CN101535253A

CN101535253A - 吲哚和苯并呋喃2-甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN101535253A
Application number: CNA2007800411878A
Authority: CN
Inventors: J·T·班伯格; C·奥扬; M·隋; S-H·赵
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2009-09-16
Also published as: US7741326B2; EP2084131A1; AU2007316736A1; CL2007003189A1; JP2010509259A; KR20090076962A; IL198321A0; BRPI0718776A2; AR063636A1; WO2008055808A1; TW200826942A; MX2009004898A; US20080146587A1; CA2668959A1; PE20081508A1

Abstract

式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、Ar、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶如本文所定义。本发明还提供了制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法或作为认知增强剂使用这些化合物的方法。

Description

吲哚和苯并呋喃2-甲酰胺衍生物

本发明涉及取代的吲哚和苯并呋喃化合物，和有关的组合物，用作治疗剂的方法，和其制备的方法。

神经递质5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要调节性神经递质的作用受到大量受体家族的介导，这些受体家族被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理和治疗中发挥作用。确切而言，5-HT2-选择性和5-HT6-选择性配体已被鉴定为潜在地可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫观念与行为性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意涣散多动症(ADHD)、注意涣散症(ADD)、药物滥用(例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂

)的脱瘾、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(诸如脑积水)。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，诸如功能性肠障碍。例如参见B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。

尽管已经公开过一些5-HT6和5-HT2A调节剂，不过继续需要可用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或此二者的化合物。

本发明提供式I或式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

m为0至3；

n为1或2；

p为1或2；

X为：

-O-；

-S-；或

-NR⁷-；

当p为2时Y为N或CH，且当p为1时Y为CH；

Ar为：

任选取代的芳基；或

任选取代的杂芳基；

R¹为：

氢；或

C_1-6烷基；

每个R²独立地为：

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

羟基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

硝基；

氨基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d；；

其中；

q为0或1；

r为0至2；且

R^a、R^b、R^c和R^j各自独立地为氢或C_1-6烷基，且R^d为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或羟基；

R³和R⁴各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁵为：

腈

-C(O)-NR^eR^f；

-C(O)-R^g；或

-SO₂-R^g；

其中R^e和R^f各自独立地为氢或C_1-6烷基，且R^g为

C_1-6烷基；

R⁶为：

氢；

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

杂-C_1-6烷基；或

氰基；和

R⁷为：

氢；

C_1-6烷基；或

杂-C_1-6烷基。

本发明进一步提供包含前述化合物的组合物，制备前述化合物和应用前述化合物的方法。

本发明提供了取代的吲哚和苯并呋喃化合物，有关的组合物，用作治疗剂的方法和其制备方法。

本文引用的所有出版物都全文结合在此作为参考。

定义

除非另有说明，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语具有如下给出的定义。必须注意，正如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，上下文另有明确指出的除外。

“酰基”表示残基-C(O)-烷基，其中烷基如下所定义。

“激动剂”表示增强另一种化合物或受体部位活性的化合物。

“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，其仅由碳和氢原子组成，具有一至十二个碳原子。“低级烷基”表示一至六个碳原子的烷基(即“C₁-C₆烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。

“烯基”表示一至六个碳原子的直链饱和二价烃基团或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、乙烯、2，2-二甲基乙烯、丙烯、2-甲基丙烯、丁烯、戊烯等。

＂亚烷基＂表示二至六个碳原子的直链不饱和的二价烃基团或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。

“烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

“氨基”表示残基-NH₂。

“拮抗剂”表示消除或防止另一种化合物或受体部位作用的化合物。

“芳基”表示由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以任选地如本文所定义地被取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基巯基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化衍生物。优选的芳基是苯基和萘基，更优选的是苯基，它们中每个任选如本文所述地被取代。

“亚芳基”表示二价芳基基团，其中芳基如本文所定义。＂亚芳基＂例如包括邻-、间-和对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，它们可以任选如本文所定义地被取代。

可以互换使用的＂芳基烷基＂和＂芳烷基＂表示基团-R^aR^b，其中R^a是烯基基团且R^b是如本文所定义的芳基基团；例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。

“环烷基”表示由单环或二环组成的饱和碳环部分。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有具体指示除外。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物，诸如环己烯基、环戊烯基等。

“环烷基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基，R”是环烷基，均如本文所定义。

＂杂烷基＂表示如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基所替换，所述取代基独立地选自-ORⁱ、-NRⁱ¹Rⁱⁱⁱ和-S(O)_zR^iv(其中z是整数0至2)，不言而喻该杂烷基基团的连接点为碳原子，其中Rⁱ是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rⁱⁱ和Rⁱⁱⁱ彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当z是0时，R^iv是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当z是1或2时，R^iv是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。

“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环一价基团，其具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为C，不言而喻杂芳基基团的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义地被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂

基、二氮杂

基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。

“亚杂芳基”表示二价杂芳基基团，其中杂芳基如本文所定义。＂亚杂芳基＂可以任选地如本文所定义地被取代。＂亚杂芳基＂例如包括亚吲哚基、亚嘧啶基等。

术语“卤代”和“卤素”可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。示范性卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟烷基(例如-CF₃)等。

“杂环氨基”表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，并且其余环原子构成亚烷基。

“杂环基”表示由一个至三个环组成的一价饱和部分，结合有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选地如本文所定义地被取代。杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，包括其部分不饱和的衍生物。

＂任选被取代＂当与＂芳基＂、＂亚芳基＂、＂苯基＂、＂亚苯基＂、＂杂芳基＂、＂杂亚芳基＂或＂杂环基＂联合使用时，表示任选地独立地被一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、亚芳基、苯基、亚苯基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR^vR^vi)_y-COOR^vii(其中y是整数0至5，R^v和R^vi独立地是氢或烷基，R^vii是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR^vR^vi)_y-CONR^viiiR^ix(其中y是整数0至5，R^v和R^vi独立地是氢或烷基，且R^viii和R^ix彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。进一步任选的取代基是-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c、-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d、或-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d；其中q为0或1；r为0至2；且R^a、R^b、R^c和R^j各自独立地是氢或C_1-6烷基，且R^d是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或羟基。优选的任选取代基是卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c、-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d或-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d，其中q是0或1，r是0至2；且R^a、R^b、R^c和R^j各自独立地是氢或C_1-6烷基，且R^d是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或羟基。

“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义，也就是在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷烃或亚芳基磺酰基氧基，诸如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙基氧基、酰基氧基等。

“调节剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或环境可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或环境发生的情形和其中不发生的情形。

“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。

“药学上可接受的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全的、无毒的，在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。

化合物的“药学上可接受的盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的药学上可接受的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：

与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者

当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换或者与有机或无机碱配位化合时所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的药学上可接受的盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。

应当理解，所有对药学上可接受的盐的参考包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶形)。

“保护性基团”或“保护基团”具有在合成化学中按照惯例与之有关的含义，也就是说它选择性阻滞多官能化合物中的一个反应性部位，以便能够在另一个未保护的反应性部位上选择性地进行化学反应。某些本发明方法依赖于保护性基团以阻滞存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子的保护基团。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”这里可互换使用，表示打算保护氮原子在合成期间不发生不可取反应的那些有机基团。示范性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员知晓如何选择容易除去和能够经受随后反应的基团。

“溶剂化物”表示含有化学计量或非化学计量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶性固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物是借助一个或多个水分子与物质之一的结合而生成的，其中水保留它的分子状态H₂O，这类结合能够生成一种或多种水合物。

“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，诸如黑猩猩和其他无尾猿，和猴；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；包括啮齿类的实验室动物诸如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

“治疗有效量”表示化合物在对个体施用治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康条件、施用的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。

术语“如上所定义”和“如本文所定义”在表示变量时针对该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。

“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：

(i)预防该疾病状态，也就是导致可能暴露于或者易患该疾病状态、但是尚未经历或者显示该疾病状态症状的个体不发展为该疾病状态的临床症状；

(ii)抑制该疾病状态，也就是阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者

(iii)缓解该疾病状态，也就是导致该疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。

术语“处理”、“接触”和“反应”在表示化学反应时表示在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，生成所示和/或所需产物。应当领会的是，生成所示和/或所需产物的反应可能不必由最初加入的两种试剂的合并而直接引起，也就是说，在混合物中可能生成一种或多种中间体，它们最终引起所示和/或所需产物的生成。

命名法

一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOM^TM v.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。本文所示化学结构是利用

2.2版显示的。出现在本文结构中碳、氧、氮或硫原子上的任意开放化合价应被理解为表明有氢的存在。

本发明化合物

本发明提供式I或II的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

m为0至3；

n为1或2；

p为1或2；

X为：

-O-；

-S-；或

-NR⁷-；

当p是2时Y为N或CH，且当p为1时Y为CH；

Ar为：

任选取代的芳基；或

任选取代的杂芳基；

R¹为：

氢；或

C_1-6烷基；

每个R²独立地为：

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

羟基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

硝基；

氨基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d；

其中：

q为0或1；

r为0至2；且

R^a、R^b、R^c和R^j各自独立地是氢或C_1-6烷基，且R^d为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或羟基；

R³和R⁴各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁵为：

腈

-C(O)-NR^eR^f；

-C(O)-R^g；或

-SO₂-R^g；

其中R^e和R^f各自独立地是氢或C_1-6烷基，且R^g为C_1-6烷基；

R⁶为：

氢；

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

杂-C_1-6烷基；或

氰基；和

R⁷为：

氢；

C_1-6烷基；或

杂-C_1-6烷基。

在式I或式II的某些实施方式中，n为1。

在式I或式II的某些实施方式中，p为1。

在式I或式II的某些实施方式中，p为2。

在式I或式II的某些实施方式中，R³和R⁴为氢。

在式I或式II的某些实施方式中，R⁵为-C(O)-NR^eR^f。

在式I或式II的某些实施方式中，R⁵为-C(O)-R^g。

在式I或式II的某些实施方式中，R⁵为-SO₂-R^g。

在式I或式II的某些实施方式中，Ar为任选取代的芳基。

在式I或式II的某些实施方式中，Ar为任选取代的苯基或萘基。

在式I或式II的某些实施方式中，Ar为任选取代的苯基。

在式I或式II的某些实施方式中，Ar为任选取代的杂芳基。

在式I的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)-NR^eR^f、-C(O)-R^g或-SO₂-R^g取代一次或两次的苯基或萘基，其中R^e、R^f和R^g为氢或C_1-6烷基。

在式I的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)-NR^eR^f、-C(O)-R_g或-SO₂-R^g取代一次或两次的苯基，其中R^e、R^f和R^g为氢或C_1-6烷基。

在式I的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或氰基取代一次或两次的苯基。

在式I的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)-NR^eR^f、-C(O)-R^g或-SO₂-R^g取代一次或两次的杂芳基，其中R^e、R^f和R^g为氢或C_1-6烷基。

在式I的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或氰基取代一次或两次的杂芳基。

在式II的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)-NR^eR^f、-C(O)-R^g或-SO₂-R^g取代一次或两次的苯基或萘基，其中R^e、R^f和R^g为氢或C_1-6烷基。

在式II的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)-NR^eR^f、-C(O)-R^g或-SO₂-R^g取代一次或两次的苯基，其中R^e、R^f和R^g为氢或C_1-6烷基。

在式II的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或氰基取代一次或两次的苯基。

在式II的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)-NR^eR^f、-C(O)-R^g或-SO₂-R^g取代一次或两次的杂芳基，其中R^e、R^f和R^g为氢或C_1-6烷基。

在式II的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或氰基取代一次或两次的杂芳基。

在式I或式II的某些实施方式中，m为0或1。

在式I或式II的某些实施方式中，R^e和R^f各自独立地为氢或甲基。

在式I或式II的某些实施方式中，R⁶为氢或卤素，优选氢或氟，更优选氢。

在式I或式II的某些实施方式中，R¹为氢或甲基。

在式I或式II的某些实施方式中，Y为N。

在式I或式II的某些实施方式中，Y为CH。

在式I或式II的某些实施方式中，p为2且Y为N。

在式I或式II的某些实施方式中，p为2且Y为CH。

在式I或式II的某些实施方式中，R²为卤素、C_1-6烷基、卤素-C_1-6烷基、卤素-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基。

在式I或式II的某些实施方式中，R²为卤素或C_1-6烷基。

在式I或式II的某些实施方式中，Ar为任选地用任意卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基取代一次或两次的苯基。

在式II的某些实施方式中，X为-O-。

在式II的某些实施方式中，X为-NR⁷。

在式II的某些实施方式中，X为-S-。

在式II的某些实施方式中，X为-NH-。

在本发明的某些实施方式中，主题化合物为式I或式II，或其药学上可接受的盐，其中

m为0至3，优选0或1；

n为1或2，优选1；

p为1或2；

X为：

-O-；或

-NR⁷-；

当P为2时Y为N或CH，当p为1时Y为CH；

Ar为苯基或萘基，优选苯基，各自任选地如本文以上所述被一个或多个取代基所取代；

R¹为氢，或C_1-6烷基；

R²为卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基或氨基；优选卤素或C_1-6烷基；

R³和R⁴各自独立地为氢或C_1-6烷基，优选氢；

R⁵为：

腈

-C(O)-NR^eR^f；

-C(O)-R^g；或

-SO₂-R^g；

其中R^e和R^f各自独立地为氢或C_1-6烷基，且R^g为C_1-6烷基；

R⁶选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基；优选氢或卤素；和

R⁷为氢或C_1-6烷基，优选氢。

在此实施方式中，Ar的优选的取代基如上一般所述。优选的任选的取代基为选自卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)-NR^eR^f；-C(O)-R^g；或-SO₂-R^g的一个或两个取代基，其中R^e、R^f和R^g为氢或C_1-6烷基。更优选的任选的取代基独立地选自一个或两个卤素、C_1-6烷基、卤素-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或氰基。最优选的为一个或两个任选的卤素取代基。

在本发明的某些实施方式中，主题化合物为式III或IV：

其中：

s为0至4；优选0、1或2；更优选0或1；

每个R⁸独立地为：

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

硝基；

氨基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d；

m、q、r、X、Y、R¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^j如本文所定义。

在式III或式IV的某些实施方式中，m为0或1。

在式III或式IV的某些实施方式中，R^e和R^f各自独立地为氢或甲基。

在式III或式IV的某些实施方式中，R¹为氢或甲基。

在式III或式IV的某些实施方式中，Y为N。

在式III或式IV的某些实施方式中，Y为CH。

在式III或式IV的某些实施方式中，R²为卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基。

在式III或式IV的某些实施方式中，R²为卤素或C_1-6烷基。

在式III或式IV的某些实施方式中，s为0、1或2。

在式III或式IV的某些实施方式中，s为0或1。

在式III或式IV的某些实施方式中，R⁸为卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基。

在式III或式IV的某些实施方式中，R⁸为卤素。

在式IV的某些实施方式中，X为-O-。

在式IV的某些实施方式中，X为-NR⁷。

在式IV的某些实施方式中，X为-S-。

在式IV的某些实施方式中，X为-NH-。

在本发明的实施方式中，其中任意R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d和R^j为烷基或alkkyl部分，这类烷基优选地为低级烷基，也就为C₁-C₆烷基，并更优选C₁-C₄烷基。

应当理解本发明的范围不仅包括各种可能存在的异构体，而且包括各种可形成的异构体的混合物。此外，本发明的范围也包括式I的化合物的溶剂化物和盐。

应当进一步理解如上所述的每种实施方式可与任意所述的特殊的或一般的其它实施方式结合。

在表1中显示根据本发明的代表性化合物，以及与每种化合物有关的熔点或质谱M+H和实验例(如下所述)。

表1

表1

本发明的另一方面提供了组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)的化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一方面提供治疗个体中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，包括对该个体施用治疗有效量的式(I)化合物。该疾病状态可以包含例如精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏病。

本发明的另一方面提供治疗个体胃肠道障碍的方法，包括对该个体施用治疗有效量的式(I)化合物。

本发明的另一方面提供了生产式(I)化合物的方法。

合成

本发明化合物可以借助多种方法制备，下文所示和所述说明性合成反应方案描绘这些方法。

用于制备这些化合物的原料和试剂一般是可从供应商获得的，例如Aldrich Chemical Co.，或者是借助本领域技术人员已知的方法制备的，遵循参考文献所述方法，例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增补和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应方案仅仅是一些能够合成本发明化合物的方法的说明，参照本申请的公开内容，可以提示本领域技术人员对这些合成反应方案进行多种修改。

如果需要的话可以利用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类材料可以利用常规手段鉴别，包括物理常数和光谱数据。

除非有相反指定，本文所述反应优选地是这样进行的，在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围内，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。

下列方案A说明一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中PG是保护性基团，R是低级烷基，X是离去基团，且m、s、R²、R³、R⁴、R⁸、R^e和R^f如本文所定义。为数众多的途径可用于制备主题化合物，方案A的方法仅仅是示范性的。下文实验一节提供方案A方法的具体实例。

方案A

在方案A的步骤1中，将溴苯甲醛化合物a同叠氮基酯b在碱性条件下反应以产生吲哚2-甲酸酯c。然后在步骤2中将化合物c在碱金属氢化物存在下用苄基化合物d处理以提供1-苄基吲哚化合物e。在步骤3中的Buchwald反应通过将化合物e与被保护的哌嗪f(也可以使用其它的环状胺)在适宜的催化剂存在下进行反应以提供哌嗪吲哚g。在步骤4中将化合物g的酯部分在碱性条件下水解以提供吲哚-2-甲酸酯化合物h。在步骤5中，将吲哚-2-甲酸酯化合物h同氯试剂(诸如亚硫酰氯、草酰氯的磷酰氯)反应，以提供吲哚-2-甲酸氯化物化合物i。在步骤6中，将酸氯化物化合物i同胺j反应以提供吲哚-2-甲酰胺化合物k。然后在步骤7中将化合物k脱保护以提供化合物m，其为根据本发明的式I的化合物。

参考方案B，显示另一种可用于制备本发明的化合物的方法，其中m、s、X、PG、R²和R⁸如本文所定义。方案3的方法提供式(I)的化合物，其中X是碳而不是氮。

方案B

在方案C的步骤1中，将溴苯酚化合物n经历碘化以形成溴-碘代-苯酚o。然后在步骤2中将苯酚化合物o同肉桂酰卤化物p反应以提供苯氧基酯化合物q。在步骤3中化合物q经历环化以形成苯并呋喃化合物r。在步骤4中将化合物r同二甲基甲酰胺在磷酰氯存在下反应以提供苯并呋喃-2-甲醛s。在步骤5中通过与液氨反应将醛化合物s转化为氰基-苯并呋喃化合物t。在步骤6中的Buchwald反应通过将化合物t与哌嗪化合物f进行反应以提供哌嗪基苯并呋喃u。在步骤7中化合物u的腈基团经历氧化以提供苯并呋喃甲酰胺化合物v。然后在步骤8中将化合物v脱保护以提供化合物w，其是根据本发明的式II化合物。

在方案A和方案B的方法中为数众多的变化是可能的，本身将对本领域技术人员有所启示。在下文实施例部分一节详细描述生产式I和式II的化合物的具体细节。

用途

本发明化合物对5-HT受体具有选择亲和性，包括5-HT₆、5-HT_2A受体或此二者，因此预期可用于治疗某些CNS障碍，诸如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫观念与行为性障碍、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(诸如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意涣散多动症(ADHD)、注意涣散症(ADD)、药物滥用的脱瘾(例如可卡因、酒精、烟碱和苯并二氮杂

)、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(诸如脑积水)。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠障碍和肠易激综合征。

试验

本发明化合物的药理学是借助本领域公认的方法鉴定的。下文描述在放射性配体结合、FLIPR和功能性测定法中确定供试化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术。

施用和药物组合物

本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或者其个别异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体，和任选的其他治疗和/或预防成分。

一般而言，本发明化合物在施用时将采取治疗有效量和任意可接受的相似用途药物施用方式。适合的剂量范围通常为1-500mg每天，优选1-100mg每天，最优选1-30mg每天，这依赖于多种因素，诸如所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康条件、所用化合物的效力、施用的途径与方式、施用所针对的适应症和所牵涉的医务人员的偏爱与经验。治疗这类疾病领域的普通技术人员无需额外的实验，凭借个人知识和本申请的公开将能够确定本发明化合物对既定疾病的治疗有效量。

一般而言，本发明化合物将作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用或者适合于吸入或吹入施用的那些形式。优选的施用方式一般是口服，采用适宜的每日剂量方案，可以根据病患的程度加以调整。

可以将本发明化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以按常规比例包含常规成分，含有或没有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任意适合的有效量的、与所用预期每日剂量范围相称的活性成分。可以采用固体的药物组合物，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂，或液体，诸如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，用于口服；或者栓剂的形式，用于直肠或阴道施用；或者无菌可注射溶液的形式，用于肠胃外使用。含有约一(1)毫克活性成分或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克每片的制剂因此是适合的代表性单位剂型。

本发明化合物可以被制成多种口服施用剂型。药物组合物和剂型可以包含作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分(以及或者没有其他载体)被载体所包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服施用的固体剂型。

其他适合于口服施用的剂型包括液体形式的制备物，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液，或者打算在使用前不久转化为液体形式制备物的固体形式制备物。可以在溶液中制备乳剂，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水混悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，水中含有粘性材料，诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。固体形式的制备物包括溶液、混悬液和乳剂，除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明化合物可以被配制成用于肠胃外施用(例如借助注射，例如静脉快速注射或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输液中的单位剂量形式，或者在多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取这样的形式，例如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性试剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，借助无菌固体分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌、无热原的水。

本发明化合物可以被配制成用于对表皮局部施用的软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口内局部施用的制剂包括锭剂，其在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，基质为诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性成分。

本发明化合物可以被配制成栓剂施用。首先熔化低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，和固化。

本发明化合物可以被配制用于阴道施用。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，诸如本领域已知适合的那些。

本发明化合物可以被配制用于鼻施用。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬液而实现。在喷雾器的情况下，例如借助计量雾化喷雾泵而实现。

本发明化合物可以被配制成气雾剂施用，特别是对呼吸道、包括鼻内施用。化合物一般将具有较小的粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如微粉化。在加压包装中提供活性成分，其中含有适合的抛射剂，诸如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。或者，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的混合物，基质为诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合可以是单位剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器施用粉末。

在需要时，制剂可以被包以肠溶衣，以适合活性成分的缓释或控释施用。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物释放装置中。当化合物的缓释是必要的，并且当患者对治疗方案的顺应性是决定性时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体中。有关化合物还能够与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。借助手术或注射将缓释递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入物将化合物包封在液体可溶性膜例如硅酮橡胶内，或生物可降解性聚合物例如聚乳酸内。

药物制备物优选地是单位剂型。在这类剂型中，制备物被细分为单位剂量，其中含有适量活性组分。单位剂型可以是包装好的制备物，该包装含有离散量的制备物，诸如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适量任意这些的带包装形式。

其他适合的药物载体和它们的制剂参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在下文实施例中描述含有本发明化合物的代表性药物制剂。

实施例

下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是说明性的和代表性的。在实施例中可以使用下列缩写。

缩写

BINAP 2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘

BOC 甲酸叔丁酯

dba 二亚苄基丙酮

DCM 二氯甲烷/亚甲基氯

DME 二甲醚

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

tBuOH 叔丁醇

gc 气相色谱

HMPA 六甲基磷酰胺

hplc 高效液相色谱

mCPBA 间-氯过苯甲酸

MeCN 乙腈

NMP N-甲基吡咯烷酮

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸/三氟乙酸盐

THF 四氢呋喃

TIPS 三异丙基硅烷基

LDA 二异丙氨基锂

TLC 薄层色谱

实施例1

1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照方案C所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案C

步骤1 1-苄基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯

向在CH₃CN(250ml)中的4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(3.78g，15.76mmol)溶液中加入Cs₂CO₃(12.8g，39.3mmol)和苄基溴(4，7ml，39.5mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入水/乙酸乙酯的混合物中。将有机层用水和盐水洗涤。在用MgSO₄干燥后，将有机层在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得的棕色残留物，得到黄色固体状的1-苄基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯(5.143g，77％)。MS：(M+H)⁺422。

步骤2 1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯

向在5ml二噁烷中的1-苄基-4-溴-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯(235mg，0.56mmol)和1-甲基-哌嗪(80ul，0.72mmol)溶液中加入Pd₂(dba)₃(10mg，0.01mmol)、BINAP(18mg，0.03mmol)、Cs₂CO₃(547mg，1.68mmol)的混合物。在搅拌下将溶液在100℃加热过夜并允许冷却到室温。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过制备型TLC(在CH₂Cl₂中的7％ MeOH，含有0.7％的NH₄OH)纯化所得的棕色残留物，得到黄色固体状的174mg的1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯(71％)。MS：(M+H)⁺440.3。

步骤3 1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸

向在EtOH(50ml)中的1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯(847mg，1.93mmol)溶液中加入10ml的2M的NaOH溶液。在回流过夜后，将反应混合物冷却到室温，并慢慢加入6M的HCl溶液以调节pH到0。将反应混合物倒入到水/乙酸乙酯的混合物中。将有机部分用水和盐水洗涤。在用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩，得到4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(451mg，50％)。MS：(M+H)⁺350。

步骤4 1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

向在CH₂Cl₂中的4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(336mg，0.96mmol)溶液中加入2M草酰氯(1ml，2mmol)和2滴DMF。观察到气体产生。在室温下搅拌30分钟后，在减压下除去溶剂。将所得固体再溶解在干燥的THF中。将氨气鼓泡穿过10分钟，在此期间反应混合物变为混浊。向反应中加入水/乙酸乙酯的混合物。将有机部分用水和盐水洗涤。在用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺(167mg，51％)。MS：349(M+H)⁺。将酰胺化合物溶解在4ml乙醇中，并加入乙醇的盐酸溶液(2M，3ml)。将反应混合物加热到100℃20分钟，然后冷却到室温，产生盐酸盐的沉淀。

以类似方式制备下列化合物：

1-(2-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：353(M+H)⁺；

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：353(M+H)⁺；

1-(4-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：353(M+H)⁺；

1-(3-氯-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：369(M+H)⁺；

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：335(M+H)⁺；

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺盐酸盐；

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酰胺盐酸盐，MS：349(M+H)⁺；

1-苄基-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：349(M+H)⁺；

(1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮TFA盐，MS：404(M+H)⁺；和

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酰胺TFA盐，MS：367(M+H)⁺。

实施例2

1-(3-氟-苄基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照方案D所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案D

步骤1 4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

通过用乙醇的NaOH水解从4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸苄基酯制备4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，接着如实施例1的步骤3和4中所述，用草酰氯处理并然后用氨处理。MS：348(M+H)⁺。

步骤2 4-[2-氨基甲酰基-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶 -1-甲酸叔丁酯

向在二噁烷(10ml)中的4-溴-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺(490mg，1.41mmol)溶液中加入1，1-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)(103mg，0.14mmol)、K₂CO₃(585mg，4.23mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-环己-3-烯甲酸叔丁酯(523mg，1.69mmol)。在80℃加热过夜后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的4-[2-氨基甲酰基-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(156mg，5％)。MS：(M+H)⁺394.2，350.2。

步骤3 4-[2-氨基甲酰基-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将在EtOH(20ml)中的4-[2-氨基甲酰基-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(156mg，0.35mmol)中加入到含有催化量的在碳上的5％Pd的Parr导管中。将导管在50psi(3.45bar)的压力下用H₂吹扫。在振荡过夜后，将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化棕色残留物，得到黄色固体状的4-[2-氨基甲酰基-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，48％)。

步骤4 1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

将4-[2-氨基甲酰基-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg)再溶解在4ml乙醇中。向该溶液中加入2M乙醇的盐酸溶液(1ml)。将反应混合物在100℃加热20分钟，在此时间点形成结晶性固体。允许将溶液冷却到室温并收集40mg的1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，为黄色粉末。MS：352(M+H)⁺。

以类似方式制备下列化合物：

1-苄基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：334(M+H)⁺；

1-苄基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺盐酸盐，MS：334(M+H)⁺；

1-(2-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：352(M+H)⁺；

1-(4-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：352(M+H)⁺；

1-(2-氯-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：368(M+H)⁺；

1-(3-氯-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：368(M+H)⁺；

1-(4-氯-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：368(M+H)⁺；

1-(2，3-二氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：370(M+H)⁺；

1-(3，4-二氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：370(M+H)⁺；和

1-(3，5-二氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐，MS：370(M+H)⁺。

步骤5 1-(3-氟-苄基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

向在CH₂Cl₂(5ml)中的1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺(50mg，0.14mmol)溶液中加入甲醛(20μl，0.24mmol，在水溶液中37％浓度)和NaBH(OAc)₃(74mg，0.35mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物加到饱和碳酸氢钠溶液中，接着加到CH₂Cl₂/H₂O的混合物中。分离有机部分，用水和盐水洗涤。在用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩，得到棕色油状的1-(3-氟-苄基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺。将油状物溶解在4ml乙醇中，并加入2M乙醇的盐酸溶液(1ml)。将反应混合物在100℃加热20分钟，然后冷却到室温，并收集14mg的1-(3-氟-苄基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺盐酸盐。MS：366(M+H)⁺。

实施例3

1-苄基-6-氟-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照方案E所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案E

步骤1 4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

将干燥的甲醇(5ml)和NaOMe(0.9ml，3.93mmol，在MeOH中25％重量百分含量)加入到装备搅拌器、低温温度计和氮气管线的三口烧瓶中。将所得溶液在干冰/CH₃CN浴中冷却到-40℃。逐滴加入在干燥MeOH(5ml)中的2-溴-4-氟-苯甲醛(195mg，0.96mmol)和叠氮基乙酸甲酯(450mg，3.9mmol)溶液。允许在温热到室温前将反应混合物在-40℃搅拌30分钟。在搅拌另外3小时后，在减压下除去反应溶剂。将残留物加入到二甲苯(15ml)中，并将有机相用水、盐水洗涤，接着用MgSO₄干燥。将所得溶液逐滴加入到二甲苯(30ml)的烧瓶中并将溶液在回流下加热过夜。在冷却到室温后，将反应混合物用H₂O洗涤，并在减压下除去二甲苯，得到白色固体状的4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(178mg，68％)。MS：272.1(M-H)^-。

步骤2 1-苄基-4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在0℃下向在5ml无水二甲基甲酰胺中的4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(178mg，0.65mmol)溶液中逐份加入氢化钠(52mg的在矿物油中的60％悬浮液，1.3mmol)。在0℃将溶液用磁力搅拌器搅拌20分钟。一次性加入苄基溴(0.17ml，1.43mmol)并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。允许将溶液温热到室温并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机部分用水和盐水洗涤。在用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过制备型TLC(10％乙酸乙酯/己烷)纯化所得棕色残留物，得到80mg的1-苄基-4-溴-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为黄色固体(34％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.89(s，3H)，5.78(s，2H)，7.17(m，8H)。

步骤3 1-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

利用实施例1的步骤2的方法制备1-苄基-4-(4-叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，但用1-Boc-哌嗪替换1-甲基-哌嗪。MS：468.3(M+H)⁺。

步骤4 1-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸

如实施例1的步骤3中所述，用乙醇的NaOH将1-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯水解为1-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸。MS：454.3(M+H)⁺。

步骤5 1-苄基-6-氟-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

采用实施例1的步骤4的方法，从1-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸制备1-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸酰胺。如实施例2的步骤4中所述，将1-苄基-4-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸酰胺用乙醇的HCl处理，得到1-苄基-6-氟-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，为盐酸盐。MS：353(M+H)⁺。

实施例4

1-苄基-6-氟-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照方案F所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案F

步骤1 4-氟-2-羟基-苯甲醛

向在三口烧瓶中的THF(20ml)中的3-氟苯酚(1ml，11mmol)溶液中加入乙基镁溴化物(5.5ml，5.5mmol，1M在THF中)。在室温下搅拌2小时后，将苯加入到反应混合物中并通过在80℃下蒸馏除去THF。将另外的苯(50ml)加入到反应中，接着加入NEt₃(2.3ml，16.5mmol)和低聚甲醛(1g，33.3mmol)。在回流下加热3小时后，允许将反应混合物冷却到室温并倒入到250ml的10％HCl中。加入EtOAc并分离有机层，用H₂O洗涤。在用MgSO₄干燥后，在减压下除去溶剂。通过快速色谱法纯化所得残留物，得到白色固体状的4-氟-2-羟基-苯甲醛(560mg，36％)，¹HNMR(CD Cl₃，300MHz)δ：6.71(m，2H)，7.56(dd，1H，J＝6.3Hz，8.6Hz)，9.84(s，1H)，11.36(s，1H)。

步骤2 2-苄基氧基-4-氟-苯甲醛

向在DMF(10ml)中的4-氟-2-羟基-苯甲醛(560mg，4mmol)溶液中加入苄基氯(0.5ml，4.33mmol)和K₂CO₃(860mg，6.22mmol)。在回流下加热一小时后，允许将反应混合物冷却到室温并倒入到EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机层，用H₂O洗涤并用MgSO₄干燥。通过快速色谱法纯化所得的油状物，得到2-苄基氧基-4-氟-苯甲醛，为苍白色油状物(628mg，68％)，¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：5.17(s，2H)，6.74(m，2H)，7.36(m，5H)，7.88(m，1H)，10.51(s，1H)。

步骤3 4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

采用实施例3的步骤1的方法从2-苄基氧基-4-氟-苯甲醛制备4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。¹HNMR(DMSO，300MHz)δ：3.85(s，3H)，5.26(s，2H)，6.62(dd，1H，J＝2Hz，12Hz)，6.76(m，1H)，7.13(m，1H)，7.42(m，5H)。

步骤4 1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

采用实施例3的步骤2的方法从4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯制备1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。MS：390.2(M+H)⁺。

步骤5 1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸

按照实施例1的步骤3的方法从1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯制备1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸。MS：376.1(M+H)⁺。

步骤6 1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

采用实施例1的步骤4的方法将1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸酰胺转化为1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸酰胺。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：5.17(s，2H)，5.78(s，2H)，6.41(dd，1H，J＝1.90Hz，11.46Hz)，6.64(m，1H)，7.28(m，6H)。

步骤7 1-苄基-6-氟-4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

将在EtOH(20ml)中的1-苄基-4-苄基氧基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸酰胺(570mg，1.52mmol)加入到含有催化剂量的在碳上5％ Pd的Parr导管中。将导管在3.45bar的压力下用H₂吹扫。在振荡过夜后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法纯化，得到黄色固体状的1-苄基-6-氟-4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺(312mg，72％)。MS：285.2(M+H)⁺。

步骤8 三氟-甲磺酸1-苄基-2-氨基甲酰基-6-氟-1H-吲哚-4-基酯

向在CH₂Cl₂(10ml)中的1-苄基-6-氟-4-羟基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺(312mg，1.10mmol)溶液中加入吡啶(0.1ml，1.24mmol)和三氟甲磺酸酸酐(0.2ml，1.18mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入到EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机部分并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的三氟-甲磺酸1-苄基-2-氨基甲酰基-6-氟-1H-吲哚-4-基酯(200mg，44％)。MS：(M+H)⁺415.2。

步骤9 4-(1-苄基-2-氨基甲酰基-6-氟-1H-吲哚-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1- 甲酸叔丁酯

采用实施例2的步骤2的方法，从三氟-甲磺酸1-苄基-2-氨基甲酰基-6-氟-1H-吲哚-4-基酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-环己-3-烯甲酸叔丁酯制备4-(1-苄基-2-氨基甲酰基-6-氟-1H-吲哚-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁酯。

步骤10 1-苄基-6-氟-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

用实施例2的步骤3和4的方法，通过氢化4-(1-苄基-2-氨基甲酰基-6-氟-1H-吲哚-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯制备1-苄基-6-氟-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺的三氟乙酸盐，接着用三氟乙酸脱保护。MS：(M+H)⁺352。

实施例5

3-苄基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照方案G所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案G

步骤1 3-苯甲酰基-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向在1，2-二氯乙烷(60ml)中的7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.04g，7.6mmol)溶液中加入AlCl₃(2.0g，15.0mmol)和苯甲酸酐(3.45g，15.2mmol)。在90℃加热2小时后，将反应混合物倒入到EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机部分并用水和盐水洗涤。在MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的b-苯甲酰基-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(～100％)。MS：(M+H)⁺374.1。

步骤2 苄基-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向在1，2-二氯乙烷(80ml)中的3-苯甲酰基-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.4g，6.45mmol)溶液中加入NaBH₃CN(3.24g，51.6mmol)和ZnI₂(6.18g，19.4mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物倒入到EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机层并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的3-苄基-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(696mg，30％)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：1.39(t，3H，J＝7.13Hz)，4.43(q，2H，J＝7.13Hz)，4.49(s.2H)，6.98(t，1H，J＝7.8Hz)，7.22(m，5H)，7.46(d，1H，J＝7.60Hz)，7.54(d，1H，J＝8.10Hz)。

步骤3 3-苄基-7-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚 -2-甲酸乙酯

利用实施例2的步骤2的方法，从3-苄基-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-环己-3-烯甲酸叔丁酯制备3-苄基-7-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。

步骤4 3-苄基-7-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

利用实施例2的步骤3的方法通过氢化3-苄基-7-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备3-苄基-7-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。

步骤5 3-苄基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照实施例1的步骤4和实施例2的步骤4的方法从3-苄基-7-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备3-苄基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺的TFA盐。MS：(M+H)⁺334。

实施例6

3-苄基-2-甲磺酰基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚

按照方案H所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案H

步骤1 2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮

向在CH₂Cl₂(20ml)中的7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(384mg，1.9mmol)溶液中加入TFA酸酐(0.26ml，1.9mmol)和NEt₃(0.53ml，3.8mmol)。在室温下搅拌半小时后，将反应物倒入到EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机层并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到白色固体状的2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮(462mg，82％)。MS：(M+H)⁺298.2。

步骤2 1-[4-(3-苯甲酰基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮

向在CH₂ClCH₂Cl(20ml)中的2，2，2-三氟-1-[4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-乙酮(462mg，1.55mmol)溶液中加入苯甲酸酐(703mg，3.1mmol)和AlCl₃(414mg，3.1mmol)。在90℃搅拌30分钟后，允许将反应混合物冷却到室温并倒入EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机层并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的1-[4-(3-苯甲酰基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮(475mg，76％)。MS：(M+H)⁺402.2。

步骤3 3-苄基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚

向在异丙醇(30ml)中的1-[4-(3-苯甲酰基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮(638mg，1.59mmol)溶液中加入NaBH₄(0.12g，3.17mmol)。在回流下加热3天后，允许将反应混合物冷却到室温并倒入到EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机层并用水和盐水洗涤。在MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩，得到粗品3-苄基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚，为油状物(586mg)，其不需进一步纯化而使用。

步骤4 3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯

向在THF(30ml)中的粗品3-苄基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(586mg)溶液中加入(BOC)₂O(700mg)和DMAP(2mg)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机层并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并将所得棕色残留物通过快速色谱法纯化，得到黄色固体状的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，51％)。MS：(M+H)⁺492.2。

步骤5 3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-甲基硫烷基-吲哚-1- 甲酸叔丁酯

将在THF(5ml)中的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(186mg，0.38mmol)溶液冷却到-78℃，并加入仲-BuLi(1.4ml，在环己烷中1.4M)。在-78℃搅拌20分钟后，加入1ml的二甲基硫化物并允许将反应加热到室温30分钟。慢慢加入H₂O，接着加入EtOAC。将有机层分离并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩，得到粗品油状的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-甲基硫烷基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(277mg)，其不需进一步纯化而使用。

步骤6 3-苄基-2-甲磺酰基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚

在0℃下向在CH₂Cl₂(10ml)中的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-甲基硫烷基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(277mg)的溶液中加入MCPBA(296mg)。允许将反应温热到室温过夜。在加入150mg的PPh₃后，将反应搅拌另外30分钟并然后倒入EtOAc/H₂O的混合物中。分离有机层并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-甲磺酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。MS：(M+H)⁺570.4。然后将3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-甲磺酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷中并用三氟乙酸处理，得到3-苄基-2-甲磺酰基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚的TFA盐，MS：(M+H)⁺370。

实施例7

3-苄基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照方案I所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案I

步骤1 3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁酯

将在THF(10ml)中的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)冷却到-78℃，并加入叔-Bu Li(1ml，在戊烷中1.7M)。在-78℃搅拌20分钟后，加入0.15ml的氯甲酸苄基酯并允许将反应温热到室温30分钟。慢慢加入水，接着加EtOAc。分离有机层并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥后，将有机部分在真空中浓缩并通过快速色谱法纯化所得残留物，得到黄色固体状的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁酯(100mg，39％)。MS：(M+H)⁺626.4。

步骤2 3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1，2-二甲酸1- 叔丁酯

将在EtOH(20ml)中的3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁酯(100mg，0.16mmol)加入到含有催化剂量的在碳上5％ Pd的Parr导管中。将导管用2.76Bar的氢气吹扫。在振荡1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩，得到3-苄基-7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁酯(72mg，84％)。MS：(M+H)⁺536.4。

步骤3 3-苄基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

采用实施例1的步骤4的方法制备3-苄基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，接着用三氟乙酸处理以产生TFA盐。MS：(M+H)⁺335。

实施例8

3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺

按照方案J所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案J

步骤1 2-溴-4-甲基-6-碘代苯酚

将2-溴-4-甲基苯酚(10.11gm，54.05mmol)同浓氢氧化铵(50ml)和甲醇(20ml)混合。将碘化钾(17.94g，108mmol)、碘(13.72g，54.05mmol)和水(60ml)混合，得到暗棕色溶液，其被逐份加入到苯酚溶液中。当沉淀产物使混合物过粘以至搅不动时，逐份加入另外的甲醇(200ml)。当加入所有的碘溶液后，将混合物加热到60℃直到棕色褪去。将混合物冷却、过滤，并用水将固体漂洗三次。将固体溶解在二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤并汽提，得到2-溴-4-甲基-6-碘代苯酚，其为静置结晶的油状物。将滤液和水漂洗物浓缩并用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，过滤和汽提，得到另外的2-溴-4-甲基-6-碘代苯酚，全部得量为16.24g，收率96％。

步骤2 1-溴-3-碘代-5-甲基-2-(3-苯基烯丙基氧基)-苯

将2-溴-4-甲基-6-碘代苯酚(7.82gm，25mmol)和肉桂基溴化物(4.93g，25mmol)加入到DMF(20ml)中。加入二异丙基乙基胺(5.3ml，30.4mmol)并将混合物加热到60℃15分钟，然后允许在室温下搅拌16小时。在真空下除去DMF，并加入1MHCl直到残留物为酸性。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到1-溴-3-碘代-5-甲基-2-(3-苯基烯丙基氧基)-苯(10.86g，收率100％)。

步骤3 3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃

将1-溴-3-碘代-5-甲基-2-(3-苯基烯丙基氧基)-苯(10.86g，25m mol)、四丁基氯化铵(7.65gm，27.5mmol)、碳酸氢钠(6.62g，62.46mmol)、甲酸钠(1.7g，25mmol)和二(乙腈)二氯钯(II)(0.467g，1.8mmol)加入到50ml的DMF中。将反应混合物脱气并在氮气下在80℃加热105分钟，然后冷却到室温。加入水并将反应混合物用己烷/乙酸乙酯(1:1)混合物萃取。将溶液在20gm硅胶上干燥，在玻璃漏斗中将硅胶在100gm硅胶上分层并用四份400ml的己烷洗脱。在减压下除去己烷，得到3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃(3.97g，收率52％)：MS：(M+H)⁺302。

步骤4 3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)

将3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃(3.93g，13.05mmol)与10ml的DMF混合。加入磷氯氧化物(1.8ml，19.3mmol)并将反应混合物加热到50℃持续16小时。加入另外的磷氯氧化物(3.6ml，38.6mmol)并将反应混合物加热到90℃1小时，然后加热到100℃5小时。将混合物冷却到室温，倒入冰中并加入氢氧化钠水溶液直到混合物达到pH＝3。将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，并吸收到20gm硅胶上。在玻璃漏斗中将硅胶在100gm硅胶上分层并用五份400ml的己烷(得到0.33g回收的起始原料)和两份400ml的10/90乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃-2-甲醛(2.61g，收率61％)。MS：(M+H)⁺330。

步骤5 3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃-2-腈

将3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃-2-甲醛(2.61gm，7.93mmol)加入到THF(10ml)和浓氢氧化铵(80ml)的混合物中。加入碘(2.2g，8.67mmol)并将灰色浆料搅拌过夜。加入另外的THF(20ml)、氢氧化铵(20ml)和碘(0.2g，0.8mmol)并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物通过加入10％硫代硫酸钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)停止反应。将反应混合物用二乙醚萃取，并将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃-2-腈(2.5g，97％收率)。(M+H)⁺327。

步骤6 4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在烘箱干燥的烧瓶中加入BINAP(外消旋物，0.17g，0.913mmol)、碳酸铯(0.35g，1.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0207g，0.0226mmol)、1-BOC-哌嗪(0.17g，0.913mmol)和5ml的DMF。将烧瓶抽真空并再装满氮气。通过注射器加入在5mlDMF中的3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃-2-腈(0.29g，0.90mmol)并将混合物加热到80℃过夜，然后加热到100℃另外24小时。将混合物在旋转蒸发器上浓缩并通过柱色谱(1:9乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色固体状的4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.174g，45％收率)。

步骤7 4-(3-苄基-2-氨基甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在小瓶中合并4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.302gm，0.7mmol)、过硼酸钠四水合物(0.43gm，2.8mmol)、乙醇(8ml)和水(8ml)，并在微波反应器中加热到130℃ 10分钟。将反应混合物冷却到室温，用盐水和水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将溶液用硫酸镁干燥并通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，得到4-(3-苄基-2-氨基甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(0.25gm，收率80％)。

步骤8 3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺

用乙醇的盐酸脱保护4-(3-苄基-2-氨基甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，接着实施例2的步骤4的方法，得到3-苄基-5-甲基-7哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺的盐酸盐，(M+H)⁺350。

实施例9

3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸甲基酰胺和3-苄基-5-甲基-7- 哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸二甲基酰胺

按照方案K所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案K

步骤1 4-(3-苄基-5-甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪 -1-甲酸甲酯和4-(3-苄基-2-二甲基氨基甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪 -1-甲酸异丙酯

将4-(3-苄基-2-氨基甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25gm，0.556mmol)再溶解在5ml的DMF中并加入氢化钠(在油中60％，0.033gm，0.83mmol)，导致沉淀形成。加入甲基碘化物(0.052ml，0.83mmol)并溶解固体，得到澄清的溶液。在1小时后将混合物在减压下浓缩并将残留物通过制备型薄层色谱(3/97甲醇/二氯甲烷)纯化。再次纯化一条带(40/60，四氢呋喃/己烷)，得到4-(3-苄基-5-甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。将第二条带从乙腈中重结晶，得到4-(3-苄基-2-二甲基氨基甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

步骤2 3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸甲基酰胺和3- 苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸二甲基酰胺

将4-(3-苄基-5-甲基-2-甲基氨基甲酰基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸甲酯和4-(3-苄基-2-二甲基氨基甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸异丙酯各自分别用乙醇的HCl处理，接着实施例2的步骤4的方法，分别得到3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸甲基酰胺((M+H)⁺364)和3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸二甲基酰胺((M+H)⁺378)。

实施例10

3-苄基-5-甲基-7-哌啶-4-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺

按照方案L所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案L

步骤1 4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-3，6-二氢-2H-吡啶 -1-甲酸叔丁酯

向烧瓶中加入3-苄基-7-溴-5-甲基-苯并呋喃-2-腈(0.13gm，0.40mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.161gm，0.52mmol)、[1，1’-二(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(0.020gm，0.0245mmol)和碳酸钾(0.124gm，0.9mmol)。通过注射器加入二甲基甲酰胺并将混合物抽真空并重新填满氮气，然后在80℃加热16小时。将混合物在真空下浓缩，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到作为残留物的粗品4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，其不需进一步表征直接用于下一步。

步骤2 4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将从步骤1得到的粗品4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在乙醇中，并加入在碳上的10％钯。将混合物在氢气(2.76Bar)下振荡40小时。在滤去催化剂后，将混合物在减压下浓缩并利用制备型薄层色谱(1/9乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤3 3-苄基-5-甲基-7-哌啶-4-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺

按照实施例8的步骤7和8的方法，转化4-(3-苄基-2-氰基-5-甲基-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯为3-苄基-5-甲基-7-哌啶-4-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺，(M+H)⁺349。

实施例11

1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺酰基-苯并呋喃-7-基]-哌嗪

按照方案M所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案M

步骤1

将7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃(0.97gm，3.0mmol，从2-溴-4-氟-苯酚和3-氟-肉桂醛制备，接着实施例8的步骤1和2的方法)溶解在二氯甲烷(30ml)中并预冷到-15℃。按份加入在二氯甲烷(2ml)中的氯磺酸(0.26ml，3.9mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟，然后温热到室温并搅拌16小时。向所得浆料中加入吡啶(0.33ml，4.08mmol)和五氯化磷(0.812gm，3.9mmol)并将反应混合物搅拌24小时。加入水并将反应混合物搅拌30分钟。分离有机层，用硫酸镁干燥，在硅胶上干燥，并在玻璃漏斗中在硅胶垫上分层。将硅胶用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱，得到7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-2-磺酰氯。

步骤2 7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺酰基-苯并呋喃

将7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-2-磺酰氯(0.63gm，1.5mmol)溶解在THF(5ml)中并逐滴加入到在水(12ml)中的亚硫酸钠(0.504gm，4mmol)和碳酸氢钠(0.336gm，4mmol)的混合物中。将混合物回流三小时，冷却到室温，并加入甲基碘(0.75ml，12mmol)。将混合物加热到50℃两小时，然后冷却到室温并搅拌16小时。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。将溶液用硫酸镁干燥并通过制备型薄层色谱(1/4，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺酰基-苯并呋喃(0.35gm，收率58％)，(M+H)⁺402。

步骤3 1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺酰基-苯并呋喃-7-基]-哌嗪

从7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺酰基-苯并呋喃制备1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺酰基-苯并呋喃-7-基]-哌嗪，接着实施例8的步骤6和8的方法，(M+H)⁺407。

实施例12

1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮

按照方案N所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案N

步骤1 1-[7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮

将7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃(1.29gm，4mmol)，乙酰氯(0.57ml，8mmol)和二氯甲烷(16ml)加入到烘箱干燥的烧瓶中并在冰浴中冷却。加入氯化铝(1.067gm，8mmol)并在5分钟后允许将略带红色的棕色混合物温热到室温并搅拌过夜。将混合物用盐酸(0.1M)稀释并用二氯甲烷萃取三次。将萃取物用硫酸镁干燥并通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到1-[7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮(1.2gm，收率82％)。

步骤2 1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮

按照实施例8的步骤6和8的方法，将1-[7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮转化为1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮，(M+H)⁺407。

实施例13

1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-吡咯烷-3-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮

按照方案O所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案O

步骤1 1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)- 苯并呋喃-2-基]-乙酮

向烧瓶中加入7-溴-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃(0.365gm，1.0mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(0.010gm，0.012mmol)、磷酸钾(0.425gm，2.0mmol)、1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸(0.365gm，1.37mmol)、DME(12ml)和水(2ml)。将混合物抽真空并在超声处理下用氮气再填充。在70℃将混合物在微波反应器中加热15分钟，然后在100℃加热15分钟，然后在130℃加热15分钟。将混合物冷却，在减压下浓缩，用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相吸收到用乙酸乙酯/己烷(250ml，1/9)漂洗的硅胶垫上并洗脱，得到1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮(0.38gm，收率75％)。

步骤2 1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-(1H-吡咯-3-基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮

将1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯-3-基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮(0.38gm，0.748mmol)和四丁基氟化铵水合物(0.28gm，0.89mmol)加入到四氢呋喃(10ml)中并在室温搅拌四小时。将溶液在减压下浓缩并通过柱色谱纯化，得到1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-(1H-吡咯-3-基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮(0.205gm，收率79％)。

步骤3 3-[2-乙酰基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-7-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯

将1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-(1H-吡咯-3-基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮(0.205gm，0.58mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(0.153gm，0.70mmol)和DMAP(0.0232gm，0.18mmol)溶解在乙腈中并在室温搅拌16小时。在真空下除去乙腈并加入磷酸二氢钾溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，得到3-[2-乙酰基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-7-基]-吡咯-1-甲酸叔-丁酯(0.26gm，收率100％)。

步骤4 3-[2-乙酰基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-7-基]-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯

将3-[2-乙酰基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-7-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.114gm，0.253mmol)和铂(在碳上5％，0.035gm)加入到乙醇(45ml)中并在55℃在氢气(气球)下放置2小时。加入另外的铂(在碳上5％，0.065gm)并在氢气下在60℃加热3小时。将混合物过滤，浓缩并通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷梯度)，得到3-[2-乙酰基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-7-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.096gm，83％收率)。

步骤5 1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-吡咯烷-3-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮

采用实施例2的步骤4描述的方法，通过用乙醇的HCl处理3-[2-乙酰基-5-氟-3-(3-氟-苄基)-苯并呋喃-7-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-吡咯烷-3-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮，(M+H)⁺356。

实施例14

3-氟-1-(4-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照方案P所示方法进行本实施例所述合成方法。

方案P

步骤1 4-[2-氨基甲酰基-3-氟-1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1- 甲酸叔丁酯

将4-[2-氨基甲酰基-1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.0155gm，0.034mmol)溶解在二氯甲烷中并加入1-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐(85％，0.012gm，0.035mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物转移到两块制备型薄层色谱板上并用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，然后进一步在两块分析型薄层色谱板上纯化(1/1乙酸乙酯/己烷)，然后在两块以上的分析板上另外地纯化(35/65乙酸乙酯/己烷)，得到4-[2-氨基甲酰基-3-氟-1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.009gm，收率56％)。

步骤2 3-氟-1-(4-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺

按照实施例2的步骤4描述的方法，将3-氟-1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯用乙醇的HCl脱保护，得到3-氟-1-(4-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，(M+H)⁺371。

实施例15

制剂

如下表所示配制借助各种途径递送的药物制备物。用在表格中的“活性成分”或“活性化合物”表示一种或多种式I化合物。

口服施用组合物

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	20.0％
乳糖	79.5％	活性成分	20.0％
乳糖	79.5％	硬脂酸镁	0.5％

将各成分混合，分装在胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊将近似于总每日剂量。

口服施用组合物

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)	1.0％

将各成分合并，使用溶剂例如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

口服施用组合物

成分	含量
成分	含量	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	氯化钠	2.0g
对羟苯甲酸甲酯	0.15g	氯化钠	2.0g
对羟苯甲酸甲酯	0.15g	对羟苯甲酸丙酯	0.05g

颗粒化的糖	25.5g
颗粒化的糖	25.5g	山梨糖醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g	山梨糖醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g	矫味剂	0.035ml
色素	0.5mg	矫味剂	0.035ml
色素	0.5mg	蒸馏水	q.s.到100ml

将各成分混合，制成口服施用混悬液。

胃肠外制剂

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	0.25g
氯化钠	qs至等渗	活性成分	0.25g
氯化钠	qs至等渗	注射用水	100ml

将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，同时搅拌，使溶液等渗。将溶液用剩余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。

栓剂

成分	％wt./wt.
成分	％wt./wt.	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	聚乙二醇4000	24.5％

将各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，倒入模具中，含有2.5g总重量。

局部制剂

成分	g数
成分	g数	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	吐温60	2
矿物油	5	吐温60	2
矿物油	5	凡士林	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15	凡士林	10
对羟基苯甲酸甲酯	0.15	对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚)	0.01	对羟基苯甲酸丙酯	0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚)	0.01	水	q.s.100

将除水以外的全部成分合并，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。

鼻喷雾剂

将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬液制成鼻喷雾剂。制剂任选地含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等非活性成分。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每揿递送约50-100微升。典型的剂量安排是每4-12小时喷2-4次。

实施例16

放射性配体结合研究

本实施例阐述式I化合物的体外放射性配体结合研究。

如下测定本发明化合物的体外结合活性。通过竞争稳定表达重组人5-HT₆受体的HEK293细胞膜中[³H]LSD的结合，进行5-HT₆配体亲和性的测定，一式两份。通过竞争稳定表达重组人5-HT_2A受体的CHO-K1细胞膜中[³H]酮舍林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)的结合，进行5-HT_2A配体亲和性的测定，一式两份。借助Monsma等人，Molecular Pharmacology，Vol.43pp.320-327(1993)所述方法从HEK293细胞系制备膜，借助Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)：622-8(1995)所述方法从CHO-K1细胞系制备膜。

就5-HT₆受体亲和性的估计而言，所有测定都是在测定缓冲液中进行的，其含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO₄、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4，温度37℃，反应体积250微升。就5-HT_2A受体亲和性的估计而言，所有测定都是在测定缓冲液中进行的，其含有50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl₂，pH 7.4，温度32℃，反应体积250微升。

测定试管含有[³H]LSD或[3H]酮舍林(5nM)、竞争性配体和膜，在37℃振荡水浴中温育75min(就5-HT₆而言)或者32℃60min(就5-HT_2A而言)，利用Packard 96孔细胞收获器过滤到Packard GF-B平板上(预先用0.3％PEI浸泡)，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。利用Packard TopCount测定所结合的[³H]LSD或[³H]酮舍林，为每分钟的放射活性计数。

将浓度-结合数据拟合入4-参数对数方程，量化[3H]LSD或[3H]酮舍林从结合部位的置换：

其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射性配体的浓度，IC₅₀是放射性配体产生半数最大特异性放射性配体结合的浓度。特异性结合窗是Bmax与基础参数之差。

利用本实施例的方法测试式I化合物，发现其为5-HT₆和/或5-HT_2A拮抗剂。例如，1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酰胺对于5-HT₆受体呈现大约9.90的pKi，3-(3-氟-苄基)-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺对于5-HT_2A受体呈现大约8.91的pKi。

更多的数据示于下表：

实施例17

认知增强作用

在动物认知模型(客体认知任务模型)中可以测定本发明化合物的认知增强性质。使用4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，The Netherlands)。每日准备化合物，溶于生理盐水，测试三种剂量。施用总是在T1之前60分钟i.p.给予(注射体积1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相同的测试组由24只大鼠组成，由两名实验人员测试。剂量的测试顺序是随机决定的。利用双盲方案进行实验。将所有大鼠用每一剂量条件处理一次。客体认知试验是如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A newone-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1：Behavioraldata.Behav.Brain Res.31，47-59所述进行的。

虽然按照特定的实施方式描述了本发明，本领域技术人员应当理解在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种变化并可用等价形式代替。另外，可以做出许多改进以使特殊的情况、原料、物质组成、方法、方法步骤或步骤适用于本发明的客观精神和范围。所有的这样的改进都意图包括在附加的权利要求的范围内。

Claims

1.式I或式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

m为0至3；

n为1或2；

p为1或2；

X为：

-O-；

-S-；或

-NR⁷-；

当p为2时Y为N或CH，且当p为1时Y为CH；

Ar为：

任选取代的芳基；或

任选取代的杂芳基；

R¹为：

氢；或

C_1-6烷基；

每个R²独立地为：

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

羟基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

硝基；

氨基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d；

其中；

q为0或1；

r为0至2；且

R³和R⁴各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁵为：

腈

-C(O)-NR^eR^f；

-C(O)-R^g；或

-SO₂-R^g；

其中R^f和R^g各自独立地为氢或C_1-6烷基，且R^g为C_1-6烷基；

R⁶为：

氢；

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

杂-C_1-6烷基；或

氰基；和

R⁷为：

氢；

C_1-6烷基；或

杂-C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物，其中n为1。

3.权利要求2的化合物，其中p为1。

4.权利要求3的化合物，其中R³和R⁴为氢。

5.权利要求4的化合物，其中R⁵为-C(O)-NR^eR^f。

6.权利要求5的化合物，其中Ar为任选取代的芳基。

7.权利要求6的化合物，其中Ar为任选取代的苯基。

8.权利要求7的化合物，其中m为0或1。

9.权利要求5的化合物，其中R^e和R^f各自独立地为氢或甲基。

10.权利要求7的化合物，其中R⁶为氢。

11.权利要求7的化合物，其中X为-O-。

12.权利要求7的化合物，其中X为-NH-。

13.权利要求7的化合物，其中R¹为氢或甲基。

14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中

m为0或1；

n为1或2；

p为1或2；

X为-O-或-NR⁷-；

当p为2时Y为N或CH，且当p为1时Y为CH；

Ar为苯基或萘基，各自任选地被选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR^vR^vi)y-COOR^vii(其中y为整数0至5，R^v和R^vi独立地为氢或烷基，且R^vii为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)、或-(CR^vR^vi)y-CONR^viiiR^ix(其中y为整数0至5，R^v和R^vi独立地为氢或烷基，且R^viii和R^ix彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基、-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c、-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d、或-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d)的一至四个取代基所取代；其中q为0或1；r为0至2；且R^a、R^b、R^c和R^j各自独立地为氢或C_1-6烷基，且R^d为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或羟基；R¹为氢或C_1-6烷基；

R²为卤素、C_1-6烷基、卤素-C_1-6烷基、卤素-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羟基、氰基、硝基或氨基；

R³和R⁴各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁵为：

腈

-C(O)-NR^eR^f；

-C(O)-R^g；或

-SO₂-R^g；

其中R^e和R^f各自独立地为氢或C_1-6烷基，且R^g为C_1-6烷基；

R⁶选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基；和

R⁷为氢或C_1-6烷基；

或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求14的化合物，其中

n为1；

Ar为苯基，任选地被选自卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、杂-C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c、-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c、-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d或-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d的一或两个取代基所取代，其中q为0或1，r为0至2；且R^a、R^b、R^c和R^j各自独立地为氢或C_1-6烷基，且R^d为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或羟基；

R⁶为氢或卤素。

16.权利要求1的化合物，其中所述的化合物为式III或IV：

其中：

s为0至4；

每个R⁸独立地为：

卤素；

C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷基；

卤代-C_1-6烷氧基；

C_1-6烷氧基；

杂-C_1-6烷基；

氰基；

硝基；

氨基；

-(CH₂)_q-S(O)_r-R^a；

-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-SO₂-NR^bR^c；

-(CH₂)_q-N(R^j)-C(＝O)-R^d，或

-(CH₂)_q-C(＝O)-R^d；

m、q、r、X、Y、R¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^j如权利要求1所述。

17.权利要求16的化合物，其中s为0、1或2。

18.权利要求16或17的化合物，其中R¹为氢或甲基。

19.权利要求16至18中任意一项的化合物，其中m为0或1且R²为卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基。

20.权利要求1至19中任意一项的化合物，其中s为0、1或2且R⁸为卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基或氰基。

21.权利要求16至20中任意一项的化合物，其中R^e和R^f各自独立地为氢或甲基。

22.权利要求1至21中任意一项的化合物，其中X为-O-。

23.权利要求16至22中任意一项的化合物，其中X为-NH-。

24.权利要求1至24中任意一项的化合物，该化合物选自

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺，

1-苄基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-苄基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酰胺，

1-苄基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-苄基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-苄基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸二甲基酰胺，

1-(3-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(2-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(2-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(4-氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(2-氯-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(3-氯-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(3-氯-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(2-氯-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(4-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(3，4-二氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(2，3-二氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(3，5-二氟-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(3-氟-苄基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(4-氯-苄基)-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-苄基-6-氟-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-苄基-6-氟-4-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

3-氟-1-(4-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-(3-氟-苄基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸甲基酰胺，

3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺，

3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸甲基酰胺，

3-苄基-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸二甲基酰胺，

3-苄基-5-甲基-7-哌啶-4-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺，

3-(3-氟-苄基)-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺，

5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酸酰胺，

1-(3-氟-苄基)-4-吡咯烷-3-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

3-苄基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

3-苄基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-2-甲酸酰胺，

1-苄基-2-甲磺酰基-6-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，

1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-2-甲磺酰基-苯并呋喃-7-基]-哌嗪，

3-(3-氟-苄基)-5-甲基-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-腈，

1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮，或

1-[5-氟-3-(3-氟-苄基)-7-吡咯烷-3-基-苯并呋喃-2-基]-乙酮。

25.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体混合的至少一种权利要求1至24中任意一项的化合物。

26.用作药物的权利要求1-24中任意一项的化合物。

27.权利要求1至24中任意一项的化合物用于生产药物的用途。

28.权利要求27的用途，其中所述的药物用于预防或治疗阿尔茨海默氏病或用作认知增强剂。

29.如本文以上所述的发明。