DE2701794A1 - Oxigenierte n-aryl-diazacyclen - Google Patents
Oxigenierte n-aryl-diazacyclenInfo
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Description
CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHV7EIZ)
Case 4-10312/+
Oxigenierte N-Aryl-diazacyclen
Die Erfindung betrifft neue oxigenierte N-Arylöiazaeyclen
der Formel
?H r-\ ysl\
R1-O-CH2-CH-CH2-N V-N ^N-R2 (I)
worin R. und R2 je einen gegebenenfalls substituierten Arylrest
darstellen und aIk für Niederalkylen steht, das die beiden
Stickstoffatonte durch 2 oder 3 Kohlenstoffatom^ voneinander
trennt, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Hei-stellung.
ferner pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
und ihre Verwendung, vorzugsweise in der Form von pharma-
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-*- 270179A
JO
zeutischen Präparaten.
Ein Arylrest R.. oder R~ ist ein carbocyclischer oder
heteroeyclischer, vorzugsweise monoeyclischer, sowie bicyclischer
Arylrest.
Ein gegebenenfalls substituierter carbocyclischer Arylrest ist vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. einfach, zweifach
oder auch mehrfach, substituiertes Phenyl, ferner entsprechendes, gegebenenfalls teilweise gesättigtes Naphthyl, wie
oder 2-Naphthyl, während ein gegebenenfalls substituierter heteroeyclischer Arylrest in erster Linie ein gegebenenfalls,
z.B. einfach, zweifach oder mehrfach, substituierter entsprechender, vorzugsweise monoeyclischer, ferner bicyclischer
Azaarylrest mit 1 bis 2 Ringstickstoffatomen, wie Pyridyl,
z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl,
Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z.B.
3-Pyridazinyl, Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Indolyl, z.B. 4-Indolyl,
Chinolinyl, z.B. 4-Chinolinyl, oder Isochinolinyl, z.B.
1-Isochinolinyl, ist.
Substituenten, in erster Linie eines carbocyclischen Arylrestes, insbesondere von Phenyl, sind u.a. gegebenenfalls
substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl,
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gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy-nieder- alkyl, wie Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder
Halogenniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes, Aminoniederalkyl, wie Niederalkanoylaminoniederalkyl
oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl
oder Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Hydroxy, gegebenenfalls, z.B. durch
Aryl, durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto oder durch Acyl, substituiertes Niederalkoxy,
z.B. Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy,
Halogenniederalkoxy oder Niederalkanoylniederalkoxy, oder
Niederalkenyloxy, NLederalkinyloxy, Niederalkylthio oder
Halogen, Acyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. gegebenenfalls
substituiertes Carbamoyl, Cyan, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Niederalkanoylamino,
Niederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Ureido,fernerN-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino.
Substituenten eines heterocyclischen Arylrestes s5.nd z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalky1 oder gegebenenfalls
veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto. . < ■
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Niederalkylen alk ist vorzugsweise unverzweigtes Niederalkylen
und in erster Linie Aethylen, sowie 1,3-Propylen, kann
aber auch verzweigtes Niederalkylen, wie 1,2-Propylen, 1,2- oder
2,3-Butylen sein.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten
vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; substituiertes
Niederalkyl ist insbesondere entsprechendes Methyl oder 1- oder 2-Aethyl.
Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methallyl
oder 3,3-Dimethylallyl.
Niederalkinyl ist insbesondere Propargyl.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy,
Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.
Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy.
Niederalkenyloxy ist z.B. Allyloxy, 2- oder 3-Methallyloxy
oder 3,3-Dimethylallyloxy.
Niederalkinyloxy ist insbesondere Propargyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio.
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Halogen ist vorzugsweise Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl
oder Aethoxycarbonyl.
Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist z.B. Carbamoyl, oder N-Niederalkyl- oder N.N-Diniederalkylcarbamoyl,
wie N-Methy1-carbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl,
N-Aethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl.
Niederalkanoylamino ist z.B. Acetylamino oder Proplonylamino.
Niederalkoxycarbonylamino ist z.B. Me thoxycarbonylamino
oder Aethoxycarbonylamino.
Gegebenenfalls substituiertes Ureido ist z.B. Ureido oder 3-Niederalkyl- oder 3-Cycloalkyl-ureido, worin Cycloalkyl
z.B. 5-7 Ringglieder hat, z.B. 3-Methylureido, 3-Aethylureido
oder 3-Cyclohexylureido.
N-Niederalkylamino und Ν,Ν-Diniederalkylamino sind
z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino.
Hydroxyniederalkyl ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Hydroxyäthyl.
Niederalkoxyniederalkyl ist vorzugsweise Nieder-
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deralkoxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxyäthyl,
z.B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxy-äthyl
oder 2-Aethoxy-äthyl.
Halogenniederalkyl ist vorzugsweise Halogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.
Niederalkanoylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkanoylaminomethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkanoylamino-äthyl,
z.B. Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl
oder 2-Propionylamino-äthyl.
Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxycarbonylaminomethyl, oder 1- und in erster
Linie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl,
2-Methoxycarbonylamino-äthyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-äthyl.
Phenylniederalkoxy ist insbesondere Benzyloxy, kann aber auch 1- oder 2-Phenyläthoxy sein.
Niederalkoxyniederalkoxy ist u.a. Niederalkoxymethoxy oder 1- und insbesondere 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. Methoxymethoxy,
2-Methoxy-äthoxy oder 2-Aethoxy-äthoxy.
Niederalkylthioniederalkoxy ist insbesondere Niederalkylthiomethoxy
oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkylthioäthoxy,
z.B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Aethylthio-äthoxy.
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Halogenniederalkoxy ist insbesondere 2-Halogenäthoxy,
z.B. 2-Chloräthoxy.
Niederalkanoylniederalkoxy ist z.B. Niederalkanoylme-
thoxy oder 1- oder 2-Niederalkanoyläthoxy, z.B. Acetylmethoxy.
Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze, wie ihrer Säureadditionssalze und in erster Linie ihrer pharmazeutisch
verwendbaren, nicht toxischen Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Salze sind z.B. solche mit anorganischen
Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. ChlorwasserstoffsMure
oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure,
oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatische!!, aromatischen oder
heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-,
Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansul-
fon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Toluolsulfon-,
Naphtha1insu1fön- oder Sulfanilsäure.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren, wie Racematen, oder
von reinen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe
in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt. Zusätzlich bewirken die neuen Verbindungen
eine Antitachycardie, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von etwa
0,3 bis etwa 10j^/ml am Meerschweinchen-Herzen (Langendorff-Präparat)
, und eine a-Sympathicolyse, z.B. in i_n vitro Versuchen
bei Konzentrationen von etwa 0,001 bis etwa 0,1^*7ml an der
Ratte (isoliertes perfundiertes Mesenterialarterienpräparat; nach
einer Modifikation der Methode von McGregor, J. Physiol., Bd. 177, S. 21 (1965)). Die neuen Verbindungen können daher
als Antihypertensiva, Antitachycardica und a-Sympathicolytica verwendet werden. Ferner können die neuen Verbindungen als
Ausgangs- oder Zwischenprodukte flir die Herstellung anderer,
insbesondere therapeutisch wirksamer, Verbindungen dienen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, und R2 je gegebenenfalls substituiertes
mono- oder bicyclisches, carbocyclisches Aryl oder gegebenenfalls substituiertes, monocyclisches Heteroaryl oder Benzo.-heteroaryl
mit 1 oder 2 Ringstickstoffatomen bedeuten, V7obet Substituenten von carbocyclischen! Aryl gegebenenfalls substi-
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tulertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl,
Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl,
Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl,
Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy,
Hydroxyniederrilkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy,
Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy,
Niederalkylthio,oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder
Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro und/oder gegebenenfalls
substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino
Ν,Ν-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylam5.no,
Ureido, 3-Niederalkylureido oder 3-Cycloalkylureido, sind und Substituenten von heterocyclische™
Aryl oder Benzoaryl gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes
Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy, Niederalkylthio,und/oder
Halogen, sind, und alk die oben gegebene Bedeutung hat, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in
erster Linie pharmazeutisch verv;endbare, nicht-toxische Säureadditionssalze
davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen
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der Formel I, worin R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxyniederalkyl, wie 2-Niederalkoxy-äthyl,
z.B. 2-Methoxy-äthyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl,
wie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. 2-Methoxycarbonylamino-äthyl,
Nlederalkenyl, z.B. Allyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy,
Niederalkoxyniederalkoxy, wie 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B.
2-Methoxyäthoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, wie 2-Niederalkylthio-äthoxy,
z.B. 2-Methylthioäthoxy, Niederalkanoylniederalkoxy,
wie Niederalkanoylmethoxy, z.B. Acetylmethoxy, Niederalkenyloxy,
z.B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z.B. Propargyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Halogen, z.B. Chlor oder
Brom, Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-
oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl oder
Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Cyan, Nitro, Niederalkanoylamino, z.B.
Acetylaniino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino,
3-Niederalkylureido, z.B. 3-Methylureido, und/oder 3-Cycloalkyl-ureido,
z.B. 3-Cyclohexylureido, substituiertes Phenyl, Naphthj'l oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl,
Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom,
substituiertes Diazaaryl mit sechs Ringgliedern, z.B.
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Pyrazinyl, darstellt, R2 fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl,
z.B. Methyl, Halogenniederalkyl, z.B. Trifluormethyl, Niederalkoxy,
z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Kiederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycar-
bonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- oder
Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl oder
N,N-Dimethylcarbamoyl, Nitro und/oder Ν,Ν-Diniederalkylamino,
z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino, substituiertes Phenyl oder Naphthyl. oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl,
Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes monocyclisches oder bicyclisches
Mono- oder Diazaaryl, wie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Chinolinyl oder Isochinolinyl, z.B. 4-Chinolinyl oder 1-Isochinolinyl,
Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl,
z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl,
oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, steht, und alk Nieder-
alkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden .Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, z.B.
Aethylen oder 1,3-Propylen, und Salze, insbesondere Ssureadditionssalze,
in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
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Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R, fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B.
Methyl, Kiederalkenyl, z.B. Allyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy, Niederalkanoylniederalkoxy,
z.B. Acetylmethoxy, Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z.B. Propargyloxy, Halogen,
z.B. Chlor oder Brom, und/oder Cyan substituiertes Phenyl, wobei ein Substituent irgendeine Stellung, vorzugsweise jedoch
die ortho-Stellung zum Verknlipfungsringkohlenstoffatom des
Phenylrestes einnehmen kann, oder fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio.
z.B. Methylthio oder Aethylthio, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes 2-Pyrazinyl steht, wobei
ein Substituent irgendeine Stellung, vorzugsweise jedoch die ortho-Stellung zum Verknlipfungsringkohlenstoffatom des
Pyrazinylrestes einnehmen kann, und R^ gegebenenfalls durch
Niederalkyl, z.B. Methyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, ferner durch
Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy· carbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, Nitro und/oder
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Ν,Ν-Diniederalkylamino, z.B. Dimethylami.no oder Diäthylamino,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy,
und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner fUr entsprechendes Pyri-
midinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z.B.
3-Pyridazinyl, oder 2-Pyrazinyl steht, und alk Niederalkylen
mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome
durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, z.B. Aethylen oder 1,3-Propylen, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze,
in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, fUr Phenyl steht, das in ortho-Stellung
durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkenyl-
oxy, z.B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z.B. Propargyloxy,
Niederalkanoylniederalkoxy, z.B. Acetylmethoxy, Halogen,
z.B. Chlor oder Brom, oder Cyan substituiert ist, I^ für
gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Trifluormethyl,
Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl,
Carbamoyl, Nitro und/oder Diniederalkylamino,
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- Ul.-
z.B. Dimethylamino, substituiertes Phenyl oder fUr gegebenenfalls
durch Niederalkyl, z.B. Methyl, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl,
steht, und alk Aethylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare,
nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen
der Formel I, v/orin R, für Phenyl steht, das in ortho-Stellung
durch Niederalkyl·, z.B. Methyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl,
Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Halogen, z.B. Chlor oder
Brom, Cyan oder insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiert ist, R gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B.
Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy. oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl, oder Pyridyl, insbesondere
4-Pyridyl, bedeutet, und alk Aethylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch
verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man z.B. eine Verbindung der Formel
R1-O-X1 (II)
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
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(III)
oder einem Salz davon umsetzen, worin einer der Reste X- und X9
Wasserstoff bedeutet und der andere dem Rest der Formel
f3
- CH2 - CH - CH2 - X4 (IV)
entspricht, worin X^ fUr eine freie Hydroxylgruppe steht und
X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder worin X- und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden, und,
wenn erwUnscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der For:nel I umwandelt, und/oder, wenn erwUnscht.,
eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz Überfuhrt, und/ oder, wenn er\vUnscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung
oder in ein anderes Salz Überführt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren
auftrennt.
So kann man bei der obigen Reaktion z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel
ΧΙ3
R1 - 0 - CH2 - CH - CH2 - X4 (Ha)
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mit einer Verbindung der Formel
.alk
HN V-N Jl-R9 (HIa),
oder dass man eine Verbindung der Formel R1-OH (HIb) mit
einer Verbindung der Formel
- CH2 - CH - CH2 - N V-N N-R2 (Hb)
umsetzt, worin entweder X- für freies Hydroxy und X, fUr eine
reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe stehen, oder worin Xo und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe X/
ist eine, durch eine starke, anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff
säure , Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure,
ferner Schwefelsäure oder durch eine organische Sulfonsäxire,
wie eine aromatische Sulfonsäure, Benzolsulfonsaure, 4-Bromben·
zolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.
So steht X, insbesondere für Chlor oder Brom, ferner Jod, falls es nicht zusammen mit X« eine Epoxy-Gruppierung bildet.
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ar
Die obige Umsetzung wird in Üblicher Weise durchgeführt.
Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial· der Formel· Ha wird vorzugsweise in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmitteis und/oder mit einem
Ueberschuss der basischen Verbindung der Formel· IHa gearbeitet
Falls man einen reaktionsfähigen Ester der Formel Hb
als Ausgangsmaterial verwendet, -wird die Verbindung der Formel
IHb vorzugsweise in Form eines Salzes, wie eines Metall·-, insbesondere Al·kal·imetall·-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalzes,
eingesetzt, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmitteis, welches mit
der Verbindung der Formel· IHb ein Salz zu biiden vermag,
wie einem Al·kal·imetal·l·-niederal·kanoat.
Die obige Reaktion wird in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit eines, vorzugsweise inerten, Lb'sungs-
oder Verdlinnungsmitteis, und, wenn notwendig, unter KUhlen
oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 00C
bis etwa 1500C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in
einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden. So kann man z.B. Piperidin-4-on,
worin die sekundäre Aminogruppe gegebenenfaHs in an sich bekannter Weise, z.B. durch einen Benzyirest oder
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einen leicht abspaltbaren Acylrest geschlitzt sein kann, mit
einem Diamin der Formel H^N-alk-HN-I^ (V) umsetzen und gleichzeitig
oder nachträglich mit einem geeigneten Reduktionsmittel, V7ie
katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder einem Hydridreduktionsniittel,
z.B. Natriumcyanborhydrid, behandeln. Im so erhältlichen Zwischenprodukt bildet man den 2-Oxo-l,3-diazacycloalkanrest , z.3
durch Behandeln mit einem geeigneten reaktionsfähigen Kohlensäurederivat, wie Diniederalkylcarbonat oder Phosgen; falls
notwendig, kann eine N-Schutzgruppe in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Ein so erhältliches
Ausgangsmaterial der Formel IHa kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester
eines 2,3-Epoxy-l-propanols, wie einem 2,3-Epoxy-l-propylhalogenid,
und, falls erwünscht, durch nachträgliches Umsetzen mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, in
ein Ausgangsmaterial der Formel Hb umgewandelt werden.
Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel
R1-O- CH9 - CH - CII9 - N V-n' N - R9 (Vl)
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worin X^ einen in Hydroxy UberfUhrbaren Rest darstellt, X1. in
Hydroxy überfuhrt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte
durchfuhrt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel VI ist Xr
insbesondere eine veresterte Hydroxygruppe und in erster Linie Acyloxy, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen
Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, oder einer aromatischen Carbonsäure,
z.B. Benzoyl, darstellt.
Die UeberfUhrung von X1- in Hydroxy wird mittels
Hydrolyse vorgenommen, wobei man in einem alkalischen oder sauren Medium arbeiten kann. Sie wird in Ab- oder Anwesenheit
von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, und, wenn notwendig,
unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 00C bis etwa 12O°C, in einem geschlossenen Gefäss
und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI können z.B. erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel Ha,
worin X3 für Hydroxy steht und X^ eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxygruppe bedeutet, X3 in eine, in Hydroxy UberfUhrbare
Hydroxygruppe, z.B. durch Acylieren mit einem reaktions·
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fähigen Derivat, wie einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid, einer organischen Carbonsäure, in Acyloxy Überführt und das
so erhältliche Zwischenprodukt, vorzugsweise im Ueberschuss, mit einer Verbindung der Formel IHa umsetzt.
Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel
OH
R1-O- CH0 - CH - CH9 - !Γ V-N N - R9 . Χυ (VII)
worin X^ ein Anion bedeutet, den Pyridiniumring zum Piperidinring
reduziert, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrens· schritte durchführt.
Ein Anion Xw ist insbesondere dasjenige einer Säure,
vorzugsweise einer Mineral-, wie Halogenwnsserstoff-, z.B.
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer geeigneten organischen
Carbon- oder Sulfonsäure.
Die obige Reduktion kann in Üblicher Weise, vorzugsweise
mittels katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff
in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.B.
eines Schwermetall-, z.B. Palladium-, Platin- oder Raney-Nickel-Katalysators, oder durch Behandeln mit nascierendem
Wasserstoff, wie durch Behandeln mit einem Alkalimetall, z.B.
Natrium oder Kalium, in Gegenwart eines Alkohols, wie Nieder- . alkanol, z.B. Aethanol oder n-Butanol, durchgeführt werden.
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Dabei kann die Reduktion, bei welcher darauf geachtet wer
den muss, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden
auch stufenweise erfolgen, da als Zwischenprodukte teilweise gesattigte
Pyridin-, z.B. 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridinverbindungen gebildet werden können, die beim Behandeln mit dem gleichen Reduktionsmittel,
gegebenenfalls unter anderen Bedingungen, oder mit einem anderen Reduktionsmittel in die gewünschten Piperidinverbindungen
Übergeführt werden können.
Die obige Reaktion wird in Abwesenheit und insbesondere in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und,
wenn notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 00C und etwa 1200C, in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durch geführt .
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. 4-Amino-pyridin mit einer
Verbindung der Formel Hal,-alk -C(=0)-NH-R2(VIII) (die man z.B.
durch Behandeln einer Aminoverbindung der Formel H2N-R2 (IX)
mit einem Säurehalogen id der Formel Hai,-alk -C (=0)-HaI2 (X)^
worin Hai. und Hai« je ftir Halogen, z.B. Chlor, stehen) umsetzt
und alk dem um ein Kettenkohlenstoffatom verkürzten Niedero
alkylenrest alk entspricht. Im so erhältlichen Zwischenprodukt
der Formel 0
Il
im - R2 (χι)
wird die Carbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid,
zur Methylengruppe reduziert und der 2-Oxo-l,3-
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diazacycloalkanring, z.B. durch Behandeln mit Phosgen, gebildet.
nie so erhältliche 4-(2-Oxo-3-R2-l,3-diazacycloalk-l·
yl)-pyridinverbindung wird dann mit einer Verbindung der Formel Ha, worin X~ flir Hydroxy und X^, für eine reaktionsfähige
veresterte Hydroxygruppe, insbesondere Halogen, stehen, umgesetzt.
Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls
erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel
on alk
R1 - O - CH0 - CH - CH9 -N V-N N- R9 (XII)
1 Z L ν / ι j ζ
6 Λ-j /
worin einer d?r Reste X^ und X7 für Wasserstoff steht und
der andere den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, den 2-Oxo-l,3~diazacycloalkanring durch Ringschluss
bildet, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensstufen durchfuhrt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel XII bedeutet der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats den entsprechenden
Rest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl,
z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbony1, eines Kohlensäurehalbhalogenids,
z.B. Chlorcarbonyl oder Bromcarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbami.ds, z.B. Carbamoyl.
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Der Ringschluss wird in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, in
Gegenwart eines, vorzugsweise basischen, Kondensationsmittels,
V7ie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbo·
nats, -hydrogencarbonats oder -niederalkanoats, sov;ie einer organischen Base, wie eines tert.-Amins oder einer Base vom
Pyridintyp, unter Klihlen oder vorzugsweise Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -f2O°C bis etAi7a 15O°C, ir.
einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial· der Formel XII wird nach an sich bekannten Methoden und vorzugsweise iji situ hergestellt,
indem man eine Verbindung der Formel XII, worin X,- und X7 flir Wasserstoff stehen, mit einem reaktionsfähigen
Derivat der Kohlensäure umsetzt. Reaktionsfähige Derivate der Kohlensäure sind entsprechende Ester, wie Diniederalkylcarbonat,
z.B. Diäthylcarbonat, oder Halogenide, z.B. Phosgen, ferner Amido, z.B. Harnstoff oder Carbonyldiimidazol, sowie
auch Haloger.kohlensäureester, wie Chlorkohlensäure-niederalkylester,
z.B. Chlorkohlensäureisobutylester, oder Carbarninsäurehalogenide,
z.B. -chlorid.
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Die Umsetzung wird in Üblicher Weise durchgeführt,
normalerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
vorzugsweise eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen
oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Toluol, ferner eines Amids oder Nitrils, z.B. Dimethylformamid,
Dimethylacetarcid oder Acetonitril, oder eines cycloaliphatIschen
Aethers, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, besonders
eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetalloder
Erdalkalinietallhydroxids, -carbonat oder -hydrogencarbonats,
z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Alkalimetallniederalkanolats,
z.B. Natriumacetat, oder eines Alkalimetal1-niederalkanolats,
z.B. Natriummethanolat oder Kalium-tort.-butanolat,
oder einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie
eines Triniederalkylamins, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin, vorgenommen.
Eine Verbindung der Formel XII, worin X,- und X7 flir
Wasserstoff stehen, kann man z.B. erhalten, indem man Piperidin-4-on
mit einer Verbindung der Formel Ha, worin Xo Hydroxy bedeutet,
und X, flir eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere Halogen, steht, umsetzt und anschliessend das Zwischenprodukt
mit einem üiamin der Formel V unter gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie
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katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, z.B. Matriunicyanborhydrid, reagieren
lässt.
Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls
erhalten v/erden, wenn man in einer Verbindung der Formel
OH
R1 - 0 - CH2 - CH - CH2 - N V-N. }} - R2 (XIIT.)
R1 - 0 - CH2 - CH - CH2 - N V-N. }} - R2 (XIIT.)
worin Xg einen in Oxo überfuhrbaren Rest darstellt, XR in Oxo
Überfuhrt, und, wenn erwUnscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt.
Der Rest X0 ist z.B. Imino. Ein entsprechendes Aus-
gangsmaterial der Formel XIII kann man durch Hydrolyse, vorzugsweise
in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in die entsprechende Verbindung
der Formel I Überfuhren.
Die obige Reaktion wird in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und,
wenn notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 00C bis etwa 1500C, in einem
geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
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Die Ausgangsstoffe der Formel XIII können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Behandeln einer
Verbindung der Formel XII, worin jeder der Reste X, und X7
fUr Wasserstoff steht, mit einem HaLogencyan, z.B. Broncyan,
vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten, z.B. basischen Kondensationsmittels, unter gleichzeitigem oder nachträglichem
Ringschluss zum 2-Imino-l,3-diazacycloalkanring des Ausgangsmaterials
der Formel XIII.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in an sich bekannter Weise Substituenten abspalten,
einfuhren oder umwandeln.
So kann man in Verbindungen der Formel I mit ungesättigten
Substituenten, z.B. Niederalkenyl, Niecleralkenyloxy
oder Niederalkinyloxy, diese durch geeignete Reduktionsmethoden zu entsprechenden gesättigten Verbindungen oder,
im Fall von Substituenten mit einer Dreifachbindung, zu Verbindungen mit einer Doppelbindung reduzieren. Dabei verwendet
man als Reduktionsmittel vorzugsweise katalytisch aktivierten Wasserstoff, im Fall einer Dreifachbindung auch ein chemisches
Reduktionsmittel, wie Natrium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak.
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Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, die als Substituenten eines aromatischen Restes
Halogen, wie Brom oder Jod, enthält, dieses z.B. durch Behandeln mit Trifluormethyljodid in Gegenwart von Kupferpulver
und eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Acetonitril, durch Trifluormethyl
ersetzen.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann man eine
a-Phenylniederalkylgruppe, z.B. in Benzyloxy, durch Behandeln
der entsprechenden Verbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspalten und durch Wasserstoff, z.B. eine Benzyloxygruppe
durch Hydroxy, ersetzen.
Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, die Hydroxy oder Mercapto in der Form einer primären Carbinol-
oder einer phenolischen Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, dieses, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform,
durch Behandeln mit einem reaktionsfälligen Ester eines Alkohols, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalogenid,
in veräthertes Hydroxy oder Mercapto umwandeln. Zudem kann man Hydroxy in einem Hydroxyniederalkyl- oder
Hydroxyniederalkoxy-Substituenten, Üblicherweise in Form einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, mit einem Alkohol,
z.B. Niederalkanol, oder einem Mercaptan, z.B. Niederalkylmer-
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captan, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, das z.B. einen Alkohol oder ein Mercaptan in eine Metallverbindung
Überzuführen vermag, umsetzen und so zu Verbindungen
der Formel 1 gelangen, die entsprechend veräthertes Hydroxy- oder Mercapto-niederalkyl bzw. -niederalkoxy aufweisen.
In einer Verbindung der Formel I kann man eine Propargyloxygruppe, z.B. durch Hydratisierung in saurem
Medium und in Gegenwart eines Quecksilber-ll-salzes, z.B. durch
Behandeln mit einer wässrigen Mineralsäure, z.B. verdünnter
Salz- oder Schwefelsäure, in Gegenwart von Quecksilber-II-chlorid,
in die Acetcnyloxygruppe umwandeln.
Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, die als Substituenten verestertes Carboxyl oder Nicderalkoxycarbonylamino
enthält, dieses, z.B. durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin, vorzugsweise mit einem Ueberschuss davon
und bei erhöhter Temperatur, in amidiertes Carboxyl bzw. gegebenenfalls substituiertes Ureido Überfuhren.
Man kann auch in einer Verbindung der Formel I1
die primäres Amino als Substituenten enthält, dieses substituieren; so kann man Amino,z.B. durch Behandeln der Amino-Verbindung
mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid, z.B. einem entsprechenden
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Chlorid, falls notwendig in Gegenwart eines basischen Mittels, acylieren.
Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls
gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge und in Üblicher Weise, z.B. in An- oder Abwesenheit von Lösungs-
oder Verdünnungsmitteln, falls notwendig, in Gegenwart von Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, unter Kühlen
oder Erwärmen·in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer
Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls
von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter
Weise in die freioi Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze
z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, inkl. geeigneten Ionenaustauschern. Andererseits können erhaltene
freie Verbindungen,ζ.B, durch Behandeln mit organischen oder
anorganischen Sauren, Salze bilden. Ferner kann man erhaltene Salze,
Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Schwermetallsalzen
oder Anionenaustauschorn, in andere Salze überführen.
Die oben genannten Salze oder andere Salze der neuen Verbindungen der Formel I, wie z.B. die Pikrate, können auch
zur Reinigung der erhaltenen, freien Basen dienen, indem man die
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freien Basen in Salze Überfuhrt, diese abtrennt und aus den
Salzen wiederum die Basen Sireimacht. Infolge der engen Beziehungen
zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend
unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls
auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der V7ahl der
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form der Raceinate oder
der optischen Antipoden vorliegen.
Erhaltene Rncern:: te lassen sich nach bekannten Methoden
in die optischen Antipoden auftrennen, beispielsweise
durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel,
mit Hilfe von Miicroorgorilsir.vn oder durch Umsetzen mit
einer, mit der racerai sehen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven
Säure und Trennen der auf diese Weise erhaltenen Sal:.',e, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren
Salze, aus denen die freien Antipoden durch Eim.irkun;
geeigneter Mittel freigesetzt werden, können.Besonders geeignete,
optisch aktive Säuren sind ζ .)>. die D- und L-Formen von
V?einsnure, Di-Toluy !.weinsäure , Aepfelsäure, Mandelsäure,
Camphersulfonsäuire oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfarmen
des Verfahrens, nach denen man von einer, auf irgend-
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einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfanrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht,
oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskon-ponente
gegebenenfalls in Form eines Derivates, z.B. eines Salzes vorliegt.
Zweckmhssig verwendet man für die Durchfuhrung der
erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu
den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen
Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z.B, in Form pharmazeutischer
Präparate Verwendung finden, welche eine pharr.iakologisch
wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusr.mvr.en mit anorganischen oder organischen, festen oder
. flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren 'filterstoff cn enthalten.
die sich zur enteralcn, z.B. oralen, oder parenteral en Verabreichung
eignen. So verwendet man Tabletten oder Golatinekapseln,
welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln,
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z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose
und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde,
Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiuir.-
oder Calciuir.stearat, und/oder Polyathylenglykol, aufweisen.
Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluir.iniumsilikat,
Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Katriiiivicarboxyrr.erhylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erv.-i.in seht, Sprengraittel, z.B. Starken, Agar,
Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder
Brauseniischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacks
toffe und SUssmittel aufweisen. Ferner kann man die
neuen pharr.v?.kologisch wirksamen Verbindungen in Form von
parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslosungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotoni·
sehe, wässrige Lösungen oder Suspensionen, .wobei diese z.B.
bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusairanen ir.it einem Trägermaterial, z.B. Mannit,
enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder
Jlilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder
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Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung
des osir.otischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn
erwünscht, weitere pharrnakologisch wirksame Stoffe enthalten
können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lb'sungs-
oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten
von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%,
Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsv.'eise, Spezies, Alter und/oder individuellem
Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen
bei oraler Applikation zwischen etwa 1 mg und etwa 15 mg fur
WarmblUter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Zu einer Emulsion von IO g 1- [2-Hydroxy-3- (2-methoxyphcnyloxy)-propyl]-4-(2-anillno-aethylamino)-piperidin
in 60 ml Toluol und 37,5 rnl einer 3-n .wässrigen Kaliumhydroxidlb'sung
tropft man unter starkem Rühren bei 5° bis 10° Reaktionsternperatur innerhalb von 1-1/4 Stunden eine Lösung
von 117 ml einer 207oigen Phosgenlösung in Toluol. Danach
werden bei gleicher Reaktion;; temperatur innerhalb einer halben Stunde 35,5 ml einer 6 -n.wässrigen Kaliumhydroxidlösung
zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei 5° bis 10° und 20 Stunden bei Raumtemperatur vielter, filtriert ab und behandelt
den kristallinen FilterrUckstand mit Toluol. Nach Umkrisitiillisieren
aus Isopropanol. erhält man das 1- \l-[2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy)-propyl]
-4-piperidyIj-3-pheny1-imidazolidin-2-on-hydrochlorld
in Form von weissen Kristallen,Smp. 185-187°. Das Salz kann z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Katriur-ihydroxidlösung
in die freie Verbindung übergeführt werden.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt",
werden:
Ein Gemisch von 20 g des Hydrats von 4-Piperidon-hydrochlorid,
46,8 g 1- (2-llethoxy-phenyloxy) -2 , 3-epo::y-propan, 18 g Kaliuiricarbonat
und 250 ml Isopropanol· wird 6 Stunden bei 60° ileaktionr»-
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temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird die Suspension filtriert
und das Fi.ltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand löst man in 100 ml 6-n.Salzsäure und
wäscht viermal mit je 75 ml Essigsäureäthylester. Die wässrige saure Lösung wird mit einer 2-n.Natriumcarbonatlösung auf
pH 10 gestellt und dreimal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat
und dampft unter vermindertem Druck ein. Den roten Rückstand löst man in Methanol und kocht 30 Minuten unter Zusatz
von Aktivkohle. Man filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt
und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petrol-· äther umkristallisiert; man erhält so das 1-[2-llydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-piperidin-4-on,
F. 77-78°.
Eine Lösung von 16,7 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl]-piperidin-4-on
und IC,5 g N-(2-Aminoäthy])-anilin in 250 ml Methanol wird unter Zusatz von 1 g eines 5%-igen
riatin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent
Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr
bei 0,3 mm Hg. und 120° Ofentemperatur vom Überschüssigen
Ausgangsmaterial befreit. Als Destillationsrückstand erhält man
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auf diese Weise das 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-(2-anilino-äthylamino)-piperidin,
das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Zu einem Gemisch von 31,5 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl)-4-[2-(4-pyridyl-amino)-äthy]amino!-piperidin
in 300 ml Toluol und 126 ml einer 3-n.wässrigen Kaliumhydroxidlösung
tropft man unter RUhren bei 5 bis 10° Reaktionstemperatur
innerhalb einer Stunde 392 ml einer etwa 207o-igen Phosgenlösung
in Toluol. Danach werden bei gleicher Temperatur innerhalb von 30 Minuten 120 ml einer 6-n.wässrigen Kaliumhydroxidlösung
zugetropft. Man lasst noch 30 Minuten bei 10° und 20 Stunden
bei Raumtemperatur ausrUhren. Man trennt die wässrige saure Phase ab, dampft sie auf ein Volumen von etwa 50 ml ein und
stellt mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung alkalisch. Die Emulsion extrahiert man viermal mit je 75 ml
Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand
chromatographiert man an 800 g Kieselgel, wobei man ein 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Methanol als Eluiermittel
verwendet. Das gereinigte 1-£ 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylJ
-3-(4-pyridy1)-imidazolidin-2-on
wird in Methanol aufgenommen und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Die saure
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Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wird mit Toluol behandelt und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das l-£l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propylJ-4-piperidyl\
-3-(A-pyridyl) · imidazolidin-2-on-dihydrochlorid in der Form des Hemihydrats,
Smp. 230-234°.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 38,9 g 4-Brom-pyridin-hydrochlorid und 480 g Aethylendiamin wird unter RUhren 13 Stunden zum Rückfluss
gekocht. Danach dampft man unter vermindertem Druck ein,
behandelt den Rückstand mit Toluol und dampft wiederum ein. Den Rückstand stellt man mit einer konzentrierten wässrigen
Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert fünfmal mit je
75 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte trocknet man
mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid
erhält man das 4-(2-Aminoäthylamino)—pyridin als hellgelbes
Kristallisat, Smp. 120-121°.
Eine L'dsung von 27,9 g 1- (2-Hydroxy-3- (2-methoxyphenyloxy)
-propyl ]- piperidin-4-on und 22,8 g 4-(2-Aminoäthylarnin
pyridin in 250 ml Methanol wird unter Zusatz von 2 g eines Platin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent
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Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand löst man in
500 ml Methylenchlorid, wäscht dreimal mit je 150 ml Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft unt er vermindertem Druck
ein. Man erhalt so das 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-pyr
idyl -amino )-ä thy lamino] -piperidin, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.
Zu einer Emulsion von 56 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-chloranilino)-aethylai'iino]-piperidin
in 340ml Toluol und 200 ml einer 3-n. wässrigen Kaliumhydroxidlösung tropft
man unter starkem RUhren bei 5° bis 10° Reaktionstemperatur innerhalb von 1 3/4 Stunden 630 ml einer 20 7oigen Phosgenlb'sung
in Toluol. Danach werden bei gleicher Reaktionstemperatur innerhalb einer halben Stunde 193 ml einer 6-n. wässrigen Kaliumhydroxidlösung
zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei 5° bis 10° und 20 Stunden bei Raumtemperatur weiter und dampft dann ein.
Den Rückstand stellt man mit 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert fünfmal mit je 100 ml Methylenchlorid.
Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Methanol
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und kocht 30 Minuten unter Zusatz von Aktivkohle. Man filtriert und dampft das FiItrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wird mit Toluol behandelt und aus Isopropanol umkristallisiert, man erhalt so das l-{l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylj-3-(4-chlor-phenyl)-imidazolidin-2-on
vom Smp. 136-137°.
Das als Auegangsstoff verwendete 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-chloranilino)-aethylamino]-piperidin
kann auf folgende Weise hergestellt werden.
Ein Gemisch von 38 g p-Chloranilin und 31 g 2-Bromaethylamin-hydrobromid
wird unter Rlihren auf 70° erwärmt. Nach 30 Minuten gibt man 75 ml Diaethylketon zu und kocht vier
Stunden unter" Rlickfluss. Die schwarze Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand stellt man mit
2-n. Sodalösung alkalisch und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und
dampft unter vermindertem Druck ein. Das verbleibende OeI wird unter Vakuum fraktioniert destilliert, und man erhält so das
l-(4-Chlorphenyl)-aethylen-diamin vom Kp. 130-135°. (1,5 mm Torr).
Eine Lösung von 33,5 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl]-piperidin-4-on
und 20,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-aethylen-diamin in 300 ml Methanol werden unter Zusatz von 1,5 g
eines 5%igen Platin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck
hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat
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unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Behandeln des RUckstandes
mit Toluol erhalt man als rötliches OeI das 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-chloranilino)-amino]-piperidin,das
ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Ein Gemisch von 17,9 g 1-[4-Methoxy-phenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon
und 11,7 g 1-(2-Methoxy-phenyloxy)-2,3-epoxypropan
in 200 ml Isopropylalkohol wird 6 Stunden unter RUckfluss gekocht. Danach wird mit 5-n. methanolischer Salzsäure
sauer gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Behandeln mit Toluol von noch anhaftender
Feuchtigkeit befreit. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle, erhält man
als weisses Kristallisat das l-{l-[2-H>droxy-3-(2-methoxy-phenoxy)·
propyl]-4-piperidylj-3-(4-methoxy-phenyl)-iniidazolidin-2-onhydrochlorid
vom Smp. 214-215°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Ein Gemisch von 61,5 g 4-Methoxy-anilin und 51,3 g
2-Bromaethylamin-hydrobromid in 125 ml Methylethylketon wird
Stunden unter Rlihren am RUckfluss gekocht. Danach wird die dickflUssige
Suspension unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand suspendiert man in 150 ml
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Isopropanol, filtriert ab und wascht das Nutschgut noch dreimal
mit je 50 ml Isopropanol und zweimal mit je 50 rnl Diaethylaether.
Das Kristallisat wird mit wässriger cone. Ammoniaklösung alkalisch
gestellt und fünfmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem
Druck ein. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Anreiben, und man erhält auf diese Weise das l-(4-Methoxy-phenyl)-aethylen-diamin
vom Smp. 64°.
Eine Lösung von 33 g l-Benzyl-4-piperidon und 29 g
l-(4-Methoxy-phenyl)-aethylendiamin in 310 ml Methanol werden
unter Zusatz von 1 g eines 5%-igen Platin-Kohle Katalysators bis
zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert
und das Filtrat eingedampft. Nach Behandeln des Rückstandes mit Toluol erhält man als gelbliches OeI das l-Benzyl-4-[2-(4-methoxyanilino)-aethylamino]-piperidin,
das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
In ein Gemisch von 63 g l-Benzyl-4-[2-(4-methoxyanilino)-aethylamino]-piperidin
in 570 ml Toluol und 285 ml einer 3-n. wässrigen Kaliumhydroxidlösung werden unter starkem
RUhren bei 5° bis 10° Reaktionstemperatur innerhalb von 2 \
Stunden 87 g Phosgengas eingeleitet. Man lässt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und tropft dann bei leicht exothermer
Reaktion innerhalb von 15 Minuten 252 ml einer 6-n. wässrigen
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so
Kaliumhydroxidlösung zu. Man lässt das Reaktionsgemisch weitere
20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach trennt man die organische Phase ab und extrahiert die alkalische wässrige
Phase noch zweimal mit je 100 ml Toluol. Die organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält so das 1-(l-Benzyl-4-piperidyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on
vom Smp. 144-147°.
Ein Gemisch von 44 g 1-(l-Benzyl-4-piperidyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on,
320 ml Methanol, 130 ml Wasser und 12 g cone, wässriger Salzsäurelösung wird unter Zusatz
von 10 g eines Palladium-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei 30° bis 40° und unter unter
Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand
stellt man alkalisch mit cone, wässriger Ammoniaklösung und extrahiert
fünfmal mit je 100 ml Chloroform. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der RUck·
stand wird mit Toluol behandelt und aus einem Gemisch von Isopropyl·
alkohol und Diaethylaether umkristallisiert; man erhält so das 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon vom Smp. 140°.
Ein Gemisch von 7,1 g 2-Methyl-4-(2,3-epoxy-propyl)-indol
und 9,6 g l-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazoli-
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dinon wird in 125 ml Isopropylalkohol gelöst und 6 Stunden unter
RUckfluss gekocht. Danach wird im Eisbad abgekühlt und abfiltriert
Das Kristallisat löst man in Methylakohol und stellt stark sauer mit 5-n. methanoliseher Salzsäure. Die saure Lösung wird eingedampft
und der kristalline Rückstand durch Behandeln mit Toluol von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Nach Umkristallisation
aus Methanol-Aether erhält man als weisses Kristallisat, das l-{l-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-lH-indol-4-yloxy)-propyl]-4-piperidylj-3-(4"methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on
7,27 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy-propoxy)-pyrazin und 7,35 g
l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon in 120 ml Isopropanol werden 24 Stunden bei ca. 20° gerlihrt. Nun wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert
aus Aether.
Man erhält 11,2 g 1-jl-[2-Hydroxy-3-(3-chlor-pyrazin-2-yloxy)-propyl]-4-piperidinyll3-phenyl-imidazolidin-2-on
vom Smp. 122-124°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 9,8 g N-Phenylaethylendiamin und 13,9 g l-Benzyl-4-piperidon werden
in 200 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 0,7 g Platin-Kohle Katalysator 5%-ig bei Raumtemperatur und unter Normaldruck
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hydriert. Nach ca. 3 Stunden ist die bezeichnete Menge Wasserstoff
aufgenommen . Das Reakuxonsgemisch wird durch Filtration
vom Katalysator getrennt: und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol-Wasser. Man erhält
21,4 g l-Benzyl-4-(2-phenylamino-ethylamino)-piperidin vom
Smp. 78-81°.
In eine Suspension von 10 g l-Benzyl-4-(2-phenylamino-1-äthylamino)-piperidin
in 100 ml Toluol und 48,5 ml 3n. Kalilauge werden während ca. 1 Stunde unter RUhren bei 5°-10° 15 g
Phosgen eingeleitet. Nach 2 Stunden rühren bei 5°-10° wird das Reaktionsgemisch mit 43 ml 6-uKalilauge alkalisch gestellt und auf
Raumtemperatur erhöbt. Darauf wird noch 15 Stunden bei Raumtemperatur
weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht und der Rückstand aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert. Man
erhä'lt 7,2 g 1-(l-Benzyl-4-piperidinyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon.
11,1 g l-(l-Benzyl-4-piperidinyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon werden in 85 ml Methanol, 34 ml Wasser und 3,2 ml
Salzsäure (chemisch rein) gelöst und unter Zusatz von 1,2 g Palladium-Kohle-Katalysator 5%-ig, bei Raumtemperatur und unter
Normaldruck hydriert. Nach ca. 15 Stunden ist die bezeichnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird durch
Filtration vom Katalysator getrennt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 2-n. Soda
versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden Uber Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
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Man erhalt 7,6 g l-(4-Piperidinyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon als farbloses OeI, das beim stehen lassen kristallisiert, Smp. 123-124°
10,1 g l-(l-[2 Hydroxy-3-(3-chlor-pyrazin-2-yloxy)-propyl]-4-piperidinyltj-3-phenyl-imidazol
idin-2-on (s. Beispiel 6) und 1,Al g Natriummethylat in 110 ml Methanol werden während
10 Stunden unter Rühren und unter RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand
wird in Essigsäureaethylester gelöst und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit
konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methylenchlorid-Aether.
Man erhalt 4,5 g 1-{_1- [2-Hydroxy-3- (3-methoxy-pyrazin-2-yloxy)-propyl]-4-piperidinyll-3-phenyl·iΓllidazolidin-2-on
vom Smp. 128-129°.
Das mit methanolischen Salzsäuren hergestellte Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aceton, Smp. 209°-210°.
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5 g 1- 1-[2-Acetoxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidyl
-3-phenyl-imidazolldin-l-on werden in 2-n. alkoholischer
Kaliumhydroxydlösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend dampft man zur
Trockne ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft.
Nach Zugabe von methanolischer Salzsäure kristallisiert
das l-£l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylv
-S-phenylirnidazolidin^-on-hydrochlorid aus,
das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 185-187° schmilzt.
5 g 1-|1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-pyridiniumV-3-phenyl-imidazolidin-2-on-bromid
werden mit 500 mg Natriumborhydrid in 55 ml eines Alkohol-Wasser-Gemisches
(1:1) bei Raumtemperatur wahrend 3 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene
eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester-Petrola'ther
um. Das so erhaltene 1-^1- [2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-(1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl(-3-phenyl-imidazolidin-2-on
wird in Alkohol gelöst und mit Platinoxid als Katalysator hydriert. Mach Aufnahme der
berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert
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und die Lösung zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von
methanolischer Salzsaure kristallisiert das 1-^1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]
-4-piperidylj| -3-phenyl-iinidazclidin·
2-on-hydrochlorid aus, das zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert
wird. F-185-187°.
Eine Lösung von 5 g 1-^1 - [2-Ilydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl]-4-piperidylj
-3-phenyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid
in 50 ml konz. Salzsaure und 50 ml Aethanol wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im
Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol
umkristallisert. Das l-[l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidyl
j -3-phenyl-imidazolidin-2-onhydrochlorid
schmilzt bei 185-187°.
19,6 g l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on werden mit 18,0 g l-(2-Methoxy-phenyloxy)-2,3~epoxy-propan
in 500 ml Isopropanol 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wird dann mit methanolischer Salzsäure sauer
gestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol zweimal kristallisiert. Das 1-Jl-[2-Hydroxy-3-(o-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-piperidyl^-3-phenyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
zeigt einen Smp. von 185-187°.
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Das als Ausgangsstoff verwendete l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-irTiidazolidin-2-on
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
120 g Phenyläthylendiamin und 164,4 g 1-Benzylpiperidon werden
in 600 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2 g 5 Z, bei 20-30° und Normaldruck, 11 Stunden bis zum Stillstand, hydriert
Der Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Mit Toluol wird das FlUchtige abgetrieben, und
den Rückstand in 300 ml Aethanol gelöst und mit 150 ml Wasser zum kristallisieren gebracht. Bei 5-10° werden die Kristalle
abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Aethylakohol Wasser (2:1) gewaschen und getrocknet. Das so synthetisierte l-Benzyl-4-(anilino-athylamino)-piperidin
zeigt einen Smp. von 88-91°.
200 g l-Benzyl-4-(anilino-athylamino)-piperidin
und 2000 ml Toluol und 1940 ml Kalilauge werden vorgelegt. Mit einem Eis-Methanol-Gemisch wird die Temperatur zwischen
5° und 10° gehalten, wahrend innerhalb 3 Stunden 300 g Phosgen eingeleitet wird. Anschliessend wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur ausgerlihrt. Mit einem Eisbad wird während des Zutropfens von 860 ml 6-n. Kalilauge die Temperatur unter
25° gehalten. Dann wird 14 Stunden bei Raumtemperatur
ausgerlihrt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Das zweiphasige Filtrat wird im Scheidetrichter
getrennt. Die Toluolphase wird mit 200 g Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 400 ml
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Aethanol umkristallisiert. Das so gewonnene l-(l~Benzyl-4-piperidyl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on
hat einem Srnp. von 173-174°.
151,0 g l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on,
1100 ml Methanol, 45,0 g Salzsaure (chemisch rein), 500 ml Wasser und 15,0 g Palladium-Kohle-Katalysator
werden zusammengegeben und bei 30-35° und unter Normaldruck
bis zur theoretischen H_-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat im Rotationsverdampfer
eingedampft. Den Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst
und mit 100 ml konz. Ammoniak alkalisch gestellt, (min. p.H. 12)
Es wird nun 5 mal mit 300 Methylenchlorid extrahiert. Die gereinigten Extrakte werden mit Na„SO, getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende farblose OeI kristallisiert nach einiger Zeit. Die 103 >0 g Kristallisat werden in 600 ml
Aethylacetat unter Rückfluss gelöst, und heiss vom Unlöslichen abfiltriert und irn Rotationsverdampfer auf ca. 500 ml eingeengt
und kristallisieren gelassen. Es werden weisse Kristalle mit einem Smp. von 123°-125° erhalten.
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Tabletten enthaltend 20 mg l-[]-[2-Hydroxy-3-(2-
methoxy-phcnyloxy)-propy1]-A-pi per Ldy1-j-3-phenyI-imidazoI idiη-2
on-hydrochlorid können z.B. v:ie folgt hergestellt werden;
Zusammensetzung (fUr 10000 Tabletten)
1- S - 1- [ 2-Ilydroxy-3- (2-methoxy-pheny loxy ) -propy 1 ]-4-pipcridyl-j-3-phenyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
200 g
Milchzucker 300 g
Weizeustärke 300 g
Kolloidale Kieselsäure 50 g
Talk 50 g
Magnesiumstearat 10 g
Wasser q.s.
Das 1-^-1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propy1 ]- 4-piperidy1-]-3-phenyl-imidazoiidin-2-on-hydrochlorid
wird mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke
gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen
Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und das Pulvergemisch mit diesem Kleister durchgeknetet, bis eine schv.7achplastische
Masse entsteht. Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt.
Darauf werden die restliche We i.zenstärke, der Talk und das
Magnesiumstearat zugeniiccht und das Gemisch zu Tabletten
(mit Bruchrille) von 0,1 g Gewicht: verpresst.
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Claims (13)
- Pa t en tan s pr lieheι l/. Ox ig en i er te N-Aryldiazacyclen der FormelOH
R1-O-CH9-CH-CH9-N /-N ^N~R21 \/ ^yR und R9 je einen gegebenenfalls substituierten Arylrestdarstellen und
alk fUr Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatomedurch 2 oder 3 Kohlenstoffa tome voneinander trennt, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. - 2. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin R und R je gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclischeSjCarbocyclisches Aryl oder gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Heteroaryl oder Benzoheteroaryl mit 1 oder 2 Ringsüickstoffatomen bedeuten, wobei Substituenten von carbocyclischen Aryl gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls verathertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto,Halogen, Acy1,Cyan,Nitro und/ oder gegebenenfalls substituiertes Amino sind, und Substituenten• 709830/1027ORIGINAL INSPECTEDvon heterocyclischen! Aryl oder Benzoaryi gegebenenfalls substituiertes Niedernlkyl oder gegebenenfalls veräthertcs oder verestertes Hydroxy oder Mercapto und/oder Halogen sind, und alk die im Anspruch 7 gegebene Bedeutung hat·
- 3. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gemclss Anspruch 1,worin R, gegebenenfalls durch Miederalkyl, Nicderalkoxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalky1, Niederalkeny1, Hydroxy, Nioderalkoxy , Pheny lniederalkoxy , Kiederalkoxj'n iederalkoxy , Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkeny loxy, Niederalkinyloxy, Niedoralkylthio, Halogen, Niederalkanoy1, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederal·- kylcarbar.ioyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbr.nioyl, Cyan, Nitro, Niederalkanoy lanii no, Niedera]koxycarbonylann.no, 3-Niederalkylureido und/oder 3-Cycloalkylureido substituiertes Phenyl, Naphthyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio und/oder Halogen substituiertes Diazaaryl mit sechs Ringgliedern darstellt, R^ gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoy1, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N1N-Diniederalkylcarbamoyl, Nitro und/oder Diniederalkylainino substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Mono- oder Diazaaryl steht, und alk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt",709830/ 1027
- 4. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gernäss Anspruch 1, worin R, fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl,Niederalkenyl,Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Halogen und/oder Cyan substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio und/oder Halogen substituiertes 2-Pyrazinyl steht, R2 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Trifluorr.ethyl, Niederalkoxy, Halogen, Nicderalkanoyl, Niederalkoxycarboiivl Carbamoyl, Nitro und/oder N,N-Diniederalkyliimino substituiertes Phenyl oder Kaphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder 2-Pyrazinyl steht, und aIk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.
- 5. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Halogen oder Cyan substituiert ist, R2 fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, TrifluormethyI, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbor.yl, Carbamoyl, Nitro und/oder Diniedei-alkylamino substituiertes Phenyl oder fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl steht, und alk Aethylcn darstellt.709830/1027
- 6. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gemäss Anspruch 1, v/o-j rin R1 fUr Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl, Niedcrnlkenyl, Nicderalkcnyloxy, Halogen, Cyan oder Niederalkoxy substituiert ist, R2 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Ilalogen substituiertes Phenyl, oder Pyridyl bedeutet, und all; Aethylen darstellt> herstellt.
- 7. 1-·l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylj-3-phenyl-imidazolidin-2-on.
- 8. l-[l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-prcpyl]-4-piperidylj 3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on.
- 9. 1-tI- [2-Hydroxy-3-(3-methoxy-pyrazin-2-yloxy)-propyl-4-piperidinylj-3-phenyl-imidazolidin-2-on.
- 10. Verfahren zur Herstellung von oxigenierten N-Aryldiazacyclen der Formelon /%R1-O-CH2-CH-CH2-N V-N N-R2 (I)R1 und R2 je einen gegebenenfalls substituierten Arylrestdarstellen und
alk fur Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt,709830/1027270Ί79Αoder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der FormelR1-O-X1 (II)oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formeloder einem Salz davon umsetzt,worin einer der Reste X, und X2 Wasserstoff bedeutet und der andere dem Rest der FormelI3- CH - CH - CH2 - X (IV)entspricht, wobei X„ flir eine freie Hydroxylgruppe steht und X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder worin X0 und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden, b) oder in einer Verbindung der Formel-O- CH2 - CH - CH2 - N Y-N N- R2 (VI)wor inX einen in Hydroxy UberfUhrbaren Rest darstellt,709830/ 1027X5 in Hydroxy Überfuhrt,c) oder in einer Verbindung der FormelR1-O- CH2 - ill - CH2 - "^J-", ^ - ^ 'X ein Anion bedeutet, den Pyridiniuniring zum Piperidinrir.g reduziert,d) oder in einer Verbindung der Formel011R1-O-CH2-CH-CiI2-N V. κ N-R2 (XII)einer der Reste Χ,- und X-, flir Wasserstoff steht und derο /andere den Acylrest eines KohlensHurehalbderivatcs bedeutet, den 2-Oxo-l,3-diazacycloalkanring durch Ringschluss bildet, e) oder in einer Verbindung der FormelOH y v ,alKR1-O- CH« - CH - CIU - N V-N. N- R7 (XIII)X8709330/1027270179«wor inXq einen in Oxo UberfUhrbaren R'est darstellt, X0 in Oxo Überführt,und wenn, erwünscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwUnscht, eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz Uberflihrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überfuhrt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt. - 11. Verfahren nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
- 12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11,dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskornponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
- 13. . Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung des Bluthochdruckes, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oxigenierten N-Aryl-diazacyclens gemäss den Ansprüchen 1-9, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen709830/1027Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Tragerstoffen.709830/1027
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