ausgefällt; das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 144-145°.

c) Eine Lösung von 17,6 g 3-(2~Methyl-phenyloxy)-l,2-epoxypropan in 150 ml Isopropanol wird mit 12,6 g 6-(2-N-Benzylamino-äthyloxy) -nicotinsäureamid versetzt und unter

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Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das anfänglich suspendierte Material in Lösung geht. Nach 5 Stunden wird das Lösungsmittel -unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in etwa 300 ml Diäthyläther gelöst und mit 15 ml einer 5-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Das ausgefällte ölige Hydrochlorid des l-^N-Benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl]-aminoj-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanols wird abgetrennt, mit 20 ml einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und das
1-JTn-Benzyl-N- [2- (5-carbamoyl-2-pyridyloxy) -äthyl] -amino} 3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol mit Dichlormethan extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmaterials erhältliche ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 2:

Eine Lösung von 25,9 g rohem 3- (2-Allyl -phenyloxy)-1-fN-benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino.\-2-propanol in 260 ml Methanol wird in Gegenwart von 3 g eines 5%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei 20-30° bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten Wasserstoff hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter ver-

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mindertem Druck eingedampft. Das so erhältliche l-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-n-propyl-phenyloxy) 2-propanol schmilzt bei 114-118° und bildet mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure ein neutrales Fumarsäuresalz, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 168-170° schmilzt.

a) Das Ausgangsmaterial kann analog dem im Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 3-(2-AlIyI-phenylo:;y)-l,2-epoxypropan mit 6- (2-N-Benzylamino-äthyloxy)-nicotinsäureamid hergestellt werden. Das ölige 3-(2-AlIyI-phenoxy)-l-^N-benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylaminoj-2-propanol wird ohne weitere Reinigung verarbeitet.

Beispiel 3:

Eine Lösung von 11,7 g l-fN-Benzyl-N-[2-(3-carbamoyl-2-pyridyloxy) -äthyl] -amino}·-3- (2-methyl-phenyloxy)-2-propanol in 120 ml Aethanol wird in Gegenwart von 1,2 g eines 5%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei 20-30° und unter Atmosphärendruck bis zum Aufhören der Wasserstoff auf nähme hydriert. Das Reaktionsprodukt wird analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet,

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wobei man das rohe 1- [2- (3-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol erhält. Dieses wird mit einer Lösung von 1,5 g Fumarsäure in Isopropanol versetzt und das so erhältliche neutrale Fumarsäuresalz des l-[2-(3-Carbamoyl-2-pyridyloxy) -äthyl"amino]-3- (2-methyl-pheriyloxy) · 2-propanols aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristailisiert, F. 156°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Analog dem im Beispiel la)beschriebenen Verfahren erhält man aus 185 g 2-N,N-Dibenzylamino-äthanol, 35,1 g einer 55%-igen Natriumhydrid-Dispersion in Paraffinöl und 60 g 2-Chlor-nicotinsäureamid das 2-(2-N,N-Dibenzylaminoäthyloxy)-nicotinsäureamid, F. 104-106°. Man hydriert 45 g davon nach dem im Beispiellb)beschriebenen Verfahren und erhält so das Hydrochlorid des 2-(2-N-Benzylamino-äthyloxy)-nicotinsäureamids, F 204-206°, das in die freie Base UbergefUhrtwird, F. 84-86°. Man setzt 12,6 g 2-(2-N-Benzylamino-äthyloxy)-nicotinsäureamid mit 17,6 g 3-(2-Methyl-phenyloxy)-l,2-epoxypropan nach dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren um und erhält so das !--TN-Benzyl-N-[ 2- (3-carbamoyl-2-pyr idyloxy) - äthyl ] -amino- - 3- (2-methylphenyloxy)-2-propanol, das nach Umkristallisieren aus Essig-

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säureäthylester bei 109-112° schmilzt.

Beispiel 4:

Eine Lösung von 7,2 g 1-{N-Benzyl-N-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-äthyl]-amino} -3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol in 80 ml Methanol wird in Gegenwart von einein Moläquivalent Chlorwasserstoff und 0,7 g eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators (5%) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme hydriert. Durch Filtration und Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man das Hydrochlorid des 1-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanols, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 181-182° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 20,8 g 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsäureamid in 200 ml Dimethylformamid wird bei 0-5° unter Rühren und Kühlen portionenweise mit 6,6 g einer Natriumhydrid-Suspension (55% in Paraffinöl) versetzt und während einer Stunde gerührt. Dann wird unter weiterem Kühlen eine Lösung von 32 g 2-N,N-dibenzylamino-äthylchlorid in 150 ml Dimethylformamid inner-

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halb von 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei 80° (Badtemperatur) gerlihrt. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhältliche Rückstand wird mit einer Lösung von 6,3 Fumarsäure in Aethanol behandelt. Das ausgefallene kristalline Material wird abfiltriert; die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand an 300 g Silicagel chromatographiert. Durch Elution mit einem 99:1-Gemisch von Benzol und Methanol wird das 3-(2-N,N-Dibenzylamino-äthyloxy)-2-pyridincarbons:j"ureamid als öliges Produkt erhalten und ohne weitere Reinigung verarbeitet.

b) Durch katalytische Debenzylierung von 3-(2-N₉N-Dibenzylamino-äthyloxy)-2-pyridincarbonsäureamid analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man das 3-(2-Benzylamino-äthyloxy)-2-pyridincarbonsäureamid, F 110-11?°.

c) Durch Umsetzen von 3-(2-N-Benzylamino-äthyloxy)-2-pyridincarbonsäureamid mit 3-(2-Methyl-phenyloxy)-l,2-epoxypropan erhält man analog dem im Beispiellc)beschriebenen Verfahren das l-^N-Benzyl-N-[2-(2-carbamoyl-3-pyridyloxy)-

äthyl]-amino\-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol als rötliches OeI, welches zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert und mit Essigsäureäthylester eluiert wird.

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Beispiel 5:

Ein Gemisch von 13,2 g rohem l-{N-Benzyl-N-[2-(3-Methyl-2~pyridyloxy)-äthyl]-amino--3-(4-methyIaminocarbonyl-phenyloxy)-2-propanol in 130 ml Aethanol wird unter Zusatz von 1,3 g eines 5%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wird in Methanol gelöst, mit 1,77 g Fumarsäure versetzt und durch Erwärmen in Lösung gebracht; die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert und ergibt das neutrale Fumarsäuresalz des 3- (4-Methylaminocarbonyl-phenyloxy) -1- [ 2- (3-methyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-2-propanols, F. 173-175°.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Ein Gemisch von 31,7 g 2-N-Benzylamino-äthanol in 100 ml Dimethylformamid wird mit 8,0 g einer Natriumhydrid-Suspension (60% in Paraffinöl) versetzt; man rührt während 2 Stunden bei 40-50° und gibt dann 17,2 g 2-Brom-3-methyl-pyridin zu. Das Reaktionsgemisch wird während 18

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Stunden bei 80° gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Petroläther extrahiert. Der nach dem Eindampfen der Petrolaether-Lösung verbleibende ölige Rückstand wird im Kugelrohr destilliert j das bei 120-130° Badtemperatur und 0,05 Torr siedende 2- (2-N-Benzyl amino-ä'thyloxy)-3-pi colin wird als dünnflüssiges OeI erhalten.

b)Ein Gemisch von 6,3 g 3-(4-Methylaminocarbonyl-phenyloxy)-l,2-epoxy-propan, 7,4 g 2-(2-N-Benzylamino-ä"thyloxy)-3-picolin und 100 ml Isopropanol wird während 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 2-n. Salzsäure gelöst, mit 30 ml Diäthyläther gewaschen und die saure wässrige Phase abgetrennt. Diese wird mit einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Man erhält so das rohe 1-^N-Benzyl-N-[2-(3-methyl-2-pyridyloxy)-äthyl]-aminoV-3-(4-methyIaminocarbonyl-phenyloxy)-2-propanol als öliges Produkt, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 6:

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 4,8 g rohes 1-{N-Benzyl-N- [3- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-propyl]-amino\-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol hydriert; das so erhältliche ölige 1- [3- (5-Carbamoyl-2-pyriclyloxy)-propyl-amino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol schmilzt nach Kristallisieren aus Essigsäureäthvlester bei 109-112°.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 7 g 3-N-Benzylamino-propanol in 40 ml Dimethylformamid wird analog dem im Beispiel la)be schrieb en en Verfahren mit 1,9 g einer Natriumhydrid-Suspension (55% in Paraffin'cJl) wird anschliessend mit 5,5 g 6-Chlor-nicotinsäureamid umgesetzt. Das so erhältliche rohe 6-(3-N-Benzylaminopropyloxy)-nicotinsäureamid wird mit 4,9 g l,2-Epoxy-3-(2-methyl-phenoxy)-propan umgesetzt; _man erhält so das 1-{_N-Benzyl-N- [3- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy) -propyl] -amino^-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel 7:

Eine Lösung von 9,0 g 6-(2-Aminoäthoxy)-nicotinsäureamid

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in 200 ml Isopropanol wird mit 9,2 g 3-(2-Chlor-phenyloxy)-1,2-epoxy-propan versetzt und während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-chlor-phenoxy)-2-propanol, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 202-204° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Man hydriert 36,1 g 6-(2~N,N-Dibenzylamino-äthyloxy) nicotinsäureamid analog dem im Beispiel Ib) beschriebenen Verfahren, jedoch bis zur Aufnahme von zwei Moläquivalenten Wasserstoff.Man erhält nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats das 6-(2-Amino-äthyloxy)-nicotinsäureamid als Hydrochlorid, aus dem durch Neutralisieren mit einer äquivalenten Menge einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlb'sung die freie Base erhältlich ist, F. 154-155° nach Umkristallisieren aus Isopropanol.

Beispiel 8:

Eine Lösung von-4,5 g l-Amino-3-(2-methyl-phenyloxy)· 2-propanol und 4,85 g 3-(2-Oxo-propyloxy)-2-pyridincarbonsaureamid in 100 ml Aethanol wird während 3 Stunden unter

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Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 1,9 g Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben; die Temperatur steigt allmählich auf 45°. Nach Abklingen der Reaktion wird noch während einer Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2~n. Salzsäure unter Kühlen angesäuert und mit 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit je 50 ml Essigsäureäthylester dreimal extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen der organischen Lösung erhält man das ölige rohe 1- [l-Methyl-2- (2-carbamoyl-3-pyridyloxy)-äthyl-amino] 3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol, das ein neutrales Fumarsäuresalz, F. 145-161° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Aethylmethylketon, bildet.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Ein Gemisch von 27,6 g 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsäureamid und 31 g Kaliumcarbonat in 600 ml Acetonitril wird unter gutem Rühren während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Der erhaltene dicke Brei wird im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit 22,2 g Chloraceton versetzt. Das Reaktionsgemisch

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wird während 20 Stunden unter Sieden zum Rückfluss gerührt. Das ungelöste Material, wird nach dem Abkühlen abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, wobei nicht umgesetztes 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsäureamid als Rückstand ungelöst bleibt. Die wässrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung ergibt nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck das rohe 3-(2-Oxo-propyloxy)-2~pyridincarbonsäureamid, das nach Kristallisieren aus Aethanol bei 135-140° schmilzt.

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 1-[2-(3-Aethoxy-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methylphenyloxy)-2-propanol;

l-[2-(6-Chlor-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methyl-pheny1-oxy)-2-propanol;

1-[2-(3-Acetylamino-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methylphenyloxy)-2-propanol;

1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyrimidinyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methylphenyloxy)-2-propanol;

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1_[2-(S-Methoxycarbonylaminomethyl-^-pyridyloxy) -äthylamino] 3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol;

3-(2-Methyl-phenyloxy)-1-[2-(5-methyl-2-pyrazinyloxy)-athylamino]-2-propanol;

3-(2-Methyl-phenyloxy)-1-[2-(3-methyl-2-pyrazinyloxy)-äthylamino]-2-propanol;

3-(2-Methyl-phenyloxy)-1-[2-(2-pyrazinyloxy)-äthy1-amino]-2-propanol;

1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-ehlorphenyloxy)-2-propanol;

1- [2- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy) -äthyl-amino] -3- (4-methoxycarbonylaminomethyl-phenyloxy)-2-propanol; sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze und in erster Linie die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.

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Beispiel 9

Eine Lösung von 14,7 g rohem 6-(2-Aminoäthoxy)-nicotinsäure-N-methylamid in 150 ml Isopropanol wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und hierzu im Verlauf von 5 Stunden eine Lösung von 1-(2-Methy!phenoxy)-2,3-epoxy-propan in 50 ml Isopropanol zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Kochen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand kristallisiert nach längerer Zeit das 3-(2-Methyl-phenoxy)-l-[2-(5-methylcarbamoy1-2-pyridyloxy)-äthylamino]-2-propanol, das nach Umkristallisieren aus Butanon bei 105-108° schmilzt. Es bildet ein neutrales Fumarat vom F. 167-170°.

Das Ausgangsmaterial kaan auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 26,2 g rohes 6-Chlor-nicotinsäurechlorid wird unter Kühlung bei 0° bis -5° in eine Lösung von 25 ml wasserfreiem Methylamin in einem Gemisch von 150 ml Dioxan und 50 ml Toluol portionenweise eingetragen und anschliessend ohne weitere Kühlung noch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt und das Ungelöste abgesaugt 'und getrocknet, wobei man rohes 6-Chlor-nicotinsaure-N-methy 1-amid vom F. 150-154° erhält.

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b) 54 g 2-N,N-Dibenzylamino-ä"thanol werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und portionenweise unter Rühren mit 9,7 g Natriumhydrid-Dispersion versetzt. Nach dem Abklingen der Gasentwicklung wird das Gemisch 2 Stunden bei 40° gerührt. Nach der Zugabe von 19,0 g 6-Chl.ornicotinsäure-N-methylamid wird die Reaktionstemperatur auf 80° erhöht und 16-18 Stunden hierbei gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum bei 70°/20 Torr eingedampft, in 300 ml Aethylacetat aufgenommen, mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum eingedampft. Durch Kurzweg destillation bei 140-150°/0,05 Torr wird der Hauptanteil an überschüssigem 2-N,N-Dibenzylamino-ä"thanol entfernt. Der Rückstand wird an 500 g Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Aether), wobei man rohes 6-(2-N,N-Dibenzylamino-äthoxy)-nicotinsäure-N-methylamid erhalt, welches nach Kristallisation aus Aether/Petroläther bei 79-81° schmilzt.

c) Eine Lösung von 28,5 g 6-(2-N,N-Dibenzylamino-äthoxy)· nicotinsäure-N-methylamid in 300 ml Methanol wird unter Verwendung von insgesamt 6 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (5%) welcher in 2 Portionen zugefügt wird, bis zur Aufnahme von 2 MolMquivalenten Wasserstoff bei 20-30° und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators

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und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man rohes 6-(2-Aminoäthoxy)-nicotinsäure-N-methylamid als z.T. kristalline Masse.

Beispiel 10

Eine Lösung von 23,6 g l-[N-Benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl]~amino]-3-(4-benzyloxy-phenoxy)'-2-propanol in 240 ml Methanol wird unter Zusatz von 2,4 g Palladiumauf-Kohle-Katalysator (5%) bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Nach Eindampfen und Umkristallisation aus Aethanoi erhält man 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(4-hydroxy-phenoxy)-2-propanol vom F. 148-150°; es bildet ein neutrales Fumarat vom F. 198-200°.

a) Aus l-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan und 6-(2-Benzylaminoäthoxy)-nicotinsäureamid analog Beispiel 1 c) ist das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[N-Benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl]-amino]-3-(4-benzyloxyphenoxy)-2-propanol vom F. 115-117° zugänglich.

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Beispiel 11

Eine Lösung von 19,4 g 1- [N-Benzyl-N- [2-(S xy^äthyl]-amino] -3-phenoxy-2-propanol (F. 86-89°) in 200 ml Aethanol wird analog Beispiel 1 hydriert, wonach man 1-[2-(5-Carbarooyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-phenoxy-2-propanol vom F. 143-144°erhält. Es bildet ein neutrales Fumarat vom F. 187-189°.

a) Das Ausgangsmaterial ist aus 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan und 6-(2-Benzylamino-äthoxy)-nicotinsäureamid analog Beispiel 1 c) zugänglich.

Beispiel 12

Eine Lösung von 22 g rohem 1-[N-Benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-l,l-dimethyl-äthyl]-amino]-3- (2-methyl-phenoxy)-2-propanol in 220 ml Methanol wird analog Beispiel 1 hydriert, wobei zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff insgesamt 6 g Palladiumauf-Kohle Katalysator(5%) in 2 Portionen zugesetzt werden. Die Aufarbeitung ergibt ein OeI, aus dem man durch Kristallisation aus Aethylacetat 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-l,l-dimethyl-äthylamino]-3-(2-methyl-phenoxy)- 2-propanol vom F. 122-128° erhält.

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Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Ein Gemisch von 106 g Benzaldehyd, 89 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2 ml Eisessig und 500 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird eingedampft und der Rückstand in 2 Liter Aethanol gelöst. Nach portionenweiser Zugabe von insgesamt 76 g Natriumborhydrid im Verlauf von 2-3 Stunden, weiterem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-Benzylamino-2-methyl~l-propanol, des nach Kristallisation aus Aether .bei 50-55° schmilzt.

b) Durch Umsetzung von 47 g 2-Benzylamino-2-methyl-1-propanol, 13,3 g Natriumhydrid-Dispersion und 23,5 g 6-Chlornicotins'äureamid in 300 ml Dimethylformamid analog Beispiel 1 a) erhält man 6-(2-Benzylamino-2,2-dimethyl-

ä'thoxy)-nicotinsäureamid vom F. 125-126°.

c) Eine Lösung von 12g 6-(2-Benzylamino-2,2-dimethyläthoxy)-nicotinsäureamid und 12 g l-(2-Methylphenoxy)-2,3-epoxy-propan in 150 ml Isopropanol wird 28 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Aufarbeiten analog Beispiel Ic) erhält man rohes 1-[N-Benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-l,l-dimethyl-äthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

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Beispiel 13

Eine Lösung von 17,3 g 1- [N-Benzyl-N-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-ä"thy 1] -amino] -3- (2-methoxy-pheiioxy)-2-propano! in 180 ml Aethanol wird analog Beispiel 1 hydriert, wonach man l-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-methoxy-phenoxy)· 2-propanol erhält, welches nach Kristallisation aus Aethanol bei 132 - 133° schmilzt. Es bildet ein neutrales Fumarat als Hemihydrat, das nach Kristallisation aus Methanol bei 98-105° schmilzt.

a) Das Ausgangsmaterial· kann analog Beispiel Ic aus 1-(2-Methoxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-(2-Benzylamino-äthoxy)-nicotinsäureamid hergestellt werden; es schmilzt nach Kristallisation aus Aethylacetat bei 108-111°.

Beispiel 14

Eine Lösung von 4,0 g 1-[N-Benzyl-N-[ (2-pyrimidinyl· oxy)-Uthyl]-amino]-3-(2-methy1-phenyloxy)-2-propanol in 60 ml Methanol wird unter Zu?atz von 0,4 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator(5%) bis Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1,0 g Oxalsäure in 10 ml Aceton versetzt, wonach man l-[2-(2-

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Pyrimidinyloxy)-äthyiamino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol-hydrogenoxalat als farblose Kristalle von F. 148-149° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden·:

a) Zu einer Suspension von 9,6 g Natriumhydrid in

100 ml Dimethoxyäthan tropft man unter Rühren bei 25° eine Lösung von 96,5 g 2-N,N-Dibenzylaminoäthanol in 200 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktions gemisch 20 Stunden gerührt. Dann lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 45,8 g 2-Chlorpyrimidin in 200 ml Dimethoxyäthan zutropfen und erhitzt anschliessend das Reaktion'sgemisch unter Rühren 4 Stunden zum Sieden. Nach Abfiltrieren vom ausgeschiedenen Natriumchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man das rohe 2-(2-N,N-Dibenzylaminoäthoxy)-pyrimidin als farbloses OeI, welches direkt weiterverwendet wird.

b) Eine Lösung von 119,5 g 2-(2-N,N-Dibenzylaminoäthoxy)-pyrimidin in 200 ml Aethanol wird mit 188 ml 2-n. Salzsäure versetzt und unter Zusatz von 12 g Palladium-auf Kohle-Katalysator(5%) bis zur Aufnahme eines Moläquivalents Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein OeI, welches bei 0° mit 100 ml ΙΟ-η,-Natronlauge

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versetzt und mit Benzol extrahiert wird. Der Benzol-Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das rohe 2-(2-N-Benzylaminoäthoxy)-pyrimidin als farbloses OeI, welches direkt weiterverwendet wird. Das durch Kristallisation aus Isopropanol erhaltene Hydrogenfumarat schmilzt bei 131-132°.

c) Eine Lösung von 4,1 g 3-(2-Methylphenoxy)-l,2-epoxy· propan und 5,75 g 2-(2-N-Benzylaminoäthoxy)-pyrimidin in 50 ml Isopropanol wird 6 Stunden auf 80° erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das als OeI zurückbleibende rohe 1-[N-Benzyl-N-[(2-pyrimidinyloxy)-äthyl]-amino]-3-(2-methyl-phenyloxy)- 2-propanol wird direkt weiterverwendet.

Beispiel 15

Eine Lösung von 4,92 g 1-(o-Methyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 4,59 g 2-Methyl-3-(2-amino-äthoxy)-pyrazin in 150 ml Isopropanol wird 24 Stunden bei ca. 20° gerührt, und anschliessend nochmals mit 1,47 g 1-(o-Methyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan versetzt. Nach weiteren 24 Stunden Stehen ca. 20° wird das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in Aether gelöst, die ätherische Lösung mit 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt, die

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vereinigten salzsauren Extrakte mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methylenchlorid/Petroläther, wobei man 1- [2- (2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-phenoxy)-2-propanol erhält; F. 82-84°. Das mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Isopropanol, F. 140-141°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) 36,2 g 2-N,N-Dibenzylaminoäthanol werden·in 375 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0-5° portionenweise und unter Rühren mit 6,6 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 23.1 g 2-Methyl-3-chlorpyrazin, gelöst in 75 ml Dimethylformamid, bei 0-5° unter Rühren zum Reaktionsgemisch zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird langsam auf 80° erwärmt und 15 Stunden bei 80° gerührt. Dann wird das Reaktionagemisch abgekühlt und auf 1 Liter Eiswasser gegossen. Die wässerige Suspension wird mit Aether ausgeschüttelt, die vereinigten Aetherextrakte mit 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt, die Salzsäuren Extrakte

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mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Dieser Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man 2-(Ν,Ν-Dibenzylaminoäthoxy)-3-methylpyrazin erhält, aus dem mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt und aus Methanol/ Aceton umkristallisiert wird; F. 166-178°.

b) Eine Lösung von 37,0 g 2-(Ν,Ν-Dibenzylamino-äthoxyl-3-methyl-pyrazin-hydrochlorid in 400 ml Methanol wird unter Zusatz von 4 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator(5%) bei Normaldruck hydriert. Nach 28 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird durch Filtration vom Katalysator befreit und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, Jie Lösung mit 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen j Über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert, wobei man 2-Methyl-3-(2-aminoäthoxy)-pyrazin als farbloses OeI erhält.

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Beispiel 16

Analog Beispiel 15 erhält man aus 4,59 g 2-Methyl-3-(2-amino-äthoxy)-pyrazin und 6,2 g 1-(o-Allyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan das l-[2-(2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-äthylamino]· 3~(2-allyloxy-phenoxy)-2-propanol, das aus Aether umkristallisiert wird; F. 77-80°. Das daraus mit der berechneten Menge Furmarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert
aus Isopropanol/Aether; F. 108-109°.

Beispiel 17

Tabletten, enthaltend 0,1 g 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten):
1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-

(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol 1000,00 g

Milchzucker 580,00 g

Maisstärke 750,00 g

Kolloidale Kieselsäure 80,00 g

Talk 80,00 g

Magnesiumstearat 10,00 g Wasser q.s.

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2 5 2 Π 91 O

Das 1-[2- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-arnino]-3-(2-methyl-phenyloxy)~2-propanol wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Maisstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Maisstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entsteht. Diese wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Maisstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,250 g Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.

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Beispiel 18

Eine Suspension von 71,0 g l-Ainino-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 79,5 g 2-(2-Bromäthoxy)~ benzamid und 60 g Natriumhydrogencarbonat in 700 ml Aethanol wird während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Zusatz von weiteren 60 g Natriumhydrogencarbonat und 30 g 2- (2-Bromäthoxy) -benzamid wird dar· Reaktionsgemisch wiederum während 18 Stunden erhitzt, dann warm filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedanpft. Das verbleibende OeI wird in etwa 1000 ml Essigsäureäthylester gelöst, mit 100 ml Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure (Gesamtmenge: 500 ml) extrahiert. Die salzsauren Extrakte .werden vereinigt und unter Eisklihlung mit einer konzentrierten wä£srigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Das ausgefallene OeI wird mit etwa 1500 ml Essigsäureäthylester extrahiert; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende, kristalline Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das l-[2-(2-Carbamoyl-phenylox3'-)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, F. 124-125°, das ein neutrales Salz mit Fumarsäure bildet, F. 145-146° nach Umkristallisieren aus

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Methanol.

• Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden

a) Das als Zwischenprodukt verwendete 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin (Kp. 168-171°/O,OO5 mm Hg) wird durch Umsetzen von Glyceringlycid und Benzylamin und Behandeln des so erhältlichen 3-Benzylamino-l,2-propandiols (Kp. 16O-17O°/OjOl ran Hg) mit Benzaldehyd unter azeotroper Destillation mit Benzol erhalten.

b) Eine Lösung von 224 g 3-Benzyl-5-hydroxymethyl~2-phenyl-o.cazolidin in 670 ml Dimethylformamid wird portionenweise mit 32,1 g einer Natriumhydrid-Suspension (50% in Paraffinb'l) versetzt, wobei durch Kühlung die Temperatur bei 30° gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 40° Innentemperatür gerührt, dann mit 115 g 2-Brom-3-methyl-nyridin versetzt und während 20 Stunden bei 80° Innentemperatür gerührt. Das Lösungsmittel wird hierauf bei 15 mm Hg abgedampft und der Rückstand in 500 ml 2-n. Salzsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird während zwei Stunden bei 30° gerührt und während 16 Stunden stehen gelassen. Die wässrige Lösung wird mit 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert und hierauf mit 200 ml einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase mit dem sich abschei-

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denden OeI wird zweimal mit je 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert und ergibt, nach Umkristallisieren aus Essigsäure-Hthylester, das l~Ben2ylamino~3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, F. 83-86°.

c) Ein Gemisch von 100 g l-Benzylamino-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol in 2500 ml Methanol wird nach Zusatz von einem Moläquivalent Chlorwasserstoff und in Gegenwart von 40 g eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators (5%) bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert (Dauer: etwa 45 Stunden), wobei die Temperatur auf etwa 50° erhöht werden muss. Nach dem Abtrennen des Katalysators erhält man durch Eindampfen der Lösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure'äthylester das Hydrochlorid des l-Amino-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanols, F. 134-136°; die freie Base schmilzt bei 81-83°.

Beispiel 19

Eine Suspension von 13,2 g l-Amino-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 14,5 g 4-(2-Bromäthoxy)-benzamid (F.172-174°; hergestellt aus 4-Hydroxybenzamid und Ij2-Dibromäthan in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat) und 12 g Natriumhydrogencarbonat in 150 ml Aethanol wird während 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das

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Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel18 beschrieben aufgearbeitet und ergibt ein Gemisch von zwei öligen Basen, das durch Kristal]isation des neutralen Salzes mit Fumarsäure aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol aufgetrennt werden kann. Das kristallin erhältliche Material wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt das neutrale FumarsMuresalz des l-[2-(4-Carbamoyl-pbe-

nyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanols, F. 193-195°.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 9,6 g roheml- j N-Benzyl-N-[2-(4-carbamoyl-phenyloxy)-äthyl]-amino--3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, 1 Moläquivalent Chlorwasserstoff und 1 g eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators (5%) in 100 ml Methanol wird bei etwa 30° und unter Atmosphärendruck bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand durch Zugabe von etwa 20 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanols, F. 216-217°; die freie Base ist identisch mit dem im Beispiel19 beschriebenen Produkt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise her-

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BAD ORIGINAL

- Ö4- -

gestellt werden:

a) Eine Suspension von 7,2 g l-Ben2ylamino-3·-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, 6,3 g 4-(2-Bromäthoxy)-benzamid und 5,5 g Natriumhydrogencarbonat in 70 ml Dimethylformamid wird während 18 Stunden unter Erwärmen auf 100° Innentemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen unter einem Druck von 10-15 mm. Hg verbleibt eine halbfeste Masse, die zwischen 300 ml Essigsäureäthylester und 50 ml Wasser verteilt und analog dem im Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet wird. Man erhält so das b'lige 1- ^N-Benzyl-N-[2- (4-carbamoyl-phenyloxy) ä'thyl] -aminqj-3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Beispiel 21

Eine Lösung von 16,0 g l-Amino-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol und 17,0 g 1-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-aceton in 200 ml Benzol wird am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt, bis nach 2 1/2 Stunden die Wasserabspaltung beendet ist. Durch Abdampfen des Benzols erhält man ein gelbes OeI, enthaltend das 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-l-methyl-äthylidenamino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, das in 200ml absolutem Aethanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren portionenweise mit 6,7g Natriumborhydrid versetzt wird. Die Suspension wird während 16 Stunden bei etwa 30° gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung und

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300 ml Essigsäureäthylester verteilt. Die organische Phase wird mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes OeI, das aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther in Form von farblosen Kristallen kristallisiert. Das Produkt stellt das Diastereoisomeren-Gemisch des 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-1-methyl-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanois dar, Schmelzpunktintervall 96-110°.

Beispiel 22

Eine Lösung von 11,0 g l-Amino-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol und 11,8 g 3-(2-Oxo-propyloxy)-2-pyridinearbonsäurecmid in 200 ml Benzol wird unter Zusatz von 3-4 Tropfen Eisessig am Wasserabscheider erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist (Dauer: etwa 4 Stunden). Die Reduktion des εο erhältlichen 1-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-1-methyl-äthyliden-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanols mit 4,6 g Natriumborhydrid und die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird analog dem im Beispiel 21 beschriebenen Verfahren vorgenommen. Man erhält ein öliges Material, das mit 3,5 g Fumarsäure in Aethanol umgesetzt wird und das kristalline Diastereoisomeren-Gemisch des neutralen Fumarsäuresalzes des 1-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-1-methyläthyl-amino] -3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanols ergibt,

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SchmelzIntervall 151-158°.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

a) Ein Gemisch von 27,6 g 3-Hydroxy~2-pyridincarbonsäure~ amid und 31 g Kaliumcarbonat -in 600 ml Acetonitril wird unter gutem Rühren V7ä"hrend zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Der erhaltene dicke Brei wird im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit 22,2 g Chloraceton versetzt* Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden unter Sieden zum Rückfluss gerührt. Das ungelöste Material wird nach dem Abkühlen abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, wobei nicht umgesetztes 3-Hydroxy-2-pyridincarbonsä'ureamid als Rückstand ungelöst bleibt. Die wässrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung ergibt nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck das rohe 3-(2-Oxo-propyloxy)-2-pyridincarbonsäureamid, das nach Kristallisieren aus Aethanol bei 135-140° schmilzt.

Beispiel 23

Eine Lösung von 9,0 g 4-(2-Aminoäthoxy)-benzamid in 120 ml Isopropanol wird zum Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 9,3 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy-propyloxy)-pyrazin in 120 ml Isopropanol tropfenweise versetzt; Dauer der Zu-

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gäbe: 5 Stunden. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Essigsäureäthylester und ergibt das 1-[2-(4-Carbamoylphenyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol, F. 134-135° nach Umkristallisieren aus Isopropanol. Das daraus mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton bei 223-225°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 59,6 g 2,3-Dichlor-pyrazin und 52,8 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan in 500 m\ Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei 0-5° unter Rühren portionenweise mit 9,6 g Natriumhydrid versetzt (Dauer der Zugabe: 40 Minuten). Anschliessend rührt man während 40 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann das Reaktionsgemisch auf ein Eis-Wasser-Gemisch, Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.

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OO

Man erhält das 4-(2-Chlor~3-pyrazinyloxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan als öligen Rückstand.

b) Eine Lösung von 95 g 4-(2-Chlor--3-pyrazinyloxymethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan in 1000 ml Aethanöl wird mit 320 ml 1-n. Salzsäure versetzt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im WasserStrahlvakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther. Man erhält so das 3-(2-Chlor-3-pyrazinyloxy)-2-hyd:Oxy~l-propanol, F. 48-50°, das durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird, Kp. 140-145°/0,01 mm Hg.

c) Ein Gemisch von 71 g 3-(2-Chlor-3-pyra'zinyloxy)-2-hydroxy-1-propanol, 350 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 0,03 ml Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Wasserstrahlvakuum vollständig eingedampft. Man erhält so das 2-Aethoxy-4-(2-chlor-3-pyrazinyloxymethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

d) Eine Lösung von 95 g 2-Aethoxy-4-(2-chlor-3-pyrazinyloxymethyl) —2-methyl-l,3-dioxolan in 700 ml Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise mit 38 g Trimethylchlorsilan behandelt (Dauer der Zugabe: 30 Minuten), wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Kühlung auf etwa 25° gehalten wird. Anschliessend wird 1 Stunde bei

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Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch dann unter Wasserstrahlvakuum vollständig eingedampft. Man erhält das 2~Acetyloxy-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-l-propylchlorid als öliges Produkt, das ohne Reinigung weiterversrbeitet wird. e) Eine Lösung von 87 g 2-Acetyloxy-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-l-propylchlorid in 800 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 11,9 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 400 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält das 2-Chlor-3- (2,3-epoxy-propyloxy)-pyrazin als öliges Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 24

Analog dem im Beispiel23 beschriebenen Verfahren erhält man aus 9,0 g 2-(2-Arninoäthoxy)-benzamid und 9.3 g 2-Chlor-3~(2,3-epoxy-propyloxy)-pyrazin das l-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol, F. 132-133°. Das daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarsäuresalz kristallisiert

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aus einem Geraisch von Methanol und DiäthylUther, F. 167-168°.

In der vorbeschriebenen Weise können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden

1-[2-(3-Carbamoyl-phenyloxy)~äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol;

3- (3-Aethoxy-2-p3n:idyloxy) -1- [2- (4-carbamoyl-phenyloxy) -athylatnino]-2-propanol;

l-[2-(4-Acetylamino-phenylox30-ätlvrl-amino] -3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol;

1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-1,1-dimethyl-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol;

1-[2-(4-Hydroxy-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol;

1-[2-(2-Methoxycarbonylaminomethyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2~propanol;

1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(4-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol; 1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-Mthyl-amino]-3-(5-chlor-2-pyridyloxy)-2-propanol;

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2 5^0910

1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(6-Hydroxy-2-pyridyloxy)-2-propanol;

l-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-pyrazinyloxy)· 2-propanol;

l-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-pyrazinyloxy)· 2-propanol;

1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyrazinyloxy)-2-propanol; und

l-[2- (2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino] -3- (3-methyl-2-pyrazinyloxy)-2-propanol;

sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze und in erster Linie die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Salze davon.

Beispiel 25

Eine Lösung von 34,8 g 1-[N-Benzyl-N-[3-(2-carbamoylphenoxy)-propy1]-amino]-3-(3-methy1-2-pyridyloxy)-2-propanol hydrochlorid in 350 ml Methanol wird unter Zusatz von 3,5 g Palladiutn-auf-Kohle-Katalysator (5%) bis zur Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff bei 20-30° und Normaldruck hydriert,

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252Π910

Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird mit 2-n. Natronaluge alkalisch gestellt und die Base mit 300 ml Aethylacetat extrahiert. Die nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe, kristalline Base wird in Methanol gelöst und mit 3,1 g Fumarsäure versetzt. Nach Zugabe von Aether kristallisiert farbloses l-[3-(2-Carbamoyl-phenyioxy)-propylamino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol als neutrales Fumarat vom F. 164-165°.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt weiden:

a) 27,2 g l-Benzylamino-3-(3-methyl-2-pyrimidyloxy)-2-propänol, 30,4 g o-(3-Brompropoxy)-benzamid und 12,6.g Natriumbicarbonat werden in 300 ml Aethanol 26 - 30 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Niich dem Aufarbeiten analog Beispiel 18 erhält man rohes 1-[N-Benzyl-N-[3-(2-carbamoyl-phenoxy)-propyl]-amino]-

3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol als OeI, diesen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Aethylacetat bei 129-132° schmilzt.

50 9 8 Λ 9 / 1025

Beispiel 26
»

Eine Lösung von 5,7 g l-[N-Benzyl-N-[2-(4-carbamoyl-

phenyloxy)-äthy 1] -amino] -3-(2-pyrimidinyl.oxy)-2-propanol in 60 ml Aethanol wird unter Zusatz von 0,6 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator(5%) bis zur Aufrahme eines Molä'quivalents Wasserstoff hydriert. Bann wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum weitgehend verdampft. Nach Zufügen einer Lösung von 1,2 g Oxalsäure in Aceton erhält man das 1- [2- ^-Carbamoylphenyloxy^-athylamino] -3-(2-pyrimidinyloxy)-2-propanol-hydrogenoxalat in farblosen Kristallen vom F. 184 - 186° (Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Zu einer Suspension von 2.4 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethoxyäthan wird eine Lösung von 26,93 g 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin in 100 ml Dimethoxyäthan getropft, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 20° hält. Anschliessend rührt man 7 Stunden und lässt dann bei 20° eine Lösung von 11,45 g 2-Chlorpyrimidin in 30 ml Dimethoxyäthan zutropfen. Nach 20-stündigem Rühren

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_ 94 -

und Kochen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel unter vermindertein Druck abdestilliert, der Rückstand mit 10 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Wasser auf 60° erwärmt, dann abgekühlt und mit Aether extrahiert. Die wässerige Phase wird bei 0° mit 15 ml 10-n. Natronlauge versetzt und anschliessend mit Essigsäureäthylester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 9,0 g Oxalsäure in Aceton versetzt. Man erhält das Hydrogencxalat des 1-Benzylamino-3-(2-pyrimidinyloxy)-2-propanols vom F. 188-189°. Hieraus erhält man nach Versetzen mit Natronaluge bei 0°, Extraktion mit Essigsäureäthylester, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen die freie Base als OeI.

b) Analog Beispiell8 ^ird eine Suspension von 15,7 g l-Benzylamino-3-(2-Pyrimidinyloxy)-2-propanol, 17,6 g 2-(4-Brornäthoxy)-benzamid und 7,7 g Natriumhydrogencarbonat in 170 ml Aethanol 30 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, das zurückbleibende OeI in Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt, wonach man das 1-[N-Benzyl-N-[2-(4-carbamoyl-phenyloxy)-Mthyl]-amino]-3-(2-pyrimidinyloxy)-2-

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25~Π910

propanol-hydrochlorid vom F. 180 - 181° erhält. Durch Versetzen mit Natronlauge bei 0°, Extraktion mit Essigsäureäthylester, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen erhält man die freie Base als OeI.

Beispiel 27

Analog Beispiel 23 erhält man aus 9,0 g 4-(2~Aminoäthoxy)-benzamid und 8,3 g 2-Methyl-3-(2,3-epoxy-propyloxy)-pyrazin das 1-[2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-2-propanol vom F. 105-120°. Das daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat wird aus Aethanol umkristallisiert; F. 176 - 177°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Analog Beispiel23a) erhält man aus 51,5 g 2-Chlor-3-methylpyrazin und 52,8 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-methyl-1,3-dioxolan das 4-(2-Methy1-3-pyrazinyloxymethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan als öligen Rückstand.

b) Analog Beispiel 23b) erhält man aus 82 g 4-(2-Methyl-3-pyrazinyloxymethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan das 3-(2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-2-hydroxy-l-propanol; F. 77-78°.

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c) Analog Beispiel 23c) erhält man aus 58,5 g 3-(2~Methyl-3-pyrazinyloxy)-2-liydroxy-l-propanol das 2-Aethoxy-4-(2-methyl 3-pyrazinyloxymethyl)-2-methyl-l,3-dioxolan als öligen Rückstand.

d) Analog Beispiel 23d) erhält man aus 89 g 2-Aethoxy-4-(2-methyl-3-pyrazinyloxymethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan das 2-Acetyloxy-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-l-propylchlorid als öligen Rückstand.

e) Analog Beispiel 23c) erhält man aus 85 g 2-Acetyloxy-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-l-propylchlorid das 2-Methyl-3-(2,3-epoxy-propyloxy)-pyrazin als öligen Rückstand.

Beispiel 28

Analog Beispiel 23 erhält man aus 9,0 g 2-(2-Aminoäthoxy)-benzamid und 9,3 g 2-Methyl-3-(2,3-epoxy-propyloxy)-pyrazin das 1-[2-(2-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-2-propanol; F. 127 - 128°. Das daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat wird aus Methanol/Aether umkristallisiert; F. 149°.

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Beispiel 29

Eine Lösung von 11,4 g 1-[N - [2- (2-Carbamoyl-phenoxy)-äthyl]-N-benzyl-amino]-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol in 110 ml Methanol wird unter Zusatz von 1,1 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator(5%) bei 20° und Normaldruck hydriert. Nach 9 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Das Reaktionsgemisch wird durch Filtrieren vom Katalysator befreit, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und mit Essigester aufgenommen. Dia erhaltene Lösung wird mit 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei man das 1~[2-(2-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(3-pyrazinyloxy)-2-propanol vom F. 130 - 131° erhält. Das daraus mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid wird aus Methanol/Aceton umkristallisiert; F. 123 - 124°. Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-[N-[2-(2-Carbamoyl-phenoxy )-äthyl]-N-benzylamino]-3-(2-chlor-3-pyrazinyl ■ oxy)-2-propanol wird wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel23 erhält man aus 12,2 g 2-N-Benzylamino-äthoxy)-benzamid und 11,2 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxypropyloxy)-pyrazin das 1-[N-[2-(2-Carbamoyl-phenoxy)-äthyl]-N-benzylamino]-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol als amorphen Schaum, der als solcher weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 30

252091Q

Tabletten, enthaltend 0,1 g 1-[2-(2-Carbamoylphenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 50*000 Tabletten):
1- [2- (2-Carbamoyl-phenyloxy) -äthyl-amino] -3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol
Milchzuck :-r
Maisstärke

Kolloidale Kieselsäure Talk Magnesiumstearat Wasser q.s.

5000,00 g

2980,00 g

3750,00 g

400,00 g ,400,00 g 50,00 g

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99 Zb?M910

Das l-[2~ (2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-mel;hyl-2-pyridyloxy)-2-propanol wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Maisstärke und mit der kolloidalen Kieselsäure gemischt: und die Mischung durch ein sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Maisstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach-plastische Masse entsteht.Diese wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Maisstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,250 g Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von cyclisch substituierten Derivaten des l-Amino-2-propanol der Formel

   Ar₁-O-CH₂-CH-CH₂-NH-AIk-O-Ar₂ (I)

   OH

   worin Ar-. und Ar« einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar₁ und Ar₂ für einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters steht,Alk Niederalkylen darstellt, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

   Ar₁-0-CH₀-CH-CH₉-N-AIk-O-Ar₉ (II)

   J. Z | Z | Z

   0-X₂ X₁

   worin mindestens eine der Gruppen X-, und X₉ eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet und die andere für Wasserstoff oder für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht, oder X-. und X₉ zusammen einen abspaltbaren, durch zwei, mit

   509849/1025

   dem Sauerstoff- bzw. Stickstoffatom verbundene Wasserstoffatome ersetzbaren Rest darstellen, oder in einem Salz davon den Rest X-, und/oder X^ durch Wasserstoff ersetzt, oder eine Verbindung der Formel

   Ar₁-O-CH₂-CH-CH₂-X₃ (III)

   mit einer Verbindung der Formel

   X₅-AIk-O-Ar₂ (IV)

   umsetzt, worin eine der Gruppen X~ und X^ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht, und X, die Hydroxygruppe darstellt, oder worin X« und X, zusammen die Epoxygruppe bedeuten, und X^ für die primäre Aminogruppe steht, oder eine Verbindung der FormelAr-j-OH (V) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

   X₆—CH₂—CIi—CH₂—NH—Alk—0-A ^

   (VIa)

   ^X7

   oder mit einer entsprechenden Azetidin-Verbindung der Formel

   ,N

   HO—CH

   CH

   5098A9/1025

   umsetzt, worin Xg eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe und X₇ eine Hydroxygruppe darstellt, oder Xg und X₇ zusammen die Epoxygruppe bedeuten, oder in einer Verbindung der Formel

   Ar₁-O-CH₀-CH-X₀-O-Ar₀ (VII)

   1 ZiO Z
   OH

   worin die Gruppierung der Formel -X^-O- (VIIa) einer der Reste der Formeln -CH=N-AIk-O- (VIIb), -CH₂-N (VIIc), -C(=X₉)-NH-AIk-O- (VIId) oder -CH₂-NH-AIk₂-O- (VIIe) ist, wobei Alk für den einem Rest Alk entsprechenden Niederalkylenylidenrest steht, und AIk₀ den, einem Rest Alk entsprechenden Oxo- oder Thioxo-niederalkylenrest bedeutet, in welchem das mit dem Stickstoffatom verbundene Kohlenstoffatom des Restes Alk„ die Oxo- bzw. Thioxogruppe enthält, und Xg die Oxo- oder Thioxogruppe darstellt, die Gruppierung der Formel -Xg-O- zum Rest der Formel -CH₂-NH-AIk-O- reduziert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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   2B20910

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man X. und/oder X« mittels Solvolyse oder Reduktion abspaltet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe X₁ eine hydrogenolytisch abspaltbare a-Arylniederalkylgruppe und in erster Linie Benzyl ist.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe X^ einen solvolytisch, wie hydrolytisch oder acidolytisch, oder reduktiv abspaltbaren Acylrest, wie den Acylrest einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure, oder gegebenenfalls substituierten 1-Polyphenyl-niederalkylrest darstellt.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe X_ eine hydrogenolytisch abspaltbare oc-Aryl-niederalkylgruppe und in erster Linie Benzyl ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe X~ einen solvolytisch, wie hydrolytisch, alkoholytisch oder acidolytisch abspaltbaren Acylrest oder einen, am VerknUpfungskohlenstoffatom polyverzweigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen

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   oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.

   7.. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X- und X₉ zusammen einen hydrogenolytisch abspaltbaren, gegebenenfalls substituierten 1-Phenyl-niederalkyliden· rest darstellen.

   8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X₁ und X„ zusammen einen solvolytisch abspaltbaren Niederalkyliden- oder Cycloalkylidenrest, ferner die Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe darstellen.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet,dass man das Ausgangsmaterial hydrolysiert, alkoholysiert, acidolysiert oder reduziert.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VII, worin die Gruppe der Formel VIIa die Reste der Formeln VIIb oder VIIc, sowie VIId oder VIIe, in welchen die Gruppen -c(=X_g)-NH- bzw. -NH-Alk_- eine Carbamoylgruppierung enthalten, bedeutet, mit einem Leichtmetallhydrid oder einem Borhydrid behandelt.

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   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VII, worin die Gruppe der Formel VIIa die Reste der Formeln VIIb oder VIIc bedeutet, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt.

   13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VII, worin die Gruppe der Formel VIIa die Reste der Formeln VIId oder VIIe, worin Alk„ einen Thioxoniederalkylrest darstellt, bedeutet, reduktiv entschwefelt.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet,dass man einen Ausgangsstoff unter den . Reaktionsbedingungen bildet, oder dass eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt,

   509849/1025

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-N-heterocycIyloxy-niederalkyl-amine der Formel

   Ar₁-O-CH₉-CH-CH₉-N-Alk-O-Het (Ia)

   1 ^j ^ _H

   OH

   worin Ar einen gegebenenfalls substituierten, aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Alk Niederalkylen darstellt, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt, und Het für einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters steht, oder Salze davon, herstellt.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 dadurch gekennzeichnet, dass man N-Aryloxyalkyl-N-(3-heterocyclyloxy-2-hydroxy-propyl-amine der Formel

   HCt-O-CH₂-CH-CH₂-N-AIk-O-Ar₂ (Ib)

   I ^H
   OH

   worin Het einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoff mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, Alk Niederalkylen dan stellt, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoff atome trennt, und Ar^ für einen gegebenenfalls sub-

   509849/1025

   stituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters steht, oder Salze davon, herstellt.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Ar^ Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkenylphenyl, Oxaniederalkylphenyl, Thianiederalkylphenyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl-phenyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-phenyl, Hydroxy-phenyl, Niederalkoxyphenyl, Niederalkenyloxyphenyl, Oxaniederalkoxyphenyl, Thianiederalkoxy-phenyl, Halogen-phenyl, Niederalkanoylamino-phenyl, Niederalkoxycarbonylamino-phenyl, Ureido-phenyl, N'-Niederalkylureido-phenyl, N¹,N¹-Diniederalkylureidophenyl, Carbamoylphenyl, N-Niederalkylcarbamoyl-phenyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl-phenyl, Cyanphenyl, benzTlndanyl oder benz-lndolyl bedeutet, Alk fUr Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch zwei bis drei Kohlenstoffatome trennt, und Het gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, wobei Substituenfen Niederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylamino-

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   - 1°⁸ -

   niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-nideralkyl, Carbamoylniederalkyl, N-Niederalkylcarbamoyl-niederalkyl, N-N-Diniederalkylcarbamoyl-niederalkyl, Cyanniederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoy!amino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan darstellen.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 16 oder Salze davon herstellt, worin Ar. und Alk die im Anspruch 18 gegebenen Bedeutungen haben, und Het Pyridyl, Pyrazinyl, Niederalkylpyridy! oder -pyrazinyl, Niederalkanoylaminoniederalkylpyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylpyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoylniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, (N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl)-pyridyl oder -pyrazinyl, (Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoylniederalkyl)-pyridyl oder -pyrazinyl, Cyanniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylamino-pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylpyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoyl-pyridyl oder -pyrazinyl, N-Niederalkylcarbamoylpyridyl oder -pyrazinyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl -pyridyl oder -pyrazinyl, oder Cyan-pyridyl oder -pyrazinyl darstellt.

   20, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

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   OFUGlNAL INSPECTED

   1O9

   ? F -310

   ^R2

   H₀—CH-CH₀—N—C—CCH₀) —O—f \-R, ^(Iaa)

   oder Salze davon herstellt, worin R-, Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Halogen, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxy-

   3. b

   carbonylaminoniederalkyl, jeder der Reste R„ und R₀ Wasserstoff oder Methyl, R- Carbamoyl oder N-Niederalkylcarbamoyl, und η 1 oder 2 bedeuten.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Iaa gemäss Anspruch 20 oder Salze davon herstellt, worin R-, Niederalkyl,

   a b
   jeder der Reste R₀ und R₀ Wasserstoff oder Methyl, R.~ Carbamoyl

   und η 1 bedeuten.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man l-i2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy) -äthylamino]-3-(2-n-propyl-phenyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

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   ORIGINAL INSPECTED

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(3-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino] -3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol oder Salze davon
   herstellt.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-ä"thyl-amino] ■ 3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Methylaminocarbonyl-phenyloxy)-l-[2-(3-methyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-2-propanol oder Salze davon
   herstellt.

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[3-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   28. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- [2- (5-Carbamoyl-2-pyridyloxy) -äthylamino] 3-(2-chlor-phenoxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   29. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[l-Methyl-2-(2-carbamoyl-3-pyridyloxy)-äthyl-amino] -3- (2-methyl-phenyloxy) -2-propanol oder Salze
   davon herstellt.

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   - ^m - 2^LV-"910

   30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(2-Methyl-phenoxy)-1-[2-(5-methylcarbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-2-propanol oder Salze
   davon herstellt.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino] 3-(4-hydroxy-phenoxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]'-3-phenoxy-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-1,1-dimethyläthylamino]-3-(2-methyl-phenoxy)-2-propanol oder
   Salze davon herstellt.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino] ■ 3-(2-methoxy-phenoxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Pyrimidinyloxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-äthylamino]-3-(2-methy!phenoxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

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   ORIGINAL INSPECTED

   2570910

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-äthylamino]-3-(2-allyloxyphenoxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 17 oder Salze davon herstellt, worin Het, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl oder einen dieser durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkaiioylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarboriylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Nitro, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl oder Cyan mono-, di- oder polysubstituierten Reste bedeutet, Alk für Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch zwei bis drei Kohlenstoffatome trennt, und Ar₉Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl oder einen dieser durch Niederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl,

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   25?ⁿ310

   Carbamoyl-niederalkyl, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, NjN-Diniederalkylcarbamoyl-niederalkyl, Cyanniederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl und/oder Cyan substituierten Reste bedeutet.

   39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 17 oder Salze davon herstellt, worin Alk die im Anspruch 38 gegebene Bedeutung hat, Het Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, Niederalkylpyridyl, -pyrimidinyl oder pyrazinyl, Aminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Hydroxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylthioniederalkylpyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-niederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkenyloxy·? pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxyniederalkoxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylthio-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-niederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl

   509849/1025

   ORIGINAL INSPECTED

   2 b ^ⁿ 91 O

   oder -pyrazinyl, Aminoniederalkyl-halogen-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-hydroxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Nitropyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylaminopyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Diniederalkylaminopyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylenaminopyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Morpholino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, (4-Niederalkyl-piperazino)-pyridyl -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-niederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-diniederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Morpholinoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogenmorpholino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Diniederalkylamino-niederalkoxycarbonyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Carbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, N-Niederalkylcarbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-N-niederalkylcarbamoyl-pyridyl,

   509849/1025
   ORIGINAL INSPECTED

   2 'i -^{: n} 9 1 O

   -pyrimidinyl oder -pyrazinyl oder Cyan-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl darstellt, und Ar, Phenyl, Pyridyl oder Pyrazinyl, Niederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoylniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, (N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl)-pbenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, (Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoylniederalkyl)-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Cyanniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylaraino-phenyl, -pyridyl oder pyrazinyl, Niederalkoxycarbonyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, N-Niederalkylcarbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, oder Cyan-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl darstellt.

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   ₁—HeU₁—0—CH₂—CIi—CH₂—N—C—(CH₂)_n—0 h-H— R₃ (Ibb)

   OH R~

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   ORIGINAL INSPECTED

   252C310

   oder Salze davon herstellt, worin Het einen monocyclischen, sechsgliedrigen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbunden ist und in welchem R₁ ein Ringkohlenstoffatom substituiert, wobei in einem diazacyclischen Rest die beiden Ringstickstoffatome durch mindestens ein Ringkohlenstoffatom getrennt sind, R₁ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Halogen, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino-niederalkyl, jeder der Reste R» und R„ Wasserstoff oder Methyl, R den Rest der Formel =CH- oder der Formel =N-, R„ Carbamoyl oder N-Niederalkylcarbamoyl, und η 1 oder 2 bedeuten.

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ibb getnäss Anspruch 40 oder Salze davon herstellt, worin Het- Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl, jeder der Reste R~ und R~ Wasserstoff oder Methyl, R den Rest der Formel =CH- oder der Formel =N-, R„ Carbamoyl und η 1 bedeuten.

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   2 5 ? Π 9 1 O

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche l-15und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthylamino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthylaminoj-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-lmethyl-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-1-methyl-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthylaminoJ-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol oder Salze davon

   herstellt. ♦

   609849/1025

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[3-(2-Carbamoyl-phenyloxy) ■ propylamino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(4-Carbaaoylphenyloxy)-ethylamino]-3-(2-pyrimidinyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 und 17 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(2-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(3-pyrazinyloxy)-2-propanol oder Salze davon herstellt.

   53. Das in den Beispielen beschriebene Verfahren.

   54. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-52 erhältlichen Verbindungen.

   €09849/1025 ,

   55. Die nach dem in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen.

   56. Cyclisch substituierte Derivate des l-Amino-2-propanol der Formel

   Ar₁-O-CH₂-CH-CH₂-NH-AIk-O-Ar₂ (I)

   OH

   worin Ar₁ und Ar₂ für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters stehen, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Ar, und Ar₂ für einen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters steht und Alk Nieder alkylen darstellt, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoff atom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennt.

   57. N-(S-Aryloxy-Z-hydroxy-propyl)-N-heterocyclyloxyniederalkyl-amine der Formel

   -O—CH₂—CIi—CH₂—N—Alk—0—Het₂ (^Ia)

   ₂—CIi—CH₂—N—Alk—0—Het₂ ^H

   OH
   worin Ar einen gegebenenfalls substituierten^ aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Alk Niederalkylen darstellt, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens

   zwei Kohlenstoffatome trennt, und Het^fUr einen gegebenenfalls

   509849/1025 "

   ■ ■'■■■ ■■ ■ . /

   ff*

   ? Π ^ η 910

   substituierten und liber ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters steht.

   58. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 57 , worin Ar-j Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkenylphenyl, Oxaniederalkylphenyl, Thianiederalkylphenyl, Niederalkanoylamino-niederalkyl-phenyl, Niederalkoxycarbonylaniinoniederalkyl-phenyl, Hydroxy- phenyl, Niederalkoxyphenyl, Niederalkenyloxyphenyl, Oxaniederalkoxy-phenyl, Thianiederalkoxy-phenyl, Halogen-phenyl, Niederalkanoylamino-phenyl, Niederalkoxycarbonylamino-phenyl, Ureido-phenyl, N¹-Niederalkylureido-phenyl, N^!,N¹-Diniederalkylureide-phenyl, Carbarrioylphenyl, N-Kiederalkylcarbarnoyl-phenyl, NjN-Diniederalkylcarbamoyl-phenyl, Cyanphenyl, benz-Indanyl oder benz-Indonyl bedeutet, Alk für Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch zwei bis drei Kohlenstoffatome trennt, und Het2 gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl bedeutet, wobei Substituenten Niederalkyl, Niederalkanoylami noniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Carbamoyl-niederalk}'·!, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl-niederalkyl, Cyanniederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcsrba-

   509849/ 1 025
   ORfGJNAL INSPECTED

   75 '^: 1910

   moyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan darstellen.

   59. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 57, worin Ar-und Alk die im Anspruch 58 gegebenen Bedeutungen haben, und Het Pyridyl, Pyrazinyl, Niederalkylpyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Kiederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoylniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, (N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl)-pyridyl oder -pyrazinyl, (N,N-Diniederalkylcarbamoylniederalkyl)-pyridyl oder -pyrazinyl, Cyanniederalkyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylamino-pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoyl-pyridyl oder -pyrazinyl, N-Niederalkylcarbamoyl-pyridyl oder -pyrazinyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl-pyridyl oder -pyrazinyl, oder Cyan-pyridyl oder -pyrazinyl darstellt.

   60. Verbindungen der Formel

   0—CH₀—CH—CH₀—N—C (CH.-,)

   ² Ah ² η I _b ²

   R₂

   worin R, Niederalkyl, Niederalkenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Halogen, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, jeder der Reste R₀ und R„ Wasserstoff oder Methyl, R„ Carbamoyl oder N-Niederalkylcarbamoyl, und _n 1 oder 2 bedeuten.

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   ORfGiNAL(NSPEGTED

   α ,.ψ-'if

   62. l-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol.

   63. 1-[2-(5-Carbaraoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-npropyl-phenyloxy)-2-propanol.

   64. 1-[2-(3-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol.

   65. 1-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-äthyl-amino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol.

   66. 3-(4-Methylaminocarbonyl-phenyloxy)-1-[2-(3-methyl-2-pyridyloxy)-äthyl-amino]-2-propanol.

   67. 1-[3-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol.

   68. 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-chlor-phenoxy)-2-propanol.

   69. l-[l-Methyl-2-(2-carbamoyl-3-pyridyloxy)-äthylamino] -3-(2-methyl-phenyloxy)-2-propanol.

   70. 3-(2-Methyl-phenoxy)-1-[2-(5-methylcarbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-2-propanol.

   71. 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3- (4-hydroxyphenoxy)-2-propanol.

   509849/1025

   ORIGINAL INSPECTED

   /.-■■-no

   72. 1-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-phenoxy-2-propanol.

   73. l^[2-(5-Carbamoyl_2.-pyridyloxy)-l,l-dimethylathyl_ amino]-3-(2-methyl-phenoxy)-2-propanol.

   74. l-[2-(5-Carbamoyl-2-pyridyloxy)-äthylamino]-3-(2-methoxy-phenoxy)-2-propanol.

   75. 1-[2-(2-Pyrimidinyloxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenyloxy)-2-propanol.

   76. - 1-[2-(2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-äthylamino]-3-(2-methy!phenoxy)-2-propanol.

   77. 1-[2-(2-Methyl-3-pyrazinyloxy)-äthylamino]-3-(2-allyloxyphenoxy)-2-propanol.

   78. N-Ar}⁷loxyalkyl-N- (3-heterocyclyloxy-2-hydroxypropyl)-amine der Formel

   Het7—0—CH₂—CIi—CH₂—N—Alk—0—Ar₂ (_Ib)

   OH " ^H

   worin He tveinen gegebenenfalls substituierten und über ein Ringkohlenstoff mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen

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   Charakters bedeutet, Alk Niederalkylen darstellt, welches das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohl en stoff atome trennt, und Ar^ für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen gegebenenfalls substituierten und üb^r ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbundenen monocyclischen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters steht.

   79. Verbindungen der FormelIb gemäss Anspruch 78 worin Het.Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl oder einen dieser durch Niederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, Nitro, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbaraoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl oder Cyan mono-, di- oder polysubstituierten Reste bedeutet, Alk für Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und das Stickstoffatom vom Sauerstoffatom durch zwei bis drei Kohlenstoffatome trennt, und Ar- Phenyl,

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   2h -'910

   Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl oder einen dieser durch Niederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl, N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, NjN-Diniederalkylcarbainoyl-niederalkyl, Cyanniederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl und/oder Cyan substituierten Reste bedeutet.

   80. Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 78, worin Alk die im Anspruch 31 gegebene Bedeutung hat, Het,< Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, Niederalkylpyridyl- pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Aminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Hydroxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxyniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylthioniederalkylpyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-niederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkenyloxy-pyridyl, -pyri-

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   ORIGINAL INSPECTED

   25^0910

   midinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxyniederalkoxy-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylthio-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Aminoniederalkyl-halogen-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pjrrazinyl, Halogen-niederalkoxj'-carbonylaminoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazin)^!, Halogen-hydroxyniederalkyl-pyridyl, -pyrirnidinyl oder -pyrazinyl, Nitropyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylaminopyridyl, -pyriraidinyl oder -pyrazinyl, Diniederalkylaminopyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkylenaminopyridyl, -pyriraidinyl oder -pyrazinyl, Morpholino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, (4-Niederalkyl-piperazino)-pyridyl -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-niederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogen-diniederalkylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Morpholinoniederalkyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Halogenmorpholino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylamino-p^'-ridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylamino-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonyl-pyrid}⁷!, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, Diniederalkylaiaino-niecleralkoxycarbonyl-pyridyl, -pyrircidinyl oder -pyrazinyl, Carbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder

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   ORIGINAL INSPECTED

   2570910

   -pyrazinyl, N-Niederalkylcarbamoyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl, K ,N-Dinxederalkj^lcarbanioyl-pyridyl, -pyriinidinyj. oder -pyrazinyl, Halogen-N-niederalkylcarbarroyl-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl oder Cyan-pyridyl, -pyrimidinyl oder -pyrazinyl darstellt, und Ar Phenyl, Pyridyl oder Pyrazin3'l, Niederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl-plienyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Carbamoylniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, (N-Niederalkylcarbairioylniederaikyl)-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, (N,N-Diniederalkylcarbaincyl~ niederalkyl)-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Cyanniederalkyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Hydroxy-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, Niederalkanoylamino-phenyl, -pyridj^Tl oder pyrazinyl, Niederalkoxycarbonyl-phenyl, -pyridyl oder· -pj'razinyl, Carbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, N-Kiederalkylcarbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -P)HTaZXUyI, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl, oder Cyan-phenyl, -pyridyl oder -pyrazinyl darstellt.

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   25°0910

   81. Verbindungen der Formel

   R₁—HeU₁—0—CH₂—CH-CH₂—N—CH—(CH^—0—h JJ-R₃ (Ibb) ,

   worin Het., einen monocyclischen, sechsgliedrigen, monoaza- oder diazacyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Sauerstoffatom verbunden ist und in welchem R₁ ein Ringkohlenstoffatom substituiert, wobei in einem diazacyclischen Rest die beiden Ringstickstoffatome durch mindestens ein Ringkohlenstoffatom getrennt sind, R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Halogen, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, jeder der Reste R„ und R~ Wasserstoff oder Methyl, R den Rest der Formel =CH- oder der Formel =N-, R~ Carbamoyl oder N-Niederalkylcarbamoyl, und _n 1 oder 2 bedeuten.

   82. Verbindungen der Formel Ibb gemä'ss Anspruch 81, worin

   Het, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, R Wasserstoff oder

   a b Niederalkyl, jeder der Reste R₂ und R₂ Wasserstoff oder Methyl, R den Rest der Formel =CH- oder der Formel =N-,

   R Carbamoyl und η 1 bedeuten.
   j

   83. 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol.

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   25°0910

   84. l-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol.

   85. l-[2-Carbamoyl-phenyloxy) -1-raethyl-äthyl-aniino] -3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol.

   86. 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-1-methyl-äthyl-aminoj 3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol.

   87. 1-[2-(2-Carbamoyl-3-pyridyloxy)-1-methyl-äthylamino] -3- (3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol.

   88. 1-[2-(4-Carbamoyl-phenyloxy)-äthyl-amino]-3-[2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol.

   89. 1-[2-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-äthylamino]-3-(2-chlor-3-pyrazinyloxy)-2-propanol.

   90. 1-[3-(2-Carbamoyl-phenyloxy)-propylamino j-3-(3-methyl-2-pyridyloxy)-2-propanol.

   91. 1-[2-(4-Carbamoylphenyloxy)-äthylamino]-3-(2-pyrimidinyloxy)-2-propanol.

   92. l-[2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(2-methyl-3-pyrazinyloxy)-2-propanol.

   93. 1-[2-(2-Carbamoyl-phenoxy)-äthy]amino]-3-(2-methyl-3-pyraz inyloxy)-2-propanol.

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   ORIGINAL INSPECTED

   94. 1-[2-(2-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamino]-3-(3-pyrazinyloxy)-2-propanol.

   95. Salze von Verbindungen der Ansprüche 56-77.

   96. Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 56-77.

   97. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 56-77.

   98. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüche 56-77 und 97.

   99. Salze von Verbindungen der Ansprüche 78-94,

   100. Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 78-94.

   101. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 78-94.

   102. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüche 78-94 und 101.

   103. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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