NO300375B1 - 6-okso-azepinoindolforbindelser, mellomprodukter for fremstilling av disse, og legemidler inneholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indolderivater som i 3- eller 4-stilling av ringskjelettet bærer en eventuelt substituert aminoalkylrest, og deres salter så vel som farmasøytiske formuleringer inneholdende disse forbindelser og mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser.

I japansk patentsøknad 1 034 988 er det beskrevet 6-okso-tetrahydroazepinoindoler som mellomprodukter for fremstilling av diuretisk virksomme tetrahydroazepinoindoler. Fra japansk patentsøknad 57 144 286 er det kjent tetrahydroazepinoindoler med koronarvasodilatoriske egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse har til mål å tilveiebringe nye 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indolforbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Det er nå funnet at de nye 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indolderivater, som i 3- eller 4-stilling av ringskjelettet bærer en eventuelt substituert aminometyl-eller aminoetylgruppe, utviser verdifulle farmakologiske egenskaper og i særdeleshet en gunstig farmakologisk virkning i den gastrointestinale trakt, og utmerker seg ved en fremmende virkning på magemotiliteten. Forbindelsene utviser enn videre serotoninagonistisk virkning på S-HT^-aktige reseptorer, hvilket er et indisium for egenskaper som gunstig påvirker migrenetilstander. På grunn av deres virkninger er de nye forbindelser egnet til behandling av magemotilitetsforstyrrelser så vel som til behandling av migrene.

Foreliggende oppfinnelse angår således nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har generell formel I

hvori

R<1> betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe, som i fenylringen eventuelt kan være mono- eller disubstituert med lavere alkoksy,

R<2> betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe som i a-stilling til nitrogenatomet eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy,

R<3> betegner hydrogen eller halogen,

n betegner 1, eller såfremt -(CH2)n-kjeden er anordnet

i 4-stilling av ringskjelettet, også betegner 2,

R<4> betegner hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer eller en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller

halogen, og

R<5> betegner hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer, eller en fenyl-lavere alkylgruppe som

i fenylringen eventuelt er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller

halogen, eller hvori

R4 og R<5> sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet,

danner en heterosyklisk gruppe av generell formel

hvori

B betegner en binding, metylengruppen, oksygen eller en iminogruppe -NR<6->, hvori R6 betegner hydrogen, lavere

alkyl eller fenyl, og

D betegner en binding, eller såfremt R<4> og R<5> ikke betegner hydrogen, også betegner -N=CH-gruppen,

og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Såfremt substituentene i forbindelsene av formel I inneholder lavere alkylgrupper, kan disse alkylgrupper være rettkjedede eller forgrenede og inneholde i særdeleshet 1-4, fortrinnsvis 1-2, karbonatomer, og betegner fortrinnsvis metyl. Såfremt substituentene betegner halogen eller inneholder halogensubstituenter, kommer i særdeleshet fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor, i betraktning.

Substituenten R<1> betegner fortrinnsvis hydrogen. Såfremt R<1> betegner en lavere alkylgruppe, kan denne være rett-kjedet, forgrenet eller syklisk og inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, og betegner i særdeleshet metyl. Såfremt R<1 >betegner en fenyl-lavere alkylgruppe, kan alkylenkjeden inneholde 1-4 karbonatomer. Fenylringen kan være usubstituert eller kan være mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, fortrinnsvis metoksy.

Substituenten R<2> betegner fortrinnsvis hydrogen. Såfremt R2 betegner en lavere alkylgruppe, kan denne inneholde 1-4, i særdeleshet 1 eller 2, karbonatomer, og er fortrinnsvis substituert med lavere alkoksy, i særdeleshet metoksy, og betegner eksempelvis metoksymetylgruppen.

Substituenten i azepinringen er fortrinnsvis anordnet i 3-stilling. R<4> og/eller R<5> kan betegne hydrogen eller rett-kjedet eller forgrenet alkyl med opptil 5 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, eksempelvis cyklopropyl eller cykloheksyl, eller cykloalkylalkyl med 4-9, i særdeleshet 4-7, karbonatomer, eksempelvis cyklopropylmetyl eller cykloheksyl-metyl, eller betegner også en eventuelt substituert fenyl-lavere alkylgruppe hvis alkylenkjede inneholder 1-4 karbonatomer, og hvis fenylring kan være usubstituert eller mono-eller disubstituert med lavere alkoksy, i særdeleshet metoksy, eller også halogen, hydroksy eller lavere alkyl. Særlig gunstige viser seg å være substituenter på azepinringen hvor D betegner en binding, og hvor en av substituentene R<4> og R<5> er hydrogen, eksempelvis hvori R<4> betegner hydrogen eller en alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylgruppe med opptil 5 karbonatomer, og hvor R<5> betegner hydrogen. Såfremt R<4> betegner en eventuelt substituert fenyl-lavere alkylgruppe, i særdeleshet eventuelt substituert benzyl, er R<5> fortrinnsvis hydrogen. Såfremt R<4> og R<5> sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterosyklisk gruppe, kan den være en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller eventuelt substituert piperazinring. Således egner seg eksempelvis usub-stituerte eller substituerte piperazinringer som er substituert med eventuelt substituert fenyl.

De nye forbindelser av formel I og deres syreaddisjonssalter erholdes på i og for seg kjent måte,

a) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ia

hvori R<1> har den ovenfor angitte betydning, og R<3>' har den for R3 angitte betydning, bortsett fra hydroksy,

at forbindelser av generell formel II

hvori R<1> og R<3>' har de ovenfor angitte betydninger, og R7 betegner en lavere alkoksykarbonylgruppe eller CN-gruppen, sykliseres under reduserende betingelser, eller b) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ib

hvori R<1>, R3', R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger, og R<2>' betegner hydrogen eller lavere alkyl,

at forbindelser av generell formel III

hvori R<1>, R<2>', R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, og X betegner en nukleofil, avspaltbar, forlatende gruppe, omsettes med forbindelser av generell formel IV hvori R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, eller c) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ic hvori R<1>, R<2>', R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, at Y-gruppen i forbindelser av generell formel V hvori R<1>, R<2>', R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvori Y betegner en azid- eller ftalimidgruppe, eller såfremt n er 1, også betegner cyangruppen, Y i aminogruppen, eller d) for fremstilling av forbindelser av generell formel Id

hvori R1, R<2>, R<3>', R5 og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<4>" har de for R4 angitte betydninger, bortsett fra hydrogen,

at forbindelser av generell formel VI

hvori R<1>, R<2>, R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, og R<8 >betegner hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer, en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt er mono-eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen, eller en aminobeskyttelsesgruppe, alkyleres, og at en eventuell aminobeskyttelsesgruppe R<8> igjen avspaltes, eller e) for fremstilling av forbindelser av generell formel le

hvori R<1>, R<3>', R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<2>" betegner en eventuelt i a-stilling til nitrogenatomet lavere alkoksysubstituert lavere alkylgruppe.

at 1-hydroksyalkylgruppen i forbindelser av generell formel VII

R<9>

I

hvori R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, R<1>' betegner den for R<1> angitte betydning, eller betegner en aminobeskyttelsesgruppe, R<4>' og R<5>' har de for R4 og R<5> angitte betydninger, hvorved imidlertid en NR<4>R<5->gruppe, hvori R4 og/eller R<5> betegner hydrogen, er beskyttet med minst én lett avspaltbar aminobeskyttelsesgruppe, slik at den ikke reagerer med acy-lerings- eller alkyleringsmidler, og hvor R<9> betegner en lavere 1-hydroksyalkylgruppe, overføres i resten R<2>", og at eventuelle aminobeskyttelsesgrupper igjen avspaltes, eller f) for fremstilling av forbindelser av generell formel If

hvori R<1>, R<3>', R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<2>'" betegner lavere alkyl,

at forbindelser av generell formel VIII

hvori R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<1>'", R<4>'" og R<5>'" har de for R1, R<4> og R<5> angitte betydninger, med unntak av hydrogen, eller betegner en aminobeskyttelsesgruppe, omsettes med forbindelser av generell formel XII hvori R<2>" og X har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter eventuelle aminobeskyttelsesgrupper igjen avspaltes, eller g) for fremstilling av forbindelser av generell formel lg

hvori R2, R<3>', R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<1>" har den for R<1> angitte betydning, med unntak av hydrogen,

at forbindelser av generell formel IX

hvori R<2>, R3' , R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av generell formel X hvori R<1>" og X har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter eventuelle aminobeskyttelsesgrupper igjen avspaltes, eller h) for fremstilling av forbindelser av generell formel Ih

hvori R<1>, R2, R<3>', R4" og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<5>" har den for R<5> angitte betydning, med unntak av hydrogen,

at det i forbindelser av generell formel li

hvori R<1>, R<2>, R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, inn-føres aminometylenresten av generell formel b

hvori R<4>" og R<5>" har de ovenfor angitte betydninger,

og om ønsket i erholdte forbindelser av formel I, hvori R<3>' betegner metoksy, og/eller R<1>, R4 og/eller R<5> inneholder en metoksyfenylgruppe, at metoksygruppen spaltes til hydroksygruppe, og/eller i erholdte forbindelser av formel I hvori R1, R<4>, R<5> og/eller R6 betegner en eventuelt substituert benzylgruppe, at denne benzylgruppe avspaltes hydrogenolytisk, og om ønsket at frie forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssaltene over-føres i de frie forbindelser av formel I.

Den reduktive syklisering av forbindelsene av formel II til forbindelsene av formel Ia ifølge fremgangsmåtevariant

a) kan utføres på i og for seg kjent måte, ved at forbindelsene av formel II behandles med et reduksjonsmiddel som er

egnet til å redusere selektivt alifatiske nitrogrupper til aminogrupper uten reduktivt å angripe cyan- eller alkoksykarbonylresten, i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Som reduksjonsmidler egner seg f.eks. hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, eller såfremt R<7> ikke er cyano, også hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, i særdeleshet palladium/karbon. Som løsningsmiddel egner seg i særdeleshet lavere alkoholer, slik som metanol eller etanol,

hvilke i tilfelle av en hydrogenerende behandling med hydrogen også kan anvendes i blanding med vann. Reduksjonen med hydrazin i nærvær av Raney-nikkelkatalysator kan skje ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 80 °C, fortrinnsvis ved løsningsmidlets koketemperatur. Reduksjon ved katalytisk hydrogenering kan utføres ved et hydrogentrykk på 3-120 bar og temperaturer mellom romtemperatur og ca. 120 °C. Alt etter arten av hydrogeneringsbetingelsene kan en eventuelt substituert benzylrest R<1> ved en katalytisk hydrogenering likeledes avspaltes, slik at i dette tilfellet velges hensiktsmessig reduksjon med hydrazin.

Omsetningen av forbindelsene av formel III med amino-forbindelsene med formel IV ifølge fremgangsmåtevariant b) kan utføres etter vanlige metoder for aminoalkylering. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddel som er

inert under reaksjonsbetingelsene under basiske betingelser.

Som nukleofilt avspaltbare rester X i forbindelsene av formel III egner seg halogener, slik som klor, brom eller jod, eller også en acyloksyrest O-E hvori E betegner en lavere alkanoylrest eller en organisk sulfonsyrerest, eksempelvis resten av en lavere alkansulfonsyre, slik som f.eks. metansulfonsyre, eller av aromatiske sulfonsyrer, slik som benzensulfonsyre, eller med lavere alkyl- eller halogensubstituerte benzensulfonsyrer, slik som f.eks. toluensulfonsyrer eller brombenzensulfonsyrer. Som inerte, organiske løsningsmidler egner seg i særdeleshet dimetylformamid, lavere alkanoler, slik som etanol, sykliske etere, slik som dioksan eller tetrahydrofuran, halogenerte hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner eller blandinger av de ovenfor angitte løsningsmidler. For oppfanging av den under reaksjonen dannede syre utføres omsetningen hensiktsmessig under tilsetning av en organisk eller uorganisk base. Det kan imidlertid også anvendes et overskudd av aminet av formel IV, og det kan anvendes som inert base. Eksempler på organiske baser er tertiære, organiske aminer, i særdeleshet tertiære, lavere alkylaminer, slik som trietylamin, tripropylamin, N-lavere alkylmorfolin eller N-lavere alkylpiperidin. Egnede uorganiske baser er i særdeleshet alkalimetallkarbonater eller -bikarbonater. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom romtemperatur og 100 °C, fortrinnsvis arbeides det ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom 50 og 80 °C.

Erholdelsen av aminforbindelsene av formel Ic ifølge fremgangsmåtevariant c) fra de tilsvarende azider, cyanider eller ftalimider av formel V kan skje på i og for seg kjent måte etter vanlige metoder for omvandling av azider, cyanider eller ftalimider til de tilsvarende aminer. Således kan eksempelvis ftalimider av formel V på i og for seg kjent måte hydrolyseres og eksempelvis spaltes ved behandling med hydrazin til forbindelsene av formel Ic. Azider og cyanider av formel V kan på i og for seg kjent måte reduseres i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene til de tilsvarende aminforbindelser. Herved må reduksjonsbetingelsene velges slik at laktamfunksjonen av ringskjelettet ikke an-gripes. For reduksjon av azider av formel V egner seg f.eks. behandling med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, behandling med sinkklorid i metanol, behandling med natriumborhydrid i et tofasesystem fra en vandig fase og et med vann ikke blandbart organisk løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan, eller et aromatisk hydrokarbon, slik som toluen, i nærvær av en faseomvandlingskatalysator, f.eks. et tetraalkylammoniumsalt, slik som tetraoktylammoniumacetat, behandling med trifosfin i vandig medium eller katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering kan utføres på i og for seg kjent måte i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, slik som f.eks. en lavere alkohol, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator ved et hydrogentrykk i området 1-50 bar. Som hydrogeneringskatalysatorer egner seg Raney-nikkel, eller såfremt R<1> ikke betegner noen eventuelt substituert benzylgruppe, også palladium på karbon. Reduksjon av et cyanid av formel IV utføres fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel i en blanding av en lavere alkohol og ammoniakk ved et hydrogentrykk mellom 50 og 150 bar.

Fremstilling av forbindelsene av formel Id ved alkylering av forbindelsene av formel VI ifølge fremgangsmåtevariant d) kan skje ved vanlige metoder for alkylering av aminer. Således kan forbindelsene av formel Id erholdes ved omsetning av forbindelsene av formel VI med forbindelser av generell formel XIIIa, eller såfremt R<8> i forbindelsene av formel VI betegner hydrogen, også forbindelser av generell formel XIIIb hvori B og X har de ovenfor angitte betydninger, og R4IV betegner alkyl med 1-5 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer eller en fenyl-lavere alkylgruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert i fenylringen med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen, under vanlige betingelser for aminoalkylering, eller ved reduktiv alkylering av forbindelsene av formel VI med aldehyder eller ketoner av formel XIIIc

hvori R<4V> betegner en rest med minst 2 karbonatomer tilsvarende resten R4I<V>, dog med ett hydrogenatom mindre.

Omsetningen av forbindelsene av formel VI med forbindelsene av formel XHIa eller XHIb kan utføres etter i og for seg vanlige metoder for alkylering av aminer i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene under basiske betingelser. Den kan eksempelvis skje på den måte som er beskrevet for omsetningen av forbindelsene av formel III med forbindelsene av formel IV. Såfremt R<8> betegner en aminobeskyttelsesgruppe, kan denne være en i og for seg kjent hydrogenolytisk eller hydrolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe. Som hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper egner seg i særdeleshet eventuelt substituerte benzyl- eller benzylhydryl-grupper, hvilke deretter lett, f.eks. i nærvær av en palladium- /karbonkatalysator, igjen kan avhydrogeneres. Som eksempler på hydrolytisk avspaltbare aminobeskyttelsesgrupper egner seg laveré acylgrupper, slik som formyl, acetyl eller tri-fliioracetyl. Såfremt R<8> i forbindelsene av formel VI betegner hydrogen, erholdes generelt ved omsetningen med forbindelsene av formel XHIa en blanding av mono- og disubstituerte forbindelser, hvorved andelen av disubstituerte forbindelser kan variere alt etter den anvendte mengde av forbindelsen av formel XHIa og reaksjonsbetingelsene. De monosubstituerte og disubstituerte forbindelser kan separeres på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved kromatografi på kiselgel.

Den reduktive alkylering av forbindelsene av formel VI kan skje på i og for seg kjent måte ved omsetning av forbindelsene av formel VI med et aldehyd eller keton av formel XIlic under reduserende betingelser. Eksempelvis kan forbindelsene av formel VI omsettes med forbindelsene av formel XIIlc i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eksempelvis maursyre, et boran-dilavere alkylaminkompleks eller natriumcyanborhydrid. Forbindelsene av formel VI kan imidlertid også først omsettes med forbindelsene av formel XIIIa i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, og de intermediært dannede schiffske baser kan deretter reduseres iri situ eller etter isolering ved behandling med et reduksjonsmiddel som ikke angriper laktamfunksjonen av ringskjelettet. Reduksjonen av de intermediære iminforbindelser kan eksempelvis skje på i og for seg kjent måte ved behandling med et boran-dilavere alkylkompleks, f.eks. boran-dimetylamin, eller et diboran-/ pyridinkompleks, med natriumborhydrid i iseddik eller med natriumcyanborhydrid i sure eller nøytrale media, f.eks. i eddiksyre eller en lavere alkohol. Om ønsket kan reduksjonen av de schiffske baser også skje ved katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering kan eksempelvis utføres i nærvær av Raney-nikkel eller palladium/karbon i en lavere alkohol ved milde betingelser, f.eks. ved et hydrogentrykk på 1-3 bar ved romtemperatur.

Overføring av 1-hydroksyalkylresten R<9> i forbindelsene av formel VII i en rest R2" ifølge fremgangsmåtevariant e) for fremstilling av forbindelsene av formel le kan skje etter i og for seg kjente metoder. Således kan en hydroksyalkylgruppe R<9> på i og for seg kjent måte reduseres til den tilsvarende alkylgruppe, eller hydroksyalkylgruppen R<9> kan på i og for seg kjent måte foretres under sure betingelser med en lavere alkohol.

Reduksjonen av hydroksyalkylgruppen til alkylgruppen kan utføres i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene ved hjelp av et hydridreduksjonsmiddel som er egnet til å redusere hydroksyalkylgruppen uten å angripe laktamfunksjonen. Som reduksjonsmiddel egner seg i særdeleshet natriumborhydrid i nærvær av sterke organiske syrer, slik som f.eks. halogeneddiksyrer, slik som trifluoreddiksyre, eller også trietylsilan. Som løsningsmiddel egner seg eksempelvis åpenkjedete eller sykliske etere, i særdeleshet sykliske etere, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, eller halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan. Reaksjonen kan utføres ved lett forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom ca. 30 og 100 °C, fortrinnsvis ved til-bakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Foretring av hydroksyalkylgruppen R<9> med en lavere alkohol kan utføres under vanlige betingelser for syrekata-lysert eterdannelse. Således kan forbindelsene av formel VII eksempelvis omsettes i en lavere alkohol under tilsetning av katalytisk virksomme mengder av en sterk syre. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved oppvarming av forbindelsene av formel VII i den lavere alkohol til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Som syrer egner seg uorganiske syrer, slik som svovelsyre, eller sterke organiske syrer, hensiktsmessig organiske sulfonsyrer, eksempelvis lavere alkansulfonsyrer, slik som f.eks. metansulfonsyre, eller aromatiske sulfonsyrer, slik som benzensulfonsyre, eller også lavere alkyl- eller halogensubstituerte benzensulfonsyrer, eller også halogeneddiksyrer.

Etter endt omvandling av resten R<9> i en rest R<2>" avspaltes eventuelle aminobeskyttelsesgrupper på i og for seg kjent måte.

Omsetningen av forbindelsene av formel VIII med forbindelsene av formel XII ifølge fremgangsmåtevariant f) kan skje på i og for seg kjent måte under betingelser som er vanlige for alkylering av amider. Således kan omsetningen ut-føres i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, i nærvær av en sterk base som er egnet til å deprotonere nitrogenatomet av laktamgruppen. Som baser egner seg eksempelvis litiumorganiske baser, slik som f.eks. et lavere alkyllitium, i særdeleshet butyllitium eller litium-diisopropylamid, eller kalium-tert.butylat. Som løsningsmiddel egner seg eksempelvis åpenkjedete eller sykliske etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved temperaturer i området fra -78 °C til romtemperatur. Etter endt omsetning avspaltes igjen eventuelle aminobeskyttelsesgrupper på i og for seg kjent måte.

Omsetning av forbindelsene av formel IX med forbindelsene av formel X ifølge fremgangsmåtevariant g) kan skje etter vanlige metoder for alkylering av indoler. I forbindelsene av formel X kan den nukleofilt avspaltbare rest X ha de tidligere angitte betydninger for forbindelsene av formel III. I særdeleshet egner seg halogener, fortrinnsvis jod eller brom, eller også organiske sulfonsyrerester. Omsetningen ut-føres hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, i nærvær av en sterk base. Som sterke baser egner seg eksempelvis alkalimetallhydrider, slik som natriumhydrid, eller litiumorganiske baser, f.eks. et lavere alkyllitium, i særdeleshet butyllitium, eller litium-diisopropylamid, eller kalium-tert.butylat. Såfremt R2 betegner hydrogen, reagerer primært det sterkt nukleofile indolnitro-gen. For å unngå en ytterligere alkylering ved laktamnitro-genet begrenses hensiktsmessig mengden av base, slik at den ikke er tilstrekkelig for en andre alkylering. Om ønsket kan en fri amidgruppe også beskyttes på i og for seg kjent måte ved innføring av en formylbeskyttelsesgruppe, hvilken igjen hydrolytisk avspaltes ved den etterfølgende opparbeidelse. Som løsningsmiddel egner seg dimetylformamid eller åpenkjedete eller sykliske etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom 30 og 100 °C. Eventuelle aminobeskyttelsesgrupper kan avspaltes etter omsetningen på i og for seg kjent måte.

Innføring av aminometylenresten av formel b i amino-forbindelsene av formel li ifølge fremgangsmåtevariant h) kan skje ved vanlige metoder for amidindannelse. Således kan forbindelsene av formel li omsettes på i og for seg kjent måte med halogeniminiumsalter av generell formel Xla hvori R<4>" og R<5>" har de ovenfor angitte betydninger, hvori Hal betegner klor eller brom, og A" betegner et syreanion, eller med acetaler av generell formel Xlb

hvori R<4>" og R<5>" har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<13> betegner lavere alkyl.

Omsetningen av forbindelsene av formel li med halogeniminiumsalter av formel Xla til forbindelsene av formel Ih kan skje på i og for seg kjent måte under vanlige betingelser for dannelse av amidiner. I saltene av formel Xla kan A" betegne anionene av en halogenhydrogensyre, i særdeleshet klorid. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et organisk løs-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis dimetylformamid, en åpenkjedet eller syklisk eter, et halogenert hydrokarbon eller en blanding av disse løsnings-midler, ved temperaturer på fra romtemperatur til 100 °C.

Omsetning av forbindelsene av formel li med acetaler av formel Xlb kan skje på i og for seg kjent måte under vanlige betingelser for dannelse av amidiner, eksempelvis de tidligere angitte betingelser for omsetning av forbindelsene av formel li med forbindelsene av formel Xla.

Som aminobeskyttelsesgrupper i de tidligere angitte forbindelser kan det velges i og for seg kjente beskyttelsesgrupper som deretter på i og for seg kjent måte igjen kan avspaltes solvolytisk eller hydrogenolytisk. Egnede lett igjen-avspaltbare beskyttelsesgrupper for aminogrupper er f.eks. kjent fra E. Mc Omie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1971. Som aminobeskyttelsesgrupper egner seg eksempelvis hydrolytisk avspaltbare acylgrupper, fortrinnsvis trifluoracetylgruppen, eller også eventuelt substituerte benzylgrupper, som på i og for seg kjent måte igjen kan avspaltes hydrogenolytisk. Aminobeskyttelsesgruppene må selvsagt alltid velges under hensyntagen til de øvrige rester inneholdt i de forbindelser som skal beskyttes, at aminogruppen tilstrekkelig beskyttes under de rådende reaksjons-betingelser for fremstilling og/eller viderebehandling av forbindelsene, og at beskyttelsesgruppen deretter er lett avspaltbar under betingelser som ikke angriper andre rester inneholdt i molekylet. Som hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper anvendes fortrinnsvis benzylgruppen. Som hydrolytisk avspaltbar gruppe anvendes fortrinnsvis trifluoracetylgruppen. Såfremt NR<4>R<5->gruppen betegner en NH2-gruppe, er det ved anvendelse av trifluoracetylbeskyttelsesgruppen tilstrekkelig når ett av hydrogenatomene erstattes med denne beskyttelsesgruppen. For innføring av en trifluoracetylbeskyttelses-gruppe kan den forbindelse som skal beskyttes omsettes med trifluoracetanhydrid på i og for seg kjent måte. Såfremt R<2 >betegner hydrogen, kan ved denne acylering også delvis en acylering av amidnitrogenet finne sted, hvorved en laktamimidfunksjon dannes. En slik laktamimidfunksjon avspaltes imidlertid igjen ved en etterfølgende behandling av acyleringsproduk-tet med vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning for nøytralisering av dannet syre og av overskudd syreanhydrid. Såfremt substituentene R<1>, R<4> og/eller R<5> inneholder fenoliske hydroksygrupper, kan disse om ønsket ved de foregående omset-ninger beskyttes med derpå igjen avspaltbare, i og for seg kjente eterbeskyttelsesgrupper, eksempelvis benzyl.

I forbindelsene av formel I, hvor R<3> betegner metoksy og/eller R<1> og/eller R<4> og/eller R<5> inneholder en metoksy-gruppe, kan metoksygruppen spaltes med egnede metoder for spalting av metoksyaryletere på i og for ség kjent måte til hydroksygruppen. Eksempelvis kan eterspaltingen skje ved behandling med jodhydrogen eller bromhydrogen i et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. acetanhydrid eller eddiksyre, eller ved behandling med jodtri-metylsilan i nærvær av en base, eller med bortribromid i et

egnet halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan.

I forbindelsene av formel I, hvori R<1> og/eller R<4 >og/eller R<5> og/eller R<6> betegner en benzylgruppe som eventuelt er substituert i fenylringen, kan denne gruppe om ønsket avspaltes hydrogenolytisk på i og for seg kjent måte. Hydro-genolysen kan skje i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis en lavere alkohol, ved katalytisk hydrogenering ved et hydrogentrykk på 3-5 bar og temperaturer mellom romtemperatur og ca. 120 °C i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, eksempelvis palladium/karbon. Benzylavspaltingen kan også skje ved behandling med maursyre i nærvær av palladium/karbon i en lavere alkohol, eller ved behandling med natrium i flytende ammoniakk.

Forbindelsene av formel I kan isoleres og renses fra reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de frie baser, og disse kan om ønsket på i og for seg kjent måte overføres i farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Som farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis deres salter med uorganiske syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, i særdeleshet saltsyre, svovelsyre eller fosforsyrer, eller med organiske syrer, eksempelvis lavere alifatiske mono- eller di-karboksylsyrer, slik som maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre eller eddiksyre, eller sulfonsyrer, f.eks. lavere alkansulfonsyrer, slik som metansulfonsyre eller eventuelt benzensulfonsyrer som i benzenringen eventuelt er substituert med halogen eller lavere alkyl, slik som p-toluensulfonsyre eller cykloheksylaminsulfonsyre.

Forbindelsene av formel I inneholder et chiralt senter i den stilling i hvilken sidekjeden -(CH2)n-D-NR<4>R<5> er bundet til azepinringen, og kan foreligge i flere optisk aktive, enantiomere former eller som racemat. Foreliggende oppfinnelse omfatter så vel de racemiske blandinger som også de rene optiske isomerer av forbindelsene av formel I.

Såfremt det ved syntesen anvendes racemater av utgangsforbindelsene av formel III, V, VI, VII, VIII eller IX, erholdes forbindelsene av formel I i form av racemater. Hvis man går ut fra optisk aktive former av disse utgangsforbindel-ser, kan de optisk aktive forbindelser av formel I erholdes. De optisk aktive forbindelser av formel I kan erholdes fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent måte, f.eks. ved kromatografisk separering på chirale separeringsmaterialer, eller ved omsetning med egnede optisk aktive syrer, eksempelvis vinsyre eller eplesyre, og etterfølgende separering i deres optisk aktive antipoder med fraksjonert krystallisering av det erholdte salt.

Utgangsforbindelsene av formel II utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. Forbindelsene av formel II kan erholdes på i og for seg kjent måte, ut fra indolforbindelser av generell formel XIV

hvori R<1>, R<3>' og R7 har de ovenfor angitte betydninger, ved at forbindelsene av formel XIV først formuleres til aldehyder av generell formel XV

hvori R<1>, R<3>' og R7 har de ovenfor angitte betydninger, og at de erholdte aldehydforbindelser av formel XV omsettes med nitrometan.

Formyleringen av indolforbindelsene av formel XIV kan skje ved omsetning med kjente formyleringsmidler etter vanlige metoder for formylering av aromater. Formylering med et N,N-disubstituert formamid, slik som dimetylformamid eller N-metylformanilid, i nærvær av fosforoksyklorid eller fosgen ifølge Vilsmeier-metoden har vist seg hensiktsmessig. Som løsningsmiddel kan herved anvendes et overskudd av dimetylformamid, eller det kan anvendes også aromatiske hydrokarboner, slik som benzen eller klorbenzen. Omsetningen kan utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 80 °C.

Erholdte aldehydforbindelser av formel XV, hvori R<1 >betegner hydrogen, kan om ønsket ved omsetning med forbindelsene av formel X overføres i slike forbindelser av formel XV hvori R<1> betegner en R<1>"-rest. Omsetningen kan skje ved vanlige metoder for alkylering av indoler, og kan eksempelvis utføres under de angitte betingelser for den tidligere angitte omsetning av forbindelsene av formel IX med forbindelsene av formel

X.

Omsetningen av forbindelsene av formel XV med nitrometan kan utføres i nærvær av en base under vanlige betingelser for omsetning av aldehyder med C-H-sure forbindelser. Som løsningsmiddel kan anvendes et overskudd av nitrometan. Om ønsket kan også enn videre organiske løsningsmidler, slik som f.eks. lavere alkoholer, halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, eller sykliske etere, slik som tetrahydrofuran, tilsettes. Omsetningen kan skje ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 80 °C. Som baser kan anvendes uorganiske eller organiske, basisk reagerende forbindelser. Således egner seg eksempelvis alkalimetallhydroksid, -karbonatex eller

-acetater, ammoniumacetat eller -karbonat, basiske ionebyttere eller tertiære, organiske baser, slik som f.eks. tri-lavere alkylaminer, eller i særdeleshet 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) (= DBU), eller 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nonen-5-en (= DBN). Ved omsetningen kan det dannes en blanding av 3-(l,3-dinitropropan-2-yl)-indolforbindelsene av formel II og de tilsvarende 3-(2-nitroetylen)-indolforbindelser av generell formel XVI

hvori R<1>, R3' og R7 har de ovenfor angitte betydninger. En blanding av forbindelsene av formel II og forbindelsene av formel XVI kan separeres på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved destillasjon eller ved søylekromatografi. Forholdet mellom forbindelsene av formel XVI og forbindelsene av formel II i reaksjonsblandingen kan variere, alt etter arten og styrken av den anvendte base og reaksjonsbetingelsene. For direkte å oppnå forbindelsene av formel II eller blandinger med en meget høy andel av forbindelsene av formel II anvendes det som baser hensiktsmessig 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) eller l,5-diazabicyklo[4.3.0]nonen-5-en. For å oppnå forbindelser av formel XVI eller blandinger med en meget høy andel av forbindelsene av formel XVI anvendes hensiktsmessig svake baser, i særdeleshet ammoniumacetat.

Forbindelsene av formel XVI, hvori R<1> betegner hydrogen, kan om ønsket overføres ved omsetning med forbindelsene av formel X i slike forbindelser av formel XVI hvori R<1> betegner resten R<1>". Omsetningen kan skje ved vanlige metoder for alkylering av indoler og eksempelvis utføres under anvendelse av de tidligere beskrevne betingelser for omsetning av forbindelsene av formel IX med forbindelsene av formel X.

Forbindelsene av formel XVI kan ved omsetning med ytterligere nitrometan i nærvær av en av de tidligere angitte baser som særlig er egnet for fremstilling av forbindelsene av formel II, overføres til forbindelser av formel II.

Forbindelsene av formel XVI kan også erholdes ved at forbindelsene av formel XIV omsettes med l-nitro-2-dimetyl-aminoetylen.

Indolforbindelsene av formel XIV er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder eller analogt med i og for seg kjente metoder. Fremstilling av forbindelsene av formel XIV er eksempelvis beskrevet i US patentskrift nr. 3.732.245.

Utgangsforbindelsene av formel III er nye forbindelser, hvilke utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. Forbindelsene av formel III kan erholdes på i og for seg kjent måte fra tilsvarende alkoholer av generell formel XVII hvori R<1>, R<3>', R2 og n har de ovenfor angitte betydninger, ved at hydroksygruppen på i og for seg kjent måte overføres til en forlatende gruppe X. Således kan forbindelsene av formel XVII eksempelvis for innføring av en halogenrest X omsettes med tionylklorid eller fosforhalogenider, f.eks. fosfortribromid, på i og for seg kjent måte i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenert hydrokarbon, slik som kloroform. Sulfonsyrerester X kan innføres på i og for seg kjent måte ved at forbindelsene av formel XVII acyleres med et tilsvarende sulfonsyrehalogenid. Således kan alkoholene av formel XVII omsettes med et sulfonsyrehalogenid, fortrinnsvis et sulfonsyreklorid, under vanlige metoder for esterdannelse. Eksempelvis kan omsetningen utføres i nærvær av en base ved temperaturer mellom ca. romtemperatur og 100 °C i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Som baser egner seg eksempelvis tertiære, organiske aminer, slik som trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som løsningsmiddel for omsetningen.

Forbindelsene av formel XVII er nye forbindelser som utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. Alkoholene av generell formel XVIIa hvori R<1>, R2 og R<3>' har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes på i og for seg kjent måte, ved at man i tilsvarende estere av generell formel XVIII

hvori R<1>, R2' og R<3>' har de ovenfor angitte betydninger, og R<10 >betegner lavere alkyl, reduserer selektivt estergruppen. Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis egnede hydridreduksjonsmidler for reduksjon av estere, som imidlertid ikke angriper laktamfunksjonen av ringskjelettet. Hensiktsmessig er eksempelvis reduksjonen med diisobutylaluminiumborhydrid eller med alkalimetallborhydrider, slik som natriumborhydrid, litiumborhydrid eller litiumtrilavere alkylborhydrid, eller med natriumtrietoksyaluminiumhydrid i en egnet løsningsmiddel-blanding, en syklisk eter, slik som tetrahydrofuran eller dioksan, og en lavere alkohol, ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Ved anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel kan reduksjonen skje i en syklisk eter, slik som tetrahydro-

furan, eller aromatiske hydrokarboner, slik som benzen eller toluen, ved temperaturer mellom -20 °C og romtemperatur.

Alkoholer av generell formel XVIIb

hvori R<1>, R<2>' og R<3>' har de ovenfor angitte betydninger, kan erholdes ut fra slike forbindelser av formel V hvori Y betegner cyangruppen, idet cyangruppen på i og for seg kjent måte overføres i en alkoksykarbonylgruppe og den deretter selektivt reduseres til hydroksymetylgruppen. Som reduksjonsmiddel egner seg de tidligere angitte hydridreduksjonsmidler for selektiv redusering av estergruppen i forbindelsene av formel XVIII.

Forbindelser av generell formel XVIIIa

hvori R<1>, R3' og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, kan fremstilles på i og for seg kjent måte ut fra forbindelsene av generell formel XIX hvori R<1>, R3' og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R<7>' betegner en lavere alkoksykarbonylgruppe, idet forbindelsene av formel XIX reduseres under sykliserende betingelser. Herved behandles forbindelsene av formel XIX i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene med et reduksjonsmiddel som er egnet til å redusere selektivt alifatiske nitrogrupper til aminogrupper uten reduktivt å angripe alkoksykarbonylresten. Som reduksjonsmiddel egner seg f.eks. hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, eller hydrazin i nærvær av Raney-nikkel. Reduksjonen ved katalytisk hydrogenering kan hensiktsmessig utføres ved et hydrogentrykk på 3-50 bar og temperaturer mellom romtemperatur og ca. 120 °C. Som hydrogeneringskatalysator egner seg i særdeleshet palladium på karbon. Som løsningsmiddel egner seg i særdeleshet aromatiske hydrokarboner, slik som toluen eller xylen. Alt etter arten av hydrogeneringsbetingelsene kan en eventuelt substituert benzylring R<1> ved en katalytisk hydrogenering likeledes medavspaltes, slik at i dette tilfellet velges hensiktsmessig reduksjon med hydrazin. Ved reduksjon av forbindelsene av formel XIX under de angitte betingelser dannes generelt en blanding av forbindelsene av generell formel XX

hvori R<1>, R<3>', R<7>' og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, og de tilsvarende sykliserte forbindelser av formel XVIIIa. For å

fullføre sykliseringen oppvarmes denne blanding hensiktsmessig i et tidsrom på 0,5-3 timer til temperaturer mellom 100 og 150 °C.

Forbindelsene av formel XVIIIa, hvori R<1> betegner hydrogen, kan om ønsket overføres ved omsetning med forbindelsene av formel X til slike forbindelser av formel XVIIIa hvori R<1> betegner resten R<1>". Omsetningen kan skje ved vanlige metoder for alkylering av indoler og eksempelvis utføres under de tidligere beskrevne betingelser for omsetning av forbindelsene av formel IX med forbindelsene av formel X.

Om ønsket kan det i forbindelsene av formel XVIIIa innføres en alkylgruppe R<2>" på i og for seg kjent måte. Således kan forbindelsene av formel XVIIIa omsettes med forbindelsene av formel XII under vanlige betingelser for alkylering av amider. Omsetningen kan utføres i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene i nærvær av en sterk base som er egnet til å deprotonere nitrogenatomet av laktamgruppen. Som baser egner seg eksempelvis de tidligere angitte baser for alkylering av forbindelsene av formel VIII ifølge fremgangsmåte f), i særdeleshet butyllitium. Som løsnings-middel egner seg eksempelvis sykliske eller åpenkjedete etere, slik som fortrinnsvis tetrahydrofuran eller dioksan, eller også dietyleter. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved temperaturer i området -80 °C til romtemperatur. Såfremt R<1> betegner hydrogen, må indolfunksjonen på i og for seg kjent måte beskyttes gjennom en vanlig aminobeskyttelsesgruppe, som deretter igjen avspaltes.

Forbindelsene av formel XIX kan erholdes på i og for seg kjent måte ut fra forbindelser av generell formel XXI

hvori R<1>, R3' og R<7>' har de ovenfor angitte betydninger, og hvori R11 og R<12> hver betegner lavere alkyl, eller sammen be-

tegner en alkylenkjede med opptil 4 karbonatomer, ved at NR11R1<2->gruppen av forbindelsene av formel XXI overføres i en nukleofil, avspaltbar, forlatende gruppe, og at reaksjons-produktet omsettes ln situ med en nitroeddiksyre-lavere alkylester. Således kan eksempelvis forbindelsen av formel XXI omsettes med nitroeddiksyrealkylesteren i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene i nærvær av et trilavere alkylfosfin, i særdeleshet tributylfosfin, som reagerer intermediært med aminogruppen av forbindelsen av formel XXI til en nukleofil, avspaltbar rest. Som løsningsmiddel egner seg eksempelvis acetonitril, dimetylformamid eller sykliske etere. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer i området 50-80 "C. Om ønsket kan forbindelsene av formel XXI også først på i og for seg kjent måte overføres i det tilsvarende kvartære ammoniumsalt ved omsetning med et lavere alkyljodid, og dette omsettes deretter med nitroeddiksyre-lavere-alkylesteren.

Forbindelsene av formel XXI kan erholdes på i og for seg kjent måte fra indolforbindelsene av generell formel XlVa

hvori R<1>, R<3>' og R<7>' har de ovenfor angitte betydninger, idet forbindelsene av formel XlVa omsettes med formaldehyd og et amin HNR11R<12>, hvori R11 og R<12> har de ovenfor angitte betydninger, etter vanlige metoder for aminometylering, eksempelvis under betingelsene ifølge en Mannich-reaksjon.

Forbindelsene av formel XIX kan erholdes fra forbindelser av generell formel XXII hvori R<1>, R<3>', R<7>' og R10 har de ovenfor angitte betydninger, idet dobbeltbindingen i forbindelsene av formel XXII på i og for seg kjent måte reduseres, eksempelvis ved at forbindelsene av formel XXII behandles med in situ fremstilt natriumtri-metoksyborhydrid fra natriumborhydrid og metanol i tetrahydrofuran. Forbindelsene av formel XXII kan erholdes på i og for seg kjent måte, idet forbindelsene av generell formel XVa

hvori R<1>, R<3>' og R<7>' har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en nitroeddiksyre-lavere-alkylester. Omsetningen kan utføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær av en base under vanlige betingelser for omsetning av aldehyder med C-H-sure forbindelser, eksempelvis de tidligere angitte betingelser for omsetning av forbindelsene av formel XV med nitrometan.

Forbindelsene av formel V er nye og utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.

Forbindelsene av formel V kan erholdes idet de tilsvarende forbindelser av formel III på i og for seg kjent måte omsettes med et alkalimetallazid, et alkalimetallftalimid eller et alkalimetallcyanid.

Forbindelsene av formel VI omfatter slike forbindelser av formel I hvori R4 betegner hydrogen, D betegner en binding, og hvor R3 ikke betegner hydroksy eller kan erholdes fra tilsvarende forbindelser av formel I hvori R5 betegner hydrogen, ved innføring av en aminobeskyttelsesgruppe.

Forbindelsene av formel VII utgjør nye forbindelser som er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. Forbindelsene av formel VII kan erholdes idet forbindelser av generell formel XXIII

hvori R1', R3' , R4' , R<5>' og n har de ovenfor angitte betydninger, acyleres på i og for seg kjent måte til forbindelser av generell formel XXIV

hvori R<1>', R3' , R4' , R<5>' og n har de ovenfor angitte betydninger, og R<9>' betegner en acylgruppe svarende til resten R<9>, og at de erholdte forbindelser av formel XXIV deretter reduseres til forbindelsene av formel VII.

For acylering kan forbindelsene av formel XXIII omsettes med et acyleringsmiddel av generell formel XXV hvori R<9>' har den ovenfor angitte betydning, og X' betegner halogen eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, ved forhøyede temperaturer, eksempelvis temperaturer mellom 30 og 100 °C. Som løsningsmiddel kan det anvendes et overskudd av acyler-ingsmidler, som om ønsket ytterligere kan tilsettes organiske løsningsmidler, slik som åpenkjedete eller sykliske etere, klorerte hydrokarboner, slik som diklormetan, eller aromatiske hydrokarboner, slik som benzen. Fortrinnsvis anvendes det som acyleringsmiddel det tilsvarende syreanhydrid. For formylering anvendes hensiktsmessig en in situ fra maursyre og et lavere karboksylsyreanhydrid, fortrinnsvis acetanhydrid, dannet blandet anhydrid.

Reduksjonen av forbindelsene av formel XXIV til forbindelsene av formel VII kan skje på i og for seg kjent måte i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, ved hjelp av et hydridreduksjonsmiddel som er egnet til å redusere alkanoylresten R<9>' av den blandede imidgrup-pering av forbindelsene av formel XXIV til hydroksyalkylgruppen uten å angripe laktamgruppen av okso-azepinringskjelettet eller eventuelle amidbeskyttelsesgrupper. Det har vist seg hensiktsmessig eksempelvis å utføre reduksjonen med dilavere alkylaluminiumhydrider, i særdeleshet diisobutylaluminiumhydrid, diboran eller dilavere alkylborhydrider, ved lave temperaturer, eksempelvis temperaturer mellom -80 "C og romtemperatur. Som løsningsmiddel egner seg eksempelvis åpenkjedete eller sykliske etere, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner, slik som benzen eller toluen, eller halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, eller blandinger av slike løsningsmidler.

Forbindelsene av formel XXIII omfatter forbindelser av formel I hvori R2 betegner hydrogen, D betegner en binding, og hvor R<3> ikke betegner hydroksy, og hvor R<4> og/eller R<5> ikke betegner hydrogen, eller kan erholdes fra tilsvarende forbindelser av formel I hvori R<4>, R<5> og/eller R<1> betegner hydrogen, ved innføring av aminobeskyttelsesgrupper på i og for seg kjent måte.

Forbindelsene av formel VIII omfatter forbindelser av formel I hvori R2 betegner hydrogen, D betegner en binding, og hvor R3 ikke betegner hydroksy, og hvor restene R<1>, R<4> og R<5 >ikke betegner hydrogen, eller kan erholdes fra tilsvarende forbindelser av formel I hvori R<1>, R4 og/eller R<5> betegner hydrogen, ved innføring av aminobeskyttelsesgrupper på i og for seg kjent måte.

Forbindelsene av generell formel IX omfatter forbindelser av formel I hvori R<1> betegner hydrogen, D betegner en binding, og hvor R<3> ikke betegner hydroksy, og hvor restene R<4 >og R5 ikke betegner hydrogen, eller kan erholdes fra tilsvarende forbindelser av formel I hvori R4 og/eller R<5> betegner hydrogen, ved innføring av en aminobeskyttelsesgruppe på i og for seg kjent måte.

Forbindelser av generell formel XXVI

hvori R<1>, R<2>', R<3>' og n har de ovenfor angitte betydninger, og stort sett betegner hydroksy eller en av de tidligere defi-nerte rester X eller Y, omfatter forbindelsene av formlene III, V og XVII og utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, f.eks. forbindelsene av formel I.

Forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utviser interessante farmakologiske egenskaper og utviser en selektiv affinitet overfor 5-HTj^-reseptorer. De utmerker seg i særdeleshet via en gunstig virkning på motiliteten av den gastrointestinale trakt, i særdeleshet magen. Således forsterkes i dyreforsøk, under inn-flytelse av forbindelsene av formel I, de peristaltiske bølger av magen hvorved frekvensen av bevegelsene ikke signifikant forandres. Enn videre utviser forbindelsene en serotoninagonistisk stimulerende virkning på 5-HT^aktige reseptorer i arteria basilaris, hvilket er et godt indisium for en antimigreneaktivitet av forbindelsene.

Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelsesmetoder:

1. Bestemmelse av den minimale toksiske dose

Hannmus med en vekt på 20-25 g ble administrert p.o. maksimaldoser på 300 mg/kg av testsubstansen. Dyrene ble observert omhyggelig i 3 timer med hensyn til toksisitets-symptomer. Over et tidsrom på 72 timer etter administrering ble i tillegg alle symptomer og dødsfall registrert. Bisymp-tomer ble likeledes observert og registrert. Når død eller sterke toksiske symptomer ble observert, ble musene videre administrert avtakende doser inntil ingen toksiske symptomer opptrådte. Den laveste dose som forårsaker død eller sterke toksiske symptomer, er i den etterfølgende tabell A angitt som den minimale toksiske dose. De i tabell A angitte eksempelnr. refererer seg til de etterfølgende fremstillingseksempler.

2. Bestemmelse av virkningen på motiliteten av magen i narkotiserte rotter

For testene ble det anvendt grupper på 5-6 fastende rotter av stammen SIV 50 med en kroppsvekt på 220-290 g, som ble bedøvd med en ketamin-/xylazinblanding. Dyrene mottok en begynnelsesdose på 1 ml/kg av en løsning av 50 mg/ml ketamin og 10 mg/ml xylazin administrert i.p., og bedøvelsesspeilet ble opprettholdt gjennom en kontinuerlig intraperitoneal infusjon av den samme løsning med en infusjonshastighet på

1 ml/kg/time. Dyrene ble trakeotomert og laparotomert. Etter anordning av en pylorusligatur ble en magesonde innført i magen og ble ved den andre enden forbundet over en treveishane med en kalibrert trykkopptaker (Statham-Element P 23 ID). En tilsvarende sonde ble innført rektalt 8-9 cm dypt i colon og ble likeledes på samme måte forbundet med en kalibrert trykk-mottaker av samme type. Deretter ble magen på dyret fylt med 2 ml vann over sonden. Etter en stabiliseringsfase på 40 minutter ble trykksvingningene i magen og colon målt over en testvarighet på 2 timer 20 minutter, og ved hjelp av en Watanabe-Multirecorders (MC 6621) ble de under den fasiske magemotorikk frembrakte amplituder opptegnet. For de enkelte dyr ble den geometriske middelverdi av amplituden i løpet av de første 20 minutter bestemt, og tjente som kontrollampli-tudeverdi. Etter disse 20 minutter ble testsubstansen administrert i.p. Den maksimale amplitudeøkning bevirket av testsubstansen (= middelverdi fra dette 20 minutters tidsrom i hvilket den høyeste amplitudeøkning opptrådte) blir i % økning av den før administrering av testsubstansen erholdte kontroll-amplitudeverdi bestemt, og i den etterfølgende tabell A er middelverdien for dyregruppen angitt. I tillegg kan den be-virkede maksimale økning av den midlere magetonus, bevirket av testsubstansen i løpet av tidsrommet i forhold til den foreliggende midlere magetonus før administrering av testsubstansen, nedtegnes. Denne magetonusøkning er i tabell A angitt i cm H20 (middelverdi av dyregruppen). I colon bevirker testsubstansene en amplitudedempning.

3. Undersøkelse av egenskaper av testsubstans som indikerer en antimigreneaktivitet in vitro

Migrenesmerter er assosiert med en overdreven dilatasjon av det kraniale karsystem.

Testsubstansene utviser karkontraksjonsstimulerende serotoninagonistiske virkninger på S-HT^-aktige reseptorer i arteria basilaris og kan på grunn av disse konkluderes med å utvise en antimigrenevirkning. Den serotoninagonistiske virkning av substansene på 5-HT-L-aktige reseptorer kan bestemmes in vitro på isolerte organstrimler av basialarterien fra svin. Serotonin fremkaller gjennom stimulering av 5-HTx-aktige reseptorer en konsentrasjonsavhengig fraksjon på isolerte organstrimler av basialarterien fra svin. En slik kontraksjon fremkalles også av testsubstansene og utgjør et godt indisium for antimigreneaktiviteten av substansene. Undersøkelsen ble utført etter den av van Charldorp et al. beskrevne metode (Naunyn-Schmiedeb. Arch. Pharmacol., supp. til bind 341, R89, 1990, og Eur. J. Pharmacol., 183, 1106-1107, 1990).

Forsøksbeskrivelse for in vitro- bestemmelse av serotoninagonistisk kontraksjonsfremkallende virkning på segmenter av isolerte basilararterier fra svin

For forsøket ble det anvendt spiralformige segmenter av basialarterien fra svin, som var isolert fra svinehjerner erholdt fra slakterier.

Hver strimmel ble fastgjort i et organbad fra 10 ml av en til pH 7,4 innstilt modifisert Tyrode-løsning (= Tyrode-løsning<*> med tilsetning av IO"<8> mol/l indomethacin, IO"<7> mol/l atropin og 10"<7> mol/l propanolol), slik at vevet var under en spenning på 10 nm. Badet ble gasset med en blanding av 95 % 02 og 5 % C02. Etter en ekvilibreringsfase på 1 time ble to ganger en kontraksjon av vevet fremkalt, alltid under tilsetning av serotonin ved en konsentrasjon på 10"<5> mol/l, hvoretter prepa-ratet ble utvasket. Deretter ble kontraksjonsvirkningen ved

"Tyrodes løsning = vandig løsning inneholdende pr. liter 150,0 mmol NaCl, 4,0 mmol KC1, 1,8 mmol CaCl2-2 H20, 1,1 mmol MgCl2-6 H20, 25,0 mmol NaHC03, 0,3 mmol NaH2P04-H20 og 11,1 mmol glukose.

økende serotoninkonsentrasjon målt, og en kumulativ konsentrasjonsvirkningskurve for serotonin ble oppstilt. På det samme preparat ble (etter gjentatte utvaskinger) en kumulativ konsentrasjonsvirkningskurve for testsubstansen oppstilt.

I den etterfølgende tabell B er angitt den maksimale kontraksjon bevirket av testsubstansen i forhold til den maksimale fremkalte kontraksjon av serotonin, så vel som den negative logaritme av den konsentrasjon av testsubstansen som fremkaller 50 % av den gjennom denne testsubstans frembring-bare maksimale kontraksjon (= pD2), og den relative virkepotens ble beregnet som pD2 av testsubstansen beregnet på den erholdte pD2 av serotonin på det samme arteriestykke.

På grunn av deres virkninger er forbindelsene av formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter egnet innen gastroenterologien som legemiddel for større pattedyr, i særdeleshet mennesker, for profylakse og behandling av motilitetsforstyrrelser i mage-tarmtrakten. Således er substansene eksempelvis nyttige til behandling av forskjellige fremkalte plager i mage-tarmtrakten på grunn av motilitetsforstyrrelser, slik som kvalme, metthetsfølelse, buksmerter eller irritabelt tarmsyndrom. Enn videre er forbindelsene nyttige

for behandling og profylakse av migrene og beslektede forstyr-relser forårsaket ved dilatasjon av det kraniale karsystem, og

hodesmerter, og har derved også smertelindrende virkning.

De anvendbare doser kan individuelt være forskjellige og varierer selvsagt alt etter arten av den tilstand som skal behandles, den anvendte substans og administreringsform. Eksempelvis inneholder parenterale formuleringer generelt mindre virkestoff enn orale preparater. Generelt egner seg imidlertid for administrering til større pattedyr, i særdeleshet mennesker, legemiddelformer med et virkestoffinnhold på 25-300 mg pr. oral enkeltdose.

Som legemiddel kan forbindelsene av formel I med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer være inneholdt i galeniske tilberedelser, slik som f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller eller løsninger, f.eks. injeksjonsløsninger eller løsninger for oralt inntak eller sublingualt inntak, eksempelvis i sprayform. Disse galeniske tilberedelser kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder under anvendelse av vanlige faste bærerstoffer, slik som melkesukker, stivelse eller talkum, eller flytende parafin, og under anvendelse av vanlige farma-søytiske hjelpestoffer, eksempelvis tablettoppbrytende midler, løsningsbevirkere eller konserveringsmidler.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

3- aminometvl- 3. 4 . 5 . 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepinor5. 4, 3- cdl-indol

A) Til en løsning av 100 g indol-4-karboksylsyrernetyl-ester i 1000 ml dimetylformamid ble under isavkjøling dråpevis tilsatt 90 ml fosforoksyklorid i løpet av 30 minutter. Deretter ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter under isavkjøling og sterk om-røring fortynnet med 1000 ml diklormetan. Deretter ble 200 ml vann og 100 ml 40 % natriumhydroksidløsning så langsomt tilsatt at temperaturen ikke overskred 40 °C. Den organiske fase ble fraskilt, vasket to ganger, hver gang med 50 ml 10 % natriumhydroksidløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den som oljeaktig residuum erholdte urene 3-formyl-indol-4-karboksylsyremetylester ble tatt opp i dietyleter. Fra den eteriske løsning krystalliserte produktet ut og ble filt-

rert fra. Etter tørking ble det erholdt 83,4 g 3-formylindol-4-karboksylsyremetylester med et smeltepunkt på 134-135 °C. B) 60 g av det ovenfor erholdte produkt ble ved romtemperatur og under omrøring blandet med 350 ml nitrometan og 5 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) (= DBU), og reaksjonsblandingen fikk reagere i 6 timer ved en temperatur på 65 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i eddiksyreetylester. Løsningen ble vasket to ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den urene 3-(l,3-dinitropropan-2-yl)-indol-4-karboksylsyremetylester erholdt som oljeaktig residuum ble oppløst i dietyleter. Fra den eteriske løsning krystalliserte produktet ut. Krystallisatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket. Det ble erholdt 67 g 3-(1,3-dinitropropan-2-yl)-indol-4-karboksyl-syremetylester med et smeltepunkt på 110-112 °C. C) 67 g av det ovenfor erholdte produkt ble løst ill metanol. Til løsningen ble tilsatt 5 g Raney-nikkel. Deretter ble det til reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt 150 ml hydrazinhydrat. Herved steg temperaturen under kraftig gassutvik-ling til 40 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 1,5 time til en temperatur på 55 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, ble frafiltrert katalysator og inndampet til tørrhet. Den urene tittelforbindelse erholdt som residuum ble renset ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel under lett forhøyet trykk (flashkromatografi), under anvendelse av metanol/25 % vandig ammoniakkløsning, 96:4, som elueringsmiddel. Det skumaktige residuum erholdt etter avdamping av løsningsmiddelblandingen ble tatt opp i metanol og krystallisert. Krystallisatet ble fraskilt og vasket med en blanding av metanol/dietyleter, 9:1, og ble tørket. Det ble erholdt 36,4 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat med et smeltepunkt på 119-120 °C.

For overføring til hydrokloridet ble 13 g av det ovenfor erholdte hydrat av tittelforbindelsen oppløst i 200 ml metanol. Til løsningen ble under omrøring dråpevis tilsatt et overskudd av eterisk saltsyre. Det ved romtemperatur dannede krystallisat ble filtrert fra og ble vasket med en blanding av metanol/dietyleter, 9:1, og ble tørket. Det ble erholdt 12 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-hydroklorid-hydrat med et smeltepunkt på 193-204 °C.

D) Enantiomerseparering:

Den racemiske tittelforbindelse ble separert i dens optiske antipoder

la) 3R(+)-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol

og

lb) 3S(-)-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol

som følger.

Dal) 8,2 g racemisk 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat ble oppløst i 50 ml metanol ved metanolens tilbakeløpstemperatur, og til løsningen ble under omrøring tilsatt 5,12 g D(-)-vinsyre. Deretter ble 5 ml vann tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C vannbadtemperatur inntil en klar løsning ble erholdt. Denne løsning ble omrørt i 24 timer i et åpent kar ved romtemperatur. Det dannede krystallisat ble fraskilt moderluten og ble vasket med litt metanol. Etter tørking ble det erholdt 5,9 g krystallisat som ble omkrystallisert fra metanol/vann, 9:1, og ble tørket. Det ble erholdt 3,5 g 3R(+)-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-D-tartrat med en spesifikk optisk rotasjon [a]25 = +92, 8 <0> (c = 0,25 i vann).

Da2) 2,12 g av det ovenfor erholdte tartrat ble løst i 6,3 ml vann ved en temperatur på 95 °C. Løsningen hadde en pH-verdi på 3,5. Etter tilsetning av 25 % isopropanolisk salt-syreløsning ble pH-verdien på løsningen senket til 0,5, og løsningen ble deretter inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum) til 4 ml. Det dannede krystallisat ble etter 24 timer filtrert fra den vandige reaksjonsblanding, ble vasket med litt etanol og tørket. Det ble erholdt 0,94 g 3R(+)- 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5, 4, 3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 295 °C (spalting) og en spesifikk optisk rotasjon på [a]<25> = +232,4

D

(c = 0,25 i vann).

Da3) Det i Da2) gjenværende vandige filtrat ble ved tilsetning av mettet, vandig natriumkarbonatløsning brakt til en pH-verdi på 11 og ble deretter inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum). Det gjenværende residuum ble renset ved kromatografi under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) på kiselgel under anvendelse av metanol/25 % vandig ammoniakkløsning, 96:4, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,32 g amorft 3R(+)-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med en spesifikk optisk rotasjon på

[a]<22> = +104 ° (c = 1 i metanol).

D

Dbl) Den i fremgangsmåtetrinn Dal) erholdte moder-lut ble inndampet, og residuet ble oppløst i 20 ml vann ved en temperatur på 80 °C. Etter avkjøling av løsningen til romtemperatur ble 4 ml isopropanol tilsatt. Løsningen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur i et åpent kar. Det dannede krystallisat ble filtrert fra, tørket og omkrystallisert to ganger fra vann/isopropanol, 20:4. Det ble erholdt 1,05 g 3S-(-)-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-D-tartrat med en spesifikk optisk rotasjon på [a]25 =

-143 ° (c = 1 i metanol).

Db2) 0,95 g av det ovenfor erholdte tartrat ble analogt med den i fremgangsmåtetrinn Da2) beskrevne metode direkte overført i det tilsvarende hydroklorid. Det ble erholdt 0,3 g 3S(-)-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med en spesifikk optisk rotasjon på [a]<25>= -222 ° (c = 0,25 i vann).

Db3) Fra det i fremgangsmåtetrinn Db2) gjenværende vandige filtrat ble analogt med den i fremgangsmåtetrinn Da3) beskrevne metodebase frigitt og renset. Det ble erholdt 9,15 g amorft 3S(-)-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med en spesifikk optisk rotasjon på [a]25 =

-103 ° (c = 1 i metanol.

Eksempel 2

3- benzylaminometvl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepino r 5, 4, 3-cdlindol

6,2 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat (fremstilling - se eksempel IC)) ble tilsatt 120 ml benzen, og blandingen ble tilsatt 3,3 ml

benzaldehyd. Denne reaksjonsblanding ble oppvarmet til koking i 3 timer på vannavskiller. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Den urene 3-benzylidenaminometyl-3,4, 5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol erholdt som oljeaktig residuum ble deretter viderearbeidet. Herved ble den oppløst i 40 ml iseddik, og løsningen ble under isavkjøl-ing og under omrøring porsjonsvis tilsatt 1,2 g natriumborhydrid. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelse ble iseddiken avdestil-lert under redusert trykk (vannstrålevakuum). Det gjenværende oljeaktige residuum ble tatt opp i 100 ml vann, og blandingen ble alkalisert under tilsetning av mettet, vandig natrium-karbonatløsning til pH 9. Den urene tittelforbindelse utskilt som olje ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere tre ganger, hver gang med 100 ml metylenklorid. De organiske faser ble forent, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det gjenværende urene produkt ble renset ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) under anvendelse av eddiksyre-etylester/metanol, 4:1, som elueringsmiddel. Etter avdamping av elueringsmidlet ble det erholdt 7 g 3-benzylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol som skumaktig produkt. 3 g av den ovenfor erholdte tittelforbindelse ble oppløst i metanol og ble, som beskrevet i eksempel IC), over-ført i dens hydroklorid. Det ble erholdt 2,9 g 3-benzylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 179-181 °C.

Eksempel 3

3-( N- benzyl- N- metylaminometyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH-azepino r 5, 4, 3- cdlindol

6,2 g 3-benzylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (fremstilling - se eksempel 2) ble oppløst i 250 ml dimetylformamid. Til løsningen ble ved romtemperatur og under omrøring tilsatt 0,81 ml metyljodid og 1,81 g kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble for opparbeidelse dimetyl-formamidet avdampet ved 50 °C under redusert trykk (oljepumpe-

vakuum). Det gjenværende oljeaktige residuum ble tatt opp i en blanding av like deler vann og diklormetan. Diklormetanfåsene ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med diklormetan. De organiske faser ble forent, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 3,84 g oljeaktig, urent produkt som residuum. Dette ble renset ved kromatografi under moderat forhøyet trykk (= lavtrykkskromatografi = LPLC ved 3-6 bar) på kiselgel (handelsprodukt LiChroprep<®> Si 60) under anvendelse av diklormetan/ metanol, 9:1, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,26 g oljeaktig 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol.

0,88 g av den ovenfor erholdte tittelforbindelse ble oppløst i 5 ml isopropanol under lett oppvarming. Til denne løsning ble tilsatt en løsning av 0,44 g fumarsyre i en blanding av 9 ml isopropanol og 1 ml metanol. Deretter ble blandingen tilsatt 1 ml metyl-tert.-butyleter til lett blakning. Fra denne reaksjonsblanding krystalliserte fumaratet ut. Etter filtrering av krystallisatet, vasking med metyl-tert.-butyl-eter og tørking ble det erholdt 1,07 g 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl-3,4, 5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-hydrogenfumarat-semihydrat med et smeltepunkt på 191-193 °C.

Eksempel 4

3~ metylaminometyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepino T 5, 4, 3-cdlindol

Al) 2,38 g 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (fremstilling - se eksempel 3) ble oppløst i 150 ml metanol. Til løsningen ble under en nitrogenstrøm tilsatt en spatelspiss av en palladium- /karbonkatalysator (10 %). Deretter ble blandingen hydro-gener t i en autokiav ved et hydrogentrykk på 3,5 bar ved en temperatur på 50 °C under omrøring. Etter 3 timer var hydro-genet oppbrukt, reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen, og katalysatoren ble filtrert fra. Den gjenværende løsning ble inndampet, og det oljeaktige, urene produkt erholdt som residuum ble renset ved lavtrykkskromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol/25 % vandig ammoniakkløsning, 96:4, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,9 g 3-metylaminometyl-3, 4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol som skumaktig produkt.

0,62 g av den ovenfor erholdte tittelbase ble, som beskrevet i eksempel IC), overført i hydrokloridet. Det ble erholdt 0,56 g 3-metylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 274-277 °C.

A2) I stedet for 3-(N-benzyl-N-metylaminometyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol kan det som utgangsforbindelse også anvendes 3-(N-difenylmetyl-N-metylamino )-3, 4, 5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol (smeltepunkt 192 °C under spalting), som kan erholdes analogt med eksempel 3 ut fra 3-[N-(difenylmetyl)-aminometyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (smeltepunkt av hydrokloridet: 291 °C under spalting, fremstilling analogt med eksempel 2 ut fra 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat og benzofenon).

B) Enantiomerseparerinq

Den racemiske tittelforbindelse kan analogt med den i eksempel ID) beskrevne metode separeres i dens optiske antipoder. Det ble erholdt

4a) 3R(+)-3-metylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid, smeltepunkt 310 °C (spalting), [a]<25> = 218,6 ° (c = 1 i metanol),

og

4b) 3S(- )-3-metylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid, smeltepunkt

>280 °C (spalting), [a]<25> = -224,9 ° (c = 1 i metanol).

C) Enantiomerseparerinq, 2. metode

Cal) 2,14 g N-etoksykarbonyl-L-leucin og 2,94 ml trietylamin ble oppløst i 75 ml tørt tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt til -15 °C. Deretter ble en løsning av 1,37 ml klormaursyre-isobutylester i 10 ml tørt tetrahydrofuran tilsatt i løpet av et tidsrom på 10 minutter under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 10 minutter. Deretter ble i løpet av et tidsrom på 15 minutter 2,8 g racemisk 3-metylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol porsjonsvis tilsatt ved en temperatur på ca. -15 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 3 timer. Deretter ble reaksjonsblåndingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kromatografi under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) under anvendelse av etylacetat/metanol, 99:1, som elueringsmiddel. 3 g av det rensede produkt ble separert ved preparativ høytrykksvæske-kromatografi (HPLC) i ( + )- og (- )-enantiomerene.

Ca2) 1,8 g av (+)-enantiomeren ble oppløst i 25 ml konsentrert saltsyre, og løsningen ble oppvarmet til 100 °C i et oljebad. Etter 24 timer ble løsningen inndampet under redusert trykk, residuet ble tatt opp i etanol og igjen inndampet. Det gjenværende residuum ble tatt opp i vandig etanol og ble tilsatt 1,18 g kaliumkarbonat. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og det gjenværende residuum ble renset ved kromatografi under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) under anvendelse av metanol/vandig ammoniakkløsning, 99,5:0,5, som elueringsmiddel. Det erholdte sirupsaktige produkt ble oppløst i litt absolutt etanol, og til løsningen ble det tilsatt et overskudd av etanolisk saltsyreløsning. Det dannede bunnfall ble fraskilt og vasket med absolutt etanol og dietyleter. Det erholdte 3R(+)-3-metylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid hadde et smeltepunkt på 310 °C (spalting) og en spesifikk optisk rotasjon [a]25 = +218,6 ° (metanol).

Cb) Den i fremgangsmåtetrinn Cal) erholdte (-)-enantiomer ble analogt med den i fremgangsmåtetrinn Ca2) beskrevne metode overført i 3S(-)-3-metylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt >280 °C (spalting) og en spesifikk optisk rotasjon [a]25 = -224,9 ° (metanol).

D

Eksempel 5

a) 3- etvlaminometvl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepino r 5, 4, 3- cdlindol b) 3- dietylaminometvl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepino f 5, 4, 3- cdlindol A) 6 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat (fremstilling - se eksempel IC)) ble oppløst i 60 ml dimetylformamid. Til løsningen ble tilsatt totalt 2,5 ml etylbromid og 1,5 ml trietylamin i fire like porsjoner i løpet av et tidsrom på 6,5 timer. I løpet av dette tidsrom ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt ved 60 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og den gjenværende urene blanding av de to tittel-forbindelser ble separert ved kromatografi under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) på kiselgel under anvendelse av diklormetan/metanol/dietylamin, 80:17:3. Det ble erholdt 3,4 g oljeaktig monoetylaminometylråprodukt (= forbindelse 5a)) og 4,1 g oljeaktig dietylaminometylråprodukt (= forbindelse 5b)).

Det oljeaktige råprodukt 5a) ble oppløst i metanol. Fra løsningen ble det under tilsetning av litt dietyleter krystallisert 2,3 g 3-etylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 90-92 °C.

Det oljeaktige råprodukt 5b) ble oppløst i etanol, og under tilsetning av eterisk saltsyreløsning ble, som beskrevet i eksempel IC), hydrokloridet fremstilt. Det ble erholdt 2,5 g 3-dietylaminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5, 4, 3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 150-153°C.

Eksempel 6

3- isopropylaminometvl- 3. 4, 5. 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepinoT5, 4. 3- cdlindol

Til en løsning av 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat (fremstilling - se eksempel IC)) i 80 ml tetrahydrofuran ble under omrøring tilsatt 0,82 g boran-dimetylaminkompleks. Løsningen ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløpskoking og ble deretter ved en temperatur på 45 °C dråpevis tilsatt 10 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved en temperatur på 60 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i en blanding av vann og diklormetan. Diklormetanfasen ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere tre ganger, hver gang med 50 ml av en blanding av diklormetan/metanol, 9:1. De organiske faser ble forent og inndampet til tørrhet. Det som residuum gjenværende råprodukt ble renset ved kromatografi under lett for-høyet trykk (= flashkromatografi) på kiselgel under anvendelse av metanol/eddiksyreetylester, 4:1, som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble erholdt som olje.

Den oljeaktige tittelforbindelse ble ifølge den i eksempel IC) beskrevne metode overført i dens hydroklorid. Det ble erholdt 1,6 g 3-isopropylaminometyl-3,4,5, 6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 180-183 °C.

Eksempel 7

4- aminometyl- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 6- okso- lH- azepino[ 5, 4, 3- cdl-indol

A) 100 g indol-4-karboksylsyremetylester ble oppløst i 500 ml iseddik. Til løsningen ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt en blanding av 86 ml av en 40 % vandig dimetylamin-løsning, 55 ml av en 37 % vandig formaldehydløsning og 250 ml iseddik. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 20 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen under isavkjøling tilsatt 20 % vandig natriumhydroksidløsning til en pH på 9 ble oppnådd. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med diklormetan, og de forente organiske ekstrakter ble tørket med natriumsulfat, ble filtrert og inndampet. Det ble erholdt 127 g uren 3-dimetylaminometylindol-4-karboksylsyrernetylester som lysegul olje. B) 127 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 600 ml acetonitril. Til løsningen ble tilsatt 68 ml nitro-eddiksyreetylester. Deretter ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt en løsning av 40 ml tributylfosfin i 350 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2,5 timer til til-bakeløpstemperaturen. Deretter ble reaksjonsblandingen for opparbeidelse inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i 10 % vandig saltsyre. Løsningen ble ekstrahert tre ganger med eddiksyreetylester, og de forente organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og inndampet. Det gjenværende råprodukt ble renset ved søylekromatografi på kiselgel under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) under anvendelse av cykloheksan/eddiksyreetylester, 2:1, som elueringsmiddel. Etter inndamping av elueringsmidlet ble det gjenværende residuum krystallisert fra dietyleter. Det ble erholdt 66 g 3-(l-etoksykarbonyl-2-nitropropyl)-indol-4-karboksylsyremetylester med et smeltepunkt på 106-110 °C. C) 66 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 2 1 toluen. Til løsningen ble det tilsatt 5 g palladium-/ karbonkatalysator (10 %). Deretter ble reaksjonsblandingen hydrogenert under et hydrogentrykk på 50 bar i 60 minutter ved en temperatur på 70 °C. Blandingen ble deretter avkjølt, katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet. Det gjenværende oljeaktige residuum ble oppvarmet i 1 time til 130 °C for å fullføre sykliseringen. De dannede krystaller etter etterfølgende avkjøling ble triturert med etanol, ble filtrert og vasket med en blanding av dietyleter/etanol, 1:1. Etter tørking ble det erholdt 41,5 g 3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-4-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 185-188 °C. D) 41,5 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 1,2 1 tetrahydrofuran. Til løsningen ble porsjonsvis tilsatt 48,7 g natriumborhydrid under omrøring ved romtemperatur. Deretter ble dråpevis tilsatt 780 ml etanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i 1,5 time. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, og den organiske fase ble ekstrahert med vann. Den vandige fase ble deretter ekstrahert fire ganger med en blanding av diklormetan/metanol, 95:5. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Det gjenværende faste residuum ble opp-løst i metanol og krystallisert. Krystallisatet ble filtrert fra, vasket med en blanding av metanol/dietyleter, 8:2, og tørket. Det ble erholdt 31,3 g 4-hydroksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 186-187 °C. E) 31,3 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 190 ml pyridin. Deretter ble det til løsningen under isavkjøling og under omrøring tilsatt 33 g p-toluensulfonsyre-klorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i 300 ml av en isavkjølt, mettet, vandig sitronsyre-løsning. Den vandige, sure fase ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De forente organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og inndampet. Det gjenværende residuum ble oppløst i metanol og ble krystallisert ved tilsetning av dietyleter. Krystallisatet ble filtrert fra, vasket med en blanding av metanol/dietyleter, 7:3, og tørket. Det ble erholdt 36,5 g 4-(p-toluensulfonyloksymetyl)-3, 4, 5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 175-178 °C. F) 5 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 50 ml dimetylformamid. Til løsningen ble tilsatt 5,3 g natriumazid. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer under omrøring til 100 °C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i diklormetan, og diklormetanfasen ble vasket to ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det gjenværende oljeaktige residuum ble oppløst i eddiksyreetylester og ble krystallisert under tilsetning av dietyleter. Krystallisatet ble filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 2,8 g 4-azidometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 152-153 °C. G) 2,8 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst 1 30 ml metanol. Løsningen ble tilsatt en spatelspiss Raney-nikkel, 2,3 ml hydrazin-hydrat ble deretter tilsatt under omrøring, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble katalysatoren fraskilt over asbestslam (handelsprodukt Theorit<®>), og filtratet ble inndampet. Den urene tittelforbindelse erholdt som residuum ble oppløst i metanol og ble, som beskrevet i eksempel IC), overført i dens hydroklorid. Det erholdte krystallisat ble filtrert, ble vasket med en blanding av metanol/dietyleter, 8:2, og tørket. Det ble erholdt 2,8 g 4-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 259-265 °C. Eksempel 8 4-( 2- aminoetyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepinoT5. 4. 3- cdlindol A) 5 g 4-(p-toluensulfonyloksymetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (fremstilling - se eksempel 7E)) ble oppløst i 25 ml dimetylformamid. Til løs-ningen ble tilsatt 970 mg kaliumcyanid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring i 3 timer til 65 "C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen etter avkjøling fortynnet med vann og ble ekstrahert tre ganger med eddiksyreetylester. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og inndampet. Det oljeaktige residuum ble oppløst i metanol, og løsningen ble tilsatt dietyleter til krystallisering. Krystallisatet ble fraskilt, ble vasket med en blanding av metanol/dietyleter, 8:2, og tørket. Det ble erholdt 2,4 g 4-cyanmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 197-198 °C. B) 1,8 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 250 ml metanol mettet med ammoniakk ved 0 °C. Til løsningen ble tilsatt en spatelspiss Raney-nikkel. Reaksjonsblandingen ble deretter overført i en autoklav og ble hydrogenert i 5 timer ved 50 °C under omrøring ved et hydrogentrykk på 50 bar. For opparbeidelse ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble inndampet. Det gjenværende residuum ble renset ved lavtrykkskromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol/diklormetan/dietylamin, 17:80:3, som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble erholdt som olje.

Den ovenfor erholdte tittelforbindelse ble oppløst i metanol og ble omsatt med maleinsyre analogt med den i eksempel 3 beskrevne metode. Det ble erholdt 1,4 g 4-(2-aminoetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrogen-maleinat med et smeltepunkt på 209-210 °C.

Eksempel 9

l- metyl- 3- aminometyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepinoT5, 4. 3- cdlindol

A) Til en løsning av 7 g 3-formylindol-4-karboksyl-syremetylester (fremstilling - se eksempel IA)) i 250 ml tørt dimetylformamid ble porsjonsvis tilsatt 2,1 g 80 % natrium-

hydroksid ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaks jonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 50 °C. Deretter ble 7 ml metyljodid tilsatt via en dråpetrakt, og reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer ved 50 "C. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk til tørrhet og ble tatt opp i en blanding av 50 ml vann og 50 ml diklormetan. Diklormetanfasen ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med 50 ml diklormetan. De organiske faser ble forent, tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet. Det gjenværende krystallinske råprodukt ble omkrystallisert fra dietyleter. Etter tørking av krystallisatet ble det erholdt 6,9 g l-metyl-3-formylindol-4-karboksylsyremetylester med et smeltepunkt på 128-129 °C. B) 6,9 g av det ovenfor erholdte produkt ble ved romtemperatur blandet med 70 ml nitrometan og 1 ml 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved en temperatur på 65 "C. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel IB). Det ble erholdt 5,1 g l-metyl-3-(1,3-dinitropropan-2-yl )-indol-4-karboksylsyremetylester med et smeltepunkt på 142-145 °C. C) 5,1 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 60 ml etanol og ble i nærvær av en skjespiss Raney-nikkel omsatt med 10 ml hydrazinhydrat etter den i eksempel IC) beskrevne metode. Etter endt omsetning ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Den urene tittelforbindelse erholdt som skumaktig residuum ble oppløst i metanol og ble, som beskrevet i eksempel IC), over-ført i dens hydroklorid. Det ble erholdt 3,2 g l-metyl-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd] - indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 256-261 °C. Eksempel 10 l- benzyl- 3- aminometyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepinoT5, 4. 3- cdlindol A) 28 g 3-formylindol-4-karboksylsyremetylester (fremstilling - se eksempel IA)) ble oppløst i 230 ml nitrometan. Til løsningen ble tilsatt 4,2 g ammoniumacetat, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 150 ml av en blanding av eddiksyreetylester/metanol, 9:1, og ble deretter helt over i 150 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under lett redusert trykk. Det utkrystalliserte produkt fra den inndampede løsning ble filtrert og tørket. Det ble erholdt 25 g 3-(2-nitroety-len)-indol-4-karboksylsyremetylester med et smeltepunkt på 187-190 °C. B) 12 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 200 ml tørt dimetylformamid. Til løsningen ble ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt 3 g natriumhydrid under en nitrogenatmosfære. Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60 °C, og 6,3 ml benzylbromid ble dråpevis tilsatt over en dråpetrakt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80 "C og ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk til tørrhet, og residuet ble tatt opp i en blanding av vann/eddiksyreetylester. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet. Det gjenværende residuum ble renset ved hjelp av søylekromatografi på kiselgel under forhøyet trykk (flash-kromatograf i ) under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det gjenværende residuum etter inndamping av eluatet ble krystallisert fra diklormetan/dietyl, 1:9. Etter tørking ble det erholdt 10,8 g krystallinsk l-benzyl-3-(2-nitroetylen)-indol-4-karboksylsyremetylester, som direkte ble viderebearbeidet. C) 10,8 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 150 ml metanol. Til løsningen ble det ved romtemperatur langsomt tilsatt 33 ml nitrometan og deretter 2 ml diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med 150 ml vann og ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. De organiske faser ble forent, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oljeaktige råprodukt erholdt som residuum ble renset ved hjelp av flashkromatografi på kiselgel under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det gjenværende residuum etter inndamping av eluatet ble krystallisert fra isopropanol/eddiksyreetylester, 2:8. Etter tørking ble det erholdt 10,3 g krystallinsk l-benzyl-3-(1,3-dinitropr-opan-2-yl)-indol-4-karboksylsyremetylester, som ble direkte viderebearbeidet. D) 10,3 g av det ovenfor erholdte produkt ble opp-løst i 250 ml metanol og ble i nærvær av 3 g Raney-nikkel som var vasket med metanol, omsatt med 34 ml hydrazinhydrat etter den i eksempel IC) beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel IC). Tittelforbindelsen ble erholdt som olje.

Den ovenfor erholdte oljeaktige tittelbase ble over-ført til et hydroklorid etter den i eksempel IC) beskrevne metode. Det ble erholdt 7,4 g l-benzyl-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 167-169 °C.

Eksempel 11

3- aminometyl- 5- metyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepinoT5. 4. 3- cdlindol

A) Til 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble under omrøring og isavkjøling porsjonsvis tilsatt 16 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat (fremstilling - se eksempel IC)) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 20 °C under nitrogenatmosfære. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum). Residuet ble oppløst i 92 ml eddiksyreetylester. Løsningen ble tilsatt vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning til en pH-verdi på 8,5 ble oppnådd. Ved behandling med vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning ble rester av den dannede trifluoreddiksyre og overskudd av trifluoreddiksyreanhydrid nøytralisert, og samtidig ble eventuelle omleirede trifluor-acetylrester på nitrogenatomet i 5-stilling av ringskjelettet igjen avspaltet. Deretter ble den organiske fase fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger, hver gang med 50 ml eddiksyreetylester, og de organiske faser ble forent, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det gjenværende residuum ble krystallisert fra eddiksyreetylester under tilsetning av dietyleter. Etter tørking ble det erholdt

18 g 3-trifluoracetamidometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 228-232 °C. B) 6 g av det ovenfor erholdte produkt ble ved romtemperatur oppløst i 40 ml maursyre (98-100 %). Til løsningen ble det ved en temperatur på 55-65 °C dråpevis tilsatt 95 ml acetanhydrid over et tidsrom på 8 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer ved romtemperatur. Deretter ble løsningen inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum), og residuet ble tatt opp i eddiksyreetylester og ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 11A). Det ble erholdt 5,3 g krystallinsk 3-trifluoracetamidometyl-5-formyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 198-205 °C. C) 4 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 80 ml absolutt tetrahydrofuran, og løsningen ble avkjølt til -78 °C under en nitrogenatmosfære. Ved denne temperatur ble langsomt dråpevis tilsatt 11,8 ml av en 1 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Deretter ble kjølebadet fjernet. Etter 2 timer ble løsningen tilsatt 80 ml eddiksyreetylester og 60 ml av en 10 % vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger, hver gang med 80 ml eddiksyreetylester. De organiske faser ble forent, ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum). Det gjenværende residuum ble krystallisert fra eddiksyreetylester/dietyleter. Etter tørking ble det erholdt 3,4 g 3-trifluoracetamidometyl-5-hydroksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 150-151,5 °C.

D) Til en suspensjon av 1,08 g natriumborhydrid i 60 ml tetrahydrofuran ble under isavkjøling dråpevis tilsatt 25,2 ml trifluoreddiksyre under sterk omrøring. Til denne

blanding ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,8 g av det ovenfor erholdte produkt i 60 ml tetrahydrofuran under isavkjøling og i løpet av 30 minutter. Deretter ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til 10 ml i vannstrålevakuum og ble videre bearbeidet som beskrevet i eksempel 11A). Det

erholdte oljeaktige produkt ble renset ved kromatografi under

moderat forhøyet trykk (= lavtrykkskromatografi ved 3-6 bar) på kiselgel under anvendelse av eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Det rensede produkt ble krystallisert fra eddiksyreetylester/dietyleter. Det ble erholdt 1,2 g 3-trifluor-acetamidometyl-5-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 174-177 °C. E) 1,2 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 40 ml metanol. Til løsningen ble tilsatt 40 ml av en 5 % vandig kaliumkarbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter renset ved hjelp av kromatografi under moderat forhøyet trykk (= lavtrykkskromatografi ved 3-6 bar) på kiselgel under anvendelse av metanol/25 % vandig ammoniakk-løsning, 97:3, som elueringsmiddel. Det rensede produkt ble krystallisert fra metanol/dietyleter. Det ble erholdt 0,82 g 3-aminometyl-5-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 85-87 °C. F) 3-aminometyl-5-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol kan også erholdes ved at l-benzyl-3-benzylaminometyl-5-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol (fremstilling - se eksempel 18) debenzyleres hydrogenolytisk analogt med den i eksempel 4 beskrevne metode, dog ved et hydrogentrykk på 10 bar.

Eksempel 12

3- aminometyl- 5- metoksymetyl- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 6- okso- lH-azepinor5, 4, 3- cd] indol

Til en løsning av 1,5 g 3-trifluoracetamidometyl-5-hydroksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol (fremstilling - se eksempel 11C)) i 25 ml metanol ble tilsatt 0,1 g p-toluensulfonsyre, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet ble tilsatt mettet, vandig kaliumkarbonatløsning inntil en pH-verdi på 11 ble oppnådd, og ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Ved behandling med vandig, mettet kaliumkarbonatløsning ble trifluoracetylbeskyttelsesgruppen avspaltet, og p-toluensulfonsyren ble nøytrali-sert. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter inndampet til tørrhet, residuet ble tatt opp i metanol og ble frafiltrert uløselige bestanddeler, og filterresiduet ble vasket ytterligere to ganger, hver gang med 30 ml metanol. De forente metanolfaser ble inndampet, og residuet ble renset ved kromatografi under moderat forhøyet trykk (= lavtrykkskromato-graf! ved 3-6 bar) på kiselgel under anvendelse av metanol/ 25 % vandig ammoniakkløsning, 97:3, som elueringsmiddel. Den gjenværende tittelforbindelse etter inndamping av eluatet ble krystallisert fra etanol/eter, 9:1. Det ble erholdt 0,5 g 3-aminometyl-5-metoksymetyl-3,4,5,6-tetrahydrd-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 160-163 °C.

Eksempel 13

3- aminometvl- l-( 3- fenylpropvl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH-azepino r 5, 4, 3- cdlindol

2 g 3-trifluoracetamidometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (fremstilling - se eksempel HA)) ble oppløst i 40 ml tørt dimetylformamid. Til løsningen ble tilsatt 0,8 g natriumhydrid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under nitrogenatmosfære. Deretter ble 3,9 ml 3-fenylpropylbromid dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum), og det oljeaktige residuum ble oppløst i en blanding av 40 ml eddiksyreetylester og 40 ml av en 5 % vandig sitronsyreløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger, hver gang med 30 ml eddiksyreetylester. De forente organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og inndampet. Det erholdte oljeaktige, urene 3-trifluoracetamido-metyl-1-(3-fenylpropyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol ble renset ved kromatografi under moderat for-høyet trykk (lavtrykkskromatografi) på kiselgel under anvendelse av cykloheksan/eddiksyreetylester, 1:1, som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende det rensede produkt ble slått sammen og inndampet. For avspalting av trifluoracetylbeskyttelsesgruppen ble det erholdte produkt oppløst i 40 ml metanol, og løsningen ble tilsatt 40 ml mettet, vandig kalium-karbonatløsning og ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet etter den i

eksempel 11E) beskrevne metode. Den erholdte oljeaktige tittelbase ble oppløst i isopropanol, og løsningen ble tilsatt eterisk saltsyre. Det ble erholdt 1,0 g 3-aminometyl-l-(3-fenylpropyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 118 °C. Eksempel 14 3-( piperidin- l- ylmetyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepino-[ 5 . 4, 3- cdlindol 4 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat (fremstilling - se eksempel IC)) ble oppløst i 40 ml dimetylformamid. Til løsningen ble tilsatt 2,6 ml trietylamin, og deretter ble ved romtemperatur og under omrøring tilsatt 2,4 ml 1,5-dibrompentan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i 3,5 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum), og residuet ble tatt opp i en blanding av diklormetan/metanol, 9:1. Deretter ble mettet, vandig natrium-karbonatløsning tilsatt inntil en pH på 11 ble oppnådd. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandig fase ble ytterligere vasket to ganger, hver gang med 50 ml diklormetan-metanolblanding. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol, og løsningen ble tilsatt dietyleter inntil en lett blakning fant sted. Det dannede krystallisat ble filtrert fra og tørket. Det ble erholdt 3,5 g krystallinsk 3-(piperidin-1-ylmetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 119-122 °C. Eksempel 15 3-( dimetylaminometylidenaminometyl)- 3, 4, 5, 6- tétrahydro- 6- okso-lH- azepino T 5, 4, 3- cdlindol 2 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat (fremstilling - se eksempel IC)) ble oppløst i 20 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Til løsningen ble det under omrøring tilsatt 2,6 ml dimetylformamid-dimetylacetal. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum), og det oljeaktige residuum ble oppløst i 50 ml eddiksyreetylester. Løsningen ble tilsatt dietyleter inntil en lett blakning fant sted. 2,2 g uren tittelforbindelse krystalliserte ut. 2,2 g av den ovenfor erholdte urene tittelforbindelse ble oppløst i metanol, og løsningen ble ved tilsetning av eterisk saltsyreløsning innstilt på en pH-verdi på ca. 1. Deretter ble løsningen inndampet, og det gjenværende hydroklorid av tittelforbindelsen ble krystallisert fra butylacetat under tilsetning av isopropanol. Etter tørking av krystallisatet ble det erholdt 1,3 g 3-(dimetylaminometylidenaminometyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepinot5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 178-179 °C. Eksempel 16 3- ( dimetylaminometylidenaminometyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 6- okso-lH- azepino r 5, 4. 3- cdlindol 1 g 3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrat (fremstilling - se eksempel IC)) ble oppløst i 10 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Til denne løsning ble det tilsatt 1 g N-klormetylen-N,N-dimetyl-iminiumklorid. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum), og residuet ble tatt opp i en blanding av like deler vann og eddiksyreetylester. Under tilsetning av mettet natriumhydrogenkarbonatløsning ble den vandige fase brakt til en pH-verdi på 8,5, deretter ble den organiske fase fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere tre ganger, hver gang med 50 ml eddiksyreetylester. De forente organiske ekstrakter ble inndampet til 25 ml. Den således erholdte løsning av tittelforbindelsen ble opparbeidet videre som beskrevet i eksempel 15. Det ble erholdt 0,5 g 3-(dimetylamino-metylidenaminometyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 178-179 °C.

Eksempel 17

4- ( 4- fenylpiperazin- l- ylmetyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 6- okso- lH-azepino f 5. 4. 3- cdlindol

2,2 g 4-(p-toluensulfonyloksymetyl)-3,4,5,6-tetra-

hydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (fremstilling - se eksempel 7E)) ble blandet med 9 ml 1-fenylpiperazin, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved en temperatur på 80 °C. Ved den etterfølgende avkjøling krystalliserte den urene tittelforbindelse ut. Denne ble filtrert fra og vasket med en blanding av like deler metanol og vann. Etter tørking ble det erholdt 1,7 g 4-(4-fenylpiperazin-l-ylmetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol med et smeltepunkt på 184-185 °C.

Eksempel 18

l- benzyl- 3- benzylaminometyl- 5- metyl- 3, 4, 5, 6- tetrahvdro- 6- okso-! H- azepinor5, 4, 3- cdlindol

A) 4 g oljeaktig l-benzyl-3-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (fremstilling - se eksempel 10) ble omsatt med benzaldehyd etter den i eksempel 2 beskrevne metode, og den erholdte Schiff-base ble redusert etter den i eksempel 2 beskrevne metode. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 2. Det ble erholdt 4,3 g l-benzyl-3-benzylaminometyl-3,4, 5, 6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol. B) 4,3 g av det ovenfor erholdte produkt ble omsatt med trifluoreddiksyreanhydrid etter den i eksempel 11A) beskrevne metode, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 11A). Det ble erholdt 4,1 g l-benzyl-3-[N-(benzyl)-trifluoracetamidometyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol som skumaktig produkt. C) 4,1 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Løsningen ble ved en temperatur på -20 °C under en nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en løsning av 1,15 g kalium-tert.butylat i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -20 °C, og deretter ble en løsning av 0,85 ml dimetylsulfat i 5 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -20 °C under nitrogenatmosfære. Deretter ble kjølingen fjernet. Etter at romtemperatur ble oppnådd, ble reaksjonsblandingen inndampet til ca. 20 ml under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum) og ble deretter fortynnet med 100 ml vann og 50 ml diklormetan.

Tofaseblandingen ble deretter tilsatt mettet, vandig kalium-karbonatløsning inntil en pH-verdi på ca. 11 ble oppnådd. Blandingen ble deretter kraftig omrørt i 4 timer, slik at en god gjennomblanding av de to faser fant sted, hvorved også trifluoracetylbeskyttelsesgruppen ble avspaltet hydrolytisk. Den organiske fase ble deretter fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger, hver gang med 50 ml diklormetan. De forente organiske faser ble tørket over natrium-sulf at, ble filtrert og inndampet. Det gjenværende urene produkt ble renset ved kromatografi på kiselgel under lett forhøyet trykk (flashkromatografi) under anvendelse av eddiksyreetylester /cykloheksan, 7:3, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,1 g l-benzyl-3-benzylaminometyl-5-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol som skumaktig produkt.

Eksempel 19

3- TN-( 4- hydroksybenzyl)- aminometyll- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso-lH- azepino T 5. 4, 3- cdlindol

Til en blanding av 1,5 g 3-[N-(4-metoksybenzyl)-aminometyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol (fremstilling - se eksempel 21) og 2,5 g 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan (= DABCO) ble tilsatt 2 ml trimetylsilyl-jodid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 150 °C i 24 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 25 ml metanol og ble surgjort med 20 % vandig saltsyre. Blandingen ble deretter kraftig omrørt ved romtemperatur i 2 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med 30 ml vann, den vandige fase ble fraskilt, og den organiske fase ble vasket ytterligere to ganger, hver gang med 20 ml vann. De forente vandige faser ble nøytralisert med fortynnet natronlut og ble deretter inndampet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum). Det urene produkt erholdt som oljeaktig residuum ble renset ved kromatografi på kiselgel under lett forhøyet trykk (flash-kromatograf i ) under anvendelse av metanol/25 % vandig ammoniakkløsning, 98:2, som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,6 g 3-[N-(4-hydroksybenzyl)-aminometyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol som olje.

0,6 g av den ovenfor erholdte tittelbase ble oppløst i 20 ml metanol, og til løsningen ble det tilsatt 0,27 g vinsyre. Etter inndamping av denne blanding ble det erholdt 0,87 g amorft 3-[N-(4-hydroksybenzyl)-aminometyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydrogentartrat.

Eksempel 20

4- aminometvl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 6- okso- lH- azepinoT5, 4. 3- cd]-indol

A) 2,5 g 4-(p-toluensulfonyloksymetyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol ble oppløst i 40 ml metanol. Til løsningen ble tilsatt 1,4 g kaliumftalimid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i

6 timer. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk (vannstrålepumpevakuum). Det gjenværende faste residuum ble oppløst i en blanding av diklormetan og vann, 1:1. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble vasket ytterligere tre ganger, hver gang med 50 ml diklormetan. De forente organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og inndampet. Det ble erholdt 1,9 g 4-(N-ftalimidometyl)-3,4,5,6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol, som deretter ble viderebearbeidet i neste reaksjonstrinn. B) 1,9 g av det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 50 ml etanol. Til løsningen ble tilsatt 1 ml hydrazinhydrat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 timer. For opparbeidelse ble blandingen avkjølt til romtemperatur, det dannede ftalhydrazid ble filtrert fra og vasket to ganger, hver gang med 20 ml etanol. Filtratet og vaskeløsningen ble forent og inndampet. Den gjenværende urene tittelforbindelse ble renset ved kromatografi under moderat forhøyet trykk (= lavtrykkskromatografi = LPLC ved 3-6 bar) på kiselgel under anvendelse av metanol/vandig ammoniakkløsning, 98:2, som elueringsmiddel. Den således erholdte tittelbase ble overført i hydrokloridet etter den i eksempel 7G) beskrevne metode. Det ble erholdt 0,7 g 4-aminometyl-3,4, 5, 6-tetrahydro-6-okso-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hydroklorid med et smeltepunkt på 256-260 °C.

Etter de fremgangsmåter som er beskrevet i de foregående eksempler, kan også de forbindelser av formel I som er angitt i den etterfølgende tabell 1, fremstilles.

Eksempel I

3- aminometyl- 3. 4, 5, 6- tetrahvdro- 6- okso- lH- azepinor5. 4. 3- cdl-indol- holdige tabletter

Det ble fremstilt tabletter med følgende sammen-setning pr. tablett:

Virkestoffet, maisstivelsen og melkesukkeret ble

fuktet med 10 % gelatinløsning. Pastaen ble oppdelt, og det dannede granulat ble brakt på en egnet plate og tørket ved 45 °C. Det tørkede granulat ble deretter ført inn i en opp-delingsmaskin og ble i en blander blandet med følgende hjelpestoffer:

og deretter presset til tabletter på 24 mg.

Claims (10)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel I hvori R<1> betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe, som i fenylringen eventuelt kan være mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, R<2> betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe som i a-stilling til nitrogenatomet eventuelt kan være substituert med lavere alkoksy, R<3> betegner hydrogen eller halogen, n betegner 1, eller såfremt -(CH2)n-kjeden er anordnet i 4-stilling av ringskjelettet, også betegner 2, R<4> betegner hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, cyklo alkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer eller en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen, og R<5> betegner hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, cyklo alkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer, eller en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen, eller hvori R4 og R<5> sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterosyklisk gruppe av generell formel hvori B betegner en binding, metylengruppen, oksygen eller en iminogruppe -NR<6->, hvori R6 betegner hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, og D betegner en binding, eller såfremt R<4> og R<5> ikke be tegner hydrogen, også betegner -N=CH-gruppen, og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner hydrogen.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R2 betegner hydrogen.

4. Forbindelser ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at R4 betegner hydrogen, lavere alkyl eller eventuelt substituert benzyl, og hvor R5 betegner hydrogen.

5. Forbindelser ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at D betegner en binding.

6. Forbindelser ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at de inneholder en -CH2-D-NR<4>R<5->gruppe i 3-stilling av ringskjelettet.

7. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer.

8. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel II hvori R<1> betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe, som i fenylringen eventuelt kan være mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, R<3> betegner hydrogen eller halogen, og R<7> betegner en lavere alkoksykarbonylgruppe eller CN- gruppen.

9. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel VII hvori R<1>' betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe, som i fenylringen eventuelt kan være mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, eller betegner en aminobeskyttelsesgruppe, R<3> betegner hydrogen eller halogen, n betegner 1, eller såfremt -(CH2)n-kjeden er anordnet i 4-stilling av ringskjelettet, også betegner 2, R<4>' betegner hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, cyklo alkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer eller en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen, og hvori R<5>' betegner hydrogen, alkyl med 1-5 karbonatomer, cyklo alkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 4-9 karbonatomer, eller en fenyl-lavere alkylgruppe som i fenylringen eventuelt kan være mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller halogen, eller hvori R<4>' og R<5>' sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterosyklisk gruppe av generell formel a hvori B betegner en binding, metylengruppen, oksygen eller en iminogruppe -NR<6->, hvori R6 betegner hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, hvorved imidlertid en R<4>'R<s>"-gruppe hvori R<4>' og/eller R<5>' betegner hydrogen, er beskyttet med minst én lett avspaltbar aminobeskyttelsesgruppe, og hvori R<9> betegner en lavere 1-hydroksyalkylgruppe.

10. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel XXVI hvori R<1> betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe, som i fenylringen eventuelt kan være mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, R<2>' betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R<3> betegner hydrogen eller halogen, n betegner 1 eller 2, og Z betegner hydroksy, halogen, en acyloxyrest O-E, hvor E betegner en lavere alkanoylrest eller en organisk sulfonsyrerest, en azid- eller ftalimidgruppe, eller såfremt n er 1, også cyangruppen.