SK19412000A3 - Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 4-, 5-, 6- a 7-indolových a indolínových derivátov, ktoré sú potenciálnymi inhibítormi reabsorbcie serotoninu, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia na liečbu porúch alebo chorôb, reagujúcich na inhibíciu reabsorpcie serotoninu. Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež antagonistickú aktivitu k 5-HTia receptorom a sú považované za osobitne vhodné na liečbu depresie.

Doterajší stav techniky

Selektívne inhibítory serotonínovej (alebo 5-HT) reabsorpcie (SSRI) ako sú fluoxetín, paroxetin, sertralín, fluvoxamín a citalopram predstavujú významný krok vpred v liečbe depresie, nakoľko v porovnaní s prvou generáciou antidepresív (tricyklické a neselektivne MAO inhibítory) majú menej a menšie vedľajších účinkov. Vedľajšie účinky, súvisiace s prvou generáciou antidepresív spôsobujú, že niektorí pacienti sa vzdávajú liečby.

SSRI a všetky doteraz dostupné ostatné antidepresíva majú vážny nedostatok v tom, že treba niekoľkotýždňovú liečbu na to, aby sa prejavil sa terapeutický účinok. Oneskorený nástup účinku je vážny problémom, najmä v liečbe pacientov s vážnou depresiou a samovražedným potenciálom. Ďalej, jeden z troch pacientov nereaguje na SSRI.

Elektrofyziologickými pokusmi na potkanoch sa preukázalo, že akútne podávanie SSRI znižuje spúšťanie 5-HT neurónov dorzálneho švového jadra v mozgu hlodavca, kým podporná liečba s SSRI vedie k normalizácii spúšťacích aktivít 5-HT neurónov (Arborelius L., a ďalší, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 352, 157 (1995); Gartside S. E. a ďalší, Br. J. Pharmacol. 115. 1064 (1995); Chaput Y. a ďalší, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 33, 342 (1986)).

• ·		··	··	e ···	• ·
•	•	• ·	•	• ·	• ·	• ·
•	•	··	•	• ·	• ·
•	•	• ·	• ·	• ·	• · ·
•
··		• ·	• ·	··	··	• ·

Ďalej sa ukázalo, že obnovenie spúšťacej aktivity 5-HT neurónov je spojené so znížením citlivosti somatodendritických 5-HTia autoreceptorov (Le Poul E. a ďalší, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 352, 141 (1995); Invernizzi R. a ďalší Eur. J. Pharmacol. 260, 243 (1994)).

Potom sa predpokladá, že súčasné podávanie SSRI a látky spôsobujúcej znecitlivenie alebo inhibíciu 5-HTia receptorom spostredkovaného spätného mechanizmu by mohlo viest k rýchlemu nástupu antidepresívneho účinku (Artigas F. a ďalší, Trends Neurosci. 19, 378 (1996); De Vry J. a ďalší, Drug News Perspec. 9, 270(1996)).

Vplyv spoločného podávania zlúčeniny, ktorá inhibuje serotonínovú reabsorpciu a 5-HTia receptorového antagonistu bol hodnotený v niekoľkých štúdiách (Innis R. B. a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 143, 195 až 204 (1987) a Gartside S. E., Br. J. Pharmacol. 115, 1064 až 1070 (1995); Blier P. a ďalší, Trends Pharmacol. Sci. 15, 220 (1994)). V týchto štúdiách sa zistilo, že 5-HTia receptorové antagonisty inhibujú potláčanie spúšťania, vyvolávané akútnym podávaním inhibítorov serotonínovej reabsorpcie.

Ďalej, v klinických pokusoch bola hodnotená liečba s kombináciou pindololu (dobre známy 5-HTia receptorový a β-adrenoceptorový antagonista) a SSRI. V priebehu 1 týždňa bolo zaznamenané významné zlepšenie duševného stavu pacientov. Ukázalo sa, že súčasné podávanie pindololu a SSRI má naviac dobrý vplyv na pacientov, ktorí nereagovali na liečbu doteraz dostupnými antiodepresívami (Artigas F. a ďalší, Árch. Gen. Psychiatry 51, 248 až 251 (1994) a Blier P. a ďalší, J. Clin. Psychopharmacol. 15, 217 až 222 (1995)).

Bolo podaných niekoľko patentových prihlášok, ktoré sa vzťahujú na kombináciu 5-HTia antagonistu a inhibítora serotonínovej reabsorpcie na liečbu depresie (pozri EP-A2-687 472 a EP-A2-714 663).

Prihláška nemeckého patentu číslo 4 414 113 zverejňuje niektoré 4-(indol-3yl)-1-(indol-3-yl-alkylén)-piperidíny, ktoré majú všeobecný vzorec

··	··	··	···	·· ·
• · · ·	•	•	•	• ·	• ·
• · ··	•	•	•	• ·	•
··	··	··	··	··	···

v ktorom n je 2 až 6; ďalšie substituenty sa uvádzajú v prihláške uvedeného vynálezu. Nárokované zlúčeniny majú serotonínové antagonistické a agonistické účinky a majú vplyv na DOPA-akumuláciu v striatum a na 5-HTP akumuláciu v N. Raphe. Nijaké biologické údaje sa neuvádzajú.

Patent WO 94/21 626 opisuje zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec

R v ktorom R² je heteroaryl; ďalšie substituenty sa uvádzajú v prihláške uvedeného patentu. Zlúčenina, v ktorej R² je 5-indolyl je štruktúrne veľmi príbuzná zlúčeninám podľa tohto vynálezu a v uvedenom patente sa osobitne uvádza. V uvedenom patente sa neuvádzajú žiadne údaje. Uvádza sa iba, že uvedené zlúčeniny poskytujú hodnoty K¹ menej ako 1 μΜ v skúške vytesňovania ³H spiperónu z ľudských dopamínových D⁴ receptorových subtypov v klonových bunkových líniách. Patentové spisy WO 94/21 627 a 94/21 630 sa týkajú podobných zlúčenín, ktoré majú afinitu k ľudským dopamínovým D₄ receptorom.

Patentový spis WO 95/33 721 sa týka 1-(indánmetyl, dihydrobenzo-furanylmetyl, dihydrobenzotiofenylmetyl)piperidínových, tetrahydropyridínových, alebo piperazínových derivátov všeobecného vzorca

v ktorom jeden z X a Y je CH₂ a druhý sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa CH₂, O, alebo S, Ar zámená aryl alebo heteroaryl, napríklad 1-, 2-, alebo 3-indolyl a ďalšie substituenty sú určené v opise uvedeného vynálezu. Tieto zlúčeniny vstupujú do

c· ·· • · · · • · ··	• · « · • ·	···· • •	·· ·> · • ·	• • · •
·· ··	··	··	··	···

interakcie v centrálnymi HT-5 receptormi, najmä s receptormi 5-HTia a 5-HT2A- O niektorých z týchto zlúčenín sa uvádza, že majú inhibičný účinok na 5-HT reabsorpciu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín so silnou inhibičnou aktivitou serotonínovej reabsorpcie ako aj antagonistickou aktivitou k 5-HTi_A receptorom. Tieto zlúčeniny môžu byť vhodné ako liečivá s rýchlym nástupom účinku na liečbu afektívnych porúch ako je depresia.

Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku, ktorý ako účinné zložky obsahuje tieto zlúčeniny.

Podstatou vynálezu je substituovaný 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty všeobecného vzorca I

v ktorom

W je N, C, CH alebo COH a prerušované čiary znázorňujú voliteľné väzby, a v ktorom

A je skupina všeobecného vzorca IIA

(IIA)

··		··		·· ····		··
•	•	• ·	•	• ·	•	•	• ·
•	•	• e	•	• ·	•	•
•	•	• ·	• ·	• · ·	•	•
•
··		··		·· ··		··	• ·

v ktorom X je CR^1A, CHR^1A, N, NR^1B, O, alebo S, kde R^1Aje určené rovnako ako pre R³ až R⁹ nižšie a kde R^1B je určené rovnako ako pre R¹⁰ nižšie;

Y je CR^2a, CHR^2A, N, NR^2b, O, alebo S, kde R^2A je určené rovnako ako pre R³ až R⁹ nižšie a kde R^1B je určené rovnako ako pre R¹⁰ nižšie; a prerušované čiary naznačujú voliteľné väzby;

za predpokladu, že X a Y nie sú obidva O alebo S;

A je skupina všeobecného vzorca IIB

(IIB) v ktorom X je CR^1A, CHR^1A, N, NR^1B, O, alebo S, kde R^1A je rovnako určené ako ďalej pre R³ až R⁹ a kde R^1B je rovnako určené ako ďalej pre R¹⁰;

Uje C, CH, alebo N; a prerušované čiary naznačujú voliteľné väzby; alebo

A je skupina všeobecného vzorca IIC

R³

(IIC) v ktorom U je C, CH, alebo N;

Y je CR^2A, CHR^2a, N, NR^2B, O, alebo S, kde R^2A je rovnako určené ako ďalej pre R³ až R⁹ a kde R^1B je rovnako určené ako ďalej pre R¹⁰; a ·· ···· • · ·· • ·· · • · · e· • « ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • « ·· ·· prerušované čiary naznačujú voliteľné väzby;

n je 0.1,2, 3, 4, alebo 5 a m je 0,1,2, 3, 4, alebo 5;

Zje CH₂, O, S, CO, SO, alebo SO₂, za predpokladu, keď n je 0, potom Z je CH₂;

R³ až R⁹ a R¹¹ až R¹² sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, kyano, nitro, Ci _až 6-alk(en/in)yl, Ci _až6-alkoxy, Ci _až 6-alkyltio, hydroxy, hydroxy-Ci _až e-alkyl, Ci _at 6-alkoxykarbonyl, C₃ až e-cykloalk(en)yl, C_{3 a}t ecykloalk(en)yl-Ci až 6-alk(en/in)yl, Ci _a2 β-alkylkarbonyl, fenylakarbonyl, halogénom substituovaný fenylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxy, Ci _až e-alkylsulfonyl, aryl a heteroaryl, a/alebo dve susediace skupiny zo skupín R³ až R⁹ môžu spolu vytvárať skupinu metyléndioxy, a/alebo dve susediace skupiny zo skupín R⁷ až R⁹ môžu spolu vytvárať cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými metylovými skupinami, a/alebo jeden zo substituentov R³ až R⁶ môže voliteľne byť skupina -NR¹³R¹⁴, v ktorej R¹³ je rovnako určené ako ďalej pre R¹⁰ a R¹⁴ je vodík, Ci _at 6-alk(en/in)yl, C_{3 až 8}-cykloalk(en)yl, C_3aže-cykloalk(en)yl-Ci _až 6-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci _až

6-alkyl, alebo heteroaryl-Ci _až 6-alkyl;

vodík, Ci _až6-alk(en/in)yl, C_3až8-cykloalk(en)yl, C_3až8-cykloalk(en)yl-Ci_až6-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci _a2 6-alkyl, heteroaryl-Ci až 6-alkyl, acyl, tioacyl, Ci _a±6-alkylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl, arylsulfonyl, alebo heteroarylsulfonyl;

R¹⁵VCO, kde V je O alebo S a R¹⁵ je Cí _až6-alk(en/in)yl, C_3aže-cykloalk(en)yl, C_3až8cykloalk(en)yl-Ci _až6-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, alebo skupina R¹⁶R¹⁷NCO- alebo skupina R¹⁶R¹⁷NCS-, kde R¹⁶ a R¹⁷ sú nezávisle jeden od druhého vybraný zo skupín vodík, Ci _až6-alk(en/in)yl, C_3až8-cykloalk(en)yl, C_3ažecykloalk(en)yl-Ci _at 6-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, alebo R⁶ a R¹⁷ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú, morofolínovú alebo perhydroazepínovú skupinu;

alebo ich adičné soli s kyselinou.

·· ····

-7Vo výhodnom uskutočnení, zlúčeniny podľa vynálezu, kde skupina A má všeobecný vzorec HA zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých A je skupina všeobecného

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu je A skupina, ktorá má vzorec

R³

alebo

R³

·· ····

-8v ktorých R³ až R⁶ a prerušované čiary sú rovnako určené ako hore.

V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca II

v ktorom R⁷ až R¹², W, A, Z, n, m a prerušované čiary sú určené vyššie.

V jednom uskutočnení Z je CH₂ a n+m je 0,1, 2, 3, 4, 5, alebo 6.

V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka zlúčenín, ktoré majú hore uvedený všeobecný vzorec II a A je skupina, ktorá má uvedený všeobecný vzorec IIA.

V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka zlúčenín, ktoré majú hore uvedený všeobecný vzorec II a A je skupina všeobecného vzorca

v ktorých R³ až R⁶ a prerušované čiary sú rovnako určené ako hore.

·· ····

-9·· •· •· •· •· ··

V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka zlúčenín, ktoré majú hore uvedený všeobecný vzorec II a A je skupina všeobecného vzorca

\	R3 Λ	/R4
Γ\ alebo \	O	f
	R6	^R5
v ktorých R3 až R6 a prerušované čiary sú rovnako určené ako hore.

V jednom uskutočnení sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu také zlúčeniny, v ktorých R³ až R⁹ a R¹¹ až R¹² sú vodík, halogén, kyano, nitro, Ci _až 6-alkyl, Ci _až6alkoxy, hydroxy, hydroxy-Ci _až 6-alkyl, Ci _až 6-alkoxykarbonyl a trifluórmetyl; a R¹⁰ je vodík.

V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu W znamená N.

Príkladmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

1. 1 -(2-(3-benzofuranyl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

2. 1 -(3-benzofuranylmetyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

3. 1-(2-(5-fluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

4. 1-(4-(5-fluór-3-benzofuranyl)-1-butyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

5. 1-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín,

6. 1-(3-(1 H-indol-3-yl)propyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperazin,

7. 1-(4-(1 H-indol-3-yl)-1-butyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazin,

8. 1-(3-(5-fluór-3-benzofuranyl)-1-propyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperazin,

9. 1-(2-(2-metyl-4,5,6,7-tetrafluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

10. 1-(2-(3-iindazolyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín, ·· ····

-ΙΟ- • ··· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ·· ·· ·· ··· ·

Ι 1. 1 -(2-(6-chlór-3-indazolyl)etyl)-4-(1 /7-indol-4-yl)piperazín,

12. 1-(2-(7-kyano-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

13. 1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-4-y I )piperazí n,

14. 1-(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 /7-indol-4-yl)piperazín,

15.1 -(2-(5-f I uór-1 H-\ndol-3-yl )etyl )-4-( 1 /7-indol-4-yl)piperazín,

16. 1 -(2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl)etyl )-4-( 1 H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

17. 1 -(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl )-4-( 1 H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

18. 1-(2-(7-bróm-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazin,

19. 1-(1 -alyl-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

20. 1 -(1 -alyl-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

21. 1-(1-benzyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

22. 1-(1-benzyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

23. 1-(1-benzyl-1/7-indol-4-yl)-4-(2-(5-bróm-1/7-indol-3-yl)etyl)piperazín,

24. 1 -(2-(6-ch lór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 -propargyl-1 /7-indol-4-yl)piperazín,

25. 1-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1-propargyl-1 H-indol-4-yl)piperazín,

26. 1-(2-(5-fluór-1/7-indol-3-yl)etyl)-4-(1 -propargyl-1 /7-indol-4-yl)piperazín,

27. 1-(2-(5-bróm-1/7-indol-3-yl)etyl)-4-( 1-propargyl-1/7-indol-4-yl)piperazín,

28. 1 -(1 -benzyl-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

29. 1 -(2-(5-bróm-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-5-yl)piperazín,

30. 1 -(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-5-yl)piperazín,

31. 1 -(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 /7-indol-4-yl)piperazin,

32. 1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 H-indol-4-yl)piperazín,

33. 1 -(2-(6-bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 H-indol-4-yl)piperazín,

34. 1-(3-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)1-propyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

35. 1-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1/7-indol-4-yl)piperazín,

36. 1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1 /7-indol-4-yl)piperazín,

37. 1-(2-(5-fluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1H-indol-4-yl)piperazín,

38. 1 -(5-fluór-3-benzofuranyl)metyl)-4-(1 /7-indol-4-yl)piperazín,

39. 1 -(3-kyano-1 H-indol-4-yl)-4-(1 H-indol-3-yl)piperazín,

40. 1 -(3-kyano-1 /7-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

41.1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)-4-(3-kyano-1 /7-indol-4-yl)piperazín,

42. 1-(2-(3-benzofuranyl)etyl)-4-(3-kyano-1/7-indol-4-yl)piperazín,

··	*·	··	····	·· ·
•	•	9 ·	•	• ·	•	•	• ·
•	•	··	•	• ·	•	•
•	•	• ·	• ·	• ·	• ·	•
• • ·		··	··	• ·		··	• ·

43. 1-(1 H-indol-4-yl)-4-(2-(5-metyl-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

44. 1-(1H-indol-4-yl)-4-(2-(4-metyl-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

45. 1-(3-(5-fluór-3-benzofuranyl)1-propyl)-4-(1H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

46. 1 -(2-(5-chlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

47. 1 -(1 H-indol-4-yl)-4-(2-(6-metyl-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

48. 1 -(2-(7-chlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín,

49. 1 -(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(3-kyano-1 H-indol-4-yl)piperazín,

50. 1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 77-i ndol-4-yl )piperid í n,

51. 1-(2-(5-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

52. 1-(2-(7-bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

53. 1-(2-(4-chlór-1F/-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

54. 1-(2-(6-trifluórmetyl-1/7-indol-3-yl)etyl)-4-(1/7-indol-4-yl)piperazín,

55. 1-(1/7-indol-4-yl)-4-(2-(5-metyl-1/7-indol-3-yl)etyl)piperazín,

56. 1 -(1 H-indol-4-yl)-4-(2-(6-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl )piperazí n,

57. 1-(1H-indol-4-yl)-4-(2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

58. 1 -(2-(4,5-dichlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

59. 1 -(2-(5-bróm-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazin,

60. 1-(2-(4-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperidín,

61. 4-(1 /-/-indol-4-yl)-1 -(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)piperidín,

62. 4-(1 /-/-in dol-4-yl)-1 -(2-(1 /-/-i ndol-3-yl )etyl )piperid í n,

63. 1 -(1 H-indol-4-yl)-4-(3-(4-metyl-3-benzofuranyl)-1 -propyl)piperazín,

64. 4-(1H-indol-4-yl)-1-(3-(4-metyl-3-benzofuranyl)-1-propyl)piperidín,

65. 1-(3-(4-chlór-3-benzofuranyl)-1-propyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

66. 1 -(2-(6-ch lór-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-(6-chlór-1 H-indol-4-yl)piperazín,

67. 1 -(2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl )etyl )-4-(6-f luór-1 H-indol-4-yl)piperazín,

68. 1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-y I )etyl )-4-(6-kyano-1 /7-indol-4-yl)piperazín,

69. 1-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(7-chlór-1/7-indol-4-yl)piperazín,

70. 1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(7-kyano-1 /-/-indol-4-yl)piperazín,

71.1 -(2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl)etyl)-4-(2-kyano-1 /7-indol-4-yl)piperazín,

72. 1 -(2-(6-chlór-1 A7-i ndol-3-yl )etyl )-4-( 177-indol í η-4-y I )pi perazí n,

73. 1-(2-(6-chlór-1/7-indol-3-yl)etyl)-4-(1/7-indol-6-yl)piperazín, a

• ·	··	··	····	·· ·
•	•	• ·	•	• ·	•	•	• ·
•	•	··	•	• ·	•	•
•	•	• ·	• ·	• · ·	•	•
• • ·		··	··	··	··		··

74. 1-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-7-yl)piperazín, alebo ich adičné soli s kyselinami.

Vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu, alebo jej farmaceutický prípustnú adičnú soľ s kyselinou a najmenej jeden farmaceutický prípustný nosič alebo riedidlo.

Z iného hľadiska sa vynález týka použitia zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo jej adičnej soli s kyselinou na prípravu liečiva na liečbu poruchy alebo choroby reagujúcej na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie a na antgonizmus 5-HTia receptorov.

Vynález sa nakoniec týka spôsobu liečby poruchy alebo choroby, reagujúcej na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie a na antgonizmus 5-HTia receptorov, živého živočícha vrátane človeka, pričom uvedený spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou.

Choroby a poruchy, reagujúce na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie a na antagonizmus 5-HTia receptorov zahŕňajú afektívne poruchy ako je depresia, psychóza, anxiózne stavy vrátane všeobecného anxiózneho syndrómu a stavu paniky a obsedantnej kompulzívnej poruchy.

Pre spojenie antagonizmu k 5-HTia receptorom a inhibičného účinku serotonínovej reabsorpcie sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu výnimočne vhodné na liečbu depresie ako liečivá s rýchlym nástupom účinku. Tieto zlúčeniny môžu byť vhodné na liečbu depresie u pacientov, ktorí sú rezistentní pri liečbe s doteraz dostupnými antidepresivami.

V skupine zlúčenín vzorca IIA, IIB a IIC je prítomnosť a poloha dvojitých väzieb v kruhu obsahujúcom X, U a Y závislá na význame X, U a Y.

Pokiaľ sa týka skupiny vzorca IIA, odborníkovi v danej oblasti je potom celkom zrejmé, že keď prerušovaná čiara, vychádzajúca z X je väzba, potom X je N alebo CR^1A, a keď prerušovaná čiara nie je väzba, potom X je CHR^1A, NR^1B, O alebo S, a keď prerušovaná čiara, vychádzajúca z Y je väzba, potom Y je N alebo CR^1B, a keď prerušovaná čiara nie je väzba, Y je CHR^2A, NR^2B, O alebo S.

Ďalej, pokiaľ sa týka skupiny vzorca IIB, odborníkovi v danej oblasti je potom celkom zrejmé, že keď prerušovaná čiara vychádzajúca z X je väzba, potom X je N ·· ·· t· ···« ·· ···· ·· · ··· ···· · · · ·· • · · · · · · ··· · ···· ···· · · ·· ·· ·· ·· ·· ·

-13alebo CR^1A, a keď prerušovaná čiara nie je väzba, potom X je CHR^1A, NR^1B, O alebo S, a keď prerušovaná čiara, vychádzajúca z U je väzba, potom U je C a keď prerušovaná čiara nie je väzba, U je CH alebo N.

Nakoniec, pokiaľ sa týka skupiny vzorca IIC, odborníkovi v danej oblasti je potom celkom zrejmé, že keď prerušovaná čiara, vychádzajúca z U je väzba, potom

U je C, a keď prerušovaná čiara nie je väzba, potom U je CH alebo N, a keď prerušovaná čiara, vychádzajúca z Y je väzba, potom Y je N alebo CR^2A a keď prerušovaná čiara nie je väzba, potom Y je CHR^2A, NR^2B, O alebo S.

Rovnako to platí pre W, ktoré je N, CH alebo COH ak prerušovaná čiara vychádzajúca z W neznamená väzbu a W je C, ak znamená väzbu.

Výraz Ci _až 6-alk(en/in)yl znamená Ci _až6-alkylovú, C₂ až 6-alkenylovú alebo C₂ až 6-alkinylovú skupinu. Výraz C3 _až 8-cykloalk(en/in)yl znamená C_{3 až 8}-cykloalkylovú,

C3 až 8 -cykloalkenylovú alebo C_3až₈-cykloalkinylovú skupinu.

Výraz: C1 _až e-alkyl sa vzťahuje na rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má jeden až šesť (vrátane) atómov uhlíka, vrátane skupín, ale nie obmedzené iba na: metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-1-propyl.

Podobne, výrazy C_{2 a}ž β-alkenyl a C₂ až ₆-alkinyl označujú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, vrátane jednej dvojitej alebo trojitej väzby, vrátane skupín, ale nie obmedzené iba na: etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl a butinyl.

Výraz: C1 _až6-alkoxy, C1 _až 6-alkyltio, C1 _až 6-alkylsulfonyl, C1 _až 6-alkylamino, C1 _až6-alkylkarbonyl, hydroxyCí až e-alkyl a podobné označujú také skupiny, v ktorých je C1 _až 6- určený vyššie.

Výraz C3_až8-cykloalkyl označuje monocyklický alebo bicyklický uhlíkový kruh, ktorý má tri až osem atómov uhlíka, vrátane skupín, ale nie obmedzené iba na: cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné.

Výraz C_{3 až} β-cykloalkenyl znamená monocyklický alebo bicyklický uhlíkový kruh, ktorý má tri až osem atómov uhlíka a zahŕňa jednu dvojitú väzbu

Výraz: C3 až e-cykloalk(en)yl-Ci _at 6-alk(en/in)yl, C₃ až e-cykloalk(en)yl a C1 & ealk(en/in)yl sú určené ako hore.

·· ··	··	····	·· ·
• · · ·	• ·	•	• ·	• ·
• · ··	• ·	•	• ·
·· ··	··	• ·	··	···

Výraz aryl znamená karbocyklickú aromatickú skupinu ako je fenyl, naftyl, najmä fenyl. V tomto spise aryl môže byť raz alebo viac razy substituovaný halogénom, skupinou nitro, kyano, trifluórmetyl, Ci _{ai 6}-alkyl, hydroxy a Ci _až6-alkoxy.

Výraz heteroaryl znamená mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu ako je indolyl, tienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, pyridyl a furanyl, najmä ale pyrimidyl, indolyl a tienyl.

V tomto opise heteroaryl môže byť raz alebo viac razy substituovaný halogénom, skupinou nitro, kyano, trifluórmetyl, Cj _až 6-alkyl, hydroxy a Ci _až6-alkoxy.

V skupinách aryl-Ci _až e-alkyl a heteroaryl-Ci až 6-alkyl sú aryl, heteroaryl a Ci _až 6-alkyl rovnako určené ako hore.

Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Výraz acyl sa v tomto text vzťahuje na formylovú, Ci až 6-alk(en/in)ylkarbonylovú, arylkarbonylovú, aryl-Ci _{až 6}-alk(en/in)ylkarbonylovú, C3 _a± e-cykloalk(en)karbonylovú alebo C₃ až e-cykloalk(en)yl-Ci _{až 6}-alk(en/in)ylkarbonylovú skupinu a výraz tioacyl znamená zodpovedajúcu acylovú skupinu, v ktorej je karbonylová skupina nahradená tiokarbonylovou skupinou.

Adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu sú výhodne farmaceutický prípustné soli zlúčenín podľa tohto vynálezu, vytvorené s netoxickými kyselinami. Príkladmi takých organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, hydroxyfenyloctovou, škoricovou, citrakónovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a s teofylínovými octovými kyselinami ako aj s 8-halogenteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou,bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.

Ďalej, zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu jestvovať v nesolvátovanom stave ako aj v solvátových formách s farmaceutický prípustnými rozpúšťadlami ako je voda, etanol a podobné. Solvátové formy sa v tomto vynáleze vo všeobecnosti považujú ako rovnocenné s nesolvátovanými formami.

··	··	··	····	·· ·
•	•	• ·	•	• ·	• ·	• ·
•	•	··	•	• ·	• e
•	•	• ·	• ·	• ·	• · ·
•
··		··	··	··	··	··

- 15Niektoré z uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu obsahujú chirálne centrá a také zlúčeniny jestvujú vo forme izomérov (napríklad enantiomérov). Tento vynález zahŕňa všetky izoméry a akékoľvek zmesi izomérov vrátane racemických zmesí.

Racemické formy možno deliť na optické antipódy známymi spôsobmi, napríklad delením diastereomérnych solí pomocou opticky aktívnej kyseliny a uvoľnením opticky aktívnej aminozlúčeniny pôsobením zásady. Iný spôsob delenia racemátov na optické antipódy ja založený na chromatografii na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny z tohto vynálezu možno tiež deliť na ich optické antipódy napríklad trakčnou kryštalizáciou d- alebo I- (vínanových, mandelátových alebo gáforsulfonátových) solí. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež deliť cez tvorbu diastereomérnych derivátov.

Možno použiť tiež ďalšie spôsoby delenia optických izomérov, známe skúseným v danom odbore. Tieto spôsoby zahŕňajú také spôsoby, aké sa rozoberajú J. Jaquesom, A. Colletom a S. Wilenom v Enantiomers, Racemates and Resolutions (J. Wiley and Sons, New York 1981).

Opticky aktívne zlúčeniny možno pripraviť tiež z opticky aktívnych východiskových materiálov.

Vzorec I zahŕňa akúkoľvek tautomérnu formu zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť niektorým zo spôsobov, ktoré zahŕňajú:

a) redukciu karbonylových skupín zlúčenín vzorca III

v ktorom R³ až R¹² , W a prerušované čiary sú určené vyššie;

-16·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · ···· ··· ·· • ·· · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ···

b) alkyláciu amínu vzorca IV

(IV) v ktorom R⁷ až R¹², W a prerušované čiary sú určené vyššie, s reaktantom vzorca V

G - (CH₂)_n - Z - (CH₂)_m - A (V) v ktorom A, Z, n a m sú určené vyššie a G je vhodná vymeniteľná skupina ako je hologén, mesilát alebo tosilát;

c) redukčnú alkyláciu amínu vzorca IV

(IV) v ktorom R⁷ až R¹², W a prerušované čiary sú určené vyššie, s reaktantom vzorca VI

E - (CH₂)_n - Z - (CH₂)_m - A (VI) v ktorom A, Z, n a m sú určené vyššie a E je alebo aldehydová skupina alebo skupiny karboxylovej kyseliny;

·· ·· ····99

9 9 9 9 9 9 99

9 99 9 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9 99

99 99 99 99 ···

d) redukciu dvojitej väzby indolového kruhu, ktorý je pripojený k cyklickému amínovému zoskupeniu, vzorca I s cieľom získať príslušné 2,3-dihydroindolové deriváty;

e) redukciu dvojitej väzby tetrahydropyridínu vzorca Vil

(VII) v ktorom R⁷ až R¹², A, Z, n, m a prerušované čiary sú určené vyššie, s cieľom získať príslušné piperidínové deriváty;

f) redukciu amidovej skupiny zlúčeniny vzorca VIII

(VIII) v ktorom R⁷ až R¹², A, Z, n, m a prerušované čiary sú určené vyššie;

g) redukčné odstránenie jedného alebo viac halogénových substituentov R³ až R⁹ a R¹¹ až R¹² v zlúčenine vzorca I, v ktorej jeden alebo viac týchto substituentov je vybraných z chlóru, brómu alebo jódu;

h) dialkyláciu amínu všeobecného vzorca IX

··	··	··	····	·· ·
•	•	•	•	• ·	•	• ·	··
•	•		··	• ·	•	• ·	•
•	•	•	•	• · ·	• ·	• ·	•
• ··	•	•	• ··	• · ··	• · ··	• · ··	• ···

(IX) v ktorom R⁷ až R¹² a prerušované čiary sú určené vyššie; s reaktantom všeobecného vzorca X

v ktorom A, Z, n a m sú určené vyššie a G je vhodná vymeniteľná skupina ako je halogén, mesilát alebo tosilát;

i) dialkyláciu amínu všeobecného vzorca XI

H₂N-(CH₂)n-Z-(CH₂)_m-A (XI) v ktorom A, Z, n a m sú určené vyššie; s reaktantom všeobecného vzorca XII

(XII) v ktorom R⁷ až R¹², W, a prerušované čiary sú určené vyššie a G je vhodná vymeniteľná skupina ako je halogén, mesilát alebo tosilát;

·· ···· ··

j) alkyláciu, aryláciu alebo acyláciu jedného alebo dvoch dusíkových atómov zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej R¹⁰ je vodík, a/alebo X a/alebo Y je NH2; alebo

k) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej R⁷, R⁸ a R⁹ je alkoxykarbonylová skupina s cieľom získať príslušnú hydroxyetylovú skupinu;

a potom zlúčeniny všeobecného vzorca I sa izolujú ako voľná zásada alebo vo forme ich adičných solí s kyselinami.

Redukcia uvedená v spôsobe a) sa výhodne uskutočni v inertnom organickom rozpúšťadle ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán v prítomnosti hydridu hlinitolítneho pri teplote varu pod spätným chladičom. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III sa všeobecne pripravia kondenzáciou 3-chlóroxalylindolov (pripravených spôsobom, opísaným v Hoeben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E6B2, strana 1058) s amínmi všeobecného vzorca V v prítomnosti zásady ako je trietylamín alebo uhličitan draselný.

Alkylácia uvedená v spôsobe b) sa ľahko uskutoční v inertnom organickom rozpúšťadle ako je alkohol alebo ketón pri teplote varu, výhodne v prítomnosti organickej alebo anorganickej zásady (uhličitan draselný alebo trietylamín) pri teplote varu pod spätným chladičom.

Indolylpiperazínové deriváty všeobecného vzorca IV sa ľahko pripravia zo zodpovedajúceho arylamínu spôsobom, ktorý opísal Martin a ďalší v J. Med. Chem. 32, 1052 (1989), alebo spôsobom opísaným Krusem a ďalšími v Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas 107, 303 (1988). Východiskové arylamíny sú alebo komerčne dostupné alebo sú podrobne opísané v literatúre.

Indolyltetrahydropyridínové deriváty všeobecného vzorca IV sú známe z literatúry (pozri napríklad francúzsky patent 2 458 549). Zvyčajne sa 1-chránený-

4,5,6 alebo 7-brómindol nechá reagovať s BuLi, nasleduje adícia 1-chráneného 4piperidónu a následná dehydratácia ako sa bližšie objasňuje v ďalej uvedenom príklade. Východiskové brómindoly sú alebo komerčne dostupné, alebo ich príprava je podrobne opísaná v literatúre. Reakčné činidlá všeobecného vzorca V sú alebo komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť podľa opisov v literatúre, napríklad zo zodpovedajúcich derivátov karboxylových kyselín redukciou na príslušné hydroxy ·· ···· ···· deriváty a nasledujúcou konverziou hydroxylovej skupiny na skupinu G známymi spôsobmi.

Redukčná alkylácia spôsobom c) sa uskutoční spôsobmi, bežne uvádzanými v literatúre. Reakciu možno uskutočniť v dvoch reakčných krokoch, to znamená väzbou derivátov, ktoré majú všeobecný vzorec IV a reakčného činidla všeobecného vzorca VI bežným spôsobom cez chlorid karboxylovej kyseliny alebo použitím väzbového činidla ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid a nasledujúcou redukciou výsledného amidu hydridom hlinitolitnym alebo alánom. Uvedenú reakciu možno uskutočniť tiež bežným jednonásadovým spôsobom. Karboxylové kyseliny alebo aldehydy všeobecného vzorca VI sú alebo komerčne dostupné, alebo sa podrobne opisujú v literatúre.

Redukcia indolovej dvojitej väzby spôsobom d) sa ľahko uskutočni spracovaním s diboránom alebo diboránovým prekurzorom ako je trimetylamínový alebo dimetylsulfidový komplex v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu pod spätným chladičom a následnou kyselinou katalyzovanou hydrolýzou medziproduktového boránového derivátu. Reakciu možno volitelne uskutočniť spracovaním s hydridom kyanobóritým v kyseline trifluóroctovej.

Redukcia dvojitých väzieb spôsobom e) sa najľahšie uskutoční hydrogenáciou v alkohole v prítomnosti katalyzátora na báze vzácnych kovov, ako je napríklad platina alebo paládium.

Redukcia amidových skupín spôsobom f) sa najľahšie uskutoční hydridom hlinotolítnym alebo alánom v inertnom organickom rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter v teplotnom rozmedzí od 0 °C až po teplotu varu zmesi pod spätným chladičom.

Odstránenie halogénových substituentov spôsobom g) sa ľahko uskutoční katalytickou hydrogenáciou v alkohole v prítomnosti paládiového katalyzátora, alebo spracovaním s mravčanom amónnym v alkohole pri zvýšených teplotách v prítomnosti paládiového katalyzátora.

Dialkylácia amínov spôsobmi h) a i) sa najľahšie uskutoční pri zvýšených teplotách v inertnom rozpúšťadle ako napríklad v chlórbenzéne, toluéne, /V-metylpyrolidinóne, dimetylformamide alebo acetonitrile. Reakciu možno uskutočniť v ·· ·· ····

-21 prítomnosti zásady ako napríklad uhličitanu draselného alebo trietylamínu. Východiskové látky pre syntézy spôsobmi h) a i) sú komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť bežnými spôsobmi, ktoré sa opisujú v literatúre.

Indolová N-alkylácia alebo A/-acylácia sa uskutoční v inertnom rozpúšťadle ako napríklad v alkohole alebo ketóne pri zvýšených teplotách v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo trietylamínu. Voliteľne možno použiť reakčné činidlo na fázový prenos. Obdobná /V-arylácia sa najlepšie uskutoční reakciou podľa Ullmana, ktorá je opísaná v literatúre.

Redukcia alkoxykarbonylových skupín spôsobom k) sa najlepšie uskutoční s hydridom hlinitolítnym alebo alánom v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú vynález. Vynález ale nie je týmito príkladmi nijako obmedzený.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Teploty topenia sa určovali v aparatúre Búchi B-540 a uvádzané hodnoty nie sú korigované. Hmotnostné spektrá sa získali na prístroji Quattro MS-MS Systém od VG Biotech, Fisons Instruments alebo na zariadení Sciex 150EX od firmy Perkin Elmer. Spektrá sa zaznamenali pri dvoch rôznych podmienkach analýzy a s použitím elektrorosprejovej ionizácie: jedným súborom podmienok sa získala informácia o molekulovej hmotnosti (MH+, 20 eV) a druhým súborom podmienok sa vyvolala fragmentácia (70 až 100 eV). Úroveň pozadia sa odčítala. Pomerné intenzity iónov sa získali z fragmentačného záznamu. Ak sa neuvádza intenzita pre molekulový ión (MH+), potom tento ión bol prítomný iba pri prvom súbore podmienok analýzy. ¹H NMR spektra sa zaznamenali pri 250 MHz na prístroji Bruker AC 250 alebo pri 500 MHz na prístroji Bruker DRX 500. Ako rozpúšťadlo sa použil deuteriovaný chloroform (99,8 % D) alebo dimetylsulfoxid (99,9 % D). Ako vnútorný vzťažný štandard sa použil TMS. Chemické posuny sa vyjadrujú v ppm hodnotách. Na vyjadrenie násobnosti NMR signálov sa používajú nasledujúce skratky: s- singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, qv - kvintet, h - heptet, dd dvojitý dublet, dt - dvojitý triplet, dq - dvojitý kvartet, tt - trojitý triplet, m - multiplet, ···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·

-22b - široký. NMR signály zodpovedujúce kyselinovým protónom boli do určitej miery vynechané. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa stanovoval titráciou podľa Karí Fischera. V cieľových zlúčeninách sa stanovil obsah jednotlivých prvkov. Bežný spôsob spracovania znamená extrakciu s uvedeným organickým rozpúšťadlom z vhodného vodného roztoku, sušenie spojených organických extraktov (nad bezvodým MgSO₄ alebo Na2SO4), filtráciu a odparenie rozpúšťadla vo vákuu. Na stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgel 60 zrnitosť 0,25 až 0,42 mm (40 až 60 mesh ASTM).

Príprava medziproduktov

A. Príprava 1-(1H-indol-4-yl)piperazínov

-(1 H-lndol-4-yl)piperazín

V DSMO (60 ml) sa rozpustil dinitrotoluén (25 g). Pridal sa Triton-B (40% v metanole, 6,4 ml), čím vznikol tmavofialový roztok. Zmes sa zahriala na 30 °C a nasledovalo pomalé pridávanie roztoku paraformaldehydu (4,5 g) v DMSO (40 ml). Po ukončení pridávania sa zmes zahriala na 65 °C a táto teplota sa udržiavala 1,5 hodiny. Bežným spracovaním s octanom etylnatým sa získal 2-(2,6-dinitrofenyl)etanol (29 g) ako tmavočervená olejovitá látka. Olejovitá látka (27 g) sa rozpustila v etanole (250 ml) a pridal sa katalyzátor (5% paládium na uhlíku, 3 g). Zmes sa nechala 16 hodín reagovať s plynným vodíkom (pri tlaku 0,3 MPa v aparatúre podľa Parra). Filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získal 2-(2,6-diaminofenyl)etanol (19,4 g) vo forme hnedej olejovitej kvapaliny, ktorá postupne kryštalizovala.

Časť získaného produktu (15,8 g) sa rozpustila v toluéne (250 ml) a do roztoku sa pridal chlorid tris(trifenylfosfín)ruténatý (2,9 g). Zmes sa 8 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom s vodným separátorom; nasledovalo odstránenie rozpúšťadla vo vákuu. Ostatok reakčnej zmesi sa čistil rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: heptán/octan etylnatý 3:1), čím sa získal 4amino-1H-indol vo forme kryštalickej látky (7,6 g). Tuhý produkt sa rozpustil v chlórbenzéne (150 ml) a pridal sa hydrochlorid bis(2-chlóretyl)amínu (9 g) a ·· ····

-23nasledovalo zahrievanie (90 hodín) pri teplote varu pod spätným chladičom. Odfiltrovaním sa získal kryštalický produkt (9,2 g), ktorý sa 15 minút zahrieval v zmesi koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (50 ml) a octanu etylnatého (200 ml). Oddelením organickej fázy, sušením a odparením sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme kryštalickej látky (5,6 g).

Obdobne sa pripravili nasledujúce piperaziny: 1-(6-metoxykarbonyl-1/-/-indol-4-yl)piperazín, 1 -(6-ŕerc-butyl-5-metoxy-1 H-i nd ol-4-y I )pi perazí n, 1 -(6-ŕerc-butyl-7-metoxy-1 H-indol-4-yl)piperazín, 1-(6,7-dihydro-6,6,8,8-tetrametylcyklopentyl-1H-indol-4-yl)piperazín.

1-(1H-lndol-5-yl)piperazín

Tento piperazín sa pripravil spracovaním 5-aminoindolu s bis(2-chlóretyl)amínom obdobným spôsobom, aký sa opisuje hore na prípravu 1-(1/-/-indol-4-yl)piperazínu.

-(3-Kyano-1 H-indol-4-yl)piperazín

Zmes hydrochloridu 1-(1H-indol-4-yl)piperazinu (1 g) a uhličitanu draselného (2,9 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) a vode (25 ml) sa 15 minút miešala a potom sa pridal roztok di-ŕerc-butyldikarbonátu (2,3 g) v zmesi tetrahydrofuránu a vody 1:1 (20 ml). Zmes sa 16 hodín miešala pri 50 °C. Zmes sa bežným spôsobom spracovala s octanom etylnatým, čím sa získal 1-ŕerc-butoxykarbonyl-4-(1H-indol-4-yl)piperazín vo forme hustej olejovitej látky (1,1 g).

Olejovitá látka sa rozpustila v acetonitrile (50 ml), potom sa po kvapkách pri 20 °C pridával chlórsulfonylizokyanát (1 ml). Zmes sa udržiavala pri nízkej teplote a po kvapkách sa v priebehu 20 minút pridával dimetylformamid (5 ml). Zmes sa nakoniec miešala 30 minút pri 0 °C. Potom sa pridal vodný roztok uhličitanu sodného (30 ml) a zmes sa miešala ďalších 30 minút. Organická fáza sa oddelila, sušila a skoncentrovala. Výsledná olejovitá látka sa čistila stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: octan etylnatý/heptán/metanol 16:3:1), čím sa získal 1-ŕercbutoxykarbonyl-4-(3-kyano-1H-indol-4-yl)piperazín vo forme žltej olejovitej látky.

·· ···· ·· ·

-24Produkt sa rozpustil v metanole (2 ml) a pridal sa éterový roztok chlorovodíka (20 ml). Po dvojhodinovom miešaní a odfiltrovaní sa získala v nadpise uvedená zlúčenina v kryštalickej forme (0,34 g).

-(1 -Alyl-1 H-indol-4-yl)piperazín

Roztok 1-ŕerc-butoxykarbonyl-4-(1H-indol-4-yl)piperazínu (pripravený hore uvedeným spôsobom) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridával po kvapkách do supenzie hydridu sodného (0,7 g, 60% suspenzia v oleji) v tetrahydrofuráne (150 ml). Zmes sa ďalej miešala 30 minút a potom sa pridal po kvapkách roztok alylbromidu (3,5 ml) v tetrahydrofuráne (50 ml). Zmes sa miešala ďalších 48 hodín, naliala sa na zmes ľadu a vody a bežným spracovaním s octanom etylnatým sa získala olejovitá látka, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: heptán/octan etylnatý 85:15), čím sa získal 1-ŕerc-butoxykarbonyl-4-(1-alyl1H-indol-4-yl)piperazín (3,2 g) vo forme olejovitej látky. Produkt sa rozpustil v metanole (15 ml) a pridal sa nasýtený roztok chlorovodíka v dietyléteri (100 ml). Po šestnásťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa odfiltrovaním oddelili bezfarebné kryštály hydrochloridu v nadpise uvedenej zlúčeniny a sušili vo vákuu (2,5 g produktu).

Obdobne sa pripravili nasledujúce piperazíny:

1-(1-benzyl-1H-indol-4-yl)piperazín,

-(1 -propargyl-1 W-indol-4-yl)piperazín.

B. Príprava 4-(1 H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu

Roztok 4-bróm-1H-indolu (36 g) v dimetylformamide (80 ml) sa nechal reagovať so suspenziou NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 6,9 g) v dimetylformamide (200 ml) pri 20 °C. Potom, po 30 minútovom miešaní sa zmes ochladila na -10 °C sa po častiach pridával ŕerc-butyldimetylsilylchlorid (38 g) a zmes sa ďalej miešala hodinu pri teplote miestnosti. Bežným spracovaním zmesi s použitím octanu etylnatého ako elučného činidla sa získala olejovitá látka, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou, čím sa získal 4-bróm-1-(íerc-butyldimetylsilyl)-1H-indol (38

g) vo forme kryštalickej látky.

·· ····

Produkt sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (500 ml), ochladil na -78 °C; do roztoku sa pridával po kvapkách roztok BuLi (1,6M roztok) v hexáne (154 ml). Po 30 minútovom miešaní pri -78 °C sa po kvapkách pridával roztok 1-karbetoxy-4piperidónu (18,2 ml) v tetrahydrofuráne (200 ml). Nasledovalo 16 hodinové miešanie so súčasným pomalým zvyšovaním teploty až na teplotu miestnosti. Bežným spracovaním zmesi sa získala olejovitá látka, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: heptán/octan etylnatý/etylamín 6:3:1), čím sa získal 1-(ŕercbutyldimetylsilyl)-4-(1-karbetoxy-4-hydroxy-4-piperidinyl)-1H-indol vo forme kryštalickej zlúčeniny (20,5 g).

Produkt sa spracoval s kyselinou trifluóroctovou (15 ml) v metylénchloride (250 ml) pri 0 °C po dobu 20 až 30 minút (priebeh reakcie sa sledoval pomocou chromatografie v tenkej vrstve na silikagéli s elučným činidlom octanom etylnatým/heptánom/trietylamínom 10:9:1). Pridaním roztoku hydroxidu sodného (c_NaoH = 2 mol.dm'³), oddelením organickej fázy, sušením a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získala olejovitá látka, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: ako hore pre TLC) a tak sa získal 1-karbetoxy-4-(1H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín (9,1 g) vo forme kryštalickej látky.

Produkt sa spracoval s hydroxidom draselným (5 g) v etanole (150 ml) a s malým množstvom vody (2 ml) pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 3 dní; po bežnom spracovaní sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltej olejovitej látky (4,5 g).

C. Príprava kyseliny 5-fluórbenzofurán-3-octovej

Roztok kyseliny 5-fluórbenzofurán-3-karboxylovej (56 g) a nasýteného éterového roztoku plynného chlorovodíka (300 ml) v metanole (600 ml) sa miešal 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridal ďalší éterový roztok HCI (300 ml) a zmes sa 24 hodín miešala. Skoncentrovaním vo vákuu sa získal tmavý kryštalický materiál, metyl-5-fluórbenzofurán-3-karboxylát (58 g).

V ochrannej dusíkovej atmosfére sa v tetrahydrofuráne (400 ml) dispergoval hydrid hlinitolítny (15 g). Potom sa po kvapkách pridával roztok metyl-5-fluórbenzofurán-3-karboxylátu (58 g) v tetrahydrofuráne (300 ml). Počas pridávania sa teplota zmesi zvýšila na 55 °C. Po dvojhodinovom miešaní sa reakcia v zmesi zastavila ·· ····

-26postupným pridaním vody (30 ml), 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a vody (75 ml). Potom sa pridal tetrahydrofurán (500 ml) a zmes sa hodinu miešala. Zmes sa potom filtrovala a zrazenina sa extrahovala zmesou metylénchloridu (1 liter) a etanolu (0,5 litra). Spojené organické fázy sa skoncentrovali vo vákuu, čím sa získala olejovitá látka; táto sa sa spracovala rýchlou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: metylénchlorid /25% vodný NH3, 99:1). Výsledná žltá olejovitá látka

5-fluórbenzofurán-2-ylmetanol (14,4 g) časom postupne kryštalizoval.

Roztok 5-fluórbenzofurán-2-ylmetanolu (14 g) v metylénchloride (250 ml) sa postupne spracoval s 5 kvapkami dimetylformamidu a tionylchloridu (28 ml). Po 16 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu, čím sa získal 3-chlórmetyl-5-fluórbenzofurán ako olejovitá látka (19,4 g).

Suspenzia kyanidu sodného (10 g) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa zahriala na 80 °C a do nej sa rýchlo pridal roztok 3-chlórmetyl-5-fluórbenzofuránu (10 g) v dimetylsulfoxide (50 ml). Zmes sa pol hodiny udržiavala pri 80 °C a potom sa naliala na ľad. Zmes sa spracovala bežným spôsobom s dietyléterom, čím sa získal tmavý kryštalický materiál, 5-fluórbenzofurán-3-ylacetonitril (8,8 g).

Roztok 5-fluórbenzofurán-3-ylacetonitrilu (8,8 g) v metanole (350 ml) sa zmiešal s nasýteným éterovým roztokom plynného chlorovodíka (350 ml) a 16 hodín miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa skoncentrovala vo vákuu a bežným spracovaním s dietyléterom/vodou sa získal metyl-5-fluórbenzofurán-3-ylacetát (9,4 g) vo forme olejovitej láky.

Získaný metylester sa rozpustil v metanole (200 ml) a pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (c_NaoH = θ mol.dm'³, 400 ml); reakčná zmes sa potom 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa okyslil kyselinou chlorovodíkovou (c_Hci = 6 mol.dm'³). Zmes sa spracovala bežným spôsobom s octanom etylnatým, čím sa získala kyselina 5-fluórbenzofurán3-yloctová (9,2 g) vo forme kryštalickej látky.

Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce kyseliny benzofurán-3-octové:

kyselina 2-metyl-4,5_I6,7-tetrafluórbenzofurán-3-octová, kyselina benzofurán-3-octová, kyselina 6-metylbenzofurán-3-octová, ·· ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· · kyselina 5-metylbenzofurán-3-octová, kyselina 4-metylbenzofurán-3-octová, kyselina 7-chlórbenzofurán-3-octová, kyselina 5-chlórbenzofurán-3-octová.

Kyselina 5-fluórbenzofurán-3-propiónová a kyselina 5-fluórbenzofurán-3butánová sa pripravili postupmi s predlžovaním reťazca obdobne, ako sa uvádza v hore uvedenom spôsobe.

Kyselina 6-chlórindazol-3-octová sa pripravila podľa J. Med. Chem. 35, 2155 (1992).

Kyselina 3-(6-fluórbenz[1.2]izoxazol-3-yl)propiónová sa pripravila postupom, opísaným v Drug Design Discov. 8, 225 (1992).

Príprava zlúčenín podľa tohto vynálezu

Príklad 1

1a. 1-(2-(3-Benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Zmes kyseliny 2-(3-benzofuranyl)octovej (0,95 g), 1-(1H-indol-4-yl)piperazin (1,3 g) a N,A/-dicyklohexylkarbodiimidu (1,3 g) v zmesi suchého tetrahydrofuránu (50 ml) a dimetylformamidu (10 ml) sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získala olejovitá látka, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: octan etylnatý/heptán/trietylamín 10:9:1); týmto postupom sa pripravil 1-(3-benzofuranyl)metylkarbonyl-4-(1/7-indol-4yl)piperazín (0,5 g) vo forme olejovitej látky. Táto sa rozpustila v tetrahydrofuráne (20 ml); v ochrannej atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti sa tento roztok zmiešal so suspenziou hydridu hlinitolítneho (0,26 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) a potom sa reakčná zmes 4 hodiny zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom.. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a spracovala postupne s vodou (1 ml), 15% vodným roztokom hydroxidu sodného (0,5 ml) a nakoniec s vodou (2,5 ml). Po 30 minútovom miešaní sa zmes filtrovala a skoncentrovala. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v acetóne, pridala sa kyselina šťavelová a zmes sa ·· ·· ···· ···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· •· · •· •· •·

-28filtrovala. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala vo forme kryštalickej látky (0,4 g), ktorá mala teplotu topenia 130 až 132 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,15 až 3,30 (m, 6H); 3,35 (s, 4H); 6,45 (s, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 až 7,40 (m, 3H); 7,60 (d, 1H);

7,75 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 346 (MH+, 3%); 214 (31%), 199 (19%), 171 (14%).

Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

1b. 1-(3-Benzofuranylmetyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 226 až 228 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,10 až 3,20 (m, 4H); 3,20 až 3,40 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 6,40 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,30 až 7,45 (m, 2H);

7,65 (dd, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 332 (MH+, 10%); 158 (10%), 131 (100%).

1c. 1-(2-(5-Fluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 196 až 197 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,05 (t, 2H); 3,20 až 3,45 (m, 10H); 6,44 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (dt, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,55 až 7,65 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 11,12 (s, 1H).

MS m/z (%): 364 (MH+, 7%); 214 (42%), 199 (20%), 171 (14%).

1d. 1-(4-(5-Fluór-3-benzofuranyl)-1-butyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín, dihydrochlorid Teplota topenia produktu bola 241 až 244 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 1,65 až 1,95 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 až 3,40 (m, 6H); 3,60 (d, 2H); 3,70 (d, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1 H); 7,15 (dt, 1 H); 7,30 (t, 1 H); 7,45 až 7,60 (m, 2H); 7,90 (s, 1 H); 10,95 (b, 1 H); 11,20 (s, 1 H).

MS m/z (%): 392 (MH+, 90%); 234 (19%), 199 (23%), 163 (49%), 131 (11%).

e. 1 -(2-(1 H-lndol-3-yl )etyl)-4-( 1 /7-indol-4-yl)piperazín, hemioxalát

·· ···· ···· • · ·· •· ·· • · ·· · • · ·· ····

-29Teplota topenia produktu bola 167 až 169 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,05 (s, 4H); 3,15 (s, 4H); 3,30 (s, 4H); 6,40 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,90 až 7,15 (m, 4H); 7,25 (dd, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 10,90 (s, 1H);

11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 345 (MH+, 5%); 199 (13%), 144 (54%), 107 (9%).

f. 1 -(3-(1 H-lndol-3-yl)-1 -propyl)-4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 198 až 204 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,05 (qv, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (s, 8H); 6,45 (s,

1H); 6,50 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,10 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (d, 1H);

7,55 (d, 1H); 10,85 (b, 1H); 11,15 (b, 1H).

g. 1 -(4-(1 H-1ndol-3-yI)-1 -butyl)-4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 189 až 193 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 1,60 až 1,85 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15 až 3,50 (m, 8H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,90 až 7,20 (m, 5H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (d, 1H);

8,20 (b, 2H); 10,90 (s, 1 H); 11,20 (s, 1 H).

h. 1-(3-(5-Fluór-3-benzofuranyl)-1-propyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazin, dihydrochlorid Teplota topenia produktu bola 230 až 234 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,20 (qv, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,20 až 3,30 (m, 2H); 3,30 až 3,45 (m, 4H); 3,55 až 3,80 (m, 4H); 6,55 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,30 (t, 1H); 7,50 až 7,65 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 11,25 (s, 1H); 11,40 (b, 1H).

MS m/z (%): 378 (MH+, 70%); 220 (26%), 199 (25%), 177 (18%), 159 (100%).

i. 1-(2-(2-Metyl-4,5,6,7-tetrafluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín, dihydrochlorid

Teplota topenia produktu bola 181 až 187 °C.

·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ··· ··· · · • ·· ··· · ··· · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·

-30¹H NMR (DMSO-de): δ 2,50 (s, 3H); 3,15 až 3,50 (m, 8H); 3,65 až 3,85 (m, 4H); 6,50 (s, 1H); 6,60 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 11,20 (s, 1H); 11,75 (b,

1H).

MS m/z (%): 414 (MH+-F, 13%); 396 (11%), 214 (72%), 199 (23%), 195 (34%), 159 (26%).

lj. 1-(2-(3-lndazolyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 149 až 151 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 3,05 až 3,15 (m, 4H); 3,15 až 3,20 (m, 2H); 3,20 až 3,35 (m,

6H); 6,40 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (s, 1H);

7,35 (t, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 346 (MH+, 40%); 199 (80%), 144 (100%).

lk. 1-(2-(6-Chlór-3-indazolyl)etyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 255 až 258 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,10 až 3,15 (m, 4H); 3,15 až 3,20 (m, 2H); 3,20 až 3,30 (m,

6H); 6,40 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1 H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (s, 1H);

7,55 (S, 1H); 7,85 (d, 1H).

MS m/z (%): 380 (MH+, 100%); 214 (30%), 139 (50%).

ll. 1 -(2-(7-Kyano-1 /7-indol-3-yl)etyI)-4-( 1 /7-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 241 až 243 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,15 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,30 až 3,50 (m, 8H); 6,45 (s, 1H);

6,50 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).

MS m/z (%): 370 (MH+, 100%); 214 (28%), 156 (42%).

Príklad 2

2a. 1 -(2-(6-ChIór-1 H-indol-3-yl)etyI)-4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín, oxalát ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ··· ··· ··· ·· • ·· ··· · · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· · -31 Roztok 6-chlór-1H-indolu (15 g) v dietyléteri (300 ml) sa ochladil na 0 °C. Pridal sa roztok oxalylchloridu (9,4 ml) v dietyléteri (30 ml). Zmes sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Odfiltrovaním sa získal 2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)-2oxoacetylchlorid vo forme kryštalickej látky (15,5 g).

Časť produktu (2,5 g) sa rozpustila v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) a tento roztok sa po kvapkách pridával do roztoku 1-(1W-indol-4-yl)piperazínu (1,4 g) a trietylamínu (15 ml) v tetrahydrofuráne (100 ml). Po 16 hodinovom miešaní sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu. Olejovitý ostatok sa čistil rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: octan etylnatý/metanol/trietylamín 85:10:5), čím sa získali-(2-(6-chlór-1/-/-indol-3-yl)-1,2-dioxoetyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín (1,6 g) vo forme kryštalickej látky.

Tento produkt sa dispergoval v tetrahydrofuráne (25 ml) a po kvapkách pridával do suspenzie hydridu hlinitolítneho (1,5 g) v tetrahydrofuráne (50 ml). Zmes sa udržiavala 4 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila a postupne sa pridala voda (3 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) a voda (7,5 ml). Filtráciou a bežným spracovaním sa získala žltá olejovitá látka, ktorá sa premenila na oxalát zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,5 g) z acetónového roztoku prídavkom kyseliny šťavelovej.

Teplota topenia produktu bola 229 až 231 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,10 (t, 2H); 3,25 až 3,55 (m, 10H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H);

6,90 až 7,10 (m, 3H); 7,25 až 7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,12 (s, 2H). MS m/z (%): 379 (MH+, 18%); 214 (16%), 199 (17%), 178 (16%), 143 (13%).

Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

2b. 1-(2-(4-Chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperazín, oxalát Teplota topenia produktu bola 245 až 247 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,30 až 3,50 (m, 12H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,95 až

7,10 (m, 4H); 7,30 (s, 1H); 7,35 až 7,40 (m, 2H); 11,15 (s, 1H); 11,40 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 28%), 178 (41%), 143 (100%).

2c. 1-(2-(5-Fluór-1 /-/-indol-3-yl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín, fumarát ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · ··· · · · · · • ·· ··· · · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·

-32Teplota topenia produktu bola 212 až 215 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 2,75 až 3,10 (m, 8H); 3,10 až 3,35 (m, 4H); 6,40 (s, 1H);

6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,85 až 7,10 (m, 3H); 7,20 až 7,40 (m, 4H); 10,95 (s, 1H);

11,05 (s, 1H).

MS m/z (%): 363 (MH+, 18%), 214 (100%), 202 (34%), 199 (19%), 171 (12%), 162 (87%).

2g. 1-(2-(6-Chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

1,5 fumarát

Teplota topenia produktu bola 225 až 226 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,60 až 2,70 (m, 2H); 2,85 až 3,10 (m, 6H); 3,40 až 3,50 (m,

2H); 6,10 (s, 1H); 6,50 (s, 3H); 6,90 až 7,10 (m, 3H); 7,20 až 7,40 (m, 3H); 7,40 (d,

H); 7,60 (d, 1 H); 11,05 (s, 1 H); 11,15 (s, 1 H).

MS m/z (%): 376 (MH+, 12%), 179 (80%), 143 (100%).

2h. 1-(2-(5-Fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, trifumarát

Teplota topenia produktu bola 204 až 206 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 až 2,85 (m, 2H); 3,00 až 3,20 (m, 4H); 3,25 (t, 2H); 3,70 až 3,80 (m, 2H); 6,05 až 6,15 (m, 1H); 6,60 (s, 6H); 6,85 až 7,00 (m, 2H); 7,10 (t,

H); 7,30 až 7,45 (m, 6H); 11,00 (s, 1 H); 11,20 (s, 1 H).

MS m/z (%): 360 (MH+), 162 (100%).

2i. 1 -(2-(7-Bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín, hemioxalát

Teplota topenia produktu bola 149 až 151 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,95 až 3,20 (m, 8H); 3,20 až 3,40 (m, 4H); 6,40 (s, 1H);

6,50 (d, 6H); 7,00 (dt, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,60 (d,

1H); 11,05 (s, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 423 (MH+, 9%), 222 (20%). 214 (29%), 143 (100%).

2j. 1-(1-Alyl-1/-/-indol-4-yl)-4-(2-(6-chlór-1/-/-indol-3-yl)etyl)piperazín, fumarát ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ·· ··· ··· · · • ·· ··· · ··· · ···· ···· · · ·· ·· ·· ·· *·

-33Teplota topenia produktu bola 230 až 232 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 až 3,00 (m, 8H); 3,10 až 3,30 (m, 4H); 4,75 (d, 2H);

5,00 (d, 1 H); 5,15 (d, 1H); 5,85 až 6,05 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,60 (s,

2H); 6,95 až 7,10 (m, 3H); 7,20 až 7,30 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).

MS m/z (%): 419 (MH+, 13%), 254 (21%), 143 (100%).

2k. 1 -(1 -Alyl-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)piperazín, 1,25 fumarát

Teplota topenia produktu bola 210 až 212 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,75 až 3,00 (m, 8H); 3,10 až 3,30 (m, 4H); 4,80 (d, 2H);

5,00 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,90 až 6,10 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,50 (dd, 1H); 6,60 (s,

2H); 6,90 (dt, 1H); 7,00 až 7,10 (m, 1H); 7,20 až 7,40 (m, 4H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 403 (MH+, 25%), 239 (30%), 162 (100%).

2I. 1-(1-Benzyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín, hemifumarát

Teplota topenia produktu bola 237 až 239 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,65 až 2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,10 až 3,25 (m, 4H); 5,40 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 až 7,10 (m, 3H); 7,15 (d, 1H);

7,20 až 7,35 (m, 5H); 7,35 až 7,45 (m, 2H); 7,60 (d, 1 H); 11,00 (s, 1 H).

MS m/z (%): 469 (MH+, 20%), 304 (32%), 289 (22%), 143(100%).

2m. 1-(1-Benzyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín, fumarát

Teplota topenia produktu bola 178 až 180 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 až 3,00 (m, 8H); 3,10 až 3,30 (m, 4H); 5,40 (s, 2H);

6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,90 (dt, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (d, 1H);

7,15 (d, 1H); 7,20 až 7,40 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 453 (MH+, 28%), 304 (39%), 162 (100%).

2n. 1-(1-Benzyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-bróm-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín, fumarát Teplota topenia produktu bola 230 až 232 °C.

·· ···· ····

-34¹H NMR (DMSO-de): δ 2,75 až 3,05 (m, 8H); 3,10 až 3,35 (m, 4H); 5,45 (s, 2H);

6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,20 až 7,40 (m, 5H); 7,40 (d, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 11,05 (s, 1 H).

MS m/z (%): 513 (MH+, 14%), 304 (30%), 142 (100%).

2o. 1-(2-(6-Chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1-propargyl-1H-indol-4-yl)piperazin, Teplota topenia produktu bola 197 až 199 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 až 2,95 (m, 6H); 3,00 (t, 2H); 3,20 až 3,40 (m, 5H); 4,85 (d, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 až 7,30 (m, 5H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H).

MS m/z (%): 417 (MH+, 15%), 252 (24%), 237 (17%), 143 (100%).

2p. 1-(2-(1 H-lndol-3-yl)etyl)-4-(1-propargyl-1H-indol-4-yl)piperazín, hemifumarát Teplota topenia produktu bola 193 až 195 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,60 až 2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,10 až 3,25 (m, 4H); 3,35 (t, 1H); 5,00 (d, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,90 až 7,25 (m, 5H);

7,25 až 7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 1H).

MS m/z (%): 383 (MH+, 44%), 252 (55%),143 (100%).

2q. 1-(2-(5-Fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1-propragyl-1 H-indol-4-yl)piperazín

Teplota topenia produktu bola 153 až 155 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 až 2,90 (m, 6H); 2,90 až 3,10 (m, 3H); 3,25 až 3,45 (m, 4H); 4,85 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,95 (dt, 1H); 7,00 až 7,35 (m, 6H); 8,00 (s, 1H).

MS m/z (%): 401 (MH+, 48%), 237 (27%), 162 (81%), 115 (100%).

2r. 1-(2-(5-Bróm-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1-propargyl-1H-indol-4-yl)piperazín

Teplota topenia produktu bola 154 až 156 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 až 2,90 (m, 6H); 2,90 až 3,00 (m, 3H); 3,25 až 3,40 (m, 4H); 4,85 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 až 7,10 (m, 2H); 7,10 až 7,35 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).

-35·· ····

MS m/z (%): 461 (MH+, 5%), 252 (16%), 237 (12%), 143 (100%).

2s. 1-(1-Benzyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(1/-/-indol-3-yl)etyl)piperazín, hemifumarát Teplota topenia produktu bola 188 až 190 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,65 až 2,85 (m, 6H); 2,95 (t, 2H); 3,10 až 3,30 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,90 až 7,10 (m, 4H); 7,10 až 7,35 (m, 7H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,80 (s, 1H).

MS m/z (%): 435 (MH+, 22%), 304 (52%), 143 (100%).

2t. 1-(2-(5-Bróm-1/-/-indol-3-yl)etyl)-4-(1/-/-indol-5-yl)piperazín, fumarát

Teplota topenia produktu bola 231 až 233 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,80 (t, 2H); 2,80 až 2,90 (m, 4H); 2,95 (t, 2H); 3,10 až 3,20 (m, 4H); 6,30 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,25 (t, 1 H); 7,25 až 7,30 (m, 2H); 7,35 (d, 1 H); 7,75 (s, 1 H); 10,80 (s, 1 H); 11,05 (s, 1 H). MS m/z (%): 425 (MH+, 11%), 223 (14%), 143 (100%).

2u. 1-(2-(5-Chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-5-yl)piperazín, hemifumarát Teplota topenia produktu bola 232 až 234 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 (t, 2H); 2,70 až 2,80 (m, 4H); 2,90 (t, 2H); 3,05 až 3,15 (m, 4H); 6,30 (s, 1 H); 6,60 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (d, 1 H); 7,25 (t, 1H); 7,25 až 7,30 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 10,80 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 18%), 143 (100%).

Príklad 3

3a. 1 -(2-(5-Fluór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 H-indol-4-yl)piperazín

Roztok 1 -(2-(5-f luór-1 H-indol-3-y I)-1,2-dioxoetyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1 Hindol-4-yl)piperazínu (1,8 g, pripravený z 2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetylchloridu a 1-(6-metoxykarbonyl-1H-indol-4-yl)piperazínu spôsobom opísaným v Príklade 2) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridával po kvapkách do suspenzie hydridu hlinitolítneho (1,7 g) v tetrahydrofuráne (125 ml) pri teplote miestnosti; po ·· ····

-36ukončení pridávania sa reakčná zmes zahriala a udržiavala 4 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladila na 5 °C a postupne sa pridala voda (3,4 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného ((1,7 ml) a voda (8,5 ml). Filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získala olejovitá lázka, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: octan etylnatý/metanol/trietylamín 85:10:5). Získala sa tak v nadpise uvedená zlúčenina (0,9 g), ktorá sa rekryštalizovala z prostredia diizopropyléteru.

Teplota topenia produktu bola 198 až 200 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,60 až 2,80 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 3,15 (s, 4H); 4,45 až 4,55 (m, 2H); 4,90 až 5,00 (m, 1H); 6,30 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H);

7,20 (s, 1 H); 7,25 až 7,35 (m, 3H); 10,85 (s, 1 H); 10,95 (s, 1 H).

Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

3b. 1 -(2-(6-Chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 H-indol-4-yl)piperazín Teplota topenia produktu bola 194 až 196 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,60 až 2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,1 až 3,20 (m, 4H); 4,95 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,95 až 7,05 (m, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (d, 1H);

7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 2H).

3c. 1 -(2-(5-Bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 H-indol-4-yl)piperazín Teplota topenia produktu bola 163 až 165 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,65 (t, 2H); 2,70 (s, 4H); 2,90 (t, 2H); 3,15 (s, 4H); 4,50 (d, 2H); 4,95 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 10,90 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).

Príklad 4

4a. 1-(3-(6-Fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-propyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperazin, fumarát

Roztok 3-(3-bróm-1-propyl)-6-fluór-1,2-benzizoxazolu (1,1 g), 1 -(1 H-indol-4yl)piperazínu (1,0 g), uhličitanu draselného (1,9 g) a jodidu draselného (50 mg) v 4·· ····

-37metyl-2-pentanóne (100 ml) sa 16 hodín varil pod spätným chladičom. Filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získala olejovitá látka, ktorá sa čistila rýchlou chromatografiou (elučné činidlo: heptán/octan etylnatý/trietylamín 75:20:5), čím sa získal olejovitý produkt (1,0 g), ktorý sa kryštalizoval vo forme fumarátu v nadpise uvedenej zlúúčeniny z prostredia acetónu pridaním kyseliny fumárovej.

Teplota topenia produktu bola 187 až 189 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,00 (qv, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,60 až 2,80 (m, 4H); 3,05 (t, 2H); 3,05 až 3,20 (m, 4H); 6,40 (s, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,90 až 7,05 (m, 2H); 7,20 až 7,35 (m, 2H); 7,70 (dd, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 11,00 (s, 1 H).

MS m/z (%): 379 (MH+, 10%), 178 (100%), 159 (24%).

Obdobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

4f. 1-(2-(1H-lndol-3-yl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1H-indol-4-yl)piperazín, oxalát Teplota topenia produktu bola 213 až 216 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,10 (t, 2H); 3,20 až 3,60 (m, 10H); 3,80 (s, 3H); 6,55 (s, 1H); 6,90 až 7,10 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,90 (s, 1H); 11,55 (s, 1H).

4g. 1 -(2-(6-Chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1 H-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 228 až 230 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,10 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,45 (s, 8H); 3,85 (s, 3H); 6,55 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (d, 1H);

7,85 (s, 1H); 11,15 (s, 1 H); 11,65 (s, 1H).

4h. 1 -(2-(5-Fluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1 H-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 227 až 228 °C.

-38¹H NMR (DMSO-de): δ 3,05 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,25 až 3,35 (m, 4H); 3,35 až 3,45 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 6,55 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,55 (td, 1H); 7,50 až

7,65 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,55 (s, 1H).

4I. 1-(5-Fluór-3-benzofuranylmetyl)-4-(1 /-/-indol-4-yl)piperazín, dihydrochlorid Teplota topenia produktu bola 238 až 240 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,20 až 3,50 (m, 4H); 3,60 (d, 2H); 3,75 (d, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,25 až 7,30 (m, 1 H); 7,70 (dd, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 8,40 (s, 1 H); 11,22 (s, 1 H); 11,65 (b, 1 H).

MS m/z (%): 350 (MH+, 7%), 201 (34%), 159 (100%), 149 (20%).

4m. 1-(3-Kyano-1H-indol-4-yl)-4-(2-(1H-indol-4-yl)etyl)piperazín, fumarát

Teplota topenia produktu bola > 250 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 až 3,00 (m, 8H); 3,10 (s, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 6,95 až 7,10 (m, 2H); 7,15 až 7,20 (m, 3H); 7,35 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 10,80 (s, 1H); 12,20 (s, 1H).

MS m/z (%): 370 (MH+, 9%), 239 (100%), 227 (25%), 224 (27%), 144 (65%).

4n. 1 -(3-Kyano-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-3-benzofuranyl)etyl)piperazín, hemifumarát

Teplota topenia produktu bola 235 až 237 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2.60 až 2,95 (m, 8H); 3,10 (s, 4H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 3H); 7,45 až 7,60 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 12,15 (s, 1H).

MS m/z (%): 389 (MH+, 8%), 239 (100%), 224 (38%), 208 (14%), 163 (15%).

4o. 1 -(2-(6-Chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(3-kyano-1 H-indol-4-yl)piperazín, hemifumarát Teplota topenia produktu bola 234 až 236 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,70 (t, 2H); 2,80 (b, 4H); 2,90 (t, 2H); 3,10 (b, 4H); 6,60 (d, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15 až 7,20 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 10,90 (s, 1H); 12,10 (s, 1H).

·· ···· ··

-39MS m/z (%): 404 (MH+, 8%), 239 (100%), 227 (18%), 224 (30%), 178 (25%).

4p. 1-(2-(3-Benzofuranyl)etyl)-4-(3-kyano-1H-indol-4-yl)piperazin, seskvioxalát Teplota topenia produktu bola 221 až 223 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,10 (t, 2H); 3,20 až 3,45 (m, 10H); 6,80 (d, 1H); 7,15 až

7,40 (m, 4H); 7,60 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 12,30 (s, 1H). MS m/z (%): 371 (MH+, 20%), 239 (63%), 145 (100%).

4q. 1-(1 H-lndol-4-yl)-4-(2-(5-metyl-3-benzofuranyl)etyl)-piperazín, hydrochlorid Teplota topenia produktu bola 258 až 260 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,40 (s, 3H); 3,15 až 3,55 (m, 8H); 3,65 až 3,80 (m, 4H);

6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 11,20 (s, 1H).

MS m/z (%): 360 (MH+, 10%), 214 (97%), 143 (100%).

4r. 1-(1/-/-lndol-4-yl)-4-(2-(4-metyl-3-benzofuranyl)etyl)-piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 204 až 206 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,05 (s, 3H); 3,30 až 3,50 (m, 12H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,95 až 7,05 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 360 (MH+, 23%), 214 (81%), 199 (100%).

4s. 1-(3-(5-F^ľluór-3-benzofuranyl)-1-propyl)-4-(1H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, fumarát

Teplota topenia produktu bola 183 až 185 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 1,70 až 2,00 (m, 2H); 2,40 až 2,90 (m, 8H); 3,20 až 3,35 (m, 2H); 6,00 až 6,10 (m, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (dt, 1H); 7,25 až 7,40 (m, 2H); 7,50 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 375 (MH+, 90%), 206 (100%), 149 (90%).

-404t. 1-(2-(5-Chlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1/7-indol-4-yl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 200 až 202 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 3,10 (t, 2H); 3,30 až 3,50 (m, 10H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 380 (MH+, 50%), 214 (100%), 143 (80%).

4u. 1-(1 H-lndol-4-yl)-4-(2-(6-metyl-3-benzofuranyl)etyl)piperazín, oxalát

Teplota topenia produktu bola 190 až 192 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,10 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,25 až 3,50 (m, 10H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,65 (d, 1H);

7,80 (s, 1H); 11,15 (s, 1H).

MS m/z (%): 360 (MH+, 14%), 214 (44%), 143 (100%).

4v. 1 -(2-(7-Chlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín, hemioxalát Teplota topenia produktu bola 216 až 218 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,85 až 3,15 (m, 8H); 3,15 až 3,40 (m, 4H); 6,40 (d, 1H);

6,50 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,00 (s, 1 H); 11,05 (s, 1H).

MS m/z (%): 380 (MH+, 13%), 199 (30%), 143 (100%).

4x. 1-(2-(4-Chlór-1/7-indol-3-yl)etyl)-4-(3-kyano-1H-indol-4-yl)piperazín, hemifumarát Teplota topenia produktu bola >250 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 2,65 až 3,00 (m, 6H); 3,00 až 3,30 (m, 6H); 6,60 (s, 1 H);

6,75 (dd, 1H); 6,90 až 7,10 (m, 2H); 7,10 až 7,25 (m, 2H); 7,25 až 7,40 (m, 2H);

8,20 (d, 1H); 11,20 (s, 1H); 12,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 404 (MH+, 14%), 224 (15%), 184 (18%), 143 (100%).

Príklad 5

5a. 1-(2-(6-Chlór-1 /-/-indol-3-yl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperidín ·· ·· • · · · • · ·· • · · • · · ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·

Pripravil sa roztok zlúčeniny z Príkladu 2o (0,5 g) v ľadovej kyseline octovej. Pridal sa platinový katalyzátor (10% na uhlí, 10 mg) a zmes sa v Parrovej aparatúre hydrogenovala 16 hodín pod tlakom 0,3 MPa vodíka. Filtráciou a odstránením rozpúšťadla sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme kryštalickej látky (0,4 9)· Teplota topenia produktu bola 205 až 206 °C.

¹H NMR (DMSO-de): δ 1,75 až 1,90 (m, 4H); 2,10 až 2,20 (m, 2H); 2,60 až 2,70 (m, 2H); 2,85 až 2,95 (m, 3H); 3,15 (d, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,80 až 6,90 (m, 2H); 6,95 až

7,10 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).

MS m/z (%): 378 (MH+, 18%), 178 (100%), 143 (47%).

Farmakologické skúšky

Afinita zlúčenín podľa tohto vynálezu k 5-HT_1A receptorom sa stanovovala meraním inhibície väzby rádioaktívneho liganda na 5-HTi_A receptory ďalej opísaným spôsobom.

Inhibícia ³H-5-CT väzby na humánne 5-HT_1A receptory

Týmto spôsobom sa stanovuje inhibícia vplyvom liečiv in vitro·, hodnotí sa podľa väzby 5-HTi_A agonistu ³H-5-karboxamidotryptamínu (v ďalšom texte ³H-5-CT) na klonované ľudské 5-HTi_A receptory, stabilne exprimované v transfektovaných HeLa bunkách (HA7) (Fargin a., a ďalší, J. Biol. Chem. 264. 14848 (1989)). Skúška sa uskutočňovala spôsobom upraveným Harringtonom (Harrington M. A. a ďalší, J. Pharmacol. Ther. 268, 1098 (1994)). Ľudské 5-HTi_A receptory (40 pg bunkového homogenátu) sa 15 minút inkubovali pri 37 °C v 50 mM Tris tlmivého roztoku pri pH

7,7 v prítomnosti ³H-5-CT. Nešpecifické väzby sa stanovili zahrnutím 10 μΜ metergolínu. Reakcia sa ukočila rýchlou filtráciou filtrom Unifilter GF/B na zariadení Tomtec Celí Harvester. Filtre sa vyhodnocovali zariadením Packard Top Counter. Získané výsledky sa uvádzajú v Tabuľke 1.

9· ···· ·· •· •· • ·· •· ··

Tabuľka 1

Zlúčenina čislo	Inhibícia JH-5-CT väzby, IC50 (nM)	Zlúčenina číslo	Inhibícia 3H-5-CT väzby, IC50 (nM)
1a	10	3b	120
1b	210	3c	1 000
1c	12	4a	9,8
1d	2,5	4f	1 200
1e	6,9	4g	350
1f	9,8	4h	3 100
ig	13	4I	330
1h	11	4m	3,2
1j	3,4	4n	5,7
1k	22	4o	2,9
11	22	4p	4,3
2a	2,5	4q	21
2b	3,4	4r	10
2c	11	4s	16
2e	27	4t	9,4
2g	2,8	4u	7,0
2h	11	4v	4,3
2i	5,4	4x	5,4
2t	230	5a	14
2u	310
3a	910	Pindolol *	100

Ροζη.: * referenčná zlúčenina

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa hodnotili tiež podľa ich účinku na reabsorpciu serotoninu nasledujúcim skúšobným postupom:

Inhibícia príjmu ³H-5-CT do mozgových synaptozómov potkana

-43·· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· ··· ··· · · · • ·· · · · · ··· · · ···· · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· · · · · ·

Týmto spôsobom sa stanovuje in vitro schopnosť liečiva inhibovať akumuláciu ³H-5-CT do mozgových synaptozómov. Skúška sa uskutočnila postupom podľa Hyttela (Hyttel J., Psychopharmacology 60,13 (1978)).

Tabuľka 2

Zlúčenina číslo	Inhibícia serotonínovej reabsorpcie IC50 (nM)	Zlúčenina číslo	Inhibícia serotonínovej reabsorpcie IC50 (nM)
1a	31	3b	33
1b	290	3c	46
1c	57	4a	360
1d	31	4f	14
1e	4,4	4g	23
1f	8,2	4h	71
ig	12	4I	950
1h	6,8	4m	3,0
1j	nestanovené	4n	65
1k	360	4o	19
11	150	4p	22
2a	nestanovené	4q	34
2b	21	4r	12
2c	6,9	4s	24
2e	2,3	4t	99
2g	22	4u	93
2h	2,5	4v	4,4
2i	5,9	4x	nestanovené
2t	39	5a	19
2u	20
3a	17	Paroxetín *	0,29

Pozn.: * referenčná zlúčenina ·· ···· ···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· ·· · • ··· • ·· • ·· • ·· ·····

5-HT-ia antagonistická aktivita niektorých zlúčenín podľa tohto vynálezu sa určovala in vitro na klonovaných 5-HTia receptoroch, stabilne exprimovaných v transfektovaných HeLa bunkách (HA7). Pri tejto skúške sa antagonistické aktivity 5HTia stanovujú meraním schopnosti zlúčenín antagonizovať 5-HT indukovanú inhibíciu cAMP akumulácie, vyvolanej forskolínom. Postupovalo sa upraveným spôsobom podľa Pauwelsa (Pauwels P. J., a ďalší Biochem.Pharmacol. 45, 375 (1993)).

Niektoré z uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu sa skúšali tiež na účinky in vivo na 5-HT_1A receptory postupom, ktorý opísal Sánchez (Sánchez C. a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 315 245 (1996)). V tejto skúške sa antagonistické účinky skúšaných zlúčenín stanovujú meraním schopnosti týchto zlúčenín inhibovať 5MeO-DMT vyvolaný 5-HT syndróm.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú svojou schopnosťou pôsobiť ako inhibítory serotonínovej reabsorpcie a svojím antagonistickým účinkom na 5HTia receptory. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa preto považujú za vhodné na liečbu chorôb a porúch reagujúcich na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie a reagujúcich na antagonistickú aktivitu k 5-HTia receptorom. Choroby reagujúce na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie sú v odbore dobre známe a zahŕňajú afektívne poruchy ako je depresia, psychóza, anxiózne stavy vrátane všeobecného anxiózneho syndrómu a stavu paniky a obsedantnej kompulzívnej poruchy a ďalšie.

Už bolo objasnené, že antagonistická aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu k

5-HTia receptorom sa považuje za protiúčinok mechanizmu negatívnej spätnej väzby, vyvolaného inhibíciou serotonínovej reabsorpcie. Antagonistický účinok k 5HT_1A receptorom sa tak pokladá za účinok, zlepšujúci inhibičnú aktivitu zlúčenín podľa tohto vynálezu na serotonínovú reabsorpciu.

Zlúčeniny, ako sa tu nárokujú sa preto považujú ako mimoriadne vhodné ako liečiva s rýchlym nástupom účinku na liečbu depresie. Uvedené zlúčeniny môžu byť užitočné aj na liečbu depresií, ktoré nereagujú na doteraz dostupné SSRI.

Farmaceutické prostriedky

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežným spôsobmi, ktoré sú známe v odbore. Napríklad, tablety možno pripraviť zmiešaním

-45·· e· ·· ···· ·· ···· · · · · · · ···· · · · ·· účinnej látky s bežnými prísadami a/alebo pomocnými látkami a zo zmesi následne lisovať tablety na bežných tabletovacích lisoch. Príklady prísad alebo pomocných látok zahŕňajú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Ďalej možno použiť ktorúkoľvek prísadu alebo pomocnú látku, ktorá sa na daný účel doteraz zvyčajne používa ako sú farbivá, príchute a vonné látky, konzervačné látky a ďalšie, za predpokladu, že sú kompatibilné s účinnými látkami.

Roztoky na injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a možných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením objemu roztoku na vyžadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo liekoviek. Možno použiť akékoľvek ďalšie pomocné látky, ktoré sa zvyčajne v odbore používajú ako sú látky na úpravu osmotického tlaku, konzervačné látky, antioxidanty a ďalšie.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú také prípravky, ktoré boli vyrobené v zhode s týmto vynálezom a môžu sa podávať ktorýmkoľvek z vhodných spôsobov, napríklad perorálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov a v ďalších formách, alebo parenterálne vo forme injekčných roztokov. Na prípravu uvedených farmaceutických prípravkov možno použiť ktorýkoľvek v odbore známy spôsob a akékoľvek prípustné nosiče, riedidlá, pomocné látky a/alebo ďalšie prísady, bežne používané v odbore.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vhodne podávajú v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúcej uvedené zlúčeniny v množstve od približne 0,01 do 100 mg. Celková denná dávka je zvyčajne v rozmedzí od približne 0,05 do 500 mg a najvýhodnejšie približne 0,1 až 50 mg účinnej látky podľa tohto vynálezu.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolinové deriváty všeobecného vzorca I

   A (l) v ktorom

   W je N, C, CH alebo COH a prerušované čiary znázorňujú voliteľné väzby, a v ktorom

   A je skupina všeobecného vzorca IIA (IIA) v ktorom X je CR^1A, CHR^1A, N, NR^1B, O, alebo S, kde R^1A je rovnako určené ako ďalej pre R³ až R⁹ a kde R^1B je rovnako určené ako ďalej pre R¹⁰;

   Y je CR^2A, CHR^2a, N, NR^2B, O, alebo S, kde R^2A je rovnako určené ako ďalej pre R³ až R⁹ a kde R^1B je rovnako určené ako ďalej pre R¹⁰; a prerušované čiary naznačujú voliteľné väzby;

   za predpokladu, že X a Y nie sú obidva O alebo S;

   A je skupina všeobecného vzorca IIB

   -47·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ···· ··· · · • · · ··· · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···

   R³ v ktorom X je CR^1A, CHR^1A, N, NR^1B, O, alebo S, kde R^1A je rovnako určené ako ďalej pre R³ až R⁹ a kde R^1B je rovnako určené ako ďalej pre R¹⁰;

   Uje C, CH, alebo N; a prerušované čiary naznačujú voliteľné väzby; alebo

   A je skupina všeobecného vzorca IIC až R⁹ a kde R^1B je rovnako určené ako ďalej pre R¹⁰; a prerušované čiary naznačujú voliteľné väzby;

   n je 0, 1,2, 3, 4, alebo 5 a m je 0, 1,2, 3, 4, alebo 5;

   Zje CH₂, O, S, CO, SO, alebo SO₂, za predpokladu, keď n je 0, potom Z je CH₂;

   R³ až R⁹ a R¹¹ až R¹² sú nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén, kyano, nitro, Ci _{až 6}-alk(en/in)yl, Ci _až6-alkoxy, Ci _až6-alkyltio, hydroxy, hydroxy-Ci _až β-alkyl, Ci _až 6-alkoxykarbonyl, C₃ až e-cykloalk(en)yl, C_{3 až} scykloalk(en)yl-Ci až 6-alk(en/in)yl, Ci až 6-alkylkarbonyl, fenylakarbonyl, halogénom substituovaný fenylkarbonyl, trifluórmetyl, trifluórmetylsulfonyloxy, Ci až 6-alkyl-48·· ·· • · · · • ·· · • · · · · ·· ·· sulfonyl, aryl a heteroaryl, a/alebo dve susediace skupiny zo skupín R³ až R⁹ môžu spolu vytvárať skupinu metyléndioxy, a/alebo dve susediace skupiny zo skupín R⁷ až R⁹ môžu spolu vytvárať cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými metylovými skupinami, a/alebo jeden zo substituentov R³ až R⁶ môže voliteľne byť skupina -NR¹³R¹⁴, v ktorej R¹³ je rovnako určené ako ďalej uvedené R¹⁰ a R¹⁴ je vodík, Ci _až6-alk(en/in)yl, C₃ až e-cykloalk(en)yl, C₃ až e-cykloalk(en)yl-Ci _{ai 6}-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci _{až 6}-alkyl, alebo heteroaryl-Ci _{až 6}-alkyl;

   vodík, Ci až₆-alk(en/in)yl, C_3až8-cykloalk(en)yl, C_3až8-cykloalk(en)yl-Ci _až6-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci až 6-alkyl, heteroaryl-Ci až 6-alkyl, acyl, tioacyl, Ci _až6-alkylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl, arylsulfonyl, alebo heteroarylsulfonyl;

   R¹⁵VCO, kde V je O alebo S a R¹⁵ je Ci _až6-alk(en/in)yl, C_3až8-cykloalk(en)yl, C_3až8cykloalk(en)yl-Ci _at 6-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, alebo skupina R¹⁶R¹⁷NCO- alebo skupina R¹⁶R¹⁷NCS-, kde R¹⁶ a R¹⁷ sú nezávisle jeden od druhej vybraný zo skupín vodík, Ci _až6-alk(en/in)yl, C_{3 a}ž e-cykloalk(en)yl, C_3až8cykloalk(en)yl-Ci _at ₆-alk(en/in)yl, aryl, heteroaryl, alebo R⁶ a R¹⁷ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané vytvárajú pyrolidinylovú, piperidinylovú, morofolínovú alebo perhydroazepinovú skupinu;

   alebo ich adičné soli s kyselinou.
2. 2. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca lla (IIA) v ktorom X, Y, R³ až R⁶ a prerušované čiary sú určené v nároku 1.

   R'
3. 3. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa
4. 4. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nároku 3, kde A je skupina všeobecného vzorca

   -50·· ·· ······ ·· · • · · · ·· · ···· ···· · · · ··· • ·· ··· · · · · · · • · · · 9 · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· v ktorých R³ až R⁶ a prerušované čiary sú určené v nároku 3.
5. 5. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca II v ktorom R⁷ až R¹², W, A, Z, n, m a prerušované čiary sú určené v nároku 1.
6. 6. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nárokov 1 až 5, kde Z je CH2 a n+m je 0,1, 2, 3, 4, 5, alebo 6.
7. 7. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nárokov 1 až 6, kde W je N.
8. 8. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca II v ktorom R⁷ až R¹², W, Z, n, m a prerušované čiary sú určené v nároku 1 a A je skupina všeobecného vzorca lla

   -51 ·· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· ···· · · · · · · • ·· ··· · · · · · · ···· · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· v ktorom X, Y, R² až R⁶ a prerušované čiary sú určené v nároku 1.
9. 9. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nároku 8, kde A je skupina všeobecného vzorca v ktorom R³ až R⁶ a prerušované čiary sú určené v nároku 8.
10. 10. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolinové deriváty podľa nároku 9, kde A je skupina všeobecného vzorca

    R³

    R³ alebo v ktorom R³ až R⁶ a prerušované čiary sú určené v nároku 9.
11. 11. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolinové deriváty podľa nárokov 1 až 10, kde Z je CH2, a n+m je 0, 1, 2, 3, 4, 5, alebo 6 a R³ až R⁹ a R¹¹ až R¹² sú vodík, halogén, kyano, nitro, C1 _až 6-alkyl, C1 _až 6-alkoxy, hydroxy, hydroxy-Ci až 6-alkyl, C1 _až6-alkoxykarbonyl a trifluórmetyl; a R¹⁰ je vodík.
12. 12. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolinové deriváty podľa nároku 8 až 11, kde W je N.
13. 13. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolinové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 1-(2-(3-benzofuranyl)etyl )-4-( 1 /7-indol-4-yl)piperazín, 1-(3-benzofuranylmetyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín, 1-(2-(5-fluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(4-(5-fluór-3-benzofuranyl)-1 -butyl )-4-( 1 /-/-indol-4-y I )pi perazí n,

    1 -(2-( 1 /-/-indol-3-y I )etyl )-4-( 1 /7-i ndol-4-yl )piperazí n,

    1 -(3-(1 /7-indol-3-yl)propyl)-4-(1 /7-indol-4-yl)piperazín, ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · ··· ···· ··· ·· • ·· · · · · ··· ·

    -531-(4-(1 H-indol-3-yl)-1-butyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(3-(5-fluór-3-benzofuranyl)-1 -propyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(2-metyl-4,5,6,7-tetrafluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(3-indazolyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(6-chlór-3-indazolyl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(7-kyano-1 A7-i ndol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(4-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(5-fluór~ 1 /-/-i ndol-3-y I )etyl )-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

    1-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, 1-(2-(7-bróm-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(1 -alyl-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

    1-(1-alyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

    1-(1-benzyl-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)piperazin,

    1-(1-benzyl-1 /7-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-1 /7-indol-3-yl)etyl)piperazín,

    1-(1-benzyl-1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-bróm-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

    1-(2-(6-chlór-1 /-/-indol-3-yl)etyl)-4-(1-propargyl-1 /-/-indol-4-yl)piperazin,

    1-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1-propargyl-1/-/-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(5-fl uór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 -propargyl-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(5-bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 -propargyl-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(1 -benzyl-1 H-indol-4-yl)-4-(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)piperazín, l-íž-ÍS-bróm-IH-indol-S-ylJetylH-ÍIH-indol-S-yOpiperazín,

    1 -(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1 H-indol-5-yl)piperazín,

    1 -(2-(5-fl uór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 /-/-indol-3-yl )etyl )-4-(6-hyd roxymety I-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-bróm-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-hydroxymetyl-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(3-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)1-propyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1 /7-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1 /-/-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(5-fluór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(6-metoxykarbonyl-1/-/-indol-4-yl)piperazín, 1-(5-fluór-3-benzofuranyl)metyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    -54···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· ·· ····

    1 -(3-kyano-1 H-indol-4-yl )-4-(1 H-indol-3-yl)piperazín,

    1-(3-kyano-1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-fluór-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)-4-(3-kyano-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(3-benzofuranyl)etyl)-4-(3-kyano-1/-/-indol-4-yl)piperazín,

    1-(1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-metyl-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

    1-(1H-indol-4-yl)-4-(2-(4-metyl-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

    1-(3-(5-fluór-3-benzofuranyl)1-propyl)-4-(1H-indol-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,

    1-(2-(5-chlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(1H-indol-4-yl)-4-(2-(6-metyl-3-benzofuranyl)etyl)piperazín,

    1-(2-(7-chlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(4-ch lór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(3-kyano-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(1/-/-indol-4-yl)piperidín,

    1 -(2-(5-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-4-yl )piperazín,

    1 -(2-(7-bróm-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-trifl u órmety I-1 H-indol-3-yl)etyl )-4-(1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(1H-indol-4-yl)-4-(2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

    1-(1/7-indol-4-yl)-4-(2-(6-metyl-1/-/-indol-3-yl)etyl)piperazín,

    1-(1H-indol-4-yl)-4-(2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)etyl)piperazín,

    1-(2-(4,5-dichlór-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(5-bróm-3-benzofuranyl)etyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(4-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indol-4-yl)piperidín,

    4-(1 H-indol-4-yl)-1 -(2-(5-metyl-1 H-indol-3-yl)etyl)piperidín,

    4-(1H-indol-4-yl)-1-(2-(1/-/-indol-3-yl)etyl)piperidín,

    1-(1/-/-indol-4-yl)-4-(3-(4-metyl-3-benzofuranyl)-1-propyl)piperazín,

    4-(1/-/-indol-4-yl)-1-(3-(4-metyl-3-benzofuranyl)-1-propyl)piperidín,

    1-(3-(4-chlór-3-benzofuranyl)-1-propyl)-4-(1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl)etyl)-4-(6-chlór-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(6-chlór-1/7-indol-3-yl)etyl)-4-(6-fluór-1H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-(6-kyano-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 /-/-indol-3-yl )etyl )-4-(7-chlór-1 H-indol-4-yl)piperazín,

    1-(2-(6-chlór-1/~/-indol-3-yl)etyl)-4-(7-kyano-1/-/-indol-4-yl)piperazin,

    -55·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · ···· ··· · · • ·· ··· · · · · ·

    1-(2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl)-4-(2-kyano-1/-/-indol-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chló r-1 H-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 H-indolín-4-yl)piperazín,

    1 -(2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl)-4-( 1 H-indol-6-yl)piperazín, a

    1 -(2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl )etyl )-4-( 1 /7-indol-7-yl )piperazí n, alebo ich adičné soli s kyselinami.
14. 14. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 až 13, alebo jej farmaceutický prípustnú adičnú soľ s kyselinou a najmenej jeden farmaceutický prípustný nosič alebo riedidlo.
15. 15. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nárokov 1 až 13 alebo ich farmaceutický prípustné adičné soli s kyselinou, na použitie na liečenie poruchy alebo choroby živočícha, vrátane človeka, ktorý reaguje na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie a na antagonizmus 5-HTia receptorov.
16. 16. Substituované 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolové alebo indolínové deriváty podľa nárokov 1 až 13 alebo ich farmaceutický prípustné adičné soli s kyselinou, na použitie na liečenie afektívnych porúch ako je depresia, psychóza, anxiózne stavy vrátane všeobecného anxiózneho syndrómu a stavu paniky a obsedantnej kompulzívnej poruchy živočícha, vrátane človeka.
17. 17. Použitie substituovaných 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolových alebo indolínových derivátov podľa nárokov 1 až 13 alebo ich farmaceutický prípustných adičných solí s kyselinou na prípravu lieku na liečbu poruchy alebo choroby reagujúcej na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie a antagonizmus 5-HTia receptorov.

    16. Použitie substituovaných 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolových alebo indolínových derivátov podľa nárokov 1 až 13 alebo ich farmaceutický prípustných adičných solí s kyselinou na prípravu lieku na liečenie afektívnych porúch ako je depresia, psychóza, anxiózne stavy vrátane všeobecného anxiózneho syndrómu a stavu paniky a obsedantnej kompulzívnej poruchy.