EA004248B1 - Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение - Google Patents

Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение Download PDF

Info

Publication number
EA004248B1
EA004248B1 EA200100056A EA200100056A EA004248B1 EA 004248 B1 EA004248 B1 EA 004248B1 EA 200100056 A EA200100056 A EA 200100056A EA 200100056 A EA200100056 A EA 200100056A EA 004248 B1 EA004248 B1 EA 004248B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indol
piperazine
ethyl
chloro
benzofuranyl
Prior art date
Application number
EA200100056A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100056A1 (ru
Inventor
Эйнер Кнуд Мольтсен
Иван Миккельсен
Христиан Крог-Енсен
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/DK1999/000326 external-priority patent/WO1999067237A1/en
Publication of EA200100056A1 publication Critical patent/EA200100056A1/ru
Publication of EA004248B1 publication Critical patent/EA004248B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола или индолина формулы (I)где А представляет собой группу формулы (IIA), (IIB), (IIC), где X, U, Y, R-R, Z, W, n и m принимают значения, определенные выше, которые являются активными ингибиторами повторного поглощения серотонина и обладают антагонистической активностью в отношении 5-HTрецепторов.

Description

Данное изобретение относится к новым производным 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, которые являются мощными ингибиторами повторного поглощения серотонина, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению для лечения расстройств или заболеваний, чувствительных к ингибированию повторного поглощения серотонина. Соединения данного изобретения обладают также антагонистической активностью в отношении 5-ΗΤια рецепторов и, как полагают, особенно полезны для лечения депрессии.
Предпосылки создания изобретения
Селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (или 5-НТ) (88ΚΙ), такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и ситалопрам представляют собой важную стадию на пути решения проблемы лечения депрессии, поскольку они обладают меньшим количеством и менее серьезными побочными эффектами по сравнению с антидепрессантами первого поколения (трициклическими соединениями и неселективными ингибиторами МАО). Побочные эффекты, связанные с применением антидепрессантов первого поколения, являются такими, что некоторые пациенты вынуждены отказываться от лечения.
Серьезным недостатком, которым страдают 88ΚΙ и все другие антидепрессанты, доступные в настоящее время, является то, что для получения терапевтического действия требуется лечение в течение нескольких недель. Позднее начало действия является значительной проблемой, особенно при лечении пациентов с тяжелой депрессией и наклонностью к совершению самоубийства. Кроме того, один из трех пациентов является нечувствительным к 88 ΚΙ.
Электрофизиологические опыты на крысах показали, что резкое введение 88ΚΙ снижает выпуск 5-НТ нейронов в ядре спинного мозга грызуна, в то время как отсроченное лечение с помощью 88ΚΙ приводит к нормализации выпускающей активности 5-НТ нейронов (АгЪогеНиз Ь. е! а1., Хаипуп-8сйт1ейеЪег§'8 Агсй. Рйагтасо1. 1995, 352, 157; Оаг!§1йе 8.Е. е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 1995, 125, 1064; Сйари! Υ. е! а1., Хаипуп-8сЬт1ейеЪег§'§ Агсй. Рйагтасо1. 1986, 33, 342).
Кроме того, было показано, что восстановление активности впуска 5-НТ нейронов связано с потерей чувствительности соматодендритных 5-ΗΤιΑ ауторецепторов (Бе Рои1 Е. е! а1., Хаипуп-8сЬт1ейеЪег§'§ Агсй. Рйагтасо1. 1995, 352, 141; Ιιινετιιίζζί К. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 1994, 260, 243).
Таким образом, было высказано предположение, что одновременное введение 88ΚΙ и агента, вызывающего быструю потерю чувствительности или ингибирование 5-НТ1А рецептора, медиированное механизмом возврата действия, должно приводить к быстрому началу антидепрессивного эффекта (Атйдаз Е. е! а1., Тгепйз №иго§с1. 1996, 19, 378; Эе Угу 1., е! а1., Эгид \е\\8 Регзрес. 1996, 9, 270).
Эффект комбинированного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина и антагониста 5-ΗΤίΑ рецептора было оценено в нескольких исследованиях (Ιηηΐδ К.В. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1., 1987, 143, р. 195-204 апй Оаг!§1йе 8.Е., Вг. 1. Рйагтасо1. 1995, 115, р. 1064-1070, Вйег Р. е! а1., Тгепйз Рйагтасо1. 8ск 1994, 15, 220). В этих исследованиях было установлено, что антагонисты 5-ΗΤίΑ рецепторов ингибируют снижение выпуска, вызываемое резким введением ингибиторов повторного поглощения серотонина.
Кроме того, комбинированное лечение пиндололом (хорошо известный антагонист 5ΗΤιΑ рецептора и β-адренорецептора) в сочетании с 88ΚΙ было изучено в клинических испытаниях. Заметное улучшение настроения пациентов было отмечено в течение одной недели. Кроме того, комбинированное введение пиндолола и 88ΚΙ показало хорошее действие на пациентов, нечувствительных к лечению доступными в настоящее время антидепрессантами (Атйдаз Е. е! а1., Агсй. Оеп РзусЫаПу, 1994, 51, р. 248-251 и Вйег Р. е! а1., 1. С1т. Рзусйорйагтасо1., 1995, 15, р. 217-222).
Было подано несколько заявок на патент, относящихся к комбинированному применению 5-ΗΤιΑ антагониста и ингибитора повторного поглощения серотонина для лечения депрессии (см. ЕР-А2-687472 и ЕР-А2-714663).
В заявке ЭЕ № 4414113 описаны некоторые 4-(индол-3 -ил)-1 -(индол-3-илалкилен)пиперидины общей формулы
где п равно 2-6, а другие заместители принимают значения, определенные в заявке. Заявленные соединения обладают серотониновой антагонистической и агонистической активностями и оказывают действие на аккумулирование [)ОРА в полосатом теле и аккумулирование 5НТР в N. Карйе. Биологические данные не приведены.
В \\Ό патентной публикации № 94/21626 описаны соединения общей формулы
где К2 представляет собой гетероарил, а другие заместители принимают значения, указанные в заявке. В этой заявке особо упоминается соединение, в котором К2 представляет собой 5индиолил и которое структурно близко к соеди3 нениям данного изобретения. Данные не приведены. Указано только, что соединения имеют значения Κι величин менее 1,5 мкМ в тесте на замещение 3Н спиперона из подтипов рецептора Ό4 допамина человека в клональных клеточных линиях. Патентные публикации Ж.) № 94/21627 и № 94/21630 относятся к подобным соединениям, обладающим сродством к рецепторам допамина Ό4 человека.
Ж.) патентная публикация № 95/33721 относится к 1-(инданметил, дигидробензофуранилметил, дигидробензотиофенилметил)пиперидину, тетрагидропиридину или производным пиперазина общей формулы
где один из Х и Υ представляет собой СН2, а другой выбран из группы, включающей СН2, О или 8, Аг представляет собой арил или гетероарил, например, 1-, 2- или 3-индолил, а другие заместители принимают значения, определенные в заявке. Соединения взаимодействуют с центральными 5-НТ рецепторами, в частности с 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторами. Указывается, что некоторые из соединений обладают ингибирующим 5-НТ повторное поглощение действием.
Предмет изобретения
Предметом данного изобретения являются соединения, обладающие значительной ингибирующей активностью повторного поглощения серотонина, а также антагонистическими свойствами в отношении 5-НТ1А рецепторов. Такие соединения могут быть полезными в качестве лекарственных средств с быстрым началом действия для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия.
Еще одним предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая эти соединения в качестве активных ингредиентов.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к следующим объектам, отдельно или в сочетании:
Производное 4-, 5-, 6- или 7-замещенного индола или индолина формулы (I)
я?
где Х представляет собой СК1А, СНК1А, Ν, ΝΚ1Β, О или 8,
К1А принимает значения, определенные ниже для К3-К9, и
Κ1Β принимает значения, определенные ниже для К10;
Υ представляет собой СК2А, СНК2А, Ν, ΝΚ2Β, О или 8, где
К2А принимает значения, определенные ниже для К3-К9, и
К2В принимает значения, определенные ниже для К10, и пунктирные линии обозначают необязательные связи;
при условии, что Х и Υ одновременно не являются О или 8;
А представляет собой группу формулы г?
где Х представляет собой СК1А, СНК1А, Ν, ΝΚ1Β, О или 8,
К1А принимает значения, определенные ниже для К3-К9, и
К1В принимает значения, определенные ниже для К10;
и представляет собой С, СН или Ν и пунктирные линии обозначают необязательные связи;
А представляет собой группу формулы
А3
где и представляет собой С, СН или Ν;
Υ представляет собой СК2А, СНК2А, Ν, ΝΚ2Β, О или 8, где
К2А принимает значения, определенные ниже для К3-К9, и
Κ2Β принимает значения, определенные ниже для К10;
пунктирные линии обозначают необяза
А представляет собой группу формулы тельные связи;
η равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и т равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Ζ представляет собой СН2, О, 8, СО, 8О или 8О2, при условии, что если η равно 0, то Ζ представляет собой СН2;
К3-К9 и К11-К12 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, где представляет собой Ν, С, СН или СОН и пунктирные линии обозначают необязательные связи, и
С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксильной группы, гидрокси-С1-6алкила, С1-6 алкоксикарбонила, С3-8циклоалкила, С1-6циклоалкенила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкенила, С3-8циклоалкил-С1-6алкинила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкинила, С1-6алкилкарбонила, фенилкарбонила, галогензамещенного фенилкарбонила, трифторметила, трифторметилсульфонилокси, С1-6 алкилсульфонила, арила или гетероарила, и/или две соседние группы из Я3-Я9 могут вместе образовывать метилендиоксигруппу, и/или две соседние группы Я7-Я9 могут вместе образовывать циклопентильное или циклогексильное кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими метильными группами, и/или одна из групп Я3-Я9 может альтернативно представлять собой группу -ΝΚ13Κ14, где Я13 принимает значения, определенные ниже для Я10, и Я14 представляет собой водород, С1-6 алкил, С1-6алкенил, С1-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкил-С1-6 алкинил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкенил-С1-6 алкинил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил или гетероарил-С1-6алкил;
Я10 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6 алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С3-8 циклоалкил-С1-6алкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкил-С1-6алкинил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкинил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, ацил, тиоацил, С1-6алкилсульфонил, трифторметилсульфонил, арилсульфонил или гетероарилсульфонил;
Я15УСО, где V представляет собой О или 8 и Я15 представляет собой С1-6алкил, С1-6 алкенил, С1-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8 циклоалкенил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С3-8 циклоалкил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкил-С1-6 алкинил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкенил-С1-6 алкинил, арил или гетероарил; или группу кФя'ХСО- или Я16Я1ХС8-, где Я16 и Я17 независимо выбраны из водорода, С1-6 алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила, С3-8циклоалкил-С1-6 алкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкенила, С3-8циклоалкил-С1-6алкинила, С3-8циклоалкенил-С1-6 алкила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенила, С3-8 циклоалкенил-С1-6алкинила, гетероарила или арила, или Я16 и Я17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или пергидроазепиновую группу;
или его кислотно-аддитивные соли.
В конкретном воплощении соединения данного изобретения представляют собой соединения, в которых А представляет собой группу формулы (ПА), и включают соединения, в которых А представляют собой группу формулы, представленной ниже
где Я3-Я6 и пунктирные линии имеют значения, определенные выше.
В конкретном воплощении А представляет собой группу формулы
где Я3-Я6 и пунктирные линии имеют значения, определенные выше.
В другом конкретном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы
где Я7-Я12, V. Α, Ζ, п, т и пунктирные линии имеют значения, определенные выше.
В конкретном воплощении Ζ представляет собой СН2 и сумма п+т равна 0, 1, 2, 3, 5 или 6.
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы ΙΙ, приведенной выше, и А представляет собой группу формулы II А, приведенную выше.
Еще в одном конкретном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы II, приведенной выше, и А представляет собой группу, имеющую формулу
Ί
где К3-К6 и пунктирные линии имеют значения, определенные выше.
В еще одном конкретном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы II, приведенной выше, и А представляет собой группу формулы
где К3-К6 и пунктирные линии имеют значения, определенные выше.
В конкретном воплощении соединения данного изобретения представляет собой соединения, в которых К3-К9 и Вп-К.12 представляет собой водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6алкил, С1-6алкокси, гидроксильную группу, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил и трифторметил; и К.10 представляет собой водород.
В другом конкретном воплощении изобретения представляет собой N.
Примерами соединений настоящего изобретения являются следующие:
1-(2-(3 -бензофуранил)этил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин,
1-(3-бензофуранилметил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин,
1-(2-(5-фтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(4-(5-фтор-3-бензофуранил)-1-бутил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин,
1-(3 -(1Н-индол-3 -ил)-1-пропил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(4-(1Н-индол-3-ил)-1-бутил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(3 -(5-фтор-3-бензофуранил)-1-пропил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(2-метил-4,5,6,7-тетрафтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(3-индазолил)этил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-3 -индазолил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(7-циано-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
1-(2-(7-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(1-аллил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-хлор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(1 -аллил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-фтор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(1 -бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-хлор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(1 -бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-фтор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(1 -бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-бром1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-( 1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1-пропаргил1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1 пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(1-бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-5-ил)пиперазин,
1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-5-ил)пиперазин,
1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(3 -(6-фтор-1,2-бинзизоксазол-3-ил)-1пропил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-( 1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(6-метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(5-фтор-3-бензофуранил)этил)-4-(6метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(5-фтор-3 -бензофуранилметил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(3-циано-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(3-циано-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-фтор-3бензофуранил)этил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(3-бензофуранил)этил)-4-(3-циано-1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-метил-3-бензофуранил)этил)пиперазин,
1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(4-метил-3-бензофуранил)этил)пиперазин,
1-(3-(5-фтор-3-бензофуранил)-1-пропил)-4(1 Н-индол-4 -ил)-1,2,3,6 -тетрагидропиридин,
1-(2-(5-хлор-3 -бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-метил-3-бензофуранил)этил)пиперазин,
1-(2-(7-хлор-3 -бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперидин,
1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(7-бром-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-трифторметил-1Н-индол-3-ил) этил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(7-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
1-(2-(4,5-дихлор-3-бензофуранил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(5-бром-3 -бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперидин,
4-(1Н-индол-4-ил)-1-(2-(5-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперидин,
4-(1Н-индол-4-ил)-1 -(2-(1Н-индол-3-ил) этил)пиперидин,
1-(1Н-индол-4-ил)-4-(3 -(4-метил-3-бензофуранил)-1-пропил)пиперазин,
4-(1Н-индол-4-ил)-1-(3-(4-метил-3-бензофуранил)-1-пропил)пиперидин,
1-(3-(4-хлор-3 -бензофуранил)-1 -пропил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6хлор-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6фтор-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(6циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(7хлор-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(7циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(2циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндолин-4-ил)пиперазин,
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-6-ил)пиперазин и
1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-7-ил)пиперазин или их кислотно-аддитивные соли.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ1А рецепторов.
И, наконец, изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания животного, включая человека, которое чувствительно к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ1А рецепторов, включающему введение такому животному, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Заболевания или расстройства, чувствительные к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонистической активности в отношении 5-НТ1А рецепторов, включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, расстройства, связанные с чувством страха, в том числе общее состояние страха, состояние панического страха и обсессивнокомпульсивное расстройство.
Благодаря сочетанию антагонизма к 5НТ1А рецепторам и ингибирующего действия в отношении повторного поглощения серотонина, соединения данного изобретения особенно полезны в качестве лекарственных средств быстрого начала действия для лечения депрессии. Соединения также могут быть полезными для лечения депрессии у пациентов, не чувствительных к лечению с помощью доступных в настоящее время антидепрессантов.
В группах формул (11А), (ΙΙΒ) и (11С) наличие и положение двойных связей в кольце, содержащем X, и и Υ, зависит от значения X, и и Υ.
Таким образом, что касается группы формулы (ΙΙΑ), для квалифицированного специалиста, несомненно, ясно, что когда пунктирная линия, связанная с X, является связью, тогда Х представляет собой N или СВ1А, а когда пунктирная линия не является связью, тогда Х представляет собой СНВ1А, ΝΚ1Β, О или 8; и когда пунктирная линия, связанная с Υ, является связью, тогда Υ представляет собой N или СК?В, а когда пунктирная линия не является связью, тогда Υ представляет собой СНВ2А, ΝΚ2Β, О или 8.
Кроме того, что касается группы формулы (ΙΙΒ), то для квалифицированного специалиста несомненно ясно, что когда пунктирная линия, связанная с X, является связью, тогда Х представляет собой N или СВ1А, а когда пунктирная линия не является связью, тогда Х представляет собой СНК?А, ΝΚ1Β, О или 8; и когда пунктирная линия, связанная с и, является связью, тогда и представляет собой С, а когда пунктирная линия не является связью, тогда и представляет собой СН или N.
И, наконец, что касается группы формулы (11С), то для квалифицированного специалиста, несомненно, ясно, что когда пунктирная линия, связанная с и, является связью, тогда и представляет собой С, а когда пунктирная линия не является связью, и представляет собой СН или N и когда пунктирная линия, связанная с Υ, является связью, тогда Υ представляет собой N или СВ2А, а когда пунктирная линия не является связью, Υ представляет собой СНВ2А ХК.2В. О или 8.
То же самое применимо и к который представляет собой N СН или СОН, когда пунктирная линия, связанная с не является связью, и представляет собой С, когда она представляет собой связь.
Термин С1-6алк(ен/ин)ил относится к С1-6 алкильной, С2-6алкенильной или С2-6алкинильной группе.
Термин С3-8циклоалк(ен)ил относится к С3-8циклоалкильной или циклоалкенильной группе.
Термин С1-6алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, включая, но без ограничения приведенным перечнем, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично, термины С2-6алкенил и С2-6 алкинил, соответственно, относятся к группам, содержащим от двух до шести атомов углерода и включающим одну двойную связь и одну тройную связь, соответственно, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термины С1-6алкоксигруппа, С1-6алкилтиогруппа, С1-6алкилсульфонил, С1-6алкиламиногруппа, С1-6алкилкарбонил, гидроксиС1-6алкил и т. д. относятся к группам, в которых
С1-6алкил принимает значения, определенные выше.
Термин С3-8циклоалкил относится к моноциклическому или бициклическому карбоциклу, содержащему от трех до восьми атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Термин С3-8циклоалкенил относится к моноциклическому или бициклическому карбоциклу, содержащему от трех до восьми атомов углерода и включающему одну двойную связь.
В термине С3-6циклоалк(ен)ил-С1-6алк (ен/ин)ил С3-8циклоалк(ен)ил и С1-6алк (ен/ин)ил принимают значения, определенные выше.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил, нафтил, в частности фенил. Арил в данном описании может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила, С1-6 алкила, гидроксильной группы и С1-6 алкоксигруппы.
Термин гетероарил относится к моноили бициклической гетероциклической группе, такой как индолил, тиенил, пиримидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил и фуранил, в частности пиримидил, индолил и тиенил.
Гетероарил в данном описании может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила, С1-6алкила, гидроксильной группы и С1-6алкоксигруппы.
В терминах арил-С1-6алкил и гетероарил-С1-6алкил, арил, гетероарил и С1-6алкил принимают значения, определенные выше.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин ацил в данном описании относится к формильной, С1-6алк(ен/ин)карбонильной, арилкарбонильной, арил-С1-6алк(ен/ин) карбонильной, С3-8циклоалк(ен)илкарбонильной или С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)карбонильной группе, и термин тиоацетил относится к соответствующей ацильной группе, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой.
Кислотно-аддитивные соли данного изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения, полученные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, сукциновой, оксалиловой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, циннамовой, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной ки13 слот, а также 8-галотеофиллины, например 8бромтеофиллин. Примерами неорганических солей являются соли соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированных и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Обычно сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные с несольватированными формами для целей данного изобретения.
Некоторые соединения данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Изобретение включает все такие изомеры и их любые смеси, включая рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением диастереомерных солей оптически активной кислоты, и высвобождением оптически активного амина с помощью обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения данного изобретения также могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией ά- или 1-солей (например, тартратов, манделатов или камфорсульфоната). Соединения данного изобретения также могут быть разделены с помощью образования дистереомерных производных.
Могут использоваться и дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному специалисту данной области. Такие способы включают способы, описанные в публикации I. 1адиез, А. Со11е1, 8. А Пеп, БпапИошегз, Касета1ез апб КезоЫюп, .1оКп АПеу апб 8опз, Ые^ Уогк (1981).
Оптически активные соединения могут быть получены из оптически активных исходных материалов.
Наконец, формула (I) включает любые таутомерные формы соединений изобретения.
Соединения данного изобретения могут быть получены одним из приведенных ниже способов, включающих
а) восстановление карбонильных групп со-
где К7-К12, и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, с реагентом формулы (V)
О-(СИ2)п-У-(СИ2)т-А (V) где А, Ζ, η и т принимают значения, определенные выше, и О представляет подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;
с) восстановительное алкилирование амина формулы
где К7-К12, и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, реагентом формулы (VI)
Е-(СН2)п^-(СН2)т-А (VI) где А, Ζ, η и т принимают значения, определенные выше, и Е представляет собой альдегидную группу или группу карбоновой кислоты;
б) восстановление двойной связи индольного кольца формулы (I), которое присоединено к фрагменту циклического амина, с получением соответствующих производных 2,3-дигидроиндола;
е) восстановление двойной связи тетрагидропиридина формулы (VII)
где К7-К12, А, Ζ, п, т и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, с получением соответствующих производных пиперидина;
ί) восстановление амидной группы соединения формулы (VIII)
где К7-К12, А, Ζ, п, т и пунктирные линии
Ь) алкилирование амина формулы (IV) принимают значения, определенные выше;
д) восстановительное удаление одного или нескольких галогенных заместителей К3-К9 и
К11-^12 в соединении формулы (I), где один или где К3-К12, и пунктирные линии принимают значения, определенные выше;
несколько этих заместителей выбраны из хлора, брома или йода;
й) диалкилирование амина формулы (IX)
где К7-К12 и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, реагентом формулы (X)
где Α, Ζ, η и т принимают значения, определенные выше, и О является походящей уходящей группой, такой как галоген, мезилат или тозилат;
ΐ) диалкилирование амина формулы (XI) Н2Ы-(СН2)п-^(СН2)т-А (XI) где Α, Ζ, η и т принимают значения, определенные выше, реагентом формулы (XII)
где К7-К12, и пунктирные линии принимают значения, определенные выше, и О представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;
|) алкилирование, арилирование или ацилирование одного или обоих атомов азота в индольном кольце соединения формулы (I), в котором К10 представляет собой водород и/или Х и/или Υ представляет собой ЫН; или
к) восстановление соединения формулы (I), в котором К7, К8 или К9 представляет собой алкоксикарбонильную группу, с получением соответствующей гидроксиметильной группы; после чего соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или в форме его кислотно-аддитивной соли.
Восстановление согласно способу а) предпочтительно проводится в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, в присутствии алюмогидрида лития при кипячении с обратным холодильником. Исходные соединения формулы (III) обычно получают конденсацией 3-хлороксалилиндолов (получены как описано в публикации НоиЬеп-^еу1, Ме!йобеп бег Огдатзсйеп Сйет1е, Υοί Е6В2, р. 1058) с аминами формулы (IV) в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия.
Алкилирование согласно способу Ь) обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как спирт или кетон, с подходящей температурой кипения, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия или триэтиламина) при температуре кипения.
Производные индолилпиперазина формулы (IV) обычно получают из соответствующего ариламина по способу, описанному в публикации Магйп е! а1., I. Меб. Сйет. 32 (1989) 1052, или по способу, описанному в публикации Кгизе е! а1., Кес. Тгау. Сй1т. Рауз-Ваз 107 (1988) 303. Исходные ариламины либо коммерчески доступны, либо хорошо описаны в литературе.
Производные индолилтетрагидропиридина формулы (IV) хорошо известны из литературы (см., например, Ргепсй Ра!. 2458549). Обычно 1защищенный 4-, 5-, 6- или 7-броминдол обрабатывается ВиЬ1 с последующим добавлением 1защищенного 4-пиперидона и затем подвергается дегидрированию, как описано в примере ниже. Исходные броминдолы либо коммерчески доступны, либо хорошо описаны в литературе. Реагенты формулы (V) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, описанными в литературе, например, из соответствующего производного карбоновой кислоты восстановлением в соответствующие гидрокси-производные и последующим превращением гидроксильной группы в группу О стандартными методами.
Восстановительное алкилирование в соответствии со способом с) проводят стандартными способами, описанными в литературе. Реакция может проводиться в две стадии, например сочетанием производных формулы (IV) и реагента формулы (VI) стандартными способами через хлорангидрид карбоновой кислоты или используя связывающие реагенты, такие как, например, дициклогексилкарбодиимид с последующим восстановлением образующегося амида алюмогидридом лития или аланом. Реакция также может проводиться с использованием стандартной методики проведения реакции в одной емкости. Карбоновые кислоты или альдегиды формулы (VI) либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе.
Восстановление двойной связи индола согласно способу б) обычно проводится обработкой дибораном или соединением-предшественником диборана, таким как триметиламин или диметилсульфидный комплекс, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения с последующим гидролизом промежуточного боранового производного, катализируемым кислотой. Восстановление может быть альтернативно проведено обработкой цианоборгидридом натрия в трифторуксусной кислоте.
Восстановление двойных связей в соответствии со способом е) наиболее удобно проводят гидрированием в спирте в присутствии благородных металлов в качестве катализатора, такого как, например, платина или палладий.
Восстановление амидных групп в соответствии со способом 1) наиболее удобно проводят алюмогидридом лития или аланом в инертном органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения.
Удаление галогеновых заместителей в соответствии со способом д) обычно проводят с помощью каталитического гидрирования в спирте в присутствии палладиевого катализатора или обработкой формиатом аммония в спирте при повышенных температурах в присутствии палладиевого катализатора.
Диалкилирование аминов в соответствии со способами 11) и ί) наиболее часто проводят при повышенных температурах в инертном растворителе, таком как хлорбензол, толуол, Νметилпирролидинон, диметилформамид или ацетонитрил. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия или триэтиламин. Исходный материал для способов 1) и ί) является коммерчески доступным или может быть получен с использованием стандартных способов.
Ν-алкилирование или Ν-ацилирование индола проводят в инертном растворителе, таком как, например, спирт или кетон, при повышенных температурах в присутствии основания, например, карбоната калия или триэтиламина. Альтернативно, может использоваться реагент фазового переноса. Соответствующее Νарилирование лучше всего проводить в условиях реакции Ульмана, как описано в литературе.
Восстановление алкоксикарбонильных групп в соответствии со способом к) наиболее часто проводится с использованием алюмогидрида лития или алана в инертном органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения.
Примеры
Температуры плавления были определены на аппарате ВисЫ В-540 и не корректировались. Масс-спектры были получены на Оиайго МБМ8 от УС В1о1сс11. Ρίκοηκ ИМгитепй или на Бс1ех ΑΡΙ 150ЕХ от Реткш Е1тег. Спектры были получены при двух вариантах рабочих условий с использованием электрораспылительной ионизации: один вариант для получения информации по молекулярной массе (МН+, 20эВ) и другой вариант для введения фрагментационной решетки (70-100 эВ). Фоновое значение было учтено. Относительные интенсивности ионов были получены из фрагментационной решетки. Когда для молекулярного иона (МН+) не было выявлено интенсивности, этот ион присутствовал только в первом варианте условий. 'Н ЯМР спектры были записаны при 250 МГц на аппарате Вгикег АС 250 или при 500 МГц на аппарате Вгикег ΌΒΧ 500. В качестве растворителя использовали дейтерированные хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό). ТМБ использовали в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги представлены в ч/млн. Для различных ЯМР сигналов использовались следующие аббревиатуры: с=синглет, д=дуплет, к=квартет, т=триплет, кв=квинтет, г=гептет, дд=двойной дуплет, дт=двойной триплет, дк=двойной квартет, тт=триплет триплетов, м=мульпиплет, уш=уширенный. ЯМР сигналы, соответствующие кислотным протонам, в некоторой степени опущены. Содержание воды в кристаллических соединениях было определено с помощью титрования по Карлу Фишеру. Для всех соединений проведен стандартный элементный анализ. Термин обработка в соответствии со стандартными методиками относится к экстракции указанным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, сушку объединенных органических экстрактов (над безводным МдБО4 или Να8Ο4), фильтрование и выпаривание растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки К1е§е1де1 60 (40-60 меш, АБТМ).
Получение промежуточных соединений
А. Получение 1-(1Н-индол-4-ил)пиперазинов.
1-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин.
Динитротолуол (25 г) растворяют в ИМБО (60 мл). В полученный темно-пурпурный раствор добавляют Тритон-Б (40% раствор в метаноле, 6,4 мл). Смесь нагревают до 30°С и затем медленно добавляют раствор параформальдегида (4,5 г) в ИМБО (40 мл). Затем смесь нагревают до 65°С и выдерживают при этой температуре в течение 1,5 ч. Обработка в соответствии со стандартными методиками приводит к получению 2-(2,6-динитрофенил)этанола (29 г) в виде темно-красного масла. Масло (27 г) растворяют в этаноле (250 мл) и добавляют 5% палладий на активированном угле (3 г). Смесь обрабатывают газообразным водородом под давлением 3 атм. (303,975 кПа) в аппарате Парра в течение 16 ч. Фильтрование и удаление растворителя в вакууме приводят к получению 2-(2,6-диаминофенил)этанола (19,4 г) в виде коричневого масла, которое кристаллизуется в процессе хранения. Часть этого продукта (15,8 г) растворяют в толуоле (250 мл) и добавляют хлорид трис(трифенилфосфин)рутения (ΙΙ) (2,9 г). Смесь кипятят с обратным холодильником и ловушкой для воды в течение 8 ч, а затем удаляют растворитель в вакууме. Оставшуюся ре19 акционную смесь очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат 3:1), получают 4-амино-1Н-индол в виде твердого кристаллического вещества (7,6 г). Твердое вещество растворяют в хлорбензоле (150 мл) и добавляют бис(2-хлорэтил)амин гидрохлорид (9 г), после чего полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 ч. После фильтрования получают кристаллический продукт (9,2 г), который нагревают в смеси конц. водного раствора аммиака (50 мл) и этилацетата (200 мл) в течение 15 мин. Отделение органической фазы, сушка и выпаривание приводят к получению целевого соединения в виде кристаллического вещества (5,6 г).
Аналогично получают следующие пиперазины:
1-(6-метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил) пиперазин;
1-(6-трет-бутил-5-метокси-1Н-индол-4-ил) пиперазин;
1-(6-трет-бутил-7-метокси-1Н-индол-4-ил) пиперазин;
1-(6,7 -дигидро -6,6,8,8 -тетраметилцикло пент(д)-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
1-(1Н-индол-5 -ил)пиперазин.
Данный пиперазин получают обработкой
5-аминоиндола бис(2-хлорэтил)амином по методике, аналогичной описанной выше для получения 1-(1Н-индол-4-ил)пиперазина.
1-(3 -Циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Смесь 1-(1Н-индол-4-ил)пиперазина гидрохлорида (1 г) и карбоната калия (2,9 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и воде (25 мл) перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,3 г) в смеси 1:1 тетрагидрофурана и воды (20 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 16 ч. В результате обработки в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата получают 1-трет-бутоксикарбонил-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин в виде тяжелого масла (1,1 г).
Масло растворяют в ацетонитриле (50 мл) и по каплям добавляют хлорсульфонилизоцианат (1 мл) при -20°С. К смеси по каплям в течение 20 мин добавляют диметилформамид (5 мл), сохраняя низкую температуру смеси. Наконец, смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Добавляют водный раствор карбоната натрия (30 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/гептан/метанол 16:3:1), в результате получают 1 -трет-бутоксикрабонил-4-(3 -циано- 1Н-индол-4ил)пиперазин в виде желтого масла (0,5 г).
Масло растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют эфирную соляную кислоту (20 мл). После перемешивания в течение 2 ч и фильтрования получают целевое соединение в виде кристаллического вещества (0,34 г).
1-(1-Аллил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Раствор 1 -трет-бутоксикарбонил-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазина (получен как описано выше) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (0,7 г 60% суспензии в минеральном масле) в тетрагидрофуране (150 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин по каплям добавляют раствор аллилбромида (3,5 мл) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивают в течение 48 ч и затем выливают в ледяную воду с последующей обработкой в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата, что приводит к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат 85:15), в результате получают 1-третбутоксикарбонил-4-(1-аллил-1Н-индол-4-ил) пиперазин в виде масла (3,2 г). Масло растворяют в метаноле (15 мл) и добавляют насыщенный раствор НС1 в диэтиловом эфире (100 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре образующиеся кристаллы, представляющие собой гидрохлорид целевого соединения (2,5 г), собирают фильтрованием и сушат в вакууме.
Аналогично получают следующие пиперазины:
1(1-бензил-1Н-индол-4-ил)пиперазин; 1-(1-пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
В. Получение 4-(1Н-индол-4-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридина.
Раствор 4-бром-1Н-индола (36 г) в диметилформамиде (80 мл) обрабатывают суспензией ΝαΗ (60% в минеральном масле, 6,9 г) в диметилформамиде (200 мл) при 20°С. После перемешивания в течение 30 мин смесь охлаждают до -10°С, по каплям добавляют третбутилдиметилсилил хлорид (38 г) и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата приводит к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией, в результате получают 4-бром-1-(трет-бутилдиметилсилил)-1Ниндол (38 г) в виде кристаллического вещества.
Продукт растворяют в сухом тетрагидрофуране (500 мл), охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 1,6 М ВиЫ в гексане (154 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -78°С по каплям добавляют раствор 1карбэтокси-4-пиперидона (18,2 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) и снова перемешивают в течение 16 ч при медленном возрастании температуры до комнатной температуры. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием диэтилового эфира приводит к получению масла, которое очищают флэшхроматографией (элюент: гептан/этилацетат/ триэтиламин 6:3:1), в результате получают 1(трет-бутилдиметилсилил)-4-(1-карбэтокси-421 гидрокси-4-пиперидинил)-1Н-индол в виде кристаллического вещества (20,5 г).
Обработка этого продукта трифторуксусной кислотой (15 мл) в метиленхлориде (250 мл) при 0°С в течение 20-30 мин (с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат/гептан/триэтиламин 10:9:1). Добавление 2М гидроксида натрия, отделение органической фазы, сушка и удаление растворителя в вакууме приводят к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент аналогичен элюенту, указанному для ТСХ), получают 1 -карбэтокси-4-(1Н-индол-4-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин (9,1 г) в виде кристаллического вещества.
Обработка гидрохлоридом калия (5 г) в этаноле (150 мл) с небольшим количеством воды (2 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней приводит после обработки в соответствии со стандартными методиками к получению целевого соединения в виде желтого масла (4,5 г).
С. Получение 5-фторбензофуран-3уксусной кислоты.
Раствор 5 -фторбензофуран-3-карбоновой кислоты (56 г) и насыщенного эфирного раствора газообразного хлористого водорода (300 мл) в метаноле (600 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество эфирной НС1 (300 мл), после чего снова перемешивают в течение 24 ч. Концентрирование в вакууме приводит к получению темного кристаллического вещества, метилового эфира 5-фторбензофуран-3-карбоновой кислоты (58 г).
Алюмогидрид лития (15 г) суспендируют в тетрагидрофуране (400 мл) в атмосфере азота с последующим добавлением по каплям раствора метилового эфира 5-фторбензофуран-3-карбоновой кислоты (58 г) в тетрагидрофуране (300 мл). В процессе добавления температура возрастает до 55°С. После перемешивания в течение 2 ч реакцию останавливают водой (30 мл), 15% водным раствором гидроксида натрия (15 мл) и водой (75 мл). Добавляют дополнительное количество тетрагидрофурана (500 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и осадок экстрагируют смесью метиленхлорида (1 л) и этанола (0,5 л). Соединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид/25% водный ΝΉ3 99:1). Полученное желтое масло 5фторбензофуран-3-илметанол (14,4 г), кристаллизуется на воздухе. Раствор 5-фторбезофуран-
3-илметанола (14 г) в метиленхлориде (250 мл) обрабатывают, добавляя 5 капель диметилформамида и тионилхлорид (28 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 3-хлорметил-5-фторбензофуран в виде масла (19,4 г).
Суспензию цианида натрия (10 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) нагревают до 80°С с последующим быстрым добавлением раствора 3-хлорметил-5-фторбензофурана (10 г) в диметилсульфоксиде (50 мл). Смесь выдерживают при 80°С в течение получаса и затем выливают в лед. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием диэтилового эфира приводит к получению темного кристаллического вещества, 5-фторбензофуран-3илацетонитрила (8,8 г).
Раствор 5-фторбензофуран-3-илацетонитрила (8,8 г) в метаноле (350 мл) обрабатывают насыщенным эфирным раствором газообразного хлористого водорода (350 мл) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и обрабатывают в соответствии со стандартными методиками с использованием смеси диэтиловый эфир/вода, получают метиловый эфир 5-фторбензофуран-3илуксусной кислоты (9,4 г) в виде масла.
Полученный сложный метиловый эфир растворяют в метаноле (200 мл) и добавляют 6М водный раствор гидроксида натрия (400 мл) с последующим перемешиванием в течение 16 ч при комнатной температуре. Органический растворитель удаляют в вакууме и смесь подкисляют 6М соляной кислотой. Обработка в соответствии со стандартными методиками с использованием этилацетата приводит к получению 5-фторбензофуран-3-илуксусной кислоты (9,2 г) в виде кристаллического вещества.
Аналогично получают следующие бензофуран-3-уксусные кислоты:
2- метил-4,5,6,7-тетрафторбензофуран-3уксусная кислота;
бензофуран-3-уксусная кислота;
6- бетилбензофуран-3-уксусная кислота; 5-метилбензофуран-3-уксусная кислота;
4- метилбензофуран-3-уксусная кислота;
7- хлорбензофуран-3-уксусная кислота;
5- хлорбензофуран-3-уксусная кислота. 5-Фторбензофуран-3-пропионовую и -бутановую кислоту, соответственно, получают с помощью методик удлинения цепи аналогично методике, описанной выше. 6-Хлориндазол-3уксусную кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в публикации 1. Меб. Сйет. 35 (1992) 2155.
3- (6-Фторбенз[1,2]изоксазол-3-ил)пропионовую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в публикации Эгид Эе51дп Όίδοον. 8 (1992) 225.
Получение соединений настоящего изобретения
Пример 1.
1а. 1-(2-(3-Бензофуранил)этил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Смесь 2-(3-бензофуранил)уксусной кислоты (0,95 г), 1-(1Н-индол-4-ил)пиперазина (1,3 г) и Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида (1,3 г) в смеси сухого тетрагидрофурана (50 мл) и сухого диметилформамида (10 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Фильтрование и отгонка растворителя в вакууме приводят к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гептан/триэтиламин 10:9:1) с получением 1(3-бензофуранил)метилкарбонил-4-(1Н-индол-4ил)пиперазина (0,5 г) в виде масла. Масло растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и обрабатывают суспензией алюмогидрида лития (0,26 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и последовательно обрабатывают водой (1 мл), 15% водным раствором гидроксида натрия (0,5 мл) и водой (2,5 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь фильтруют и концентрируют. Полученное масло растворяют в ацетоне, добавляют щавелевую кислоту и фильтруют, в результате получают целевое соединение в виде кристаллического вещества (0,4 г).
Т.пл. 130-132°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 3,05-3,15 (м, 2Н); 3,15-
3,30 (м, 6Н); 3,35 (с, 4Н); 6,45 (с, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20-7,40 (м, 3Н);
7,60 (д, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 11,10 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 346 (МН+, 3%), 214 (31%), 199 (19%), 171 (14%).
Аналогично получают следующие соединения:
lb. 1-(3-Бензофуранилметил)-4-(1Н-индол4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 226-228°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 3,10-3,20 (м, 4Н); 3,20-
3,40 (м, 4Н); 4,25 (с, 2Н); 6,40 (т, 1Н); 6,45 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,25 (дт, 1Н); 7,30-
7,45 (м, 2Н); 7,65 (дд, 1Н); 7,95 (дд, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 11,10 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 332 (МН+, 10%), 158 (10%), 131 (100%).
lc. 1-(2-(5-Фтор-3-бензофуранил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 196-197°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 3,05 (т, 2Н); 3,20-3,45 (м, 10Н); 6,44 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н);
7,10 (д, 1Н); 7,20 (дт, 1Н); 7,30 (1, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 8,00 (с, 1Н); 11,12 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 364 (ΜΗ+, 7%), 214 (42%), 199 (20%), 171 (14%).
16. 1 -(4-(5-Фтор-3 -бензофуранил)-1бутил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин, дигидрохлорид.
Т.пл. 241-244°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 1,65-1,95 (м, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 3,15-3,40 (м, 6Н); 3,60 (д, 2Н); 3,70 (д,
2Н); 6,50 (с, 1Н); 6,55 (б, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,15 (дт, 1Н); 7,30 (т, 1Н); 7,45-7,60 (м,
2Н); 7,90 (с, 1Н); 10,95 (уш, 1Н); 11,20 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 392 (МН, 90%), 234 (19%), 199 (23%), 163 (49%), 131 (11%).
1е. 1-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин, полуоксалат.
Т.пл. 167-169°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 3,05 (с, 4Н); 3,15 (с, 4Н); 3,30 (с, 4Н); 6,40 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,90-
7,15 (м, 4Н); 7,25 (дд, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 10,90 (с, 1Н); 11,10 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 345 (Μ^, 5%), 199 (13%), 144 (54%), 107 (9%).
1£. 1 -(3 -(1Н-индол-3 -ил)-1 -пропил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 198-204°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66) 2,05 (кв, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,35 (с, 8Н); 6,45 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 2Н); 7,10 (т, 2Н); 7,20 (д, 1Н);
7,25 (т, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,85 (уш, 1Н); 11,15 (уш, 1Н).
д 1 -(4-( 1Н-индол-3 -ил)-1 -бутил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 189-193°С.
' Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 1,60-1,85 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,15 - 3,50 (м, 8Н); 6,45 (с, 1Н); 6,50 (с, 1Н); 6,90-7,20 (м, 5Н); 7,30 (с, 1Н);
7,35 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 8,20 (уш, 2Н); 10,90 (с, 1Н); 11,20 (с, 1Н).
111. 1-(3-(5-фтор-3-бензофуранил)-1-пропил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин, дигидрохлорид.
Т.пл. 230-234°С.
'11 ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 2,20 (кв, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 3,20-3,30 (м, 2Н); 3,30-3,45 (м, 4Н); 3,553,80 (м, 4Н); 6,55 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10-7,20 (м, 2Н); 7,30 (т, 1Н); 7,50-7,65 (м, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 11,25 (с, 1Н); 11,40 (уш, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 378 (МН+, 70%), 220 (26%), 199 (25%), 177 (18%), 159 (100%).
11. 1-(2-(2-метил-4,5,6,7-тетрафтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин, дигидрохлорид.
Т.пл. 181-187°С.
'11 ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 2,50 (с, 3Н); 3,15-3,50 (м, 8Н); 3,65-3,85 (м, 4Н); 6,50 (с, 1Н); 6,60 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 11,20 (с, 1Н); 11,75 (уш, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 414 (МН+ - Р, 13%), 396 (11%), 214 (72%), 199 (23%), 195 (34%), 159 (26%).
Р). 1 -(2-(3 -индазолил)этил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 149-151°С.
' Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 3,05-3,15 (м, 4Н); 3,15-
3,20 (м, 2Н); 3,20-3,35 (м, 6Н); 6,40 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,10 (1, 1Н);
7,25 (с, 1Н); 7,35 (т, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 7,80 (д, 1Н); 11,10 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 346 (Μ^, 40%); 199 (80%);
144 (100%).
1к. 1-(2-(6-Хлор-3-индазолил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 255-258°С.
'11 ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 3,10-3,15 (м, 4Н); 3,153,20 (м, 2Н); 3,20-3,30 (м, 6Н); 6,40 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н);
7,25 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н).
М8 т/ζ (%): 380 (МН+, 100%), 214 (30%), 139 (50%).
11. 1 -(2-(7-Циано-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 241-243°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6): 3,15 (т, 2Н); 3,30 (т, 2Н); 3,30-3,50 (м, 8Н); 6,45 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (т, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 11,15 (с, 1Н); 11,90 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 370 (МН+, 100%), 214 (28%), 156 (42%).
Пример 2.
2а. 1 -(2-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Раствор 6-хлор-1Н-индола (15 г) в диэтиловом эфире (300 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором охсалилхлорида (9,4 мл) в диэтиловом эфире (30 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Фильтрование дает 2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-2оксоацетилхлорид в виде кристаллического вещества (15,5 г).
Часть этого продукта (2,5 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (25 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-(1Н-индол-4-ил) пиперазина (1,4 г) и триэтиламина (15 мл) в тетрагидрофуране (100 мл). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Оставшееся масло очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/ метанол/триэтиламин 85:10:5) в результате получают 1 -(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1,2-диоксоэтил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин (1,6 г) в виде кристаллического вещества. Этот продукт суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл) и по каплям добавляют к суспензии алюмогидрида лития (1,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до 0°С с последующим добавление воды (3 мл), 15% водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл) и воды (7,5 мл). Фильтрование и обработка в соответствии со стандартными методиками приводят к получению желтого масла, которое превращают в целевой оксалат (1,5 г) в ацетоновом растворе добавлением щавелевой кислоты.
Т.пл. 229-231°С.
'11 ЯМР (ЭМ8О-б6): 3,10 (т, 2Н); 3,25-3,55 (м, 10Н); 6,45 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,90-7,10 (м, 3Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 7,45 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 11,12 (с, 2Н),
М8 т/ζ (%): 379 (МН+, 18%), 214 (16%), 199 (17%), 178 (16%), 143 (13%).
Аналогично получают следующие соединения.
2Ь. 1 -(2-(4-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 245-247°С.
'11 ЯМР (ЭМ8О-б6): 3,30-3,50 (м, 12Н);
6,45 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,95-7,10 (м, 4Н); 7,30 (с, 1Н); 7,35-7,40 (м, 2Н); 11,15 (с, 1Н); 11,40 (с, 1Н),
М8 т/ζ (%): 379 (МН+, 28%), 178 (41%), 143 (100%).
2с. 1-(2-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, фумарат.
Т.пл. 212-215°С.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 2,75-3,10 (м, 8Н); 3,10-
3,35 (м, 4Н); 6,40 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 2Н); 6,85-7,10 (м, 3Н); 7,20-7,40 (м, 4Н); 10,95 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н),
М8 т/ζ (%): 363 (МН+, 18%), 214 (100%), 202 (34%), 199 (19%), 171 (12%), 162 (87%).
2д 1-(2-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,5 фумарат.
Т.пл. 225-226°С.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 2,60-2,70 (м, 2Н); 2,85-
3,10 (м, 6Н); 3,40-3,50 (м, 2Н); 6,10 (с, 1Н); 6,60 (с, 3Н); 6,90-7,10 (м, 3Н), 7,20-7,40 (м, 3Н); 7,40 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н); 11,15 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 376 (МН+, 12%), 179 (80%), 143 (100%).
211. 1-(2-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, трифумарат.
Т.пл. 204-206°С.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 2,70-2,85 (м, 2Н); 3,00-
3,20 (м, 4Н); 3,25 (т, 2Н); 3,70-3,80 (м, 2Н); 6,05-
6,15 (м, 1Н); 6,60 (с, 6Н); 6,85-7,00 (м, 2Н); 7,10 (т, 1Н); 7,30-7,45 (м, 6Н); 11,00 (с, 1Н); 11,20 (к, 1Н),
М8 т/ζ (%): 360 (МН+), 162 (100%).
21. 1-(2-(7-Бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, полуоксалат.
Т.пл. 149-151°С.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 2,95-3,20 (м, 8Н); 3,20-
3,40 (м, 4Н); 6,40 (с, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (дт, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н);
7.60 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н); 11,10 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 423 (МН+, 9%), 222 (20%), 214 (29%), 143 (100%).
ί. 1-(1 - Аллил-1 Н-индол-4 -ил)-4-(2-(6- хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин, фумарат.
Т.пл. 230-232°С.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 2,70-3,00 (м, 8Н); 3,10-
3,30 (м, 4Н); 4,75 (д, 2Н); 5,00 (д, 1Н); 5,15 (д, 1Н); 5,85-6,05 (м, 1Н); 6,40 (д, 1Н); 6,55 (дд, 1Н);
6.60 (с, 2Н); 6,95-7,10 (м, 3Н); 7,20-7,30 (м, 2Н);
7,40 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н).
М8 т/ζ (%): 419 (МН+, 13%), 254 (21%), 143 (100%).
2к. 1 -(1 -Аллил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5фтор-1Н-индол-3-ил)этил)пиперазин, 1,25 фумарат.
Т.пл. 210-212°С.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6): 2,75-3,00 (м, 8Н); 3,103,30 (м, 4Н); 4,80 (д, 2Н); 5,00 (д, 1Н); 5,15 (д,
1Н); 5,90-6,10 (м, 1Н); 6,40 (д, 1Н); 6,50 (дд, 1Н),
6.60 (с, 2Н); 6,90 (дт, 1Н); 7,00-7,10 (м, 1Н); 7,20-7,40 (м, 4Н); 10,95 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 403 (МН+, 25%), 239 (30%), 162 (100%).
21. 1 -(1 -Бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин, полуфумарат.
Т.пл. 237-239°С.
'Н ЯМР ЩМ8О-б6): 2,65-2,85 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,10-3,25 (м, 4Н); 5,40 (с, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,95-7,10 (м, 3Н);
7,15 (д, 1Н); 7,20-7,35 (м, 5Н); 7,35-7,45 (м, 2Н);
7.60 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 469 (МН+, 20%), 304 (32%), 289 (22%), 143 (100%).
2т. 1-(1-Бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5фтор-1Н-индол-3-ил)этил)пиперазин, фумарат.
Т.пл. 178-180°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6): 2,70-3,00 (м, 8Н); 3,10-
3,30 (м, 4Н); 5,40 (с, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 2Н); 6,90 (дт, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,40 (м, 5Н); 7,45 (д, 1Н); 10,95 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 453 (МН+, 28%), 304 (39%), 162 (100%).
2п. 1 -(1 -Бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5бром-1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин, фумарат.
Т.пл. 230-232°С.
'Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6): 2,75-3,05 (м, 8Н); 3,10-
3,35 (м, 4Н); 5,45 (с, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,10-
7,20 (м, 2Н); 7,20-7,40 (м, 5Н); 7,40 (д, 1Н); 7,80(с, 1Н); 11,05 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 513 (МН+, 14%), 304 (30%),
142 (100%).
2о. 1 -(2-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Т.пл. 197-199°С.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6): 2,70-2,95 (м, 6Н); 3,00 (т, 2Н); 3,20-3,40 (м, 5Н); 4,85 (д, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,00-7,30 (м, 5Н); 7,35 (с, 1Н);
7,55 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 417 (МН+, 15%), 252 (24%), 237 (17%), 143 (100%).
2р. 1-(2-(1Н-Индол-3-ил)этил)-4-(1-пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин, полуфумарат.
Т.пл. 193-195°С.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6): 2,60-2,85 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,10-3,25 (м, 4Н); 3,35 (т, 1Н); 5,00 (д, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,90-
7,25 (м, 5Н); 7,25-7,40 (м, 2Н); 7,55 (д, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 383 (МН+, 44%), 252 (55%),
143 (100%).
с|. 1-(2-(5 -Фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Т.пл. 153-155°С.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6): 2,70-2,90 (м, 6Н), 2,90-
3,10 (м, 3Н); 3,25-3,45 (м, 4Н); 4,85 (д, 2Н); 6,55 (б, 1Н); 6,65 (б, 1Н); 6,95 (дт, 1Н); 7,00-7,35 (м, 6Н); 8,00 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 401 (МН+, 48%), 237 (27%),
162 (81%), 115 (100%).
2г. 1 -(2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Т.пл. 154-156°С.
' Н ЯМР (ОМ8О-б6): 2,70-2,90 (м, 6Н); 2,903,00 (м, 3Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 4,85 (д, 2Н); 6,55 (д, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,00-7,10 (м, 2Н); 7,10-7,35 (м, 4Н); 7,75 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 461 (МН+, 5%), 252 (16%), 237 (12%), 143 (100%).
25. 1-( 1 -Бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин, полуфумарат.
Т.пл. 188-190°С.
' Н ЯМР (ОМ8О-б6): 2,65-2,85 (м, 6Н); 2,95 (т, 2Н); 3,10-3,30 (м, 4Н); 5,45 (с, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,90-7,10 (м, 4Н);
7,10-7,35 (м, 7Н); 7,40 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,80 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 435 (МН+, 22%), 304 (52%), 143 (100%).
21. 1-(2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-5-ил)пиперазин, фумарат.
Т.пл. 231-233°С.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6): 2,80 (т, 2Н); 2,80-2,90 (м, 4Н); 2,95 (т, 2Н); 3,10-3,20 (м, 4Н); 6,30 (с, 1Н); 6,60 (с, 2Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 7,20 (дд, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,25-7,30 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,80 (с, 1Н); 11,05 (5, 1Н),
М8 т/ζ (%): 425 (МН+, 11%), 223 (14%), 143 (100%).
2и. 1 -(2-(5-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4(1Н-индол-5-ил)пиперазин, полуфумарат.
Т.пл. 232-234°С.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6): 2,70 (т, 2Н); 2,70-2,80 (м, 4Н); 2,90 (т, 2Н); 3,05-3,15 (м, 4Н); 6,30 (с, 1Н); 6,60 (с, 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,25-7,30 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 10,80 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н).
М8 т/ζ (%): 379 (МН+, 18%), 143 (100%).
Пример 3.
а. 1 -(2-(5-Фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Раствор 1 -(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1,2диоксоэтил)-4-(6-метоксикарбонил-1Н-индол-4ил)пиперазина (1,8 г, получен из 2-(5-фтор-1Ниндол-3-ил)-2-оксоацетилхлорида и 1-(6метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазина по методике, описанной в примере 2) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляют к суспензии алюмогидрида лития (1,7 г) в тетрагидрофуране (125 мл) при комнатной температуре с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5°С и затем последовательно добавляют воду (3,4 мл), 15% водный раствора гидроксида натрия (1,7 мл), и воду (8,5 мл). Фильтрование и удаление растворителя в вакууме приводит к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/метанол/триэтиламин 85:10:5), в резуль29 тате получают целевой продукт (0,9 г), который кристаллизуют из диизопропилового эфира.
Т.пл. 198-200°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,85 (т, 2Н); 3,15 (с, 4Н); 4,45-4,55 (м, 2Н); 4,90-5,00 (м, 1Н); 6,30 (с, 1Н); 6,40 (с, 1Н); 6,90 (дд, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25-7,35 (м, 3Н); 10,85 (с, 1Н); 10,95 (с, 1Н).
Аналогично получают следующие соединения:
3Ь. 1-(2-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Т.пл. 194-196°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,60-2,80 (м, 6Н); 2,90 (т, 2Н); 3,1-3,20 (м, 4Н); 4,50 (д, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 6,35 (с, 1Н); 6,45 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 1Н);
7,20 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н); 10,95 (с, 2Н).
3с. 1-(2-(5-Бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин.
Т.пл. 163-165°С.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,65 (т, 2Н); 2,70 (с, 4Н); 2,90 (т, 2Н); 3,15 (с, 4Н); 4,50 (д, 2Н); 4,95 (т, 1Н); 6,35 (с, 1Н); 6,45 (с, 1Н); 7,00 (с, 1Н);
7,10-7,20 (м, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 10,90 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н).
Пример 4.
4а. 1 -(3 -(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пропил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин, фумарат.
Раствор 3-(3 -бром-1 -пропил)-6-фтор-1,2бензизоксазола (1,1 г), 1-(1Н-индол-4-ил)пиперазина (1,0 г), карбоната калия (1,9 г) и йодида калия (50 мг) в 4-метил-2-пентаноне (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Фильтрование и удаление растворителя в вакууме приводят к получению масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат/триэтиламин 75:20:5), в результате получают масло (1,0 г), которое кристаллизуется в виде целевого фумарата из ацетона при добавлении фумаровой кислоты.
Т.пл. 187-189°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,00 (кв, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,60-2,80 (м, 4Н); 3,05 (т, 2Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 6,40 (с, 1Н); 6,45 (д, 1Н); 6,60 (с, 2Н); 6,907,05 (м, 2Н); 7,20-7,35 (м, 2Н); 7,70 (дд, 1Н); 8,00 (дд, 1Н); 11,00 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 379 (МН+, 10%), 178 (100%), 159 (24%).
Аналогично получают следующие соединения:
4£. 1-(2-(1Н-Индол-3-ил)этил)-4-(6-метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 213-216°С.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 3,10 (т, 2Н); 3,20-3,60 (м, 10Н); 3,80 (с, 3Н); 6,55 (с, 1Н); 6,90-7,10 (м, 3Н); 7,25 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,90 (с, 1Н); 11,55 (с, 1Н).
4д 1-(2-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 228-230°С.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 3,10 (т, 2Н); 3,30 (т, 2Н); 3,45 (с, 8Н); 3,85 (с, 3Н); 6,55 (с, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,33 (с, 1Н); 7,45 (с, 1Н);
7.55 (т, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 11,15 (с, 1Н); 11,65 (с, 1Н).
411. 1-(2-(5-Фтор-3-бензофуранил)этил)-4(6-метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 227-228°С.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 3,05 (т, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 3,25-3,35 (м, 4Н); 3,35-3,45 (м, 4Н); 3,85 (с, 3Н); 6,55 (с, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,55 (т, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,55 (с, 1Н).
41. 1 -(5-Фтор-3 -бензофуранилметил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, дигидрохлорид.
Т.пл. 238-240°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 3,20-3,50 (м, 4Н); 3,60 (д, 2Н); 3,75 (д, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 6,50 (с, 1Н);
6.55 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,25 (дт, 1Н); 7,25-7,30 (м, 1Н); 7,70 (дд, 1Н); 8,00 (дд, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 11,22 (с, 1Н); 11,65 (уш, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 350 (МН+, 7%), 201 (34%), 159 (100%), 149 (20%).
4т. 1 -(3 -Циано-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин, фумарат.
Т.пл. >250°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,70-3,00 (м, 8Н); 3,10 (с, 4Н); 6,60 (с, 1Н); 6,75 (дд, 1Н); 6,95-7,10 (м, 2Н); 7,15-7,20 (м, 3Н); 7,35 (д, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 10,80 (с, 1Н); 12,20 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 370 (МН+, 9%), 239 (100%), 227 (25%), 224 (27%), 144 (65%).
4п. 1 -(3 -Циано-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5фтор-3 -бензофуранил)этил)пиперазин, полуфумарат.
Т.пл. 235-237°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,60-2,95 (м, 8Н); 3,10 (с, 4Н); 6,60 (с, 2Н); 6,75 (д, 1Н); 7,05-7,25 (м, 3Н); 7,45-7,60 (м, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 8,20 (с, 1Н);
12,15 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 389 (МН+, 8%), 239 (100%), 224 (38%), 208 (14%), 163 (15%).
4о. 1-(2-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин, полуфумарат.
Т.пл. 234-236°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,70 (т, 2Н); 2,80 (уш, 4Н); 2,90 (т, 2Н); 3,10 (уш, 4Н); 6,60 (д, 2Н); 6,75 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,15-7,20 (м, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 10,90 (с, 1Н); 12,10 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 404 (МН+, 8%), 239 (100%), 227 (18%), 224 (30%), 178 (25%).
4р. 1-(2-(3-Бензофуранил)этил)-4-(3-циано1 Н-индол-4-ил)пиперазин, сесквиоксалат.
Т.пл. 221-223°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 3,10 (т, 2Н); 3,20-3,45 (м, 10Н); 6,80 (д, 1Н); 7,15-7,40 (м, 4Н); 7,60 (дд,
1Н); 7,75 (дд, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 8,25 (д, 1Н);
12,30 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 371 (МН+, 20), 239 (63%), 145 (100%).
4с.|. 1-(1Н-Индол-4-ил)-4-(2-(5-метил-3бензофуранил)этил)пиперазин, гидрохлорид.
Т.пл. 258-260°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 2,40 (с, 3Н); 3,15-3,55 (м, 8Н); 3,65-3,80 (м, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30 (т, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,60 (с, 1Н); 7,90 (с, 1Н);
11,20 (с, 1Н) .
Μ8 т/ζ (%): 360 (МН+, 10%), 214 (97%), 143 (100%).
4г. 1-(1Н-Индол-4-ил)-4-(2-(4-метил-3бензофуранил)этил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 204-206°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 2,05 (с, 3Н); 3,30-3,50 (м, 12Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (т, 1Н); 7,30 (1, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 11,10 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 360 (МН+, 23%), 214 (81%), 199 (100%), 143 (53%).
4к. 1 -(3 -(5-Фтор-3 -бензофуранил)-1-пропил)-4-(1Н-индол-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, фумарат.
Т.пл. 183-185°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 1,70-2,00 (м, 2Н); 2,402,90 (м, 8Н); 3,20-3,35 (м, 2Н); 6,00-6,10 (м, 1Н);
6,55 (с, 1Н); 6,60 (с, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (дт, 1Н); 7,25-7,40 (м, 2Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 11,10 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 375 (ΜΠ+, 90%), 206 (100%), 149 (90%).
41. 1-(2-(5-Хлор-3-бензофуранил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 200-202°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66); 3,10 (т, 2Н); 3,30-3,50 (м, 10); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н);
7,10 (д, 1Н); 7,30 (т, 1Н); 7,40 (дд, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,90 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,10 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 380 (ΜΚ+, 50%), 214 (100%), 143 (80%).
4и. 1 -(1Н-Индол-4-ил)-4-(2-(6-метил-3бензофуранил)этил)пиперазин, оксалат.
Т.пл. 190-192°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 2,10 (с, 3Н); 3,10 (т, 2Н); 3,25-3,50 (м, 10Н); 6,45 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,10 (т, 2Н); 7,30 (т, 1Н); 7,40 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 11,15 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 360 (ΜΚ+, 14%), 214 (44%), 143 (100%).
4ν. 1-(2-(7-Хлор-3-бензофуранил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин, полуоксалат.
Т.пл. 216-218°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 2,85-3,15 (м, 8Н); 3,15-
3,40 (м, 4Н); 6,40 (д, 1Н); 6,50 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,45 (д, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 380 (ΜΚ+, 13%), 199 (30%),
143 (100%).
4х. 1-(2-(4-Хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин, полуфумарат.
Т.пл. >250°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 2,65-3,00 (м, 6Н); 3,003,30 (м, 6Н); 6,60 (с, 1Н); 6,75 (дд, 1Н); 6,90-7,10 (м, 2Н); 7,10-7,25 (м, 2Н); 7,25-7,40 (м, 2Н); 8,20 (д, 1Н); 11,20 (с, 1Н); 12,10 (с, 1Н),
Μ8 т/ζ (%): 404 (МН+, 14%), 224 (15%), 184 (18%), 143 (100%).
Пример 5.
5а. 1-2-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперидин.
Раствор соединения 2д (0,5 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте. Добавляют платиновый катализатор (10% на углероде, 10 мг) и смесь гидрируют в аппарате Парра под давлением 3 атм. (303,975 кПа) газообразным водородом в течение 16 ч. Фильтрование и удаление растворителя приводит к получению целевого соединения в виде кристаллического вещества (0,4 г).
Т.пл. 205-206°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Θ-66): 1,75-1,90 (м, 4Н); 2,10-
2,20 (м, 2Н); 2,60-2,70 (м, 2Н); 2,85-2,95 (м, 3Н);
3,15 (д, 2Н); 6,50 (с, 1Н); 6,80-6,90 (м, 2Н); 6,95-
7,10 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 7,40 (к, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ (%): 378 (ΜΚ+, 18%), 178 (100%), 143 (47%).
Фармакологическое испытание
Сродство соединений изобретения к 5НТ1А рецепторам определяют измерением ингибирования связывания радиоактивного лиганда с 5-НТ1А рецепторами, как описано в приведенном ниже опыте.
Ингибирование 3Н-5-СТ связывания с 5НТ1А рецепторами человека.
С помощью этого метода определяют ίη уйго ингибирование лекарственными средствами связывания 5-НТ1А агонистического 3Н-5карбоксамидо триптамина [3Н-5-СТ] с клонированными 5-НТ1А рецепторами человека, стабильно экспрессированными в трансфектированных клетках НеЬа (НА7) (Рагдт, А. е1 а1., 1. Бю1. Сйет., 1989, 264, 14848). Испытание проводят как модификацию метода, описанного в публикации Натпд1оп, Μ.Λ. е1 а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 1994, 268, 1098. 5-НТ!А рецепторы человека (40 мкг клеточного гемогената) инкубируют в течение 15 мин при 37°С в 50 мМ Тпкбуфере при рН 7,7 в присутствии 3Н-5-СТ. Неспецифическое связывание определяют включением 10 мкМ метерголина. Реакцию заканчивают быстрым фильтрованием через фильтры ИшГШег СР/В на харвестере марки Тот1ес Се11 Нагуек1ег. Количество клеток на фильтрах подсчитывают в счетчике Раскагб Тор Соип1ег. Полученные результаты представлены в табл. 1.
Соединение № Ингибирование 3Н-5-СТ связывания !С50 (нМ)
1а 10
1Ь 210
1с 12
1б 2,5
1е 6,9
1ί 9,8
18 13
1й 11
11 3,4
1.1 22
1к 22
11 2,5
2а 3,4
2Ь 11
2с 27
28 2,8
2й 11
21 5,4
2! 230
2и 310
3а 910
3Ь 120
3с 1000
4а 9,8
41 1200
48 350
4й 3100
41 330
4т 3,2
4η 5,7
4о 2,9
4р 4,3
4ς 21
4г 10
48 16
4! 9,4
4и 7,0
4ν 4,3
4х 5,4
5а 14
Ртбо1о1* 100
*Контрольное соединение
Соединения данного изобретения были испытаны также на действие в отношении повторного поглощения серотонина в следующем опыте.
Ингибирование 3Н-5-НТ поглощения в синаптосомах мозга крысы.
Используя данный метод, определяют ίη уйго способность лекарственных средств ингибировать аккумулирование 3Н-5-НТ в цельных синаптосомах мозга крысы. Испытание проводят в соответствии с описанием, приведенным в публикации Ну!!е1 1., Р8усйорйагтасо1оду 1978,
60, 13.
Соединение № Ингибирование повторного поглощения серотонина ТС50, нМ
1а 31
1Ь 290
1с 57
16 31
1е 4,4
11 8,2
18 12
1й 6,8
11 Не испытывалось
11 360
1к 150
11 Не испытывалось
2а 21
2Ь 6,9
2с 2,3
28 22
2й 2,5
21 5,9
2! 39
2и 20
3а 17
3Ь 33
3с 46
4а 360
41 14
4д 23
4й 71
41 950
4т 3,0
4η 65
4о 19
4р 22
4д 34
4г 12
48 24
4! 99
4и 93
4ν 4,4
4х Не исиытттвалось
5а 19
Рагохе!те* 0,29
*Контрольное соединение
Антагонистическая активность некоторых соединений изобретения в отношении 5-НТ1А оценивали ίη уйго на клонированных 5ΗΤιΑ рецепторах стабильно экспрессированных в трансфектированных НеЬа клетки (НА7). В этом тесте антагонистическая активность в отношении 5-ΗΤιΑ оценивают измеряя способность соединений к антагонизму ингибирования индуцированного 5-НТ форсколина, индуцированного с ДМР аккумуляцией. Тест проводят как модификацию метода, описанного Раи\\'е18 Р.Г е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 1993, 45, 375.
Некоторые соединения изобретения также были тестированы на эффективность ίη νί\Ό в отношении 5-ΗΤιΑ рецепторов в тесте, описанном 8ηικ1^ζ. С. Е! а1., Еиг. Г Рйагтасо1., 1996, 315, рр 245. В данном тесте антагонистическое действие соединений определяли, измеряя способность тестируемых соединений ингибировать 5-МеО-ЭМТ синдром индуцированной 5НТ.
Соединения настоящего изобретения обладают ценной активностью, как ингибиторы повторго поглощения серотонина и обладающие антагонистическим действием на 5-НТ1А рецепторы. Таким образом соединения настоящего изобретения рассматриваются как полезные для лечения расстройств и заболеваний, чувствительных к ингибированию повторного погло щения серотонина и антагонистической активности в отношении 5-НТ1А рецепторов. Заболевания, чувствительные к ингибированию повторного поглощения серотонина, хорошо известны в данной области и включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, расстройства, связанные с состоянием страха, включая общее состояние страха, состояние панического страха и обессивно-компульсивное расстройство.
Как объяснено выше, антагонистическая активность в отношении 5-НТ1А рецепторов соединений данного изобретения предположительно обусловлена механизмом отрицательного возврата действия индуцированным ингибированием повторного поглощения серотонина. Антагонистическое действие на 5-НТ1А рецепторы, как ожидается, улучшает эффект ингибирования повторного поглощения серотонина соединений данного изобретения.
Поэтому полагают, что заявленные в данном изобретении соединения особенно полезны в качестве лекарственных средств быстрого начала действия для лечения депрессии. Соединения могут быть полезными для лечения тех типов депрессии, которые не чувствительны к используемым в настоящее время 88И1.
Фармацевтический препарат
Фармацевтические препараты изобретения могут быть получены стандартными методами. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или наполнителями и последующим прессованием на стандартном устройстве для таблетирования. Примеры адъювантов или наполнителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Могут применяться и любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей как окрашивание, придание приятного вкуса, консервация и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде, доведением объема раствора до нужного значения, стерилизацией раствора и наполнением этим раствором подходящих ампул или пузырьков. Может добавляться любая подходящая добавка, обычно используемая в таких препаратах, например, средства регулирования тоничности, консерванты, антиоксиданты и т. д.
Фармацевтические композиции данного изобретения или композиции, которые могут быть получены в соответствии с данным изобретением, могут вводиться любым подходящим способом, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошка, сиропов и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения таких композиций могут использоваться хорошо известные способы, а также любые фармацевтически приемлемые носители, наполнители, разбавители или другие добавки, обычно используемые для получения препаратов.
Обычно соединения данного изобретения вводятся в виде стандартной дозированной лекарственной формы, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 0,01 до 100 мг. Общая ежедневная доза обычно находится в интервале примерно 0,05-500 мг и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мг активного соединения данного изобретения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное 4-, 5-, 6- или 7-замещенного индола или индолина формулы где А представляет собой Ν, С, СН или СОН и пунктирные линии обозначают необязательные связи, и
    А представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает связь;
    η равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и т равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
    Ζ представляет собой СН2, О, 8, СО, 80 или 8О2, при условии, что если η равно 0, то Ζ представляет собой СН2;
    К3-К9 и КБ-К.12 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6 алкоксигруппы, С1-6алкилтиогруппы, гидроксильной группы, гидрокси-С1-6алкила, С1-6 алкоксикарбонила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкенила, С3-8циклоалкил-С1-6алкинила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенила, С3-8циклоалкенил-С1-6 алкинила, С1-6алкилкарбонила, фенилкарбонила,
    3Ί галогензамещенного фенилкарбонила, трифторметила, трифторметилсульфонилокси, С1.6 алкилсульфонила, арила или гетероарила;
    и/или две соседние группы К3-К9 могут вместе образовывать метилендиоксигруппу, и/или две соседние группы К7-К9 могут вместе образовывать циклопентильное или циклогексильное кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими метильными группами, и/или одна из групп К3-К9 может альтернативно представлять собой группу -ΝΚ13Κ14, где К13 принимает значения, определенные ниже для К10, и К14 представляет собой водород, С1.6 алкил, С1-6алкенил, С1-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкил-С1-6 алкинил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкинил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил или гетероарил-С1-6алкил;
    К10 представляет собой водород, С1.6 алкил, С1-6алкенил, С1-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкилС1-6алкинил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкил, С3-8 циклоалкенил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкенилС1-6алкинил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, ацил, тиоацил, С1-6алкилсульфонил, трифторметилсульфонил, арилсульфонил или гетероарилсульфонил;
    К15УСО, где V представляет собой О или 8 и К15 представляет собой С1-6алкил, С1-6алкенил, С1-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С3-8циклоалкил-С1-6 алкенил, С3-8циклоалкил-С1-6алкинил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенил, С3-8циклоалкенил-С1-6алкинил, арил или гетероарил; или группу К/'К/^СО- или К.|6К.ГЖ’8-. где К16 и К17 независимо выбраны из водорода, С1-6 алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила, С3-8циклоалкил-С1-6 алкила, С3-8циклоалкил-С1-6алкенила, С3-8циклоалкил-С1-6алкинила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкенила, С3-8циклоалкенил-С1-6алкинила, гетероарила или арила, или К16 и К17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или пергидроазепиновую группу;
    или его кислотно-аддитивную соль, при условии, что производное 4-, 5-, 6- или 7-замещенного индола не является 3-[4-(1Ниндол-5-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-илметил]-1Н-индазолом и 7-хлор-3-[4-(1Н-индол-5ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-илметил]-1Ниндазолом.
  2. 2. Соединение по п.1, где А представляет собой группу формулы где К3-К6 принимают значения, определенные в п.1, и пунктирная линия обозначает связь.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где Ζ представляет собой СН2 и сумма η+т равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где представляет собой Ν.
  5. 5. Соединение по п.1, имеющее формулу где К7-К12, №, Ζ, ределенные в п.1, и пунктирные линии обознаη, т принимают значения, опчают необязательные связи и А представляет собой группу формулы где X, Υ и К3-К6 принимают значения, определенные в п.1.
  6. 6. Соединение по п.5, где А представляет собой группу формулы где К3-К6 принимают значения, определенные в п.5.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Ζ представляет собой СН2 и сумма η+т равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и В3’-В9 и К.1'-К.12 представляют собой водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6алкил, С1-6алкокси, гидроксильную группу, гидрокси-С1-6алкил, С1-6алоксикарбонил или трифторметил; и К10 представляет собой водород.
  8. 8. Соединение по любому из пп.5-7, где представляет собой N.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой
    1-(2-(3-бензофуранил)этил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин,
    1-(3 -бензофуранилметил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин,
    1-(2-(5-фтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(4-(5-фтор-3-бензофуранил)-1-бутил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Н-индол-4ил)пиперазин,
    1-(3-(1Н-индол-3-ил)-1-пропил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(4-(1Н-индол-3-ил)-1-бутил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(3 -(5-фтор-3-бензофуранил)-1-пропил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(2-метил-4,5,6,7-тетрафтор-3-бензофуранил)этил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(3-индазолил)этил)-4-(1Н-индол-4-ил) пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-3-индазолил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(7-циано-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндо л-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндо л-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    1-(2-(7-бром-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(1-аллил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-хлор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(1-аллил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-фтор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(1 -бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-хлор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(1 -бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-фтор1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(1 -бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-бром1Н-индол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1 пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 -пропаргил1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1 пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-бром-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1 пропаргил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(1 -бензил-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-5-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-5-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6гидроксиметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(3 -(6-фтор-1,2-бинзизоксазол-3-ил)-1пропил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6-метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(6метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-фтор-3-бензофуранил)этил)-4-(6метоксикарбонил-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(5-фтор-3 -бензофуранилметил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(3-циано-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(3-циано-1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-фтор-3бензофуранил)этил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(3циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(3 -бензофуранил)этил)-4-(3-циано-1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-метил-3-бензофуранил)этил)пиперазин,
    1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(4-метил-3-бензофуранил)этил)пиперазин,
    1-(3 -(5-фтор-3-бензофуранил)-1-пропил)-4(1Н -индол-4 -ил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин,
    1-(2-(5-хлор-3-бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-метил-3-бензофуранил)этил)пиперазин,
    1-(2-(7-хлор-3 -бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(3циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперидин,
    1-(2-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(7-бром-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-трифторметил-1Н-индол-3-ил) этил)-4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(5-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(6-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(1Н-индол-4-ил)-4-(2-(7-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперазин,
    1-(2-(4,5-дихлор-3-бензофуранил)этил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(5-бром-3 -бензофуранил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(4-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-4-ил)пиперидин,
    4-(1Н-индол-4-ил)-1-(2-(5-метил-1Ниндол-3 -ил)этил)пиперидин,
    4-(1Н-индол-4-ил)-1-(2-(1Н-индол-3-ил) этил)пиперидин,
    1-(1Н-индол-4-ил)-4-(3 -(4-метил-3-бензофуранил)-1-пропил)пиперазин,
    4-(1Н-индол-4-ил)-1-(3 -(4-метил-3-бензофуранил)-1-пропил)пиперидин,
    1-(3-(4-хлор-3 -бензофуранил)-1 -пропил)-4(1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(6хлор-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(6фтор-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(6циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(7хлор-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(7циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(2циано-1Н-индол-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)этил)-4-(1Ниндолин-4-ил)пиперазин,
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-6-ил)пиперазин и
    1-(2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этил)-4-(1Ниндол-7-ил)пиперазин, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5-НТ| А рецепторов.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, психоз, расстройства, связанные с состоянием страха, включая общее состояние страха, паническое расстройство и обессивно-компульсивное расстройство.
  13. 13. Способ лечения расстройства или заболевания животных, в том числе и человека, которое чувствительно к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонизму 5НТ1А рецепторов, включающий введение такому животному, в том числе человеку, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
  14. 14. Способ лечения аффективного расстройства, включающего депрессию, психоз, расстройства, связанные с состоянием страха, включая общее состояние страха и паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, животного, в том числе и человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
EA200100056A 1998-06-19 1999-06-14 Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение EA004248B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK82098 1998-06-19
PCT/DK1999/000326 WO1999067237A1 (en) 1998-06-19 1999-06-14 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100056A1 EA200100056A1 (ru) 2001-06-25
EA004248B1 true EA004248B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=8097932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100056A EA004248B1 (ru) 1998-06-19 1999-06-14 Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6391882B1 (ru)
KR (1) KR20010071513A (ru)
CN (1) CN1336925A (ru)
AR (1) AR018899A1 (ru)
BR (1) BR9911843A (ru)
CZ (1) CZ20004780A3 (ru)
EA (1) EA004248B1 (ru)
HK (1) HK1044339A1 (ru)
ID (1) ID27976A (ru)
IL (1) IL139962A0 (ru)
IS (1) IS5731A (ru)
PL (1) PL344978A1 (ru)
SK (1) SK19412000A3 (ru)
TR (1) TR200003858T2 (ru)
YU (1) YU78100A (ru)
ZA (1) ZA200007157B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0013498A (pt) * 1999-08-23 2002-05-14 Solvay Pharm Bv Composto, método para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para a preparação da mesma e para o tratamento de distúrbios do snc
DE10219035A1 (de) * 2002-04-29 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Biphenylcarboxamide
US7153858B2 (en) * 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
CN101535253A (zh) 2006-11-09 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吲哚和苯并呋喃2-甲酰胺衍生物
US20100113472A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9305641D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
ZA954689B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL139962A0 (en) 2002-02-10
HK1044339A1 (zh) 2002-10-18
ID27976A (id) 2001-05-03
TR200003858T2 (tr) 2001-06-21
US6391882B1 (en) 2002-05-21
BR9911843A (pt) 2001-03-20
CZ20004780A3 (cs) 2001-08-15
US20020128272A1 (en) 2002-09-12
YU78100A (sh) 2003-04-30
ZA200007157B (en) 2001-11-22
CN1336925A (zh) 2002-02-20
PL344978A1 (en) 2001-11-19
KR20010071513A (ko) 2001-07-28
IS5731A (is) 2000-11-24
SK19412000A3 (sk) 2001-07-10
EA200100056A1 (ru) 2001-06-25
AR018899A1 (es) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5789402A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
EP0200322B1 (en) Heterocyclic compounds
US6596722B2 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
AU765317B2 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
US5576321A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
US6476035B1 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
JPH08225568A (ja) ３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−および３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ１ｆ作動薬
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
US5576336A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
CA2367681A1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
EA004248B1 (ru) Производные 4-, 5-, 6- и 7-замещенного индола и индолина, их получение и применение
EP1140919B1 (en) 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
MXPA00012609A (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
EP1171434A1 (en) Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
EA001890B1 (ru) Производные индола и 2,3-дигидроиндола, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP2002543071A (ja) うつ病治療用のテトラヒドロイソキノリニルインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU