NO760774L

NO760774L -

Info

Publication number: NO760774L
Application number: NO760774A
Authority: NO
Inventors: C F Huebner
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1975-03-10
Filing date: 1976-03-05
Publication date: 1976-09-13
Also published as: ES445874A1; ZA761467B; PT64878B; US4073911A; AU1175076A; DK138893C; IL49171A0; DE2609289A1; GR60030B; NZ180255A; DK138893B; PT64878A; FR2303541A1; GB1534351A; IL49171A; SE7602729L; DK101476A; ZA76475B; NL7602508A; JPS51113878A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av

nye indolylalkylpiperidiner.

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye 1-(indolyl-3-alkyl)-3- eller -4-(ureido eller guanidino)-piperidiner med den generelle formel I

hvori Ph betyr en fenylrest, som eventuelt er substituert med en eller to, like eller forskjellige substituenter-valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, hvert av symbolene R-^og R2betyr hydrogen eller laverealkyl, hvert av symbolene R-^og R^betyr hydrogen eller laverealkyl eller (R-^+ R^) betyr Ph eller laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 til 4 karbonatomer,

R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller HPh,. X betyr oksygen, svovel, imino eller laverealkylimino, m betyr et helt tall fra 1 til 73hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til

3, idet (p + q) er tallet 4,

samt syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

En 1,2-fenylenrest Ph er fortrinnsvis monosubsti-tuert, idet substituentene illustreres av følgende grupper: Laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n- eller i-propyl eller -butyl;

fritt, foretret eller forestret hydrbksy eller merkapto, som laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n- eller i-propoksy eller -butoksy, laverealkylendioksy, f.eks. metylendioksy, 1,1-eller 1,2-etylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, f.eks. metyl-

tio eller etyltio, halogen, f.eks. fluor, klor eller brom;

trifluormetyl, nitro eller amino.

Hvert av symbolene R-^til R^betyr fortrinnsvis hydrogen, men også laverealkyl, spesielt metyl, eller en annen av de overnevnte laverealkylrester. Symbolet R^ kan også bety fenyl eller substituert fenyl, idet substituentene er de av en H-Ph-rest. Symbolene R^ og R^kan sammen også bety 1,2-fenylen, som kan være substituert; som angitt ovenfor.for resten Ph; de betyr imidlertid fortrinnsvis laverealkylen, som ad-s.killer de to nitrogenatomer,' spesielt med 2 eller 3 karbonatomer, f.eks. 1,2-etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,2-, 1,3-eller 2,3-butylen. Symbolet X betyr fortrinnsvis oksygen, men også svovel, imino eller laverealkylimino, f.eks. metylimino eller etylimino. Av de nevnte hele tall er m fortrinnsvis 1 til 4 og gruppen CmH2mbetyr fortrinnsvis metylen, 1,1- eller 1,2-etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-butylen;

mens hvert av symbolene p og q fortrinnsvis betyr 2.

'De dannede basiske forbindelser med den generelle formel I kan foreligge i form av deres syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, som er av-ledet fra de nedenfor nevnte syrer.

Uttrykket "lavere" definerer i det -overnevnte og følgende organiske rester eller forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske, f.eks. hypotensive og antihypertensive egen-skaper. Dette kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på patte-. dyr, f.eks. rotter, hunder eller aper. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres dyrene enteralt, f.eks. oralt eller parenteralt,'f.eks. subkutant, intraperitonealt eller,

intravenøst, f.eks. i form av vandige oppløsninger eller stiv-elsesholdige suspensjoner. Man anvender derved doser på omtrent 0,1 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 1 til 75 mg/kg/dag,, spesielt 10 til 50 mg/kg/dag. De nevnte virkninger undersøkes på normotensive dyr, f.eks. hunder eller aper eller på hypertensive for-søksdyr, f.eks. spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunder. Deres blodtrykk registreres enten indirekte ved hjelp av sfygmomanometri eller direkte med et kateter, som f.eks. innføres i hundens' Arteria femoralis og er forbundet med en

trykkomdanner og skriver. Også en økning av blodstrømningen,

f. eks. på preparerte, perfunderte bakben på hunden kan iakttas.-Således fører f.eks. administreringen av !-_/ 2-(5~ klor- eller -metoksy-indolyl-3)-etyl/-4-(1, 3-etylenureido) - piperidiner eller deres hydroklorider, som ei* fire karakterist-iske forbindelser med formel I, på oral måte i form av gelatinkapsler i en dose på omtrent 20 til 40 mg/kg/dag på uanestiserte dødningshode-aper (squirrel monkeys), eller intravenøst i

fysiologiske saltoppløsninger i en dose på omtrent 1 til 10 mg/ kg/dag på anestiserte normotensive hunder, eller på oral måte med en stivelsessuspensjon gjennom en mavesonde på spontant hypertensive rotter i en dose på omtrent 30 til 100 mg/kg/dag til en vesentlig nedgang av blodtrykket og ofte også hjertefre-kvensen, som har en langvarig virkning.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgelig verdifulle hypotensive, antihypertensive og vasodilatatoriske midler. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes som mellomprodukter ved fremstillingen av andre verdifulle, spesielt farmakologiske aktive forbindelser. .Foretrukne forbindelser er de med den generelle .formel I, hvori Ph betyr en 1,2-f enylenrest, som eventuelt er substituert med en substituent, valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, hvert av symbolene R, og R2betyr hydrogen eller laverealkyl, hvert av symbolene R^og R^betyr hydrogen eller laverealkyl eller (R^+ R^) betyr Ph eller laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer, symbolet R^betyr hydrogen, laverealkyl eller HPh, X betyr oksygen, svovel, imino eller laverealkylimino, m betyr et helt tall fra 1 til 4, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til 35idet (p + q) er tallet 4 samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Foretrukket er videre forbindelser med den generelle formel I, hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med en substituent, valgt blant hydroksy, merkapto, alkyl, alkoksy eller alkyltio med maksimalt 4 karbonatomer, benzyloksy, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, hvert av symbolene R-^>R2 °g R,- betyr hydrogen eller alkyl med maksimalt 4 karbonatomer, hvert av symbolene R-^ og R^betyr hydrogen eller (Rj<+>R/j) betyr alkylen med 2 til 4 karbonatomer, som adskiller

de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer, X betyr oksygen, nitrogen eller imino, m betyr et helt tall fra 1 til 4, hvert av symbolene p og q betyr 2 samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II

hvori R betyr hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyl, alkoksy eller alkyltio med maksimalt 4 karbonatomer, benzyloksy, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, m betyr et helt tall fra 1 til 4, n de hele tall 2 eller 3, X betyr oksygen, svovel eller imino samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel II, hvori R betyr hydrogen, metyl, hydroksy, merkapto, metoksy, benzyloksy, metyltio, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro eller amino, fortrinnsvis i 5~eller 6-stilling, m betyr et helt tall'fra 1 til 4, n betyr de hele tall 2 eller 35X betyr oksygen, nitrogen eller imino.samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II, hvori R betyr metoksy eller klor i 5~eller

6-stilling, hvert av symbolene m og n betyr to og X betyr oksygen, samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at

a) en reaksjonsdyktig ester av et indolyl-3_alkanol med den generelle formel III kondenseres med 3~eller 4-substituerte piperidiner med den generelle formel IV:

hvori Y betyr en reaks j onsdyktig fo.restret hydroksygruppe. En reaks j onsdyktig f orestret hydroksygruppe er f ."eks., en med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogen-, hydrogensyre, f,eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f,eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre forestret hydroksygruppe. Kondensasjonen gjennomføres fortrinnsvis, i nærvær av basiske kondensasjonsmidler, f.eks. alkalimetall- eller jord-alkalimetall-hydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, alkalimetallhydrider, -laverealkoksyder eller -laverealkanoater, som natriumhydrid, natriummetylat eller natriumacetat eller av organiske tertiære nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer eller pyridiner, f.eks. trietylamin eller lutidin.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av

de nye forbindelser består i at

b) en forbindelse med den generelle formel V omsettes med karbonsyrederivat med den generelle formel VI:

hvori Z-^betyr R-, eller betyr gruppen R^.... R^-NH-R^ og ZCX betyr .ammoniumcyanat eller -tiocyanat, et metallcyanat eller

-tiocyanat, et laverealkyl-isourihstoff eller -isotiourinstoff,

et halogencyan eller cyanamid, svovelkarbon eller karbonylsuifid, et karbonsyrehalogenid eller 1,1-karbonyldiimidazol med den forholdsregel at minst en av gruppene Z og Z-^ inneholder nitrogen.

I denne reaksjon adderes enten en karbamoylgruppe til forbindelsen V (når Z-^betyr R^) eller gruppen CX innbygges i . forbindelsen V (når Z-^betyr gruppen med formel R^.... R^-NH-R^) . Det nevnte cyanat er fortrinnsvis et alkalimetallcyanat, et halogencyan, spesielt bromcyan og et karbonsyrehalogenid, fortrinnsvis fosgen. Fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte, alt etter betydningen av Z. Er Z metallisk, så gjennomføres reaksjonen i et nøytralt eller surt oppløsnings-eller fortynningsm.iddel, f.eks. i et med vann blandbart polart oppløsningsmiddel, som i envandig laverealkanol, -alkanon eller i en mettet cyklisk eter, f.eks. etanol, aceton, tetrahydrofuran eller dioksan, eller i et alkylert formamid eller sulfoksyd, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Inneholder gruppen Z intet metall, så kan det anvendes et basisk middel for binding av den dannede syre. Slike midler er et alkali-eller jordalkalihydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsium-hydroksyd eller -karbonat, alkalimetallhydrider, -laverealkoksyder eller -alkanoater,

som natriumhydrid, -metylat eller -acetat, men også organiske

tertiære nitrogenbaser som tri-laverealkylaminer eller pyridiner, f.eks. trietylamin eller lutidin.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelser består i at

■c) forbindelser med den generelle formel VII

hvori A betyr gruppen cm_iH2m-2-(^^ ^m er ^ e^ er større enn 1)

eller W~ Cm- 2^ 2m- h~^ ® ^m er ^ eller større enn 2) reduseres.

Reduksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis med enkle eller komplekse- lettmetallhydrider, som diboran eller alan- (aluminiumhydrid),' alkalimetall-borhydrider, alkalimetallaluminiumhydrider eller alkalimetall-alkoksyborhy-drider, f.eks. litiumaluminiumhydrid og/eller natrium-trimetoksy-borhydrid. Alt etter nærvær av en karbonylgruppe av et keton-og/eller et amid i utgangsstoffet med formel VII kan .det oppstå tilsvarende alkoholer som mellomprodukter eller biprodukter,

som kan reduseres videre med,katalytisk aktivert eller- naskerende hydrogen. Slike midler er hydrogen i nærvær av en kobolt-, palladium-, platina- eller rodium-katalysator, f.eks. koboltsulfid eller tris-(trifenylfosfin)-rodiumklorid (som ikke forgiftes med svovel) eller hydrogen frembragt ved elektrolyse.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av den nye forbindelse består i at

d) en forbindelse med den generelle formel VIII

hvori hvert av symbolene x og y betyr de hele tall 0 eller 2

og deres, sum x + y betyr 2 eller 4, hydreres.

Hydreringen av olefiner med den generelle formel VIII gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis med katalytisk aktivert eller naskerende hydrogen, som hydrogen i nærvær av kobolt-, palladium-, platina- eller rodium-katalysatorer, f.eks. koboltsulfid eller tris-(trifenylfosfin)-rodium-klorid (som ikke forgiftes med svovel), eller med elektrolytisk frembragt hydrogen.

e) en forbindelse med den generelle formel IX

hvori R' betyr laverealkyl eller benzyl, avsvovles reduktivt.

Fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte, enten.i ett eller to trinn. I første tilfelle arbeider man med enkle eller komplekse lettmetallhydrider som diboran eller alan, alkalimetallborhydrider, -aluminiumhydrider eller alkalimetallalkoksyborhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid og/eller natriumtrimetoksyborhydrid, fortrinnsvis med alan og/ eller litiumaluminiumhydrid. I den totrinnede reaksjon desulfu-.reres først ved katalytisk hydrering, f.eks. over Raney-nikkel og deretter reduseres med et, komplekst lettmetallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid.

f) en forbindelse med den generelle formel X

hvori Z2betyr en nitro-, fenylazo- eller azidogruppe og Z-, betyr en tertiær aminogruppe, ringsluttes reduktivt.

En tertiær aminogruppe er f.eks. en di-lavereal-kylamino-, lavere-alkylenamino-, morfolino- eller tiomorfolino-gruppe. Ringslutningen gjennomføres på i og for seg'kjent måte og forløper spontant, så snart gruppen Z2er omdannet i amino-gruppen. Denne omdannelse foretas fortrinnsvis ved hydrering, spesielt med katalytisk aktivert eller naskerende hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av kobolt-, palladium-, platina- eller rodiumkatalysatorer, f.eks. koboltsulfid eller tris-(trifenyl-fosfin)-rodiumklorid (som ikke er.forgiftet med svovel) eller med elektrolytisk frembragt hydrogen.

De ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i hverandre. Således kan f.eks. dannede forbindelser, hvori R-j_ og R-^ til R^ betyr hydrogen og/eller Ph betyr hydroksy- eller merkapto-1,2-fenylen, eller deres alkalimetall-, f.eks. natriumsalter, omsettes med reaksjonsdyktige estere av laverealkanoler, laverealkandioler resp. benzylalkoholer. Disse reaksjonsdyktige estere avledes fra sterke uorganiske eller organiske syrer, i første rekke fra en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen-eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulf onsyre eller p-brombenzensulf onsyre .' Man får derved de tilsvarende N-, 0- eller S-substituerte forbindelser. Alt etter den anvendte molmengde alkyleringsmiddel gjennomføres den suksessive innføring av R-^, R^, R^og R^. Dessuten kan de nevnte fenoler foretres med diazoalkaner. Omvendt kan dannede alkoksy- eller benzyloksy-1,2-fenylenfor-bindelser f.eks. hydrolyseres med sterke Lewissyrer, som bromhydrogensyre eller smeltet pyridiniumklorid. Dannede benzyl-etere kan også spaltes hydrogenolytisk, f.eks. med katalytisk aktivert eller naskerende hydrogen. Slike midler er hydrogen i nærvær av kobolt-, palladium-, platina- eller rodium-katalysatorer, f.eks. koboltsulfid eller tris-(trifenylfosfin)-rodium-klorid (som ikke er forgiftet med svovel) eller katalytisk frem bragt hydrogen. En drastisk variant av denne metode kan også anvendes til dehaloge.nering av en Bh-gruppe eller reduksjon av en nitro- til aminogruppe i en Pfi^rest."Nitreringen av. en Ph-gruppe kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppvarmning av en dannet forbindelse med en blanding av rykende salpetersyre.og svovelsyre eller eddiksyreanhydrid eller deres nitrat i trifluoreddiksyre. Et jodatom i Ph-resten kan også erstattes med trifluormetyl, f.eks. ved omsetning av jo-didet med trifluormetyljodid i nærvær av kobberpulver.

Alt etter fremgangsmåtebetingelsene får man slutt-stoffet i fri form eller i den eventuelt av oppfinnelsen om-fattede form av dets syreaddisjonssalter. Dannede salter kan på i og for seg kjent måte, f.eks. med alkalier eller ioneut-vekslere overføres i de fri forbindelser. På den annen side kan den dannede fri base danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes spesielt syrer, som gir terapeutisk anvendbare salter.. Slike syrer er f.eks. uorganiske syrer som sterke mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer som klorhydrogen- eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, organiske syrer, f.eks. alifatiske eller aromatiske karboksyl-syrer eller sulfonsyrer, som maursyre, .eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddik-, benzo-, p-amino-benzo-, antranil-,, p-hydroksy-benzo-, salicyl-eller p-amino-salicylsyre, pamosyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulf onsyre , toluensialf onsyre, naftalihsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylsulfaminsyre eller askorbinsyre.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser, som f.eks. pikratene, kan også tjene til rensning av de dannede fri forbindelser, idet man overfører de fri. forbindelser i saltene, adskiller disse og av saltene igjen frigjør den fri forbindelse.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres syreaddisjonssalter menes i det foregående og følgende med fri forbindelse eventuelt også de tilsvarende syreaddisjonssalter.

Utgangsstoffene med formel IH til X er kjent eller de kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. som

omtalt i eksemplene..

Forbindelsene med formel III kan lett fremstilles ved omsetning av et 3-usubstituert indol med et tilsvarende alkandikarboksylsyre-halogenid, reduksjon av det dannede ketosyre-halogenid med litiumaluminiumhydrid til den tilsvarende alkohol og dens forestring med YH eller et fosforsyre-halogenid eller sulfonsyrehalogenid på i og for seg kjent måte.

Ved fremstillingen av forbindelsene med formel IV går man ut fra tilsvarende 1-benzy1-piperidoner og omdanner disse i deres O-alkyloksimer eller Schiffske baser av diaminoalkaner eller -benzener. Disse reduseres med katalytisk aktivert eller.naskerende hydrogen til mono-.eller diaminene. For reduksjon anvender man f.eks. hydrogen i nærvær av kobolt-, palladium-, platina- eller rodium-katalysatorer, f.eks. koboltsulfid eller tris-(trifenylf osf in)-rodiumklorid '(som ikke er forgiftet med svovel) eller elektrolytisk frembragt hydrogen, eller enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. diboran eller alan, alkalimetallborhydrider, -alurniniumhydrider eller -alkoksyhydrider, f,eks. litiumaluminiumhydrid og/eller natriumtrimetoksyborhydrid. De dannede aminer omdannes videre med karbpnsyrederivatet ZCX, f.eks. med ammoniumcyanat eller et metallcyanat eller -tiocyanat, laverealkyl-isourinstoff eller -isotiourinstoff, halogencyan eller cyanamid, svovelkarbon eller karbonylsulfid, karbonsyrehalogenid eller 1,1-karbony1-diimidazol, med den . forholdsregel at minst en av restene Z og Zj. inneholder nitrogen. Endelig avspaltes benzylgruppen, hydrogenolytisk, f.eks. som nevnt ovenfor, fortrinnsvis over en palladiumkatalysator.

Forbindelser med formel V fremstilles på analog måte. Man omsetter først 3- eller 4-piperidon med en reaksjonsdyktig ester av indolyl-3-alkanol. De reaksjonsdyktige estere avledes fra en sterk uorganisk eller organisk base, i første rekke en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen-eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, ' som p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre. De dannede forbindelser omdannes i deres O-alkyloksimer eller Schiffske baser av diaminoalkaner eller -benzener. Disse reduseres med katalytisk.aktivert eller naskerende hydrogen til mono- eller diaminene. Reduksjonen gjennomføres som angitt ved fremstilling av utgangsstoffene med formel IV. Også et tilsvarende nitro-

pyridiniumhalogenid kan reduseres med -natriumborhydrid og

det dannede olefin hydreres som nevnt ovenfor.

Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved kondensasjon av et 3-usubstituert indol med et tilsvarende-alkandikarboksylsyre-halogenid og omsetning av den dannede forbindelse med piperidin med formel IV, eller ved reaksjon av forbindelsen med formel IV med en indolyl-3-alkansyre i nærvær av 1,1-karbonyldiimidazol.

Forbindelser med formel VIII kan fåes ved kondensasjon av forbindelser med formel III, eller av analoge olefiner med tilsvarende pyridiner og reduksjon av det.dannede pyridiniumsalt med natriumborhydrid.

Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved N-klorering av aniliner med tert.-butylhypoklorit, omsetning

med et tilsvarende 2-alkyltio-alkansyre-lakton, forestring av det dannede 3~hydroksyalkyl-3-alkyltio-2-oksindol med et fos-forsyreklorid eller et aromatisk sulfonsyreklorid og kondensasjon av den reaksjonsdyktige' ester med et piperidin med formel

IV.

Endelig kan forbindelser med formel X fremstilles ved kondensasjon av tilsvarende benzaldehyder med alkandikarbok-sylsyrer eller deres alkylestere, dekarboksylering og reduksjon av aldolkondensatet til den ønskede fenylalkansyre eller dens

■ester, reduksjon av disse forbindelser til den tilsvarende fenyla-lkanol med enkle eller komplekse lettmetallhydrider (f.eks. diboran eller alan, alkalimetallborhydrider, alkalimetallaluminiumhydrider eller alkalimetalltrimetoksyborhydrider, som litiumaluminiumhydrid og/eller natriumtrimetoksyborhydrid), forestring med en fosforsyre- eller.et aromatisk sulfonsyrehalogenid, nitrering av den reaksjonsdyktige ester, som omtalt for forbindelser med formel I, kondensasjon av o-nitrofenyl-alkanol-estere med en forbindelse med formel IV og deretter med det tilsvarende N,N-di-substituerte formamid-dimetylacetal.

Utgangsstoffer og sluttprodukter med formlene I.til X, som er isomerblandinger, kan adskilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering,.krystallisering og/eller kromatografi, i de enkelte isomere. Racemiske produkter kan oppdeles i de optiske antipoder, f.eks. ved adskillelse av deres diastereoisomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d- eller ^-tartrat.

De overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler,' fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller nøy-tralisasjonsmidler og/eller i en inert atmosfære,'under avkjøl-ing ved være.lsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels'kokepunkt, ved normalt eller forhøyet trykk.

Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte ifølge hvilke det anvendes ett på ett eller annet trinn av fremgangsmåten oppnådd mellomprodukt som utgangsmaterial og det gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten'avbrytes på ett eller annet trinn eller hvor et utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene eller hvori et utgangsmaterial anvendes i form av et salt eller en optisk ren antipode.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ■ anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis,

som spesielt verdifulle omtalte "forbindelser, spesielt slike med formel II.

De farmakologisk anvendbare- forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøyt-iske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller gly-cin og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearatér og/eller polyetylenglykoltabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stiv-else, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, enzymer av bindemidler og/eller bruseblandinger eller adsorp-sjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmakologiske prepa-. rater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emul-geringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av osmotisk trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøyt-iske preparater, som, hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på- i og for seg■ kjent måte, f.eks. ved hjelp-av vanlige blande-, granulerings-eller drasjeringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1 til ca. 75j spesielt fra ca. 1 til ca. 50% av det aktive stoff.

Følgende eksempler tjener til illustrering av oppfinnelsen. Når intet annet er angitt gjennomføres inndampning av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk.

Eksempel 1.

En oppløsning av 3,36 g 3~(2-brometyl)-indol,

2,.85 g 4-ureidopiperidin og 3 ml trietylamin i 25 ml tørr dimetylformamid omrøres ved værelsestemperatur i to dager og inndampes. Residuet opptas i vann, blandingen gjøres sterk basisk med vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med dietyleter og heksan. Ekstraktet inndampes og residuet omkrystalliseres fra aceton. Man får l-(2-indolyl-3-ety.l)-4-ureido-piperidin med formel

som smelter ved 223°C. Produktet suspenderes i etanol, suspensjonen surgjøres med etanolisk klorhydrogensyre, filtreres og residuet.omkrystalliseres fra isopropanol. Man'får det tilsvarende hydroklorid,- som smelter ved 190°C.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En oppløsning'av 94,5 g l-benzyl-4-piperidon og 46 g metoksyammoniumklorid i 600 ml etanol-pyridin (1:1) kokes natten over under tilbakeløp og inndampes. Residuet oppløses i vann, oppløsningen' gjøres. basisk..:med 12,5^-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med dietyleter.. Ekstraktet vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får 1-benzy1-4-metoksyiminopiperidin.

En oppløsning av 50 g l-benzyl-4-metoksyimino-piperidin i 400 ml dietyleter haes langsomt til en suspensjon av 8,7 g litiumaluminiumhydrid .i 200 ml dietyleter under tilbake-løp. Blandingen kokes natten over under tilbakeløp, avkjøles, blandes med 8,7 ml vann, 8,7 ml av en 15%- ±g vandig natrium-hydroksydoppløsning og 26 ml vann i denne rekkefølge, filtreres og filtratet inndampes. Residuet opptas i etanol, oppløsningen surgjøres med etanolisk klorhydrogensyre og fortynnes med dietyleter. Man får 4-amino-l-benzyl-piperidin-dihydroklorid, • som smelter ved 270-271°C.

En oppløsning av 5,62 g 4-amino-l-benzyl-piperidin-dihydroklorid og 2,60 g natriumcyanat i 40 ml vann oppvarmes 2 timer på dampbad. Blandingen avkjøles i et isbad, de dannede krystaller frafUtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man får l-benzyl-4-ureido-piperidin, som smelter ved l40°C.

En oppløsning av l-benzyl-4-ureido-piperidin i

50 ml eddiksyre-etanol (1:1)■hydreres ved 50°C og 2,7 atmosfærer over 660 mg 10$-ig palladium-på-kull inntil opptak av den teoretiske hydrogenmengde. Blandingen filtreres, filtratet

inndampes og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 4-ureido-piperidin, som smelter ved l60-l65°C.

Eksempel 2.

En oppløsning av 3,5 g 3-(2-brometyl)-indol, 1,5 g 4-(1,3-propylenureido)-piperidin og 2,5 ml diisopropyl-etylamin 1 60 ml tørr dimetylformamid omrøres ved værelsestemperatur i

2 dager. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet opptas i vann. Suspensjonen gjøres basisk med åmmoniumhydroksyd, ekstraheres med kloroform, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet oppløses i varm etanol, oppløsningen surgjøres med. 4,5 N etanolisk klorhydrogensyre, avkjøles og filtreres. Man får l-(2-indolyl-3-etyl)-4-(l,3-propylenureido)-piperidin-hydroklorid med formel

som smelter ved 283-285°C.

Utgahgsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 62,5 ml 1,3-diamino-propan i 100 ml etanol blandes dråpevis under isavkjøling med 30 g 1-benzy1-4-piperidon. Blandingen hydreres ved 50° C og 2,7 atmosfærer over 2 g for-redusert platinoksyd 9 timer. Etter opptak av den teoretiske hydrogenmengde frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes, residuet destilleres og fraksjonen som koker ved l45-l60°C70 ,2. mm Hg oppfanges. Man får 4-(3-aminopropylamino)-1-benzy1-piperidin.

En oppløsning av 24,1 g 4-(3-aminopropylamino)-1-benzyl-piperidin i 100 ml tetrahydrofurari blandes under om-røring og isavkjøling med 18,3 g 1,1-karbonyldiimidazol i 250 ml tetrahydrofuran dråpevis. Blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur, inndampes deretter, residuet suspenderes i vann, filtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1--enzyl-4-(1,3-propylehureido)-piperidin, som smelter ved 178-180°C.

En oppløsning av 8 g l-benzyl-4-(1,3-propylen-ureido)-piperidin i 100 ml etanol-eddiksyre (1:1) hydreres over 1,5 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator ved 50°C og 2,7 atmosfærer i 4 timer. Blandingen filtreres, oppløsnings-midlet avdampes og residuet opptas i vann.. Blandingen gjøres sterkt basisk med 50^-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes, filtreres, inndampes og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får 4-(l,3~-propy lenureido ).-piperidin , som smelter ved 206-210°C.

Eksempel 3-

En oppløsning av 5,4 g 3-(2-brometyl)-5-metoksyindol, 6,75 g 4-(1,3-etylenureido)-piperidin og 2 ml trietylamin i 50 ml vannfri dimétylformamid omrøres ved værelsestemperatur i 3 dager og filtreres. Residuet suspenderes i vann og den ønskede uoppløselige base frafiltreres. En ytterligere mengde av materialet utvinnes av residuet etter filtratets inndampning. Dette residuet opptas i vann, blandingen gjøres basisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med eddikester. Ekstraktet reekstraheres med fortynnet vandig metansulfonsyre, den vandige

fase gjøres basisk med kald ammoniumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Dette ekstrakt tørkes, inndampes, residuet forenes med den ovenfor nevnte rå base og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 2-(5-metoksyindolyl-3)-ety_l7i-4-(1,3~etylenureido)-piperidin, som smelter ved 159-l6l°C.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 25 g 5-metoksyindol i 500 ml vannfri dietyleter blandes dråpevis med en oppløsning av 43,2 g oksalylklorid i 100 ml eter, under omrøring ved 15°C ved nitrogenatmosfære. Etter 4 timer frafiltreres det rødorange faste material og vaskes med dietyleter. Man får 5-metoksyindolyl-3-glyoksylsyreklorid, • som smelter under spaltning ved 132-134°C.

En oppløsning av 15,6 g av sistnevnte forbindelse

i 300 ml tetrahydrofuran haes dråpevis til en suspensjon av 10,-5 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen kokes deretter 2 timer under tilbakeløp, avkjøles og spaltes ved tilsetning av 10 ml eddikester, 10 ml vann, 20 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 30 ml vann. Blandingen filtreres, inndampes og residuet oppløses i dietyleter. Oppløsningen■vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får 3-(2-hydroksyetyl)-5-metoksyindol.

En oppløsning'av 9,6 g av sistnevnte forbindelse.i 35:0- ml vannfri dietyleter avkjøles til -50°C og blandes dråpevis. med en oppløsning av 5,3 g fosfortribromid i 100 ml vannfri dietyleter. Blandingen omrøres deretter ved denne temperatur i 30 minutter og deretter lar man den oppvarme til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med is, det eteriske sjikt vaskes med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og vann, tørkes og inndampes. Man får 3~(2-brometyl)-5~metoksyindol.

Eksempel 4.'

En oppløsning av 5 g 1-(2-indolyl-3~etyl)-4-(1,3-ety lenureido ) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahydropyridin i 100 ml 50%-ig vandig eddiksyre hydreres over 0,5 g platinoksyd ved 50°C og 2,7 atmosfærer. Etter langsomt opptak av 1 mol hydrogen frafiltreres katalysatoren og filtratet' inndampes. Residuet opptas i vann,' oppløsningen gjøres basiskmed ammoniumhydroksyd, den krystallinske base frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol. Man får l-(2-indolyl-3-etyl)-4-(1,3-etylen-ureido)-piperidin, som smelter ved 182-185°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 1,4 g 3"(2-brometyl)-indol og 1 g 4-(1,3-etylenureido)-pyridin i 20 ml acetonitril kokes natten over under tilbakeløp. Etter avkjøling frafiltreres det dannede faste material og omkrystalliseres fra etanol.' Man får l-(2-indolyl-3-etyl)-4-(1,3-etylenureido)-pyridinium-bromid, som smelter ved 225_230°C.

En suspensjon av 5,2 g av sistnevnte forbindelse i. 100 ml metanol omrøres og blandes porsjonsvis med 3,5 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur 1 time, oppløsningsmidlet avdampes deretter og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får 1-(2-indolyl-3~etyl)-4-(1,3-etylenureido') - 1,2,5 , 6-tetrahydropyridin, som smelter ved 155-l60°C.

Eksempel 5-

En suspensjon av 0,5 g litiumaluminiumhydrid,, i

100 ml tetrah<y>drofuran blandes porsjonsvis med 1 g l-(2-indoly1-3-acetyl)-4-(1,3-etylenureido)-piperidin. Etter 18 timer spaltes reaksjonsblandingen ved tilsetning av 0,5 ml vann, 1 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og.

1,5 ml vann, filtreres og inndampes. Det basiske residuet surgjøres med etanolisk klorhydrogensyre. Man får 1-(2-indolyl-3- etyl)-4-(1,3-etylenureido)-piperidin-hydroklorid, som smelter ved 280-285°C.

På analog måte fremstilles også l- £~ 2-(5-bromindo-ly1-3)-etyl/-4-(1,3-etylenureido)-piperi<d>in-h<y>droklorid, som smelter under spaltning ved l65-170°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 12 g 3-indoieddiksyre, 13,5.g 1,1-karbonyldiimidazol og 300 ml tetrahydrofuran omrøres 1 time og blandes deretter dråpevis med en oppløsning av 11,5 g 4-(l,3-etylenureido)-p'iperidin i 100 ml metylenklorid, idet man lar temperaturen stige til 50°C. Etter 18 timer inndampes blandingen, residuet opptas i vann og filtreres. Residuet vaskes med fortynnet vandig natrium-hydroksydoppløsning og omkrystalliseres fra etanol. Man får l-(2-indolyl-3-acetyl)-4-(l,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved 205-207°C. Eksempel 6.

En oppløsning av 7 g (5~benzyloksyindol-3)-eddiksyre i 100 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring med 5,5 g 1,1-karbonyldiimidazol. Etter 1 time tilsetter man 4,7 g 4- (1,3-etylenureido)-piperidin til blandingen og omrører natten over. Det meget .uoppløselige, krystallinske amid utskiller seg fra oppløsningen. Det frafiltreres, vaskes med vann, tørkes i en eksikator og rives til et fint pulver. Dette ha.es porsjonsvis til en oppløsning av 2 'g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran, under omrøring og avkjøling ved 25°C. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, avkjøles i et isbad og blandes med 2 ml vann, 4 ml av en 15%-ig vandig natriumhydrok-sydoppløsning og 6 ml vann i denne rekkefølge. De uorganiske, salter frafiltreres, vaskes med dietyleter, filtratet inndampes. og-residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får l-/~2-(5_

benzyloksyindolyl-3)-etyI/-4-(1,J-etylenureido)-piperidin,

som smelter ved l48-150°C.

Eksempel 1 .

En oppløsning av 2 g !-_/ 2-(5-benzyloksyindolyl-3)-etyl/-4-(1,3-etylenureido)-piperidin i 15 ml etanol og 15 ml

eddiksyre hydreres ved værelsestemperatur og atmosfærisk trykk over 0,4 g 10#-ig palladium-på-kull-katalysator. I løpet av 1 time opptas en molekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes under unngåelse av høyere tempe-■ raturer. Residuet opptas i 15 ml vann og oppløsningen' gjøres forsiktig basisk med ammoniumhydroksyd. Det ønskede produkt utskiller seg først som harpiks, som krystalliserer etter ut-rivning. 'Det frafiltreres, suspenderes i 50 ml isopropanol, behandles med 5 ml 4,5 N etanolisk klorhydrogensyre og suspensjonen- kokes, under tilbakeløp på dampbad. Det settes langsomt vann til oppløsningen. Etter avkjøling får man det krystallinske 2- (5-hydroksy-indolyl-3.) -ety 1/-4 - (1, 3-etylenureido) -piperidin-hydroklorid, som smelter ved-220°C.

Eksempel 8'.

En oppløsning av-2,4 g 1-(2-indolyl-3-ety1)-4-(2-aminoetylamino)-piperidin i 10 ml 50%-ig vandig etanol blandes under.omrøring med noen dråper 0,55 ml svovelkarbon og blandingen oppvarmes under den dråpevise tilsetning av resten av svovelkarbonet til 60°C. Temperaturen økes deretter 1 time til 100°C, blandingen blandes-med 5 dråper konsentrert klorhydrogensyre og kokes 9 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling filtreres blandingen, residuet vaskes med aceton og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 1-(2-indolyl-3_ etyl)-4-(1,3-etylentio.ureido)-piperidin, som smelter ved 204°C.

På analog måte fremstilles 1-(2-indolyl-3~etyl)-4-(1,3-etylenguanidino)-piperidin-hydrobromid, idet det gåes ut fra 0,88 g bromcyan, 20 ml tetrahydrofuran og den samme mengde diåmin og adskillelse av saltet etter 2 timer, smeltepunkt 200°C.

Utgangsproduktet fremstilles som følger: En bland- ' ing av 2,24 g 3-(2-brometyl)-indol, 3,06 g 4-piperidon-monohy-drat-hydroklorid, 5 g vannfri natriumkarbonat og 20 ml dimetylformamid omrøres ved værelsestemperatur 1 time. Blandingen blandes deretter for å lette røringen med 50 ml dimetylformamid og inndampes etter to dager. Residuet oppløses i vann, det basiske sjikt.ekstraheres med.eddikester og det organiske sjikt re-ekstraheres med normal klorhydrogensyre. Den vandige opp-løsning gjøres basisk med 12,5%-ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning, ekstraheres med eddikester, det organiake sjikt vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Det dannede faste material omkrystalliseres av eddikester. Man får 1-(2-indolyl-3-etyl)-4-piperidon.

En oppløsning av. 4 g av sistnevnte forbindelse i

30 ml etanol haes til en isavkjølt oppløsning av 4,95 g etylen--diamin i 10 ml etanol. Denne blanding hydreres deretter ved 50°C og 2,7 atmosfærer over 0,5 g platinoksyd, etter opptak av den teoretiske hydrogenmengde filtreres og filtratet inndampes. Man får 1-(2-indo.lyl-3_etyl)-4-(2-amino-etylamino)-piperidin, som er tilstrekkelig rent for den videre anvendelse.

Eksempel S .

En oppløsning av 10 g 4-amino-l-(2-indolyl-3_ etyl)-piperidin i 100 ml metylenklorid blandes under avkjøling med 4,4 g 2-kloretylisocyanat. Man lar blandingen stå natten over ved værelsestemperatur, avdamper oppløsningsmidlet og opp-løser .residueti 100 ml etanol. Oppløsningen blandes med 2,9 g natriummetylat og kokes 6 timer under tilbakeløp-. Reaksjonsblandingen konsentreres til et lite volum, behandles med vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får 1-(2-indolyl-3-etyl)-4-(1,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved l82-l85°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 15 g 1-(2-indolyl-3^etyl)-4-piperidon i 100 ml pyridin blandes med 1,5 g metoksyammoniumklorid og oppvarmes 3 timer på dampbad. Oppløsningsmidlet avdampes deretter, residuet behandles med vann og ammoniumhydroksyd og det dannede faste material frafiltreres. Man får 1-(2-indolyl-3-etyl)-4-metoksyimino-piperidin.

Produktet tørkes i en eksikator, oppløses i 150 ml tetrahydrofuran og oppløsningen haes til den under tilbakeløp kokende oppløsning av 5 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. - Blandingen kokes under omrøring 4 timer under til-bakeløp, avkjøles deretter i et isbad og blandes under omrøring med 4 ml eddikester, 5 ml vann, 10 ml av en 15%-ig vandig . natriumhydroksydoppløsning og med 15 ml vann i denne rekkefølge. De uorganiske salter frafiltreres, vaskes med diet<y>leter og filtratet inndampes. Man får 4-amino-l-(2-indolyl-3-ety1)-.piperidin.

Eksempel 10.

En blanding av 12 g l-dimetylamino-2-(2-nitro-5-klorfenyl)-4-_/ 4-(l,2-etylenureido)-piperidi'no7-buten, lg' Raney-nikkel og 100 ml benzen hydreres ved værelsestemperatur og 2,7 atmosfærer til opphør av hydrogenopptak. Det opptas omtrent 3 molekvivalenter hydrogen. 'Reaksjonsblandingen filtreres, benzeno.ppløsningen tørkes og inndampes. Residuet opp-løses i 50 ml normal vandig 'metansulfonsyre og oppløsningen hensettes 2 dager ved værelsestemperatur. (Det hydrolyseres derved en liten mengde av O-metyleteren, som er dannet i reaksjonen med formamid-acetål). Den vandige oppløsning gjøres basisk med ammoniumhydroksyd, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet oppløses i '25 ml varm isopropanol, avkjøles, filtreres og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får !-/_ 2-(5-klorindolyl-3)-et'y_l/-4-(1,3_etylen-ureido)-piperidin, som smelter ved l40-l42°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 5'0 g 3-klorbenzaldehyd, 4l g malonsyre og 36 ml pyridin oppvarmes 3 -timer på dampbad. Residuet oppløses i 200 ml vann, oppløsningen surgjøres med klorhydrogensyre, filtreres og residuet omkrystalliseres fra vandig etanol. Man får 3-klor-kanelsyre, som smelter ved 150-152°C.

En oppløsning av 20 g av sistnevnte forbindelse i 200 ml eddiksyre hydreres over 1 g 10$-ig rodium-på-kull-katalysator ved værelsestemperatur og 2,7 atmosfærer til opptak av en molekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes. og residuet omkrystalliseres fra etano-1. Man får 3-(3-klorfeny1)-propionsyre.

En oppløsning av 35 g av sistnevnte forbindelse i 100 ml tetrahydrofuran haes til en oppløsning av '8 g litiumaluminiumhydrid i. 50 ml dietyleter og reaks j onsblandingen kokes 4 timer under tilbakeløp. Blandingen avkjøles med is, blandes med 10 ml eddikester, 8 ml vann, 16 ml av en 15$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 24 ml vann. Saltene frafiltreres, vaskes med dietyleter og filtratet inndampes. Man får 3-(3~klorfenyl)-propanol.

■En oppløsning av 20 g av sistnevnte forbindelse i 120 ml pyridin blandes under avkjøling i et isbad langsomt under omrøring med 29 g p-toluensulfonsyreklorid. Man lar blandingen oppvarme seg til værelsestemperatur og.etter henstand natten over

heller man den på 200 g is. Reaksjonsblandingen ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med kald 4 N klorhydrogensyre og vann, tørkes og inndampes. Man får det tilsvarende tosylat.

En blanding av 10 g av sistnevnte forbindelse, 5,2 g 4- (l,3-etylenureido)-piperidin, 25 g vannfri natriumkarbonat og 200 ml 4-metyl-2-pentanon oppvarmes under omrøring 3 dager under tilbakeløp og filtreres varmt. Filtratet inndampes, residuet' opptas i eddikester, oppløsningen ekstraheres med fortynnet vandig metansulfonsyre. Ekstraktet gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd, re-ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Man får l-/~3_(3-klorfenyl)-prop'yl/-4-(1,3-etylenureido)-piperidin.

En oppløsning av 4,9 g av sistnevnte forbindelse i 15 ml eddiksyre blandes under omrøring ved værelsestemperatur

med en avkjølt blanding av 0,4 ml rykende salpetersyre og 1,2 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen hensettes natten over, helles i vann, ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes, med kald ammoniumhydroksyd, tørkes og inndampes. Man får 1W 3_(2-nitro-5- kl or fenyl) -propyl_/-4 - (1,3-etylenureido) -piperidin .

En blanding av 10 g av sistnevnte forbindelse og 9,3 g dimetylformamid-dimetylacetal oppvarmes til l65°C og' den dannede metanol avdestilleres under anvendelse av en Vigreux-kolonne. Etter tre timer fjernes overskuddet av reagenset ved oppvarmning i vakuum til 120°C. Man får 1-dimety lami.no-2-(2-ni tr 0-5-kl or f enyl) -4-/_ 4- (1,3-etylenureido) -piperidi'no7-buten med formel

Eksempel 11.

En oppløsning av 10 g 1-(2-indolyl-3_etyl)-4-ureido-piperidin i 200 ml tørr dimetylformamid blandes under omrøring og avkjøling med 5 g av en 50#-ig natriumhydrid-disper-. sjon i mineralolje. Etter opphør av hydrogenutvikling blandes reaksjonsblandingen under omrøring og avkjøling med springvann, med en oppløsning av 3,1 ml 1,2-dibrometan i 25 ml dimetylformamid..Etter 24 timer oppvarmes blandingen 12 timer ved 5<0>°C, av-kjøles og blandes med 5 ml eddiksyre. Den dannede .utfelling adskilles, suspenderes i 20%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet inndampes og residuet omkrystalliseres flere ganger fra etanol. Man får. 1-(2-indolyl-3-ety1)-4-(1,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved l82-l85°C.

Eksempel 12.

En suspensjon av 0,46 g natrium i 200 ml flytende ammoniakk blandes under omrøring først med 3,1 g 1-(2-indolyl-3- etyl)-4-(1,3-etylenureido)-piperidin og deretter dråpevis med en oppløsning av 1,49 g metyljodid i 30 ml vannfri dietyleter. Reaksjonsblandingen inndampes, blandes med vann og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes og inndampes.

Residuet underkastes en tynnsjiktkromatografi på silikagel og elueres med eddikester-metanol-ammoniumhydroksyd (90:5:5)- Fraksjonen, som har en R^-verdi på 5,0 er l-/~2-(l-metyliridolyl-3)-etyl7-4-(1,3-etylenureido)-piperidin, smeltepunkt l84-l87°C og fraksjonen med Rf-verdi på 6,0 er 1-(2-indolyl-3_ etyl)-4-(3-mety1-1,3-etylenureido)-piperidin.

Eksempel 13-

En oppløsning av 2 g l-(2-indolyl-3_etyl)-4-(l,3~etylenureido)-piperidin-)-piperidin i 100 ml eddiksyre blandes under omrøring i løpet av 4 timer med 4,8 g natriumborhydrid i form. av korn. De siste 10% tilsettes under cppvarmning.av reaksjonsblandingen i løpet av en halv time. Etter oppløsning av borhydridet konsentreres' blandingen til et lite volum, konsentratet fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet, tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddikester. Man får 1-(2-indolyl-3-etyl)-4-(3-etyl-1,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved l45°C. Dets hydroklorid fremstilles ved behandling'av en suspensjon i varm isopropanol med overskytende etanolisk klorhydrogensyre. Etter avkj øling _skiller s_altet seg' ut. Smeltepunkt' 239-240°C under'spaltning.

Eks empel l4.

En blanding av 3,1 g 3"(2-brometyl)-indol, 2,9 g 4- (3-fenylureido)-piperidin, 3,2 g trietylamin og 30 ml dimetyl-'formamid omrøres 3 dager ved værelsestemperatur. Blandingen fortynnes deretter med 200 ml vann, avkjøles, filtreres og residuet omkrystalliseres av etanol. Man får 1-(2-indolyl-3~ety1)-4-(3-fenylureido)-piperidin, som smelter-ved 203-206°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 25 g 4-aminopyridin i 150 ml benzen blandes under omrør- ing ved 40°C med en oppløsning av 31,6 g fenylisocyanat i 50 ml' benzen. Etter en time frafiltreres det rene, krystallinske 1-fenyl-3-(4-pyridyl)-urinstoff, smeltepunkt 155-156°C.

Man hydrerer 5 g av sistnevnte forbindelse i 8.0 ml eddiksyre over 5 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator ved 70°C og 2,7 atmosfærer. Etter opptak av 3 molekvivalenter hydrogen (2 dager) filtreres blandingen og filtratet inndampes. Residuet opptas i vann, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet inndampes og residuet omkrystalliseres fra aceton. Man får 4-(3_fenylureido)-piperidin, som smelter ved 172-175°C.

Eksempel 15-

Ved fremgangsmåten i foregående eksempler, fortrinnsvis eksemplene 1 - 33 fremstilles også forbindelsene med følgende formel, idet det gåes ut fra ekvivalente mengder tilsvarende utgangsstoffer:

De forskjellige anvendte utgangsstoffer kan fremstilles som følger: En suspensjon av 0,85 g natrium i 200 ml

■ flytende ammoniakk blandes under omrøring først med 3 gram tryptofol, deretter dråpevis med 3,3 g metyljodid i 100 ml dietyleter. Man lar ammoniakken avdampe, blande residuet med

vann og ekstrahererblandingen med kloroform. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 1-metyl-tryptofol.

En oppløsning av 1,6 g av sistnevnte forbindelse i 35 ml vannfri dietyleter blandes under omrøring'og avkjøling

med en oppløsning av 0,31 ml fosfortribromid i 10 ml dietyleter. Blandingen omrøres natten over, spaltes med is, vaskes med vann, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får 3~(2-brometyl)-1-metylindol.

En oppløsning av 5>6 g p-kloranilin i 150 ml metylenklorid blandes under omrøring ved -65°C dråpevis med 4,7 ml t-buty1-hypoklorit i 20 ml metylenklorid. Man har etter 10 minutter en oppløsning av 5,75 g 2-etylmerkaptobutyrolakton i 20 ml metylenklorid dråpevis til blandingen og holder dens temperatur 2 timer ved -65°C. Blandingen blandes deretter dråpevis med en oppløsning av 6,1 ml trietylamin i 20 ml metylenklorid og man lar det oppvarmes til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes under omrøring med 50 ml vann og den dannede utfelling frafiltreres. Man får 5-klor-3-(2-hydroksy-etyl)-3-etylmerkapto-2-oksindol., som smelter ved 132-135°C.

En oppløsning av 3 g av sistnevnte forbindelse i 30 ml tetrahydrofuran settes til 35 ml av en 1,2-molar oppløs- ning av aluminiumhydrid'i tetrahydrofuran. Blandingen kokes 2 4 timer under tilbakeløp, avkjøles og blandes med 25 ml

20%-ig fosforsyre, som inneholder 0,5 g urinstoff. Det organiske sjikt adskilles, tørkes og inndampes. Man får 5-klor-tryptofol.'

På analog måte eller ifølge eksempel 3 fremstilles også 7-metoksytr-yptof ol, som koker ved l45-158°C70,1 mm Hg og 6-isopropyltryptofol, kokepunkt l65°C/0,l mm Hg.

En oppløsning av 12,6 g N-fenyletylendiamin i .200 ml metanol blandes dråpevis først med 50 ml 4,1 N etanolisk klorhydrogensyre og deretter med 18,9 g l-benzyl-4-piperidon i 100 ml metanol. Deretter blandes blandingen under omrøring ved værelsestemperatur porsjonsvis med '9,45 g natriumcyanbor-hydrid. Etter 72 timer filtreres blandingen, residuet oppløses i vann og oppløsningen gjøres basisk med 12,5%-ig vandig natriumhydroksydoppløsningen. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, tørkes og inndampes. Man får l-benzyl-4-(2-fenyl-aminoetylamino)-piperidin.

En oppløsning av 14 g av sistnevnte forbindelse i 100 ml tørr benzen blandes dråpevis ved værelsestemperatur med 170 ml 12,5%-ig fosgen i benzen. Blandingen omrøres natten over, den geleaktige utfelling filtreres med en- sinterglass-trakt og det faste material oppløses i varmt vann. Oppløsningen gjøres basisk med ammoniumhydroksyd og den dannede utfelling fra'filtreres . Man får l-benzyl-4-(3-fenyl-l,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved l68-170°C.

En oppløsning av 10 g av sistnevnte forbindelse i 200 ml etanol-eddiksyre (1:1) hydreres over 1 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator 8 timer ved 50°C og 2,7 atmosfærer. Blandingen filtreres og oppløsningsmidlet avdampes, residuet-gjøres basisk med 25%-ig" vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen ekstraheres med dietyleter. Det organiske sjikt tørkes og inndampes. Man får 4-(3-fenyl-l,3-etylenureido)-piperidin.

Eksempel 16.

En oppløsning av 3 g l-/<->2-(5-klor-3-etylmerkapto-2-oksindolinyl-3)-etyl_7-4-(1, 3-etylenureido)-piperidin i 50 ml tetrahydrofuran haes til 25 ml 1,2 molar aluminiumhydrid i benzen og blandingen kokes under omrøring og tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling blandes blandingen med 11 ml tetrahydrofuran-vann (1:1) og deretter med en oppløsning av 2,3 g natriumhydroksyd i 60 ml vann. Den organiske fase adskilles, tørkes, inndampes"og residuet opptas i varm isopropanol. Oppløsningen surgjøres med etanolisk klorhydrogensyre, avkjøles og filtreres. Man får !-/_ 2- (5-klorindolyl-3)-etyl7-4-(l,3-etylenureido)-piperidin-hydroklorid', som smelter under spaltning ved 276-278°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 21 g 5~klor-3-(2-hydroksyetyl)-3-etylmerkapt6-2-oksindol i 150 ml pyridin blandes porsjonsvis under omrøring og avkjøling med 25 g p-toluensulfonsyreklorid. Blandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur, helles i isvann, surgjøres med klorhydrogensyre, filtreres og residuet vaskes med dietyleter. Man får det tilsvarende tosylat, som smelter ved 100°C.

En blanding av 2 g av sistnevnte forbindelse, 0,8 g 4-(l,3~etylenureido)-piperidin, en natriumjodid-krystall.og 10 g vannfritt natriumkarbonat i 100 ml 4-metyl-2-pentanon kokes under omrøring 3 dager under tilbakeløp. De uorganiske salter frafiltreres, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får l-/_ 2-(5-klor-3-etylmerkapto-2-oksindolinyl-3)-etyl/-4-(1,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved 135°C Eksempel 17-

Fremstilling av 10.000.tabletter med et innhold på hver 25 mg av det aktive stoff:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt på 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og med halv-parten av stivelsen i en egne.t blander. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 45 ml vann og suspensjonen haes til den kokende oppløsning av polyetylenglykol i l80 ml vann. Den dannede pasta haes til pulverne og granuleres eventuelt under tilsetning av en ytterligere vannmengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt på 1,2 mm maske vidde og presses til tabletter med 7,1 mm diameter, som har en bruddrille.

Eksemp- eT 18.

En blanding av 22 g litiumaluminiumhydrid i 25.00 ml tetrahydrofuran blandes omtrent i løpet av 20 minutter under omrøring ved en temperatur mellom -5°C ti.l"0°C med 72 g fin-pulverisert l-V 2-(6-klorindolyl-3)-acetyl7-4-(1,3-etylenureido )-piperidin. Deretter omrøres blandingen 30 minutter i et isbad og .18 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen

avkjøles igjen til 0°C og blandes med 20 ml .eddikester, 22 ml vann, 44 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og

66 ml vann. Blandingen filtreres etter 3 timer, residuet vaskes

med 300 ml varm tetrahydrofuran, filtratet inndampes og residuet tritureres med 200 ml dietyleter. Man får !-_/ 2-(6-klorindoly 1-3)-etyl/-4-(1,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved 208-210°C. En ytterligere;.;imengde av dette produkt fåes ved ekstra-hering av de finutrevne litiumaluminiumsalter med. kloroform.

Man oppløser 183 g av produktet i 2500 ml etanol, som koker under tilbakeløp, filtrerer den varme oppløsning og blander filtratet under omrøring med 74 ml av en 7,4 N' etanolisk klorhydrogensyre ved 70°C. Man tilsetter 200 ml etanol for å lette omrøringen og filtrere granulatet etter avkjøling til værelsestemperatur. Residuet vaskes med dietyleter. Man får. det tilsvarende hydroklorid, som er identisk med forbindelse 12 i 'eksempel 15 •

Utgangsstoffer fremstilles som følger: En oppløs-ning av 265 ml eddiksyre, 116 ml av en 36%-ig vandig formalde-hydoppløsning og 190 ml 40%-ig vandig dimetylamin blandes porsjonsvis i løpet av 45 minutter under omrøring ved 40°C med 226,5 g 6-klorindol. Blandingen oppvarmes 15 minutter ved 60°C og omrøres 1 time'ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til 10°C, blandes med 500 ml vann, U00 ml av en 25%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 100 ml av en 20%-ig vandig natriumkarbonatoppløsning, omrøres \ time ved 10-20°C og filtreres. Filtratet blandes med 250 ml 12%-ig vandig natriumkarbonatoppløsning og omrøres \ time og filtreres igjen. De to residuer vaskes'med omtrent 300.0 ml vann, forenes og' tørkes. Man får 6-klor-3~dimetylamino-metylindol, som smelter ved 130-133°C.

En oppløsning av 294,3 g av sistnevnte forbindelse

i 3000 ml metanol settes til den omrørte oppløsning av, 184 g kaliumcyanid i 370 ml vann. Det tilsettes deretter 210 ml metyljodid dråpevis ved 25-30°C. Blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur, filtreres og filtratet konsentreres til omtrent 20% av dets.vvolum. Konsentratet filtreres og filtratet inndampes, idet man får en annen .mengde av produktet. Produktene oppløses i 1000 ml eddikester, oppløsningen vaskes med 1000 ml vann, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 2-(6-klorindoly1-3)-acetonitril, som' smelter ved 79-83°C.

Man lar 216,7 g av sistnevnte produkt i 2200 ml

av en 20%- ig vandig kaliumhydroksydoppløsning kokes 3 timer under tilbakeløp. Blandingenavkjøles til værelsestemperatur^ filtreres, filtratet blandes med 600 ml vann og surgjøres under dråpevis tilsetning av 600 ml konsentrert klorhydrogensyre under omrøring ved.20°C. Blandingen filtreres, residuet vaskes med vann, oppløses i 3000 ml dietyleter, oppløsningen vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsnirig, tørkes og. inndampes.

Man får 2-(6-klorindolyl-3)-eddiksyre, som smelter ved l65-l68°C.

En oppløsning av 92 g av sistnevnte forbindelse i 920 ml vannfri tetrahydrofuran blandes ved værelsestemperatur,. under omrøring i en nitrogenatmosfære'i løpet, av 20 minutter med 93 g 1,1-karbonyldiimidazol. Blandingen omrøres til opphør av karbondioksydutvikling og blandes deretter med 90 g 4-(l,3-etylenureido)-piperidin i 440 ml isopropanol. Blandingen om-røres natten over ved værelsestemperatur, avkjøles med is, filtreres og residuet vaskes med iskald tetrahydrofuran. Man får l-_/— 2- (6-klorindoly 1-3 ) - acetyl.7-4- (1,3-etylenureido) -piperidin, som smelter ved 225-227°C.

Eksempel 19-

En oppløsning av 2 g 1-(l-hydroksy-2-indolyl-3~.etyl)-4-(1,3-etylenureido)-piperidin i 50 ml eddiksyre hydreres over 1 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator ved 50°C og 3 atmosfærer til opptak av en molekvivalent hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet konsentreres, konsentratet gjøres basisk med vandig ammoniakk, filtreres og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får 1-(2-indolyl-3~etyl)-4-(1,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved l82-l85°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 4.

Utgangsstoffer fremstilles som følger: En oppløs-ning av 20 g indol i 300 ml vannfri dietyleter blandes dråpevis under omrøring ved 0°C med 25 g oksalylklorid i 80 ml dietyleter.. Blandingen omrøres ytterligere i 20 minutter, filtreres og residuet vaskes med dietyleter. Man får' 2-(indolyl-3)-glyoksylsyreklorid, som smelter ved 134°C.

En suspensjon av. 20 g av sistnevnte forbindelse i 200 ml metylenklorid haes dråpevis til en oppløsning av 33,8 g 4-.(l,3~etylenureido)-piperidin i 200 ml metylenklorid under omrøring og avkjøling med is. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, filtreres deretter og filtratet inndampes. Residuet oppløses' i eddikester, oppløsningen vaskes med normal klorhydrogensyre, vann og mettet vandig natrium--kloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får 1-(indolyl-3)-2-/_ 4-(1, 3-etylenureido)-piperidi'no7-glyoksal, som smelter ved 234°C

Man har porsjonsvis 6,8-g av sistnevnte forbindelse til en suspensjon av 1,52 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran, under omrøring og • avkjøling ved -5°C. Litium-aluminiumhydridsuspensjonen ble på forhånd kokt under tilbake-løp. Reaksjonsblandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur, avkjøles med is og blandes med 1,5 ml vann, 3 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 4,5-ml vann. og filtreres. Filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får l-(l-hydroksy-2-indolyl-3-etyl)-4-(l,3-etylenureido)-piperidin, som smelter ved 202-204°C-

Eksempel 20.

En blanding av 3,26 g 5~nitro-3-(2-tosyloksyetyl)-indol, 4,55 g 4-(1,3-etylenureido)-piperidin og 30 ml dimetylformamid omrøres 5 dager ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet konsentreres og konsentratet fortynnes med vandig ammoniakk. Blandingen ekstraheres med eddikester, ekstraktet tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får l-/<->2-(5-nitroindoly1-3)-etyl7-4-(1,3~etylenureido)-piperidin, som smelter ved l48-155°C. Produktet suspenderes i varm isopropanol, suspensjonen surgjøres under kokning med 5 N etanolisk klorhydrogensyre og fortynnes med vann til oppløsning av produktet. Etter avkjøling får man et tilsvarende hydrbklorid som. smelter ved 300-305°C. Utgangsstoffér fremstilles som følger: En.blanding av 200 ml 1,1 N aluminiumhydrid i benzen og 250 ml .tetrahydrofuran blandes under omrøring ved 0°C dråpevis med en blanding av 25,8 g 2-(5-nitroindolyl-3)-eddiksyreetylester i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres 3 timer ved • 0-10°C■og deretter dråpevis med 200 ml 20%-ig vandig fosforsyre, som inneholder 2 g urinstoff. Overnevnte organiske sjikt adskilles, tørkes og inndampes. Man får 3-(2-hydroksyetyl)-5-nitroindol,'

En oppløsning av 2 g av sistnevnte forbindelse i

30 ml pyridin blandes under omrøring ved 5°C med 3,24 g

tosylklorid.. Etter 3-timer helles blandingen på is, ekstraheres med dietyleter', vaskes med vann og 1 N klorhydrogensyre, tørkes og inndampes. Man får 5~nitro-3-(2-tosyloksyety1)-indol.

Eksempel 21.

En blanding av 5 g l-/_ 2-(5-klor-3-etylmerkapto-2-oksindoliny 1-3)-ety_l/-4-(1, 3-etylenureido)-piperidin, 200 ml etanol og 50 g Raney-nikkel kokes 12 timer under tilbakeløp, filtreres og filtratet inndampes. Man får 1-7 2-(5-klor-2-oks-indoliny1-3)-etyl/-4-(1,3-etylenureido)-piperidin. Denne for-'bindelse oppløses i-50 ml tetrahydrofuran og oppløsningen .haes dråpevis til en blanding av 2 g litiumaluminiumhydrid og 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, blandes deretter med■2 ml eddikester, 2 ml vann,

4 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 6 ml

vann, filtreres og filtratet Inndampes. Residuet opptas i isopropanol og oppløsningen surgjøres med etanolisk klorhydrogensyre . Man får l-/_ 2-(5~klorindoly 1-3)-ety 1/-4-(1 13-■etylenureidoj-piperidinhydroklorid, som smelter, ved 276-278°C under spaltning. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 16.

Eksempel 22.

Ifølge de ovenfor angitte eksempler illustrerte fremgangsmåter fremstilles også følgende forbindelser, idet det gåes ut fra ekvivalente mengder tilsvarende utgangsstoffer: 1) l-/_ 2-(5-metylindolyl-3)-ety_l/-4-(1, 3-etylenureido)'-piperidin, smeltepunkt l48-150°C (krystalliserer fra etanol); 2) l-/~2-(5,6-dimetylindolyl-3)-etyl7-4-(1,3-etylenureido)-piperidin, smeltepunkt 156-158°C (etanol); 3) l-/~2-(5,7-dimetylindolyl-3)-etyl7-4-(l,3-etylenureido)-piperidin, smeltepunkt. 156-158°C (etanol); 4) !-/_ 2- ( 4-klorindolyl-3) - ety 1.7-4- (1, 3-etylenureido) -piperidin, smeltepunkt 276-278°C (under spaltning), Omkrystalliserer

fra isopropanol.

Eksempel 23--

Fremstilling av 10.000 kapsler med et innhold på hver 10 mg av det aktive stoff: Bestanddeler: l-/_~2- (6-klorindoly 1-3 )-etyl7-4- (1, 3-etylenureido )-

Fremgangsmåte: Samtlige pulverbestanddeler siktes med en sikt på 0,6 mm maskevidde. Deretter homogeniseres det virksomme stoff først med talkum og deretter med melkesukker i en egnet blander. Gelatinkapsler nr. 3 fylles med hver gang 200 mg av den-,dannede blanding i en egnet fyllemaskin.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye l-(indolyl-3-alkyl)-3- eller -4-(ureido eller guanidino)-piperidiner med den generelle formel I

hvori- Ph betyr en fenylrest, som eventuelt er substituert med en eller to, like eller forskjellige substituenter valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, hvert av symbolene R-^ og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, hvert av symbolene R^ og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl eller (R^ + R/j ) betyr Ph eller laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 til 4 karbonatomer, R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller HPh, X betyr oksygen, svovel, imino eller laverealkylimino, m betyr et helt tall fra 1 til 7, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til 3, idet (p + q) er tallet 4, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at a) en reaksjonsdyktig ester av et indolyl-3~ alkanol med den generelle formel III kondenseres med 3~ eller 4-substituerte piperidiner med den generelle formel IV

hvori Y betyr -en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller b) en forbindelse med den generelle formel V omsettes med karbonsyrederivater med den generelle formel VI

hvori betyr R-^ eller gruppen R^....R^-NH-R^ og ZCX betyr ammoniumcyanat eller -tiocyanat, et metallcyanat eller -tiocyanat, et laverealkyl-isourinstoff eller -isotiourinstoff, et halogencyan eller cyanamid, svovelkarbon eller karbonyl-' sulfid, en karbonsyrehalogenid eller 1, l-karbonyldiimidazol-, med den forholdsregel at minst-en av gruppene Z og Z^ inneholder nitrogen ellerc) forbindelser med den generelle formel' VII

hvori A betyr gruppen ,C -,H~ o-C0 (m er 1 eller større enn 1) m— x d . ui di eller CO~Cm_2H2m-4-(~;<") (m er 2 eller større enn 2), reduseres ellerd) en forbindelse med dengenerelle formel VIII

hvori hvert av symbolene x og y betyr de hele tall 0 eller 2 og deres sum x + y betyr 2 eller 4, hydreres eller e) en forbindelse med den generelle formel IX

hvori R' betyr laverealkyl eller benzyl, avsvovles reduktivt ellerf) en forbindelse med den generelle formel X

hvori Z2 betyr en nitro-, fenylazo- eller azidogruppe og Z-^ betyr en tertiær aminogruppe, ringsluttes reduktivt-og hvis-ønsket, omdannes en dannet forbinde-lse med en annen for-, bindelse ifølge oppfinnelsen og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et'syreaddisjonssalt eller et annet syreaddisjonssalt i den fri forbindelse eller i et annet syre-addis j onssalt og/eller, hvis ønskelig, oppdeles en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller, hvis ønskelig, oppspaltes dannede racemater i de optiske antipoder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at man anvender utgangsstoffer hvor Y betyr en. med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydroksygruppe.' 3. Fremgangsmåte ifølge krav la) og 2, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen i nærvær av basiske kondensasjonsmidler. 4' . Fremgangsmåte ifølge krav lb), karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen , når Z er metallisk, i et nøytralt eller surt oppløsnings- eller fortyn-ningsmiddel. 5- Fremgangsmåte ifølge krav lb), karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen, når gruppen Z ikke inneholder metall i nærvær av et basisk middel. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 c), karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen med enkle ■hydrider eller komplekse lettmetallhydrider, katalytisk aktivert, naskerende eller elektrolytisk frembragt hydrogen. 7-■ Fremgangsmåte ifølge krav ld), karakterisert , ved at man gjennomfører reaksjonen med katalytisk aktivert, naskerende eller elektrolytisk frembragt hydrogen. 8. Fremgangsmåte ifølge krav le)., karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen med enkle hydrider eller komplekse lettmetallhydrider. 9. Fremgangsmåte ifølge krav le), karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen ved hjelp av katalytisk hydrering og deretter med et komplekst lettmetallhydrid. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 f),karakteri- ser t v ed at man gjennomfører reaksjonen med katalytisk, aktivert, naskerende eller elektrolytisk frembragt hydrogen. 11. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 10, karakterisert ved at man omsetter en-dannet forbindelse med formel I, hvori R^ og R^ til R^ betyr hydrogen .og/eller Ph betyr hydroksy-.eller merkapto-1,2-fenylen, eller deres alkalimetallsalter, med reaksjonsdyktige estere av lavere-, alkanoler, laverealkandioler eller benzylalkoholer og derved fremstiller en til formel I svarende N-, 0- eller S-substituert forbindelse. 12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, karakterisert ved at man foretrer en dannet forbindelse som har en fenolisk hydroksygruppe med diazo-laverealkaner. , 13- Fremgangsmåte ifølge et■av kravene 1 til 11, karakterisert ved at man hydrolyserer eller hydrogenolyserer en dannet forbindelse, som har en alkoks.y-eller benzyloksy-1,2-fenylengruppe. 14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, karakterisert ved at man dehalogenerer en dannet forbindelse som har en halogen-1,2-f enylengruppe. <r> ] 15- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, karakterisert ved at man i en dannet forbindelse nitrerer gruppen Ph eller reduserer en nitrogruppe til aminogruppe. 16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, karakterisert ved at' man i en dannet forbindelse som har i Ph-resten et jodatom, erstatter dette med en trifluormetylgruppe. 17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 16, karakterisert ved at man på ønskelig fremgangsmåtetrinn anvender dannede mellomprodukter som- utgangsmaterial og gjennomfører de øvrige fremgangsmåtetrinn eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn eller danner .et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender i form av et salt eller -en optisk ren antipode.. 18. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 17, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med'den i krav 1 viste generelle formel I, hvori Ph betyr en 1., 2-f enylenrest, som eventuelt er substituert med en substituent valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl., nitro eller amino, hvert av symbolene R-^ og R2 . betyr hydrogen eller laverealkyl, hvert av symbolene R-^ og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl eller (R-^ + Rjj) betyr Ph eller laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer, symbolet R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller HPh, X betyr oksygen, svovel, imino eller laverealkylimino, m betyr et helt tall fra 1 til 4, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til 3, idet (p + q) betyr tallet 4 samt deres syreaddisj onssalter. 19- Fremgangsmåte ifølge et av. kravene 1 til 17,'. 'karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den i krav, 1 viste generelle formel I, hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med en substituent, valgt blant hydroksy, merkapto, alkyl, alkoksy' eller alkyltio med maksimalt '4 karbonatomer, benzyloksy, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, hvert av symbolene Ry, R2 og R^ betyr hydrogen eller alkyl med maksimalt 4 karbonatomer, hvert av symbolene R^ og Rj| betyr hydrogen eller (R^ + R^ ) betyr alkylen med 2 til 4 karbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer, X betyr oksygen, nitrogen eller imino, m betyr et helt tall fra 1 til 4, hvert av symbolene p og q betyr 2 samt deres syreaddisjonssalter.. 20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 17, karakterisert ved at man fremstiller for- bindelser med den generelle formel II

hvori R betyr hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyl, alkoksy eller alkyltio med maksimalt 4 karbonatomer, benzyloksy,' halogen, tri-fluormetylmetyl, nitro eller amino, m betyr et helt tall fra til 4, n betyr de hele tall 2 eller 3, X betyr oksygen, svovel eller imino samt deres syreaddisjonssalter. 21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 17, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den i krav 20 viste formel II, hvori R betyr hydrogen, metyl, hydroksy, merkapto, metoksy, benzyloksy', metyltio, fluor, klor, brom., trif luormetyl, nitro eller amino, m betyr et helt tall fra 1. til 4, n betyr de hele tall 2 eller 3, X betyr oksy- gen, . nitrogen eller imino samt deres syreaddisjonssalter. 22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene -1 til 12 og 17, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den i krav 20 viste formel II, hvori R betyr metoksy eller klor i 5- eller 6-stilling, hvert av symbolene m og n betyr to og X betyr oksygen samt deres syreaddisjonssalter. 23- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til' 11 og 17, karakterisert ved at. man fremstiller l-/ <-> 2-(5_klorindolyl-3)-ety_l/-4-(l,3-etylenureido)-piperidin og dets syreaddisjonssalter. 24. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 11 og' 17, karakt, erisert ved at man fremstiller l-/_ 2-(6-klorindolyl-3)-ety1/-4-(1, 3-etylenureido) -piperidin og dets syreaddisjonssalter. 25- Den i eksemplene 1 til 16 og 18 til 22 omtalte fremgangsmåte. 26. Forbindelse med den generelle formel I hvori Ph betyr en fenylrest-, som eventuelt er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter valgt blant, laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen,' trif luormetyl ,'■ nitro eller amino, hvert av symbolene R-^ og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, hvert av symbolene R^ og R^ - betyr hydrogen eller laverealkyl eller (R^ + R^ ) betyr Ph eller laverealkylen, som"adskiller de to nitrogenatomer med 2 til 4 karbonatomer, R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller HPh, X betyr oksygen, svovel, imino eller laverealkylimino, m betyr et helt tall fra 1 til "7j hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til 3, idet (p. + q) betyr tallet 4. 27. Forbindelser med den i krav 26 viste generelle formel I, hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med en substituent, valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkyl.endioksy, benzyloksy, laverealkyltio, .halogen, trif luormetyl,. nitro eller amino, hvert av symbolene R-|_ og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, hvert av symbolene R-^ og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl eller (R^ + R^ ) betyr Ph eller laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med to eller tre karbonatomer, symbolet R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller HPh, X betyr oksygen, svovel, imino eller laverealkylimino, m betyr et helt tall fra 1 til 4, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra .1 til 3j idet (p + q) betyr tallet 4. 28. Forbindelser med den i krav 26 viste generelle formel I, idet Ph betyr en 1,2-fenylrest, som eventuelt er sub.-stituert.med en substituent, valgt blant hydroksy, merkapto, alkyl, alkoksy eller alkyltio med maksimalt 4 karbonatomerj ' benzyloksy, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, hvert av symbolene R-j _, R2 og R^ betyr hydrogen eller alkyl med maksimalt 4-karbonatomer, hvert av symbolene R^ og R^ betyr hydrogen eller (Rj <+> R||) betyr alkylen med 2 til 4 karbonatomer, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer,- X betyr oksygen, nitrogen.eller imino, m betyr et helt tall fra.l til 4, hvert av symbolene p og q betyr 2.29- Forbindelse med den generelle formel II

hvori R betyr hydrogen, hydroksy, merkapto, alkyl, alkoksy eller alkyltio med maksimalt 4 karbonatomer, benzyloksy, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, m betyr et helt tall fra 1 til 4, n betyr de hele tall 2 eller 3, X betyr oksygen, svovel eller imino. 30. Forbindelser med den i krav 29 viste generelle, formel II, hvori R betyr hydrogen, metyl, hydroksy, merkapto, metoksy, benzyloksy, metyltio, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro eller amino, m betyr et heit tall fra 1 til 4, n betyr de hele tall 2 eller 3, X betyr oksygen, nitrogen eller imino. 31- Forbindelse med den i krav 29 viste generelle formel II, hvori R betyr metoksy eller klor i 5- eller 6-stilling, hvert av symbolene m og n betyr to og X betyr oksygen. 32. 1-(2-indolyl-3~ etyl)-4-ureido-piperidin. 33- . l-/_~2-(5-metoksyindolyl-3)-etyl7-4-(l, 3-etylenureido)-piperidin. 34.. l-/__2-(7-metoksyindolyl-3)-etyl7-4-(l,3-etylenureido)-piperidin. .35- l-/__2-(5-klorindolyl-3)-etyl7-4-(l,3-etylenureido)-piperidin.. 36. l-/_~2-(6-klorindoly 1-3)-ety l7-4-d, 3-etylenureido )-piperidin. 37- De i kravene 26 til 36 nevnte forbindelser i form av deres syreaddisjonssalter. 38. De i kravene 26 til 36 nevnte forbindelser i form av deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter. 39- Farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold av en av de i kravene 26 til J>6 og 38 nevnte forbindelser.