NO770176L - Oksygererte n-aryl-diazacykler. - Google Patents

Oksygererte n-aryl-diazacykler.

Info

Publication number
NO770176L
NO770176L NO770176A NO770176A NO770176L NO 770176 L NO770176 L NO 770176L NO 770176 A NO770176 A NO 770176A NO 770176 A NO770176 A NO 770176A NO 770176 L NO770176 L NO 770176L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
formula
optionally
hydroxy
halogen
Prior art date
Application number
NO770176A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Eichenberger
Hans Kuehnis
Franz Ostermayer
Herbert Schroeter
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO770176L publication Critical patent/NO770176L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oksygenerte N-ary1-diazacykler.
Oppfinnelsen vedrører nye oksygenerte N-aryl-di-' azacykler med formel
hvori R-^og R2hver betyr en eventuelt substituert arylrest og alk betyr laverealkylen, som skiller de to nitrogenatomer fra hverandremed 2 eller 3 karbonatomer samt deres salter, samt fremgangsmåte til deres fremstilling, videre farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser og deres anvendelse, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater.
En arylrest R-^eller R2er en karbocyklisk eller
heterocyklisk, fortrinnsvis monocyklisk samt bicyklisk arylrest.
En eventuelt substituert karbocyklisk arylrest er fortrinnsvis likeledes, f.eks. en gang, to ganger eller også flere ganger substituert fenyl, videre tilsvarende, eventuelt delvis mettet naftyl, som 1- eller 2-naftyl, mens en eventuelt substituert heterocyklisk arylrest i første rekke er en eventuelt, f.eks. en gang, to ganger eller flere ganger substituert tilsvarende fortrinnsvis monocyklisk, videre bicyklisk azaarylrest med 1 til 2 ringnitrogenatomer, som pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller ^-pyridyl, imidazolyl, f.eks. 2-imidazoly 1, pyrimidinyl, f.eks. 2- eller ^-pyrimidinyl, pyridazinyl, f.eks. 3-pyridaziny1, pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl, indolyl, f.eks. ^l-indolyl, kinolinyl, f.eks. 4-kinolinyl eller isokinoliny1, f.eks. 1-isokinoliny1.
Substituenter, i første rekke av en karbocyklisk arylrest, spesielt av fenyl, er blant annet eventuelt substituerte alifatiske hydrokarbonrester, som eventuelt substituert lavere alkyl, f.eks. laverealkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksylaverealkyl, som hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl, eller eventuelt substituert, som acylert, aminolaverealkyl, som laverealkanoylamino-laverealkyl eller laverealkoksykarbonylaminolaverealky1, eller laverealkeny1 eller laverealkinyl, eventuelt foretret eller forestret -hydroksy eller merkapto, som hydroksy, eventuelt, f.eks. med aryl, med eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto eller med acyl, substituert laverealkoksy, f.eks. laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksy laverealkoksy , laverealkyltiolaverealkoksy, halogenlaverealkoksy eller laverealkanoyllaverealkoksy eller laverealkenyloksy,'laverealkinyloksy, laverealkyltio eller halogen, acyl,
som forestret karboksyl, f.eks. laverealkanoy1 eller laverealkoksykarbonyl, amidert karboksyl, f.eks. eventuelt substituert karbamoyl, cyan, nitro eller eventuelt substituert, som acylert amino, f.eks. laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, eventuelt substituert ureido, videre N-laverealkylamino eller N,N-dilaverealkylamino. Substituenter av en heterocyklisk arylrest er f.eks. eventuelt substituert laverealkyl eller eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto.
Laverealkylen alk er fortrinnsvis uforgrenet laverealkylen og i første rekke etylen, samt 1,3~propylen, kan imidlertid også være forgrenet laverealkylen, som 1,2-propylen, 1,2-eller 2,3-butylen.
De i forbindelse med foreliggende beskrivelse med "lavere" betegnede rester og forbindelser inneholder fortrinnsvis, inntil 7 og i første rekke inntil 4 karbonatomer.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, substituert laverealkyl er spesielt tilsvarende metyl eller 1- eller 2-etyl.
Laverealkeny1 er f.eks. vinyl, allyl, 2- eller 3~metallyl eller 3,3-dimetylally1.
Laverealkinyl er spesielt propargyl.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyl-oksy, isopropyloksy, n-butyloksyeller isobutyloksy.
Penyllaverealkoksy er f.eks. benzyloksy eller 1-eller 2-fenyletoksy.
Laverealkenyloksy er f.eks. allyloksy, 2- eller 3-metallyloksy eller 3,3-dimetylallyloksy.
Laverealkinyloksy er spesielt propargyloksy.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio eller isopropyltio.
Halogen er fortrinnsvis halogen med atomnummer
.inntil 35»dvs. fluor, klor eller brom.
Laverealkanoy1 er f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl.
Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl eller e.toksykarbony 1.
Eventuelt substituert karbamoyl er f.eks. karbamoyl, eller N-laverealkyl- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, som N-metyl-karbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl eller N,'N-dietylkarbamoyl.
Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino. eller propionylamino.
Laverealkoksykarbonylamino er f.eks. metoksykarbonylamino eller etoksykarbonylamino.
Eventuelt substituert ureido er f.eks. ureido eller 3-laverealky1- eller 3-cykloalkyl-ureido, hvori cykloalkyl f.eks. har 5-7 ringledd, f.eks. 3-rnetylureido, 3_etylureido eller 3-cykloheksylureido.
N-laverealkylamino og N,N-dilaverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino eller dietylamino.
Hydroksylaverealky1 er fortrinnsvis hydroksymety1 eller 1- og i første rekke 2-'hydroksye ty 1.
Laverealkoksylaverealky1 er fortrinnsvis lavere-alkoksymetyl eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksyetyl, f.eks. metoksymety1, etoksymetyl, 2-metoksy-ety1 eller 2-etoksy-ety1.
Halogenlaverealkyl er fortrinnsvis halogenmety1, f.eks. trifluormety1.
Laverealkanoylaminolaverealky1 er spesielt lavere-alkanoylaminomety1 eller 1- og i første rekke 2-laverealkanoy1-amino-etyl, f.eks. acetylaminomety1, 2-acetylamino-ety1 eller 2-propionylamino-etyl.
Laverealkoksykarbonylaminolaverealky1 er spesielt laverealkoksykarbonylaminometyl, eller 1- og i første rekke 2-laverealkoksykarbonylamino-etyl, f.eks. metoksykarbonylamino-metyl, 2-metoksykarbonylamino-etyl eller 2-etoksykarbonylamino-etyl.
Penyllaverealkoksy er spesielt benzyloksy, kan imidlertid også være 1- eller 2-f'enyletoksy.
Laverealkoksylaverealkoksy er blant annet lavere-alkoksymetoksy eller 1- og. spesielt 2-laverealkoksy-etoksy, •f.eks. metoksymetoksy, 2-metoksy-etoksy eller 2-etoksy-etoksy. LaverealkyItiolaverealkoksy er spesielt laverealky ltiometoksy eller 1- og i første rekke 2-laverealkyltio-etoksy, f.eks. 2-metyItio-etoksy eller 2-etyltio-etoksy.
Halogenlaverealkoksy er spesielt 2-halogenetoksy, f.eks. 2-kloretoksy.
Laverealkanoyllaverealkoksy er f.eks. laverealkanoy lmétoksy eller 1- eller 2-laverealkanoyletoksy, f.eks.
acetylmétoksy.'
De nye forbindelser kan foreligge i form av deres salter, som deres syreaddisjonssalter og i første rekke deres farmasøytisk anvendbare, ikke toksiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f.eks. slike med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, svovelsyrer, f.eks. svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, som alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller he.terocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. maur-syre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fumarsyre, benzosyre, k-aminobenzosyre , antranilsyre , ^i-hy droksybenzosyre , salicylsyre, ^-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sulfanilsyre.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av blandinger av isomere, som racemater eller av rene isomere, f.eks. optisk aktive antipoder.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således viser de en blodtrykksenkende virkning, slik det lar seg vise i dyreforsøk, f.eks. ved i.v.-inngivning i doser på ca. 0,03 til ca. 10 mg/kg på narkotiserte katter. I tillegg bevirker de nye forbindelser en antitakykardi, slik det likeledes lar seg påvise i dyreforsøk, f.eks. i in vitro-forsøk ved konsentrasjoner fra ca. 0,3 til ca. 10 y/ml på marsvin-hjerter (Langendorff-preparat) og en a-sympatikolyse, f.eks.
i in vitro-forsøk ved konsentrasjoner fra, ca. 0,001 til ca.
0,1 y/ ml på rotte (isolert perfundert mesenterialarterieprepa-rat; etter en modifikasjon av metoden av McGregor, J. Physiol., bind 177, side 21_(1965))v De nye forbindelser kan derfor anvendes som antihypertensiva, antitakykardica og a-sympatiko-lytika. Videre kan de nye forbindelser anvendes som utgangs-eller mellomprodukter for fremstilling av andre, spesielt tera-peutisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R-^og R2hver betyr eventuelt substituert mono- eller bicyklisk, karbocyklisk aryl eller eventuelt substituert monocyklisk heteroaryl eller benzoheteroaryl med 1 eller 2 ringnitrogenatomer, idet substituenten av karbocyklisk aryl er eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealky1, halogenlaverealkyl, laveeealkanoylaminolaverealky1, laverealkoksykarbonylaminolaverealky1 eller laverealkeny1, laverealkinyl, eventuelt foretret eller 'forestret hydroksy eller merkapto, f.eks. hydroksy, laverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkanoyllaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealky ltio eller halogen-, acyl, f.eks. laverealkanoyl, laverealkoksykarbony1, karbamoyl, N-laverealky1-karbamoyl eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, cyan, nitro og/eller eventuelt substituert, som acylert amino, f.eks. amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, ureido, 3-laverealky1-ureido eller 3-cykloalkylureido og substituenter av heterocyklisk aryl eller benzoaryl er eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl eller eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto, f.eks. laverealkoksy, laverealkyltio og/eller halogen og alk har overnevnte betydning samt salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R-^eventuelt betyr med lavere alkyl, f.eks. metyl, laverealkoksylaverealkyl, som 2-laverealkoksy-etyl, f.eks. 2-metoksy-etyl, laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, som 2-laverealkoksykarbonylamino-etyl, f.eks. 2-metoksykarbonylamino-etyl, laverealkeny1, f.eks. allyl, hydroksy, lavereal koksy, f.eks. metoksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkoksylaverealkoksy3som 2-laverealkoksy-etoksy, f.eks. 2- metoksyetoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, som 2-laverealkyltio-etoksy, f.eks. 2-metyItioetoksy, laverealkanoyllaverealkoksy, som laverealkanoylmétoksy, f.eks. acetylmetoksy, laverealkenyloksy, f.eks. al'lyloksy, laverealkinyloksy, f.eks. propargyloksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio, halogen, f.eks. klor eller brom, laverealkanoy1, f.eks. acetyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl- eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoy1 eller N,N-dimetylkarbamoyl, cyan, nitro, lavereaikanoylamino, f.eks. acetylamino, laverealkoksykarbony1-amino,.f.eks. metoksykarbonylamino, 3-laverealkylureido, f.eks. 3- metylureido og/eller 3-cykloalkyl-ureido, f.eks. 3-cykloheksylureido, substituert fenyl, naftyl eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio og/eller halogen, f .eks. klor ell'er brom, substituert diazaaryl med seks ringledd, f.eks. pyrazinyl, R2betyr eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, halogenlaverealky1, f.eks. trifluormetyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor eller brom, laverealkanoy1, f.eks. acetyl, laverealkoksykarbony1, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl- eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, f.eks. N-metylkarbamoy1 eller N,N-dimetylkarbamoy1, nitro og/eller N,N-dilaverealkylamino,
f.eks. dimetylamino eller dietylamino, substituert fenyl eller naftyl, eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller halogen, f.eks. klor eller brom, substituert monocyklisk eller bicyklisk mono- eller diazaaryl, som pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller M-pyridyl, kinolinyl eller isokinolinyl, f.eks. ^-kinolinyl eller.1-isokinoliny1, imidazolyl, f.eks. 2-imidazoly 1, pyrimidinyl, f.eks. 2- eller ^-pyrimidinyl, pyridazinyl, f.eks. 3-pyridazinyl, eller pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl og alk betyr laverealkylen med 2-3 karbonatomer som skiller de to nitrogenatomer med 2-3 karbonatomer, f.eks. etylen eller 1,3-propylen og salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R-^betyr eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkenyl, f.eks. allyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoy1-laverealkoksy, f.eks. acetylmétoksy, laverealkenyloksy,f•eks. allyloksy, laverealkinyloksy, f.eks. propargyloksy, halogen, f.eks. klor eller brom og/eller cyan substituert fenyl, idet
en substituent kan innta en'hvilken som.helst stilling, fortrinnsvis imidlertid ortost-illingen til sammenknytningsringkar-bonatomet av fenylresten, eller betyr eventuelt med laverealkyl, f."eks. metyl, laverealkoksy.,- f.eks. metoksy-,• laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio og/eller halogen, f.eks. klor eller brom, substituert 2-pyrazinyl, idet en substituent kan innta en hvilken som helst stilling, fortrinnsvis imidlertid ortostilling til sammenknytningsi<s>ingkarbonatomet av pyrazinyl-resten og betyr eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, trif luormetyl., laverealkoksy, f. eks. metoksy og/eller halogen, f.eks. klor eller brom, videre med laverealkanoy1, f.eks. acetyl, laverealkoksykarbonyljf.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl; karbamoyl, nitro og/eller N,N-dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino eller dietylamino, substituert fenyl eller naftyl eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller halogen, f.eks. klor eller brom, substituert pyridyl, f.eks. 2-, 3~eller ^-pyridyl, videre tilsvarende pyrimidinyl, f.eks. 2- eller. iJ-pyrimidiny 1, pyridazinyl, f.eks. 3-pyridaziny1 eller 2-pyrazinyl og alk betyr laverealkylen med 2-3 karbonatomer som adskiller de to nitrogenatomer med 2-3 karbonatomer, f.eks. etylen eller 1,3-propylen og salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr fenyl, som i ortostilling er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkeny1, f.eks. allyl, laverealkenyloksy, f.eks', metoksy, hydroksy, benzyloksy, laverealkenyloksy, f.eks. allyloksy, laverealkinyloksy, f.eks. propargyloksy, laverealkanoyllaverealkoksy, f.eks. acetylmetoksy, halogen, f.eks. klor eller brom eller cyan, R 2 betyr eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl, trifluormetyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. klor eller brom, laverealkanoyl, f.eks. acetyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, karbamoyl, nitro og/eller dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, substituert fenyl eller eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, substituert pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, og alk betyr etylen og salter, spesielt'syreaddis j onssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel I, hvori R, betyr fenyl, som i orto-stilling er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkenyl,' f.eks. allyl, laverealkenyloksy, f.eks. allyloksy, halogen, f.eks. klor eller brom, cyan eller spesielt laverealkoksy, f.eks. metoksy, R ? betyr eventuelt, med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller halogen,.f.eks. klor eller brom, substituert fenyl, eller pyridyl, spesielt ll-pyridyl og alk betyr etylen og salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav.
De nye forbindelser fåes etter i og for seg kjente metoder. Således kan'man f.eks. omsette en forbindelse med formel
eller et salt herav med en forbindelse med formel eller et salt herav, hvori en av restene X-^ og X~betyr hydrogen og den andre tilsvarer resten med formel
hvori X_ betyr en fri hydroksylgruppe og X^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksylgruppe, eller hvori X^og X^sammen danner en epoksygruppe og hvis ønsKet omdanner en dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel I, og/eller, hvis ønskelig, overfører en dannet fri forbindelse ,i et salt og/ eller, hvis ønskelig, overfører et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller, hvis ønskelig, oppdeler en dannet isomerblanding i de isomere.
Således kan man ved overnevnte reaksjon, f.eks.
gå frem således at man omsetter en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel eller at man omsetter en forbindelse med formel R^-OH (Illb) med en forbindelse med formel
hvori enten X^ betyr fritt hydroksy og X^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksylgruppe, eller hvori X-, og X^sammen danner en epoksygruppe.
En reaksjonsdyKtig forestret hydroksylgruppe X^
er en hydroksylgruppe forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, videre svovelsyre eller med en organisk sulfonsyre, som en aromatisk sulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Således betyr X^spesielt klor eller brom, videre jod, hvis det ikke sammen med X^ danner en epoksygrup-pering.
Overnevnte omsetning gjennomføres på vanlig måte. Ved anvendelse av en reaksjonsdyktig ester' som utgangsmaterial med formel Ila arbeides fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med et overskudd av den basiske forbindelse med formel Illa..,
Hvis man anvender en reaksjonsdyktig ester med formel Ilb som utgangsmaterial, anvendes forbindelsen med formel Illb fortrinnsvis i form av et salt, som et metall-, spesielt alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumsalt, eller man arbeider i nærvær av et syrebindende middel, spesielt et kondensasjonsmiddel, som med forbindelsen med formel Illb formår å danne et salt, som et alkalimetall-laverealkanoat.
Overnevnte reaksjon gjennomføres i fravær eller fortrinnsvis i nærvær av et fortrinnsvis inert oppløsnings-
. eller fortynn.ingsmiddel og, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i'et temperaturområde fra ca. 0°C til' ca. 150°C i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Utgangsstoffene er kjent og kan fåes på i og for seg kjent måte. Således kan man f.eks. omsette piperidin-4-on, hvori den sekundære aminogruppe eventuelt på i og for seg kjent'måte kan være beskyttet, f.eks. med en benzylrest eller en lett avspaltbar acylrest med et diamin med formel. H^N-alk-HN-R^ (V) og samtidig eller etterpå behandler med et egnet reduksjonsmiddel som katalytisk aktivert hydrogen eller et hydrerings-reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyairborhydrid. I. således oppnåelige mellomprodukter danner man 2-okso-l,3_diazacykloalkan-resten, f.eks.-ved behandling med et egnet reaksjonsdyktig karbonsyrederivat, som dilaverealkylkarbonat eller fosgen, hvis nødvendig kan en N-beskyttelsesgruppe på i og for seg kjent måte erstattes med hydrogen. Et således oppnåelig utgangsmaterial med formel Illa kan på i og for seg kjent måte f.eks. ved behandling med en reaksjonsdyktig ester av en 2,3~epoksy-1-propanol, som et 2,3-epoksy-l-propylhalogenid, og hvis ønsket, ved etterfølgende omsetning med en sterk syre, som en halogenhydrogensyre, omdannes i et utgangsmaterial med formel Ilb. De nye forbindelser kan likeledes fåes, idet man i en forbindelse med formel
hvori X,- betyr en til hydroksy overførbar rest, overfører X^til hydroksy, og hvis ønsket, gjennomfører de ekstra fremgangsmåtetrinn.
I et utgangsmaterial med formel VI er X^ spesielt en' forestret hydroksygruppe og betyr i første rekke acyloksy, hvori acyl betyr den tilsvarende rest av en organisk karboksylsyre, som en laverealkankarboksylsyre, f.eks. acetyl, propionyl eller pivaloyl eller en aromatisk karboksylsyre, f.eks. benzoyl.
Over-føringen, av Xrtil hydroksy foretas ved hjelp
av hydrolyse, idet man kan arbeide i et alkalisk eller surt medium. Den gjennomføres i fravær eller nærvær av. oppløsnings-eller fortynningsmidler, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et'temperaturområde fra ca. 0°C
til ca. 120°C, i et lukket kar. og/eller i en inertgassatmosfære.
Utgangsstoffene med formel VI kan f.eks. fåes, idet man i en forbindelse med formel Ila, hvori X^ betyr hydroksy og X^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe over-fører X^i en til hydroksy overførbar hydroksygruppe, f.eks. ved acylering med et reaksjonsdyktig derivat, som et eventuelt
■blandet anhydrid, en organisk karboksylsyre, i acyloksy og det således dannede mellomprodukt, fortrinnsvis i overskudd, med en forbindelse med formel Illa.
De nye forbindelser kan likeledes fåes når man i en forbindelse med formel
hvori X ø betyr et anion, reduserer pyridiniumringen til piperi-dinringen, og hvis ønsket, gjennomfører de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Et anion X er spesielt dette av en syre, fortrinnsvis en mineral-, som halogenhydrogen-, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre, eller en egnet organisk karboksyl- eller sulfonsyre .
Overnevnte reduksjon kan gjennomføres på vanlig måte, fortrinnsvis ved hjelp av katalytisk hydrering, som med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, f.eks. et tungmetall-, f.eks. palladium-, platina- eller Raney-nikkel-katalysator, eller ved behandling med naskerende hydrogen, som ved behandling med et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium, i nærvær av en alkohol, som laverealkanol, f.eks. etanol eller n-butanol.
Derved kan reduksjonen, hvor det må påses at andre reduserbare grupper ikke angripes foregå trinnvis, da det som mellomprodukter kan dannes delvis mettede pyridin-, f.eks. 1,2,5,6-tetrahydro-pyridinforbindelser, som ved behandling med det samme reduksjonsmiddel, eventuelt under andre
■betingelser, eller med et annet reduksjonsmiddel kan overføres i de ønskede piperidinforbindelser.
Overnevnte reaksjon gjennomføres i fravær og spesielt i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks.
i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 120°C i et lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære.
Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet man omsetter f.eks. 4-amino-pyridin med en forbindelse med formel HaD^-alk^-C(=0)-NH-R2 (VIII) (som man f. eks. ved behandling av en aminof orbindelse med formel H^N-R,., (IX) med et syrehalogenid med formel Hal1-alkQ-C(=0)-Hal2
(X) , hvori Hal^og Hal2hver betyr halogen, f.eks. klor) og alkQtilsvarer den med et kjedekarbonatom forkortede laverealky lenrest. I således oppnåelige mellomprodukt med formel
reduseres karbonylgruppen, f.eks. ved behandling med litium-aiuminiumhydrid, til metylengruppen og 2-okso-l,3-diazacyklo-alkanringen dannes f.eks. ved behandling med fosgen. Den således dannede il-(2-okso-3-R2-l,3-diazacykloalk-l-yl)-pyrid'in-forbindelse omsettes deretter med en forbindelse med formel Ila, hvori X^betyr hydroksy og X^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes, idet man i en forbindelse med formel
hvori en av restene Xg og X^betyr hydrogen og den andre acylresten av et karbonsyrehalvderivat danner 2-okso-1,3-diazacykloalkanringen ved ringslutning, og hvis ønsket, gjennomfører de resterende fremgangsmåtetrinn.
I et utgangsmaterial med formel XII betyr acylresten av eti karbonsyrehalvderivat den tilsvarende rest av en karbonsyrehalvester, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, et karbonsyrehalvhalogenid, f.eks. klorkarbonyl eller bromkarbonyl, eller et karbonsyre-halvamid, f. eks. karbamoyl.
Ringslutningen gjennomføres i fravær eller nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel, og hvis nødvendig, i nærvær av et fortrinnsvis basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetall- eller j ordalkalimetall-hydroksyd, -karbonat', -hydrogenkarbonat eller -laverealkanoat samt en organisk base, som et tert.-amin eller en base av pyridintypen under avkjøling eller fortrinnsvis oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 150°C, i et lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære.
Utgangsmaterialet med formel XII fremstilles etter i og for seg kjente metoder og fortrinnsvis in situ,
idet man omsetter en forbindelse med formel XII, hvori Xg og Xjbetyr hydrogen, med et reaksjonsdyktig derivat av karbonsyre. Reaksjonsdyktige derivater av karbonsyre er tilsvarende estere, som dilaverealkylkarbonat, f.eks. dietylkarbonat eller halogenider, f.eks. fosgen, videre amider, f.eks. urinstoff eller karbonyldiimidazol, samt også halogenkarbonsyreestere, som klorkarbonsyre-laverealkylester, f.eks. klorkarbonsyreiso-butylester eller karbaminsyrehalogenider, f.eks. -klorid.
Omsetningen gjennomføres på vanlig måte, normalt
i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et eventuelt halogenert alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. kloroform eller toluen, videre et amid eller nitril, f.eks.
dimetylformamid, dimetylacetamid eller acetonitril eller en cykloalifatisk eter, som dioksan og tetrahydrofuran. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, spesielt et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetall-, eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkar-, bonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriumacetat, eller et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. ■natriummetanolat eller kalium-tert.-butanolat, eller en organisk tertiær nitrogenbase, som et tri-laverealkylamin, f.eks. trimetylamin eller trietylamin.eller pyridin.
En forbindelse med formel XII, hvori Xg og X^, betyr hydrogen, kan f.eks. fåes, idet man omsetter piperidin-4-on med en forbindelse med formel Ila, hvori X^betyr hydroksy og X^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt halogen, og deretter lar mellomproduktet reagere med et diamin med formel V under samtidig eller etterfølgende behandling med et reduksjonsmiddel, som katalytisk aktivert hydrogen eller et egnet hydridreduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyan-borhydrid.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes når man i en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en til okso overførbar rest, overfører Xg til okso og hvis ønsket, gjennomfører de resterende fremgangsmåtetrinn.
Resten Xg er f.eks. imino. Et tilsvarende utgangsmaterial med formel XIII kan man ved hjelp av hydrolyse, fortrinnsvis i nærvær av et surt middel som en mineralsyre, f.eks. klorhydrogensyre, å overføre i den tilsvarende forbindelse med formel I.
Den overnevnte reaksjon gjennomføres i fravær
og fortrinnsvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynnings-
middel og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 150°C, i et lukket kar og/eller i- en inertgassatmosfære.
Utgangsstoffene med formel XIII kan fåes på i
og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med en forbindelse med formel XII, hvori hver'av restene Xg og X^betyr hydrogen, med et halogencyan, f.eks. bromcyan, fortrinnsvis i nærvær av et egnet, f.eks. basisk kondensasjonsmiddel under samtidig
eller etterfølgende ringslutning til 2-imino-l,3-diazacyklo-alkanringen av utgangsmaterialet med formel XIII.
I dannede forbindelser kan man innen rammen av sluttstoffene på i og for seg kjent måte avspalte, innføre eller omdanne substituenter.
Således kan man i forbindelse med formel I med umettede substituenter, f.eks. laverealkenyl, laverealkenyloksy eller laverealkinyloksy, redusere disse ved egnede reduk-sjonsmetoder til tilsvarende mettede forbindelser eller i til-felle av substituenter med en tredobbelt-binding, til forbindelser med en dobbeltbinding. Derved anvender man som reduksjonsmiddel fortrinnsvis kåtalytisk aktivert hydrogen, i til-fellet av en trebinding også et kjemisk reaksjonsmiddel, som natrium i nærvær av flytende ammoniakk.
Man kan også i en dannet forbindelse med formel I, som som substituenter av en aromatisk rest inneholder halogen, som brom eller jod, erstatte denne f.eks. ved behandling med trifluormetyljodid i nærvær av kobberpulver og et egnet aprotisk oppløsningsmiddel, som pyridin, dimetylformamid eller acetonitril, med trifluormetyl.
I en dannet forbindelse med formel I kan man avspalte en a-fenyllaverealkylgruppe, f.eks. i benzyloksy,
ved behandling av den tilsvarende forbindelse med katalytisk aktivert hydrogen og ved hjelp av hydrogen, f.eks. erstatte en benzyloksygruppe med hydroksy.
Videre kan man i en forbindelse med formel I,
som inneholder hydroksy eller merkapto i form av en primær karbinol- eller en fenolisk hydroksylgruppe som substituenter omdanne dette, eventuelt i salt-, resp. alkalimetallsaltform, ved behandling med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol, som et eventuelt substituert laverealkylhalogenid, til foretret hydroksy eller merkapto. Dessuten kan man omsette hydroksy i
en 'hydroksylaverealkyl- eller hydroksylaverealkoksy-substituent, vanligvis i form av reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe med en alkohol, f.eks. laverealkanol eller et merkaptan, f.eks. laverealkylmerkaptan, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel, som f.eks. formår å overføre en alkohol eller et merkaptan i en metallforbindelse og således komme til forbindelse med formel I, som har tilsvarende foretret hydroksy- eller mer-kaptolaverealky1 resp. -laverealkoksy.
I en forbindelse med formel I kan man omdanne en propargyloksygruppe, f.eks. ved hydratisering i surt medium og i nærvær av et kvikksølv-II-salt, f.eks. ved behandling med en vandig mineralsyre, f.eks. fortynnet salt- eller svovelsyre, i nærvær av kvikksølv-II-klorid til acetonyloksygruppen.
Videre kan man i en forbindelse med formel I,
som som substituenter inneholder forestret karboksyl eller laverealkoksykarbonylamino overføre dette, f.eks. ved behandling med ammoniakk eller et amin, fortrinnsvis med et overskudd herav og ved forhøyet temperatur, i amidert karboksyl resp. eventuelt substituert ureido.
Man kan også i en forbindelse med formel I, som inneholder primært amino som substituent, substituere dette; således kan man acylere amino, f.eks. ved behandling av amino-forbindelsen med et egnet syrederivat', som et eventuelt blandet anhydrid, f.eks. et tilsvarende klorid hvis nødvendig i nærvær av et basisk middel.
De overnevnte reaksjoner kan eventuelt gjennom-føres samtidig eller i rekkefølge og i vilkårlig rekkefølge og på vanlig måte, f.eks. i nærvær eller fravær av oppløsnings-eller fortynningsmidler, hvis nødvendig, i nærvær av kondensa-sjons- og/eller katalytiske midler, under avkjøling eller oppvarmning i et lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære.
Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangs-stoffer får man sluttstoffene i fri form eller i form av de likeledes av oppfinnelsen omfattede form av deres salter, spesielt deres syreaddisjonssalter. Dannede salter kan på i og for seg kjent måte overføres i de fri forbindelser, syreaddis j onssaltet f.eks. ved behandling med basiske midler inklu-dert egnede ioneutvekslere. På den annen side kan dannede fri forbindelser, f.eks. ved behandling med organiske eller uorganiske syrer danne salter. Videre kan man overføre dannede salter, syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med egnede tung-metallsalter eller anioneutvekslere i andre salter.
De overnevnte salter eller andre salter av de
nye forbindelser..med formel I, som f.eks. pikratene, kan også tjene til rensning av dannede fri baser, idet man overfører de fri baser i saltene og adskiller disse og fra saltene igjen frigjør basene. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter menes i det foregående og følgende med fri forbindelser også eventuelt de tilsvarende salter.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangs-stoffer og arbeidsmåter foreligge i form av racemater eller optiske antipoder.
Dannede racemater lar seg etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikro-organismer eller ved omsetning med en med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktiv syre og adskillelse av på denne måte dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diastereomere salter, hvorav de fri antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt egnede optiske aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersul-fonsyre eller kinasyre.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer
av fremgangsmåten, ifølge hvilke man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av et derivat, f.eks. et salt.
Hensiktsmessig anvender man for gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangs stoffer som fører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt til de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer .
De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse
i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en farmasøyt-isk virksom n\engde av det aktive stoff, eventuelt sammen med
uorganiske eller organiske, faste eller flytende farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks.
oral eller parenteral administrering. Således anvender man
tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen.med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller .kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tablettene kan likeledes inneholde binde-midler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrro.lidon, og hvis ønsket, sprengmiddel, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, farvestoffér, smaks-stoffer og søtningsstoffer. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløs-ninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. kan fremstilles før bruk ved lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/ eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabili-serings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/ eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater
som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløsnings- eller lyofil iseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1 til 100$, spesielt fra ca. 1% til ca. 50$, lyo-filisater inntil 100$ av det aktive stoff.
Doseringen kan, avhengig av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, art, alder og/eller individuell tilstand. Doser som skal administreres daglig ligger ved oral applikasjon mellom ca. 1 mg og ca. 15 mg for varmblodsdyr med en vekt på ca.7 0 kg.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel i.
Til en emulsjon av 10 g l-/_ 2-hydroksy-3-( 2-metoksyfenyloksy)-propyl(2-anilino-etylamino)-piperidin i 60 ml toluen.og 37>5ml av en 3 N vandig kaliumhydroksyd-oppløsning drypper man under sterk omrøring ved 5° til 10°C reaksjonstemperatur i løpet av 1 lM time en oppløsning av 117 ml av en 20%- ig fosgenoppløsning i toluen. Deretter tildryppes ved samme reaksjonstemperatur i løpet av§time 3535ml av en 6 N vandig kaliumhydroksydoppløsning. Man om-rører ennu i 30 minutter ved 5° til 10°C og 20 timer ved værelsestemperatur, frafiltrerer og behandler det krystallinske filterresiduet med toluen. Etter omkrystallisering fra iso-propånol får man 1-{1-/ 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenyloksy)-propy!L/-4-piperidyl} ~3~f eny 1-imidazol id in-2-on-hydr oklor id i form av hvite krystaller, smeltepunkt l85-l87°C. Saltet kan f.eks. ved behandling med en vandig natriumhydroksydopp-løsning overføres i den fri forbindelse.
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
En blanding av 20 g av hydratet av 4-piperidon-hydroklorid, 46,8 g 1-(2-metoksy-fenyloksy)-2,3-epoksy-propan, 18 g kaliumkarbonat og 250 ml isopropanol omrøres 6 timer ved 60°C reaksjonstemperatur. Etter avkjøling filtreres suspen-sjonen og filtratet inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløser man i 100 ml 6 N saltsyre og vasker fire ganger med hver gang 75 ml eddiksyreetylester. Den vandige sure oppløsning innstilles med en 2 N natriumkarbonatoppløsning til pH 10 og ekstraheres tre ganger med hver gang 75 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter tørker man med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Det røde residuet oppløser man i metanol og koker i 30 minutter under tilsetning av aktivkull. Man .filtrerer og inndamper filtratet under nedsatt trykk. Residuet behandles med toluen og omkrystalliseres fra en blanding av eddiksyreetylester og petroleter; man får således l-/_ 2-hydroksy-3~ ( 2-metoksy-f enyloksy )-propy_l/-piperidin-4-on, smeltepunkt 77-78°C.
En oppløsning av 16,7 g 2-hydroksy-3-( 2-metoksy-■ fenyloksy)-propyl/-piperidin-4-on og 10,5 g N-(2-aminoetyl) - anilin i 250 ml metanol hydreres under tilsetning av 1 g av en 5$-ig platina-kullkatalysator til opptak av 1 molekvivalent hydrogen ved værelsestemperatur og under normalt trykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Residuet befris i kulerør ved 0,3 mm Hg. og 120°C ovnstemperatur for•overskytende utgangsmaterial. Som destillasjonsresidu får man på denne måte. l-/_ 2-hydroksy-3_
(2-metoksy-fenyloksy)-propy~l~~~ /-4-(2-anilino-etylamino)-piperidin, som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 2.
Til en blanding av 31 a5 g l-/~2-hydroksy-3~(2-metoksy-f enyloksy )-propyl/ -4 - 1_ 2 - ( 4-pyridyl-amino ) -e ty lami no/piperidin i 300 ml toluen og 126 ml av en 3 N vandig kalium-hydroksydoppløsning drypper man under omrøring ved 5 til 10°C reaksjonstemperatur i løpet av en time 392 ml av en ca. 20%-ig fosgenoppløsning i toluen. Deretter tildryppes ved samme temperatur i løpet av 30 minutter 120 ml av en 6 N vandig kaliumhydroksydoppløsning. Man lar det ennu utrøre i 30 minutter ved 10°C og 20 timer ved værelsestemperatur. Man adskiller den vandige sure fase, inndamper den til et volum på ca. 50 ml og innstiller alkalisk med en konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Emulsjonen ekstraherer man fire ganger med hver gang 75 ml metylenklorid. De forenede metylenklorid-faser tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuet kromato-graferer man på 800 g kiselgel, idet man anvender en 9:1-blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det rensede l-{l-/_ 2-hydroksy-3_ ( 2-metoksy-f eny loksy ) -propy!L/-4-piperidyl}-3-(4-pyridyl)-imidazolidin-2-on opptas i metanol og gjøres surt med metanolisk saltsyre. Den sure oppløsning inndamper man under nedsatt trykk. Residuet behandles med toluen og omkrystalliseres fra en blanding av metanol og dietyleter og gir l-{l-/_ 2-hydroksy-3-( 2-metoksy-f enyloksy ) -propy!L/-4-piperidyl}-3-(4-pyridyl)-imidazolidin-2-on-dihydroklorid i form av hemihydratet, smeltepunkt 230-234°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 38,9 g 4-brom-pyridin-hydroklorid og 480 g etylendiamin kokes under omrøring 13 timer under til-bakeløp. Deretter inndamper man under nedsatt trykk, behandler residuet med toluen og inndamper igjen. Dessuten gjør man alkalisk med en konsentrert vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraherer fem ganger med hver gang 75 ml metylenklorid.
De forenede ekstrakter tørker man med natriumsulfat og inndamper under nedsatt, trykk. Etter omkrystallisering av residuet fra
metylenklorid får man 4-(2-aminoetylamino)-pyridin som lyse-gult krystallisat med smeltepunkt 120-1.21°C.
En oppløsning av 27,9 g l-/~2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenyloksy)-propyl/-piperidin-4-on og 22,8 g 4-(2-aminoetylamino)-pyridin i 250 ml metanol hydreres under tilset-, ning av 2 g av en platina-kull-katalysator til opptak av 1 molekvivalent hydrogen ved værelsestemperatur og under normalt trykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Residuet oppløser man i 500 ml metylenklorid, vasker tre ganger med hver gang 150 ml vann, tørker med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk.
Man får således I-V 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenyloksy)-propyl/-4-/_ 2-(4-pyridyl-amino) -etylamino/-piperidin, som for-arbeides ut en videre rensning.
Eksempel 3»
Til en emulsjon av 56 g 2-hydroksy-3-( 2-metoksy-f enyloksy)-propyl/-4-/_ 2-( 4-kloranilino) -etylamino/-piperidin i 340 ml toluén og 200 ml av en 3 N vandig kaliumhydroksydopp-løsning drypper man under sterk omrøring ved 5 til 10°C reak-sj onst emperatur i løpet av 1 3/4 time 630 ml av en 20%- ig fos-genoppløsning i toluen. Deretter tildryppes ved samme reak-sj onstemperatur i løpet av§time 193 ml av en 6 N vandig kaliumhydroksydoppløsning. Man omrører ennu 1 time ved 5° til 10°C og 20 timer ved værelsestemperatur og inndamper deretter. Residuet gjør man alkalisk med 2 N vandig natriumhydroksydoppløs-ning og ekstraherer fem ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. Ekstraktene -tørker man med natriumsulf id og inndamper under nedsatt trykk. Residuet oppløser man i metanol og koker 30 minutter under tilsetning av aktivkull. Man filtrerer og inndamper filtratet under nedsatt trykk. Residuet behandles med toluen og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får således !-{!-/_ 2-hydr oksy-3 - ( 2-metoksy-f enyloksy) -propyl/ -4-piperidyl} - 3~(4-klor-fenyl)-imidazolidin-2-on med smeltepunkt 136-137°C.
Det som utgangsstoff anvendte l-/_ 2-hydroksy-3~
(2-metoksy-f enyloksy.) -propyl_/ -4-/ 2 - ( 4-kloranilino ) -et y lamino /piperidin kan fremstilles på følgende måte.
En blanding av 38 g p-kloranilin og 31 g 2-brometylamin-hydrobromid oppvarmes under omrøring ved 70°C. Etter 30 minutter tilsetter man 75 ml dietylketon og koker i 4 timer under tilbakeløp. Den sorte oppløsning inndampes deretter ved nedsatt trykk. Residuet gjør man alkalisk med 2 N sodaoppløs-ning og ekstraherer tre ganger med hver gang 100 ml kloroform. Ekstraktene tørker man med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk..Den gjenblivende olje destilleres fraksjonert under vakuum og man får således 1-(4-klorfenyl)-etylen-diamin . av kokepunkt 130-135°C (1,5 mm torr).
En oppløsning av 33 > 5 g l-/_—2-hydroksy-3~( 2-me.toksy-feny loksy )-propyl/-piperidin-4-on og 20,5 g l-(4-klor-fenyl)-etylen-diamin i 300 ml metanol hydreres under tilsetning av 1,5 g av en 5#-ig platina-kull-katalysator til opptak av 1 molekvivalent hydrogen ved værelsestemperatur og normaltrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Etter behandling av residuet med toluen får man som rødaktig olje l-_/~2-hydroksy-3-( 2-metoksy-f enyloksy)-propy!!/-4- l_ 2 - ( 4 -kloranilino)-amino/-piper idin,
som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 4.
En blanding av 17,9 g l-/. 4-metoksy-fenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon og 11,7 g l-(2-metoksy-fenyloksy)-2,3-epoksypropan i 200 ml isopropylalkohol kokes 6 timer under tilbakeløp. Deretter gjøres surt med 5 N metanolisk saltsyre og inndampes under nedsatt trykk. Residuet befris ved behandling med toluen for ennu vedhengende fuktighet. Etter omkrystallisering av residuet fra metanol under tilsetning av aktivkull får man som hvitt krystallisat l-{l-_/—2-hydroksy-3~( 2-metoksy-f enoksy) -propy_l/-4-piperidyl}-3-( 4-metoksy-fenyl)-imidazolidin-2-on-hydroklorid av smeltepunkt 214-215°C
Det som utgangsstoff anvendte 1-( 4-met oksy-f enyl)-. 3~(4-piperidyl)-2-imidazolidinon kan fremstilles på følgende måte : En blanding av 6l,5 g 4-metoksy-anilin og 51,3 g 2-brometylamin-hydrobromid i 125 ml metyletylketon kokes 5 timer under omrøring under tilbakeløp. Deretter inndampes den tykt-flytende suspensjon under nedsatt trykk til tørrhet: Residuet suspenderer man i 150 ml isopropanol, frafiltrerer og vasker nutschgodset ennu tre ganger med hver gang 50 ml isopropanol og to ganger med hver gang 50 ml dietyleter. Kry stallisatet gjøres alkalisk med vandig konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstraheres fem ganger med hver gang 50 ml kloroform. Ek straktene tørker man med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Den oljeaktige residuet krystalliserer etter utrivning og man får på denne måte 1-(4-metoksy-fenyl)-etylendiamin av smeltepunkt 64°C.
■ En oppløsning av 33 g l-benzyl-4-piperidon og
29 g 1-(4-metoksy-fenyl)-etylendiamin i 310 ml metanol hy-drerés under tilsetning av 1 g av en 5%-ig platina-kull-katalysator til opptak av 1 molekvivalent hydrogen ved værelsestemperatur og normaltrykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes. Etter behandling av residuet med toluen får man som gulaktig olje l-benzyl-4-/_ 2-(4-metoksy-anilino)-etylaminoZ-piperidin, som anvendes uten ytterligere rensning.
I en blanding av 63 g l-benzyl-4-/_~2-(4-metoksy-anilino)-etylamino7-piperidin i 570 ml toluen og 285 ml av en 3 N vandig kaliumhydroksydoppløsning innføres under sterk omrøring ved 5 til 10°C reaksjonstemperatur i løpet av 2\ time 87 g fosgen gåss. Man lar det omrøre ennu i 2 timer ved værelsestemperatur og tildrypper deretter ved svak eksoterm reaksjon i løpet av 15 minutter 252 ml av en 6 N vandig kalium-hydroksydoppløsning. Man lar reaksjonsblandingen omrøre ytterligere 20 timer ved værelsestemperatur. Deretter adskiller man den organiske fase og ekstraherer den- alkaliske vandige fase ennu to ganger med hver gang 100 ml toluen. De organiske ekstrakter tørker man med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Residuet behandles med toluen og omkrystalliseres fra isopropanol dg man får således 1-(l-benzyl-4-piperidyl)-3-(4-metoksy-fenyl)-imidazolidin-2-on av smeltepunkt l44-l47°C-
En blanding av 44 g 1-(l-benzyl-4-piperidyl)-3-(4-metoksy-fenyl)-imidazolidin-2-on, 320 ml metanol, 130 ml vann og 12 g konsentrert vandig saltsyreoppløsning hydreres under tilsetning av 10 g av en palladium-kull-katalysator til opptak av en molekvivalent hydrogen ved 30 til 40°C og under normalt trykk. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Residuet gjør man alkalisk med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning og ekstraherer fem ganger med hver gang 100 ml kloroform. Ekstraktene tørker man med natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Residuet behandles, med toluen og omkrystalliseres av en blanding av isopropylalkohol og dietyleter og man får således 1-(4-metoksy- fenyl)-3~(4-piperidyl)-2-imidazolidinon av smeltepunkt l40°C.
Eksempel 5-
En blanding av 7,1 g 2-metyl-4-(2,3-epoksy-propyl)-indol og 9,6 g 1-(4-metoksy-fenyl)-3~(4-piperidyl)-2-imidazoli-dinon oppløses i 125 ml isopropylalkohol og kokes 6 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles med isbad og frafiltreres. Krystallisatet oppløser man i metylalkohol og gjør det sterkt
surt med 5 N metanolisk saltsyre. Den sure oppløsning inn-,dampes og det krystallinske residuet befris ved behandling med toluen for vedhengende fuktighet. Etter omkrystallisering fra metanol-eter får man som hvitt krystallisat 1- {l-/-2-hydroksy-3~ (2-me tyl-lH-indol-4-y loksy) - propy_l7-4-piperidyl}-3_ (4-metoksy-fenyl)-imidazolidin-2-on.
Eksempel 6.
7,27 g 2-klor-3~(2,3-epoksy-propoksy)-pyrazin og 7,35 g 1-(4-piperidyl)-3-fenyl-2-imidazolidinon i 120 ml isopropanol omrøres 24 timer ved ca. 20°C. Nå inndampes reaksjonsblandingen i vannstrålevakuum. Residuet krystalliseres fra eter.
Man får 11,2 g 1-{l-_/~2-hydroksy-3-(3-klor-pyra-zin-2-yloksy) - propy^-/-4-piperidiny 1} 3~f eny 1-imi da z ol idi n-2-on av smeltepunkt 122-124<0>C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
9,8 g N-fenyletylendiamin og 13,9 g l-benzyl-4-piperidon opp-løses i 200 ml metanol og hydreres under tilsetning av 0,7 g platin-kull-katalysator 5%-ig ved værelsestemperatur og under normaltrykk. Etter ca. 3 timer er det opptatt den beregnede hydrogenmengde. Reaksjonsblandingen skilles fra katalysator ved filtrering og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet krystalliserer fra metanol-vann. Man får 21,4 g 1-benzy1-4-(2-fenylamino-etylamino)-piperidin av smeltepunkt 78-8l°C.
I en suspensjon av 10 g 1-benzy1-4-(2-fenylamino-1-etylamino)-piperidin i 100 ml toluen og 48,5 ml 3 N kalilut innføres i løpet av ca. 1 time under omrøring ved 5-10°C 15 g fosgen. Etter 2 timers omrøring ved 5-10°C gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med 43 ml 6 N kalilut og økes til værelsestemperatur. Deretter omrøres ytterligere 15 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen suges fra og residuet omkrystalliseres fra isopropanol-metanol. Man får 7,2 g l-(l-benzyl-4-piperidiny 1)-3~feny1-2-imidazolidinon.
11,1 g 1-(1-benzy1-4-piperidiny1)-3-fenyl-2-imi-dazolidinon oppløses i 85 ml metanol, 34 ml vann og 3>2 ml saltsyre (kjemisk rent) og hydreres under tilsetning av 1,2 g palladium-kull-katalysator 5$-ip, ved værelsestemperatur og under normaltrykk. Etter ca. 15 timer er det oppnådd den beregnede hydrogenmengde. Reaksjonsblandingen adskilles fra katalysatoren ved filtrering og inndampes i vannstrålevakuum.
Det krystallinske residuet blandes med 2 N soda og ekstraheres med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum.
Man får 7)6 g 1-(4-piperidinyl)-3-fenyl-2-imida-zolidinon som farveløs olje, som krystalliserer ved henstand, smeltepunkt 123-124°C.
Eksempel 7.
10,1 g 1- 2-hydroksy-3_ ( 3~klor-pyrazin-2-yloksy) - propy_l7-4-piperidinyl}-3-fenyl-imidazolidin-2-on (se eksempel 6) og l,4l g natriummetylat i 110 ml metanol kokes i 10 timer under omrøring og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes i vannstrålevakuum. Residuet oppløses i eddiksyreetylester og ekstraheres med 2 N saltsyre. De forenede salt-syreekstrakter gjøres alkalisk'med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. De forenede metylenkloridek-strakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet krystalliserer fra metylenklorid-eter.
Man får 4,5 g 1- {l-/~2-hydroksy-3~ (3-metoksy-pyrazin-2-yloksyO-propyl/-4-piperidinyl}-3-fenyl-imidazolidin-2-on med smeltepunkt 128-129°C.
Det med metanolisk saltsyre fremstilte.hydroklorid krystalliserer fra metanol-aceton, smeltepunkt 209-210°C. Eksempel 8. 5 g 1-{!-/_ 2-acetoksy-3-(2-metoksy-fenyloksy)-propyl/-4-piperidyl}-3~fenyl-imidazolidin-l-on hensettes i 2 N alkoholisk kaliumhydroksydoppløsning i 12 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndamper man til tørrhet, blander med vann og ekstraherer med eddikester. Den organiske oppløsning tørkes og inndampes. Etter tilsetning av metanolisk saltsyre utkrystalliserer 1- {l-/_ 2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenyloksy )-propyl/-4-piperidyl}-3-fenylimidazolidin-2-on-hydrokiorid,
som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved l85-l87°C.
Eksempel 9»
5 g 1-{!-/<_>2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenyloksy)-propy_l/-4-pyridinium}-3-fenyl-imidazolidin-2-on-brom reduseres med 500 mg natriumborhydrid i 55 ml av en alkohol-vann-blanding (1:1) ved'værelsestemperatur i 3.timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra eddikester-petroleter. Det således' dannede !-{!-/_ 2-hydroksy-3~ ( 2-metoksy-fenyloksy )-propyl7-4-(1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl}-3-fenyl-imidazolidin-2-on opp-løses i alkohol og hydreres med platinoksyd som katalysator. Etter opptak av beregnet hydrogenmengde frafiltreres katalysatoren og oppløsningen inndampes til tørrhet. Etter tilsetning av metanolisk saltsyre utkrystalliserer 1-' {l-_/~2-hydroksy-3- (2-metoksy-f enyloksy )-propy_l7-4-piperidyl}-3-f enyl-imida-zolidin-2-on-hydroklorid, som omkrystalliseres for rensning fra isopropanol, smeltepunkt l85-l87°C.
Eksempel 10.
En oppløsning av 5 g !-{!-/_ 2-hydroksy-3-(2-met oksy-f eny loksy ) -propy_l7-4-piperidy l}-3~f eny 1-2-imino-imida-zolidin-hydroklorid i 50 ml konsentrert saltsyre og 50 ml etanol oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes i vakuum til tørrhet og residuet omkrystalliseres fra isopropanol. 1-{!-/_ 2-hydroksy-3~ (2-metoksy-fenyloksy)-propyl7-4- piperidyl}-3-fenyl-imidazolidin-2-on-hydroklorid smelter ved 185-187°C.
Eksempel 11.
19,6 g 1-(4-piperidyl)-3-fenyl-imidazolidin-2-on oppvarmes med 18,0 g 1-(2-metoksy-fenyloksy)-2,3-epoksy-propan 1 500 ml isopropanol i 6 timer under tilbakeløp. Den klare opp-løsning gjøres deretfeer sur med metanolisk saltsyre og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres to ganger fra isopropanol. 1- {l-/_ 2-hydroksy-3 - (o-metoksy-f enpksy ) -propyl7-4-piperidyl}-3-fenyl-imidazolidin-2-on-hydroklorid viser et smeltepunkt på
185-187°C
Det som utgangsstoff anvendte 1-(4-piperidyl)-3-fenyl-imidazolidin-2-on kan fremstilles på "følgende måte: 120 g fenyletylendiamin og 164,4 g 1-benzylpiperi-don oppløses i 600 ml metanol og hydreres etter tilsetning av 2 g 5$ palladium på kull-katalysator ved 20-30°C og normaltrykk i 11 timer til avslutning. Katalysatoren suges fra og fil tratet inndampes til tørrhet. Det flyktige avdrives med toluen og residuet oppløses i 300 ml etanol og bringes til krystallisering med 150 ml vann. Ved 5-10°C frasuges kry-stallene og vaskes to ganger med hver gang 50 ml etylalkohol-vann (2:1) og''tørkes. Det således dannede 1-benzy 1-4-(ani-lino-etylamino)-piperidin viser et smeltepunkt på 88-91°C.
200 g l-benzyl-4-(anilino-etylamino)-piperidin
og 2000 ml toluen og 1940 ml kalilut blir med en is-metanol-blanding holdt ved en temperatur mellom 5 og 10°C, mens det 1 løpet av 3 timer innføres 300 g fosgen. Deretter utrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Med et isbad holdes under tildrypningen av 860 ml 6 N kalilut temperaturen under 25°C. Deretter utrøres 14 timer ved værelsestemperatur. De utfelte krystaller suges fra og tørkes. Det tofasede filtrat skilles i skilletrakt. Toluenfasen tørkes med 200 g natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra 400 ml etanol. Det således fremstilte 1-(l-benzyl-4-piperidy 1)- J>-fenyl-imidazolidin-2-on har et smeltepunkt på 173_174°C.
151,0 g 1-(l-benzyl-4-piperidyl)-3-fenyl-imida-zolidin-2-on, 1100 ml metanol, 45,0 g saltsyre (kjemisk ren), 500 ml vann og 15,0 g palladium-kull-katalysator haes sammen og hydreres ved 30-35°C og under normaltrykk til teoretisk H^-opptak. Katalysatoren suges fra og filtratet inndampes i rotasjonsfordamper- Residuet oppløses i 200 ml vann og gjøres alkalisk med 100 ml konsentrert ammoniakk (minimum pH 12). Det ekstraheres nå fem ganger med 300 ml metylenklorid. De forenede ekstrakter tørkes med Na2S0j|og inndampes. Den gjenblivende farveløse olje krystalliserer etter noen tid. De 103,0 g krystallisat oppløses i 600 ml etylacetat under til-bakeløp og frafiltreres varmt fra uoppløselig og inndampes i rotasjonsfordamper til ca. 500 mi og las krystallisere. Det fåes hvite krystaller med et smeltepunkt på 123_125°C.
Eksempel 12.
Tabletter inneholdende 20 mg 1- {1-_/—2-hydroksy-3_
(2-met oksy-f enyloksy )-propy _1/ -4-piperidyl} -3- f enyl- imidaz ol idin-2-on-hydroklorid kan fremstilles som følger:
{!-/_ 2-hydroksy-3- (2-metoksy-fenyloksy )-propyl_7-4-piperidyl}'-3-fenyl-imidazolidin-2-on-hydroklorid blandes med melkesukker, den kolloidale kiselsyre og en del av hvetestivelsen og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med fem ganger vannmengde på vannbad og pulverblandingen gjennomknas med dette klister inntil det oppstår en svak plastisk masse. Massen drives gjennom en sikt, tørkes og det tørkede granulat siktes igjen. Deretter tilblandes den resterende hvetestivelse, tåkum og magnesium-stearatet og blandingen presses til tabletter (med bruddrille) på 0,1 g vekt.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av oksygenerte N-aryl-diazacykler med formel
hvori R2 og R2 hver betyr,en eventuelt substituert arylrest og alk betyr laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer fra hverandre med 2 eller 3 karbonatomer, eller salter.herav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel
eller et salt herav med en forbindelse med formel eller et salt herav, hvori en av restene X-^ og X2 betyr hydrogen og den andre resten tilsvarer formelen
idet X^ betyr en fri hydroksylgruppe og X^ betyr en reaksjonsdyktig. forestret hydroksy lgruppe eller hvori X-^ og X^ sammen danner en ■ epoksygruppe, ellerb) i en forbindelse 'med formel
hvori :X^ betyr en rest overførbar til hydroksy, overfører X^ til hydroksy ellerc) i en forbindelse med formel
hvori X betyr et anion, reduserer pyridiniumringen til piperidinring eller d) i en forbindelse med formel
hvori en av restene Xg og Xy betyr hydrogen og den andre betyr acylresten av et karbonsyrehalvderivat, danner 2-okso-l,3-diazacykloalkanringen ved ringslutning ellere) i en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en til okso overførbar rest, overfører Xg til okso og hvis ønsket, omdanner en dannet forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket, overfører en dannet fri forbindelse i et salt og/eller hvis ønsket, over-fører et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller hvis ønsket, oppdeler en dannet isomerblanding i de isomere.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn.
3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller hvor en reaksjonskomponent foreligger eventuelt i form av dets salt.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R-] _ og R2 hver betyr eventuelt substituert mono-eller bicyklisk, karbocyklisk aryl eller eventuelt substituert, monocyklisk heteroaryl eller benzoheteroary1 med 1 eller 2 ringnitrogenatomer, idet substituentene av karbocyklisk aryl er eventuelt substituert laverealkyl, laverealkeny1, laverealkinyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto, halogen, acyl, cyan, nitro og/eller eventuelt substituert amino og substituentene av heterocyklisk aryl eller benzoaryl er eventuelt substituert laverealkyl eller eventuelt foretret eller forestret hydroksy eller merkapto og/eller halogen og alk har den i krav 7 angitte betydning.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr eventuelt med laverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, laverealkoksykarbonylaminolaverealkyl, laverealkenyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, laverealkyltiolaverealkoksy, laverealkanoy.llavereal-koksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkyltio, halogen, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyan, nitro, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, 3-laverealkylureido og/eller 3-cykloalkylureido substituert fenyl, naftyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio og/eller halogen substituert diazaaryl med seks ringledd, R2 betyr eventuelt med laverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkoksy, halogen, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, nitro og/eller dilaverealkylamino substituert fenyl eller naftyl, eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert monocyklisk eller bicyklisk mono- eller diazaaryl og alk betyr laverealkylen med 2-3 karbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomer med 2-3 karbonatomer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr eventuelt med laverealkyl, laverealkenyl, hydroksy, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkanoy1-laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, halogen og/eller cyan substituert fenyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio og/eller halogen substituert 2-pyrazinyl, R2 betyr eventuelt med laverealkyl, trifluormetyl, laverealkoksy, halogen, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, nitro og/eller N,N-dilaverealkylamino substituert fenyl eller naftyl, eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert pyridyl, pyrimidinyl, pyri-dazihyl eller 2-pyrazinyl og alk betyr laverealkylen med 2-3 karbonatomer., som adskiller de to nitrogenatomer med 2-3 karbonatomer .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R 1 betyr fenyl som i orto-stilling er substituert med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkoksy, hydroksy, benzyloksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkanoyl- laverealkoksy, halogen eller cyan, R2 betyr eventuelt med laverealkyl, trifluormetyl, laverealkoksy, halogen, lavere- alkanoyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, nitro og/eller dilavérealkylamino substituert fenyl eller eventuelt med laverealkyl eller laverealkoksy substituert pyridyl og alk betyr etylen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori Rj betyr fenyl som i orto-stilling er substituert med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkenyloksy, halogen, cyan eller laverealkoksy, R2 betyr eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert fenyl eller pyridyl og alk betyr etylen.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1J {1-/~2-hydroksy-3-( 2-metoksy-fenyloksy)-propyl7-4-piperidy1}-3~fenyl-imidazolidin-2-on.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-' {l-/~2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksy)-propylV-^-piperidylJ-S-(4-metoksy-fenyl)-imidazolidin-2-on.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1J {l-/-2-hydroksy-3-(3-metoksy-pyrazin-2-yloksy)-propyl-4-piperidinyl}-3~ feny1-imidazolidin-2-on.
NO770176A 1976-01-21 1977-01-20 Oksygererte n-aryl-diazacykler. NO770176L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH70276 1976-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770176L true NO770176L (no) 1977-07-22

Family

ID=4193177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770176A NO770176L (no) 1976-01-21 1977-01-20 Oksygererte n-aryl-diazacykler.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4144344A (no)
JP (1) JPS52105182A (no)
AT (1) AT355570B (no)
AU (1) AU512020B2 (no)
BE (1) BE850556A (no)
CA (1) CA1085398A (no)
DD (1) DD129650A5 (no)
DE (1) DE2701794A1 (no)
DK (1) DK21777A (no)
ES (2) ES455151A1 (no)
FI (1) FI770190A (no)
FR (1) FR2338940A1 (no)
GB (1) GB1565902A (no)
GR (1) GR62393B (no)
IE (1) IE44276B1 (no)
IL (1) IL51301A0 (no)
NL (1) NL7700530A (no)
NO (1) NO770176L (no)
NZ (1) NZ183134A (no)
PL (1) PL195461A1 (no)
PT (1) PT66086B (no)
SE (1) SE7700577L (no)
ZA (1) ZA77336B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217350A (en) * 1976-01-21 1980-08-12 Ciba-Geigy Corporation Oxygenated N-aryl-diazacyclic compounds
FI782133A (fi) * 1977-07-08 1979-01-09 Ciba Geigy Ag Piperidino-propanoler och foerfarande foer deras framstaellning
EP0000485A1 (de) * 1977-07-08 1979-02-07 Ciba-Geigy Ag Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
LU77856A1 (de) * 1977-07-27 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen piperidin-derivaten
US4304912A (en) * 1978-07-20 1981-12-08 Ciba-Geigy Corporation Piperidine derivatives
US4495352A (en) * 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DE2905876A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4342761A (en) * 1979-11-01 1982-08-03 John Wyeth & Brother Limited Piperidine derivatives
DE3066434D1 (en) * 1979-11-21 1984-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Kk Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4344945A (en) * 1980-03-10 1982-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
DE3324903A1 (de) * 1983-07-09 1985-01-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung substituierter ethylenharnstoffe sowie neue n-vinylethylenharnstoffe
US4816585A (en) * 1987-03-05 1989-03-28 Olin Corporation Tetraalkylpiperidinyl substituted uracil derivatives and their use as ultraviolet light stabilizers
US4904714A (en) * 1987-10-02 1990-02-27 Olin Corporation Synthetic resin composition and its method of use
FR2803298A1 (fr) * 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JO2892B1 (en) * 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459757A (en) * 1965-10-22 1969-08-05 American Cyanamid Co Imidazolidines
US3956335A (en) * 1972-08-24 1976-05-11 Ciba-Geigy Corporation 1-Substituted-4-(2-oxo-1-imidazolidinyl) piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
DD129650A5 (de) 1978-02-01
US4144344A (en) 1979-03-13
ES466532A1 (es) 1978-10-01
GB1565902A (en) 1980-04-23
GR62393B (en) 1979-04-10
FR2338940A1 (fr) 1977-08-19
CA1085398A (en) 1980-09-09
PL195461A1 (pl) 1978-12-18
FI770190A (no) 1977-07-22
PT66086B (en) 1978-06-26
ZA77336B (en) 1977-11-30
JPS52105182A (en) 1977-09-03
DK21777A (da) 1977-07-22
ATA33377A (de) 1979-08-15
BE850556A (fr) 1977-07-20
NZ183134A (en) 1979-08-31
ES455151A1 (es) 1978-04-16
IL51301A0 (en) 1977-03-31
PT66086A (en) 1977-02-01
AU512020B2 (en) 1980-09-18
DE2701794A1 (de) 1977-07-28
SE7700577L (sv) 1977-07-22
IE44276B1 (en) 1981-09-23
NL7700530A (nl) 1977-07-25
IE44276L (en) 1977-07-21
FR2338940B1 (no) 1980-03-14
AT355570B (de) 1980-03-10
AU2149177A (en) 1978-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO770176L (no) Oksygererte n-aryl-diazacykler.
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
DE69130597T2 (de) Arylalkylamine, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AU756797B2 (en) Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists
DE60021371T2 (de) Piperidinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
EP0533244B1 (en) Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DE69901934T2 (de) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste
RU2165933C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома 8-oh-dpat
US4835157A (en) Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
NO178966B (no) Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
JPH06507425A (ja) ４−置換ピペリジンの４級アンモニウム塩、それらの製造及びこれらを含有する薬学的組成物
EP0863141A1 (en) Substituted heteroaromatic derivatives
CA2078264A1 (en) Substituted derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US3705899A (en) Benzamidoethyl piperazines
WO2006063718A1 (en) Piperazinyl pyridine derivatives as anti-obesity agents
IE920095A1 (en) Heterocyclic hydroxylamines
NO760774L (no)
US5686454A (en) Camphorcarbonyl
NO168706B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider.
EP0000485A1 (de) Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten
JPH07242625A (ja) ピペリジニル樟脳スルホニルオキシトシン拮抗剤の置換アミド誘導体
NO782389L (no) Piperidinopropanoler.
US4490533A (en) Aminoalkyl pyridine derivatives
US4217350A (en) Oxygenated N-aryl-diazacyclic compounds
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法