CN101111472A - 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-ht拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在式(I)中，m、p、q、Ar、R1和R2如本文中所定义。本发明还提供了制备式(I)化合物的方法、含有式(I)化合物的组合物和使用式(I)化合物的方法。

Description

1，2，3，4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-HT拮抗剂的用途
本发明涉及取代的茚满和1，2，3，4-四氢化萘化合物、含有这些化合物的组合物、这些化合物在制备用于抗某些CNS疾病的药物中的用途以及制备这些化合物的方法。
更详细地说，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m是0-3；
p是1-3；
q是0、1或2；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的5-12元杂芳基；
每个R1独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基、氰基、-S(O)q-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中q是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立是氢或C1-12烷基，且Re是氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基；
R2是
Figure A20058004721600062
X是-O-或-NR7-；
n是2或3；
R3和R4分别独立为氢或烷基，或者R3和R4一起可形成-C(O)-；
R5和R6分别独立为氢或C1-12烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起可形成任选包含选自O、N和S的另外的杂原子的五元或六元环，或者R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子可形成任选包含选自O、N和S的另外的杂原子的五元或六元环；且
R7是氢或C1-12烷基。
本发明还提供制备上述化合物的方法、使用上述化合物的方法和包含上述化合物的药物组合物。
在脑中作为主要的调节神经递质的5-羟基色胺(5-HT)的作用是通过大量的受体家族5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7介导的。基于脑中存在高水平的5-HT6受体mRNA，人们声称5-HT6受体在中枢神经系统疾病的病理和治疗中可能起作用。特别是，已经确定5-HT2选择性和5-HT6选择性配体在某些CNS疾病治疗中有潜在的作用，所述CNS疾病例如是帕金森病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂型抑郁、精神病、癫痫、强迫症、情绪失调、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知性记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如厌食、食欲过盛和肥胖、恐慌攻击、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、多动症(ADD)、药物滥用如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂的戒断、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤如脑积水有关的失调。还预期这些化合物可用于治疗某些胃肠(GI)疾病，如功能性肠失调。见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5以及A.J.Slright等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
尽管已公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但是，人们仍然需要用于调节5-HT6受体、5HT2A受体或二者的化合物。
本发明提供了取代的喹啉酮(quinolinone)化合物、含有这些化合物的组合物、它们在药物制备中的用途以及制备它们的方法。在具体的实施方案中，本发明提供了哌嗪基取代的喹啉酮化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在制备用于治疗中枢神经系统疾病和胃肠道功能失调的药物中的用途。
在本公开内容中引用的所有出版物全部引入本文作为参考。
除非另外说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中，所用的下列术语具有下文中给出的定义。必需注意的是，在本说明书和权利要求书中，所使用的单数形式也包括复数形式，上下文中明确指出的除外。
“激动剂”是指增强另一化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”是指单价直链或支链饱和的烃部分，其仅由碳原子和氢原子组成，并具有1-12个碳原子。“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基基团的实例包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“亚链烯基”是指具有2-6个碳原子的直链不饱和二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，如亚乙烯基(-C＝C-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是本文中定义的烷基。烷氧基部分的实例包括但不局限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“氨基烷基”是指-R-R’基团，其中R’是氨基，且R是本文中定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以是被烷基取代一次或两次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“拮抗剂”是指减弱或抑制另一化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”是指由一个、两个或三个环状芳族环组成的一价环状芳族烃部分。如本文中所定义，芳基基团可以任选被取代。芳基部分的实例包括但不局限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基、氧联苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯硫醚基(diphenylsulfidyl)、二苯砜基、二苯基异亚丙基、苯并二氧杂环己烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团，包括它们的部分氢化衍生物。
“亚芳基”是指其中芳基如本文中所定义的二价芳基。“亚芳基”包括例如，邻-、间-和对-亚苯基(1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，其可任选地如本文中所定义被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以相互交换地使用，它们是指-R-R’基团，其中R是如本文中所定义的亚烷基，R’是如本文中所定义的芳基；如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团，其是芳烷基的实例。
“环烷基”是指由单环或双环组成的饱和的碳环部分。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外特别说明，其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团，包括它们的部分不饱和衍生物，如环己烯基、环戊烯基。
“环烷基芳基”是指式-R-R’的部分，其中R是如本文中定义的亚烷基而R’是如本文中定义的环烷基。
“杂烷基”是指如本文中所定义的烷基，其中一个、两个、三个氢原子被独立选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基取代，应当理解，杂烷基的连接点是通过碳原子连接，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc分别独立为氢、酰基、烷基、烷基或环烷基烷基；且当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括单不局限于甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“杂芳基”是指具有5-12个环原子的单环或双环一价基团，其具有至少一个含有一个、两个或三个选自N，O或S的环杂原子的芳香环，其余环原子是C，应当理解，杂芳基的连接点将在芳环上。杂芳基环可以如本文所定义任选地被取代。杂芳基部分的实例包括但不局限于咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、pyridazyl、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘、蝶啶基、咔唑基、吖庚因基、二吖庚因基、吖啶基等，包括它们的部分氢化衍生物。前述的杂芳基部分可以是部分饱和的。因此，“杂芳基”包括“咪唑啉基”，“四氢嘧啶基”，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“杂亚芳基”是指二价杂芳基基团，其中杂芳基是如本文所定义的。“杂亚芳基”可以如本文中所定义任选地被取代。“杂亚芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
术语“卤代”和“卤素”可相互交换地使用，它们是指取代基：氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素取代的如本文所定义的烷基。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“杂环氨基”是指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基和其余环原子形成亚烷基基团的饱和环。
“杂环基”是指由掺有一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的一到三个环组成的一价饱和部分。杂环可以如本文所定义任选被取代。杂环部分的实例包括但不局限于哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基、吖庚因基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团，包括它们的部分不饱和衍生物。
当在描述“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”时使用表述“任选取代的”时，“任选取代的”是指独立地被一到四个取代基、优选一或两个取代基任选地取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟烷基、卤素(如F)、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷氨基、二烷氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，且Ra和Rb相互独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基。
“离去基团”是指在合成有机化学中具有常规含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不局限于卤素、烷基磺酰基氧基或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基、噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰基氧基，以及在下文本发明化合物示例中举例说明的那些基团。
“调节剂”是指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不局限于如本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”是指随后所描述的事件或情况可能但不必须出现，这种描述包括事件或情况出现的情况，也包括事件或情况不出现的情况。
“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状或适应证。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在描述的反应条件下是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧杂环己烷、吡啶等。除非相反指明，本发明反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”是指在制备药物组合物中是有用的，并且通常是安全且无毒的，且在生物学方面和其它方面都符合需要，包括在兽医和人类药物中均是使用可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”是指如本文所定义的药学上可接受的盐，其具有母体化合物的符合需要的药理学活性。这样的盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；
或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙烷磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代形成的盐；或者与有机或无机碱配位而形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲烷磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解，当涉及药学上可接受的盐时，也包括如本文中所定义的酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多形体)。
术语“前-药”和“前药”在本文中可相互交换使用，它指的是当将该前药给予哺乳动物宿主时在体内释放具有式I的活性母体药物的任何化合物。具有式I化合物的前药是通过修饰式I化合物中一个或多个官能团制备的，这种修饰的方式是修饰在体内可被裂解，释放出母体化合物。前药包括式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基键合到在体内可被裂解以分别再生游离的羟基、氨基、巯基的任何基团上。前药的实例包括但不局限于式I化合物中的羟基官能团的酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)、式I化合物中的氨基官能团的N-酰基衍生物(如N-乙酰基)N-曼尼斯碱、席夫碱和烯胺酮(enaminone)、式I化合物中的醛和酮官能团的肟、乙缩醛、缩酮、烯醇酯，以及等，见Bundegaard，H.“Design of Prodrugs”第1-92页，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护性基团”或“保护基团”是指在多官能化合物中选择地阻断一个反应位点的基团，使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的位点进行，其含义与合成化学中的常规意义相同。本发明的某些方法依赖保护基团阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”在本文可相互交换使用，它指的是在合成过程中能保护氮原子不发生不符合需要的反应的有机基团。示例性的氮保护基团包括但不局限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择能容易去除并能经受下面的反应的基团。
“溶剂化物”是指或者含有化学计量量的或者含有非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。有些化合物在结晶固体状态下易于截留固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一分子或多分子的水与一分子的物质结合而形成的，其中，水保持其分子状态，为H2O，这种结合能够形成一个或多个水合物。
“宿主”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类的任何成员，包括但不局限于人类；非人类的灵长类，如猩猩和其它的猿类和猴物种；家畜，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家禽，如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不局限于鸟等。术语“宿主”不指定特定的年龄或性别。
“治疗有效量”是指当给予宿主治疗疾病状态时足以实现该疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将因以下因素而变化，这些因素包括使用的化合物、被治疗的疾病状态、被治疗疾病的严重程度、宿主的年龄和相对健康状态、给药的途径和形式、主治医师或兽医师的判断，以及其它因素。
当述及一个变量时，术语“上面定义的那些”和“本文中定义的那些”包括该变量的广泛定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“治疗”或“处理”包括：
(i)预防疾病状态，也就是使疾病状态的临床症状在可能暴露于或有疾病状态倾向但没有经历或显示疾病状态症状的宿主中发展；
(ii)抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)减轻疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状暂时地或永久地减轻。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下加入或混合两种或多种试剂以产生指示的和/或符合需要的产物。应当理解，产生指示的和/或符合需要的产物的反应不必从最初添加的两种试剂的混合直接产生，即可能存在一种或多种在混合物中产生的中间体，最终形成指示的和/或符合需要的产物。
通常，本申请中采用的命名是基于AUTONOMTM4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein学院计算机系统。本申请中示出的化学结构是用ISIS2.2版制备的。本文给出的结构中的碳原子、氧原子或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢。
应当理解，本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，还包括可能形成的异构体的各种混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂化物和盐或其药学上可接受的盐：
其中：
m是0-3；
p是1-3；
q是0、1或2；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的5-12元杂芳基；
每个R1独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基、氰基、-S(O)q-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中q是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立是氢或C1-12烷基，且Re是氢、C1-12烷氧基、C1-12烷氧基或羟基；
R2是
Figure A20058004721600152
X是-O-或-NR7-；
n是2或3；
R3和R4分别独立为氢或C1-12烷基，或者R3和R4一起可形成-C(O)-；
R5和R6分别独立为氢或C1-12烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起可形成任选包含选自O、N和S的另外的杂原子的五元或六元环，或者R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子可形成任选包含选自O、N和S的另外的杂原子的五元或六元环；且
R7是氢或C1-12烷基。
在式I的某些实施方案中，p是1或2，在特定的实施方案中，p是2。在许多实施方案中，q是2。
在式I的某些实施方案中，Ar是芳基或5-12元杂芳基，它被一个或多个卤素任选地取代，且优选被一个或多个F取代。
在某些实施方案中，本发明化合物可以具有式II：
Figure A20058004721600161
其中m、Ar、R1和R2如本文中所定义。
在式I和式II的一些实施方案中，p是1或2，在特定的实施方案中，p是1。在许多实施方案中，m是0或1，R1优选是卤素。在某些实施方案中，Ar是任选取代的芳基，如苯基或萘基，每一个任选地被取代(如，被卤素、优选F取代)。在其它的实施方案中，Ar可以是任选取代的杂芳基，如噻吩基、吡啶基或嘧啶基，每一个任选地被取代(如，被卤素、优选F取代)
在本发明的某些实施方案中，式I和式II化合物的n等于2且X是-O-。在这些实施方案中，R5和R6可以都是氢，或者，R5和R6中的一个可以是氢，而另一个是C1-12烷基，优选甲基。在式I和式II化合物的其它实施方案中，其中n是2且X是-O-，R3和R4是氢。在式I和式II化合物的另一些实施方案中，其中n是2且X是-O-，R5和R6与它们相连的氮一起可形成四到六元环。在式I和式II化合物的其它一些实施方案中，其中n是2且X是-O-，R3和R4一起可形成-C(O)-。
在本发明的某些实施方案中，式I和式II化合物的n等于2且X是-NR7-。在这些实施方案中，R5和R6可以都是氢，或者，R5和R6中的一个是氢，而另一个是C1-12烷基，优选甲基。在式I和式II化合物的其它实施方案中，其中n是2且X是-NR7-，R3和R4是氢。在式I和式II化合物的另一些实施方案中，其中n是2且X是-NR7-，R5和R6与它们相连的氮一起可形成四到六元环。在式I和式II化合物的其它一些实施方案中，其中n是2且X是-NR7-，R3和R4一起可形成-C(O)-。
在本发明的某些实施方案中，式I和式II化合物的n等于3且X是-O-。在这些实施方案中，R5和R6可以都是氢，或者，R5和R6中的一个是氢，而另一个是C1-12烷基，优选甲基。在式I和式II化合物的其它实施方案中，其中n是3且X是-O-，R3和R4是氢。在式I和式II化合物的另一些实施方案中，其中n是3且X是-O-，R5和R6与它们相连的氮一起可形成四到六元环。在式I和式II化合物的另一些实施方案中，其中n是3且X是-O-，R3和R4一起可形成-C(O)-。在式I和式II化合物的其它一些实施方案中，其中n是3且X是-O-，R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们相连的原子一起可形成四到六元环，优选六元环。
在本发明的某些实施方案中，式I和式II化合物的n等于3且X是-NR7-。在这些实施方案中，R5和R6可以都是氢，或者，R5和R6中的一个是氢，而另一个是C1-12烷基，优选甲基。在式I和式II化合物的一些实施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R3和R4是氢。在式I和式II化合物的另一些实施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R5和R6与它们相连的氮一起形成四到六元环。在式I和式II化合物的另一些实施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R3和R4一起可形成-C(O)-。在式I和式II化合物的其它一些实施方案中，其中n是3且X是-NR7-，R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们相连的原子一起可形成四到六元环，优选六元环。
在式I和式II的某些实施方案中，R2可以是C1-12的氨基烷基。
在式I和式II的某些实施方案中，R2可以是
Figure A20058004721600171
或
Figure A20058004721600172
其中，R5、R6和R7如本文中所定义。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以更具体地具有式IIIa或IIIb：
Figure A20058004721600181
其中：
s是0-4；
每一个R8独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立是氢或C1-12烷基，且Re是氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基；且n、R5和R6如本文中所定义。
在式IIIa式或IIIb的某些实施方案中，s是0-2，且每一个R8独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基或C1-12卤代烷基。在许多这样的实施方案中，n是2。这些化合物更优选具有式IIIa。在这样的实施方案中，R5可以是氢且R6可以是甲基。
在本文中任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd和Re是烷基或含有烷基部分的情况下，这样的烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，且更优选C1-C4烷基。
本发明的代表性化合物和每一个化合物的熔点、质谱M+H和实验实施例(描述如下)都列在表1中。表1中，在许多情况下，熔点是以相应的加成盐示出的。
表1
Figure A20058004721600182
Figure A20058004721600191
Figure A20058004721600201
本发明另一方面提供了包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和药物可接受载体的组合物。
本发明另一方面还提供了治疗宿主中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，该方法包括给予宿主治疗有效量的式(I)化合物。疾病状态可包括如精神病、精神分裂症、躁狂型抑郁、神经病、记忆障碍、多动症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病或亨廷顿病。
本发明另一方面还提供了治疗宿主胃肠道功能失调的方法，该方法包括给予宿主治疗有效量的式(I)化合物。
本发明另一方面提供了制备式(I)化合物的方法。
本发明化合物可通过在下文所示和描述的举例说明性合成反应方案中描述的多种方法制备。
制备这些化合物所用的起始原料和试剂通常是或者从商品供应商如Aldrich化学公司获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献所述的过程制备，所述参考文献例如是“Fieser和Fieser的有机合成试剂(Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)”；Wiley & Sons：New York，1991，1-15卷；“Rodd的碳化合物化学(Rodd’s Chemisry ofCarbon Compounds)”，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增补版；和“有机反应(Organic Reactions)”，Wiley & Sons：New，York，2004，1-56卷。下面的合成反应方案仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的举例说明，可以对这些合成反应方案进行各种改进，并且建议本领域技术人员在参考了本申请所含的公开内容后进行这些改进。
如果需要的话，合成反应方案的起始原料和中间体可采用常规的技术分离和纯化，这些技术包括但不局限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以利用常规的手段表征，包括物理常数和光谱数据。
除非相反指明，本文中描述的反应优选在下列条件下进行，即在惰性气氛、大气压力下，反应温度为约-78℃到约150℃，更优选为约0℃到约125℃，最优选且方便地在约室温(或环境温度)如约20℃进行。
下述方案A描述了可用于制备本发明化合物的一种合成方法，其中X、Ar、m、p、q、R1、R3、R4、R5和R6如本文中所定义。茚满和1，2，3，4-四氢化萘的许多种合成途径是已知的并可用于制备目标化合物，方案A的方法只是示例性的。在下述实验部分提供方案A方法的具体实例。
Figure A20058004721600221
方案A
在方案A的步骤1中，酮化合物a被还原成相应的醇化合物b。根据本发明，酮化合物可包括例如芳基磺酰基茚满酮，其中q是2且p是1，芳基磺酰基四氢化萘酮，其中q是2且p是2，芳基磺酰基苯并吖庚酮(azepinone)，其中q是2且p是3，或类似的酮。相应地，芳硫基(q＝0)和芳基亚磺酰基(q＝1)酮化合物可用于此步骤。酮化合物a可通过本领域已知的多种技术制备，在下述本发明公开内容的实验部分提供了制备这些化合物的具体实施例。步骤1的还原反应可在温和的质子溶剂条件下用硼氢化钠处理酮化合物a获得。
在步骤2中，醇化合物b进行氯化，得到腈氯化合物c。该反应可通过在非质子溶剂条件下使用亚硫酰氯获得。
在步骤3中进行烷基化反应，通过化合物d和氯化合物c反得到化合物e，化合物e是本发明式I化合物。在化合物d中，X可以是-O-或-NR7-，其中R7如上述所定义。在R5和R6中的一个或二者均为氢的情况下，在该步骤中可采用合适的保护和去保护的方案。
对本领域的技术人员来说，方案A方法的许多变化是可能的，而且也是显而易见的。在X是O的某些实施方案中，步骤2和步骤3可以被O-烷基化反应取代，所述O-烷基化反应是通过用合适的氨基烷基卤化物或杂烷基卤化物处理化合物b进行的，所述氨基烷基卤化物或杂烷基卤化物随后被改性以引入胺官能度。
在下文实施例部分描述了制备式I化合物的具体细节。
本发明化合物对5-HT受体(包括5-HT6受体、5-HT2A受体或二者)具有选择的亲和性。预期这些受体对治疗下述疾病有用，如某些CNS疾病，如帕金森疾病、亨廷顿病、焦虑、抑郁、躁狂型抑郁、精神病、癫痫症、强迫症、情绪失调、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(如厌食、易饿病和肥胖)、惊慌攻击、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、多动症(ADD)、药物(如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂)滥用的戒断、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤(如脑积水)有关的疾病。还预期这些化合物能用于治疗某些胃肠(GI)功能失调如功能性肠失调和肠易激综合征。
试验
本发明化合物的药理学是通过技术人员知道的方法测定的。测定试验化合物在5-HT6受体和5-HT2A受体上的亲和性的体外技术如下。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明的化合物、其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体，任选的其它治疗和/或预防疾病的成分。
通常，本发明化合物以治疗有效量、通过任何起类似作用的已接受药物的给予方式进行给药。合适的剂量范围通常是每天1-500毫克，优选每天1-100毫克，并最优选每天1-30毫克，给药剂量取决于多种因素如被治疗疾病的严重程度、宿主的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径和形式、给药涉及的适应证和涉及的医药从业者的偏爱和经验。在不进行过分实验而依靠个人知识和本申请公开内容情况下，治疗这些疾病的领域中的普通技术人员对于给定疾病可以确定本发明化合物的治疗有效量。
通常，本发明化合物以药物制剂给药，所说的药物制剂包括那些适于经口(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌肉、动脉、膜内(intrathecal)、皮下和静脉内)给药的药物制剂，或是适于吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常是采取方便的日剂量方案的口腔给药方式，所述日剂量方案可以根据痛苦的程度进行调节。
本发明一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂一起可以制成药物组合物的形式和单位剂量形式。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，添加或不添加额外的活性化合物或成分，单位剂量形式可包含为了达到与被采用的日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以下列形式使用，如固体制剂，如片剂或填充胶囊、半固体制剂、散剂、持续释放制剂，或液体制剂如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或直肠给药用或阴道给药用的栓剂；或胃肠外用的灭菌注射液形式。因此，每片包含约1毫克活性成分，或更宽地约0.01到约100毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂量形式。
本发明化合物可制成多种口服剂型。药物组合物和剂型可包括一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。药物可接受载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种也可以用作稀释剂、风味剂、增溶剂、滑润剂、悬浮剂、黏合剂、防腐剂、药片崩解剂或胶囊包封物质的物质。在散剂中，载体通常是与磨碎的活性成分混合的磨碎的固体。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以合适的比例混合，并被压制成需要的形状和大小。散剂和片剂优选包含约1％到约70％的活性成分。合适的载体包括但不局限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意指包括带有胶囊包封材料作为载体的活性化合物的制剂，提供一种胶囊，该胶囊中含有或不含有载体的活性成分被载体包围。类似地，本发明也包括扁胶囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁胶囊剂和锭剂可以制成适合口服的固体形式。
适于经口给药的其它形式包括液体型制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、含水混悬剂，或在使用前不久转变为液体型制剂的固体型制剂。乳剂可被制成溶液，如丙二醇水溶液，或可包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，加入合适的着色剂、风味剂、稳定剂和增稠剂制备。含水混悬剂可通过用粘性物质将磨碎的活性成分分散在水中来制备，所述的黏性物质例如是天然的或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除活性成分外，可包含着色剂、风味剂、稳定剂、缓冲剂、合成的或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可制成胃肠外给药制剂(如通过注射，如大丸注射剂(bolus injection)或输液和可以单位剂量形式置于安瓿、预填充注射器、小体积输液或添加防腐剂的多剂量容器中。本发明组合物可以为如混悬剂、溶液或在油或水载体中的乳剂，如聚乙二醇水溶液中的溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)，可含配方剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可是粉剂，通过无菌固体的无菌分离获得或通过溶液冻干获得，在使用前用合适的溶媒如无菌无热原水复制。
本发明化合物可制成局部给予表皮的形式，如膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。例如，膏剂和霜剂可以在添加合适的增稠剂和/或凝胶剂下用含水或油性基质进行配制。洗剂可用含水或油性基质进行配制，通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于经口局部给药的制剂包括：包含置于通常是蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶的风味基质中的活性剂的锭剂；包含置于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性剂的锭剂；和包含置于适当液体载体中的活性成分的嗽口剂。
本发明化合物可制成如栓剂的形式给药。首先熔解低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并例如通过搅拌均匀分散活性成分。然后将熔化的均质混合物倾倒入方便大小的模具中、冷却并固化。
本发明化合物可制成阴道给药形式。阴道栓剂、止血垫、霜剂、凝胶剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂除含活性成分外，还含有本领域熟知的合适成分如载体。
本发明化组合物可制成鼻腔给药形式。溶液或混悬剂通过常规的方式如用点滴器、吸液器或喷雾器直接施加入鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式供给。在使用点滴器或吸液器的后者情况下，这可以通过给予患者合适的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在使用喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明化合物可制成气雾剂给药形式，尤其是通过呼吸道，包括通过鼻内的给药形式。化合物通常具有小粒度如约5微米或更小。这种粒度可通过本领域已知的方法如微粉化获得。活性成分以带有合适的抛射剂的加压包装形式提供，所述抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以干粉形式提供，如化合物置于合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中将会形成凝胶体。粉末组合物可以单位剂量形式如置于如明胶或泡状包装的胶囊或弹药筒中，粉末可通过吸入器从中给予。
当需要时，制剂可用适于持续地或控制地释放活性成分的肠包衣包裹。如，本发明化合物可制成透皮或皮下的药物输送装置。当必须持续释放该化合物时和当患者服从治疗方案是关键的时，最好采用这种输送系统。透皮输送系统中的化合物经常粘附在与皮肤粘合的固体载体上。目标化合物也可与渗透促进剂如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放输送系统通过外科手术或注射皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜(如硅胶)或生物可降解聚合物(如聚乳酸)中。
药物制剂优选是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有独立的制剂，如包装的片剂，胶囊和装在瓶中或安瓿中的粉剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁胶囊剂或锭剂本身，或者它可以是一定数目的这些形式。
在Remington中描述了其它合适的药物载体和制剂：The Science andPractice of Pharmacy 1995.E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania。包含本发明化合物的代表性的药物制剂描述在下述的实施例中。
实施例
给出下述的制备和实施例以使本领域的技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应当认为它们限制本发明的范围，而仅权是本发明的举例说明和代表。
制备1
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在该制备中描述的合成方法按照方案B所示的方法进行。
Figure A20058004721600271
方案B
步骤1：
4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
Figure A20058004721600272
在氩气下，将3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mml)在35ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液加入到热的(48℃)丙烯酸甲酯(26.28ml，25.03g，290.7mmol)和粉末状KCN的溶液中。反应混合物在40℃搅拌两小时，然后倒入500ml的水中。用500ml乙醚萃取水相两次，用250ml乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。溶剂在减压下蒸发，获得50.89g(242.2mmol，84.93％)油状的4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯。MS：211(M+H)+
步骤2：
4-(3-氟-苯基)-丁酸
Figure A20058004721600281
在氩气下，将4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(28.27g，134.49mmol)、一水合肼(26.1ml，26.93g，537.96mmol)和KOH(22.64g，403.47mmol)在乙二醇(150ml)中的溶液加热到回流并回流2小时。将反应混合物冷却并用1.5升水稀释，加入500ml乙醚，在搅拌下加入6M的HCl酸化反应混合物，然后再加入500ml乙醚。除去有机层，水层用500ml乙醚/乙酸乙酯(3∶1)的各250ml萃取两次。合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压下蒸发溶剂，获得棕色油，该棕色油用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱通过硅胶。减压下除去溶剂，获得18.44g(101.12mmol，75.26％)的油状4-(3-氟-苯基)-丁酸。MS：183(M+H)+。
步骤3：
6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure A20058004721600282
将甲基磺酸(75ml)和P2O5的溶液在85℃下搅拌15分钟，此时，大部分的P2O5溶解。再滴加入15ml甲基磺酸，在85℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入500ml水中，并用400ml的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和的NaHCO3、水和饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，获得的油用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱通过硅胶。减压下除去溶剂，获得6.06g(36.91mmol，53.97％)的黄色油状6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：165(M+H)+。
步骤4：
6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure A20058004721600283
将6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.51g，33.56mmol)、苯硫醇(4.07g，3.79ml，36.92mmol)和K2CO3(9.28g，67.12mmol)在50mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液在氩气下加热至80℃，并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入500ml的水中，并用300ml的乙酸乙酯稀释。分离层并用250ml的乙酸乙酯萃取水层两次。合并的有机层用水、饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，获得的油用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱通过硅胶。减压下除去溶剂，获得8.05g(31.65mmol，94.31％)的浅黄色油状6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：255(M+H)+。
步骤5：
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure A20058004721600291
将6-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(8.05g，31.65mmol)在甲醇/乙腈(各50ml)中的溶液在室温下搅拌。OXONETM(过氧基单硫酸钾，77.83g，126.60mmol)溶于50ml的水中并加入搅拌的反应液中。将反应混合物搅拌15小时，然后减压蒸发。得到的含水残余物用500ml水稀释，并用300ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用水、饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，获得的油先用己烷、再用氯仿洗脱通过硅胶。减压下除去溶剂，获得6.55g(22.87mmol，72.27％)的6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮白色固体，用乙醚/己烷重结晶。MS：287(M+H)+。类似地，用3-氯苯硫醇按步骤4的方法制备6-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。
制备2
7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
本制备中描述的合成方法按照方案C所示的方法进行。
Figure A20058004721600301
方案C
步骤1：
4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸
Figure A20058004721600302
将氟苯(50ml，530mmol)和三氯化铝(156g，1.17mol)加入到500ml的二氯甲烷中，搅拌反应混合物。将琥珀酸酐(50g，500mmol)一次性加入搅拌的反应混合物中，反应混合物在室温下搅拌2小时。小心加入10％的HCl骤冷反应，并将反应混合物加入到500ml的水中。用250ml的二氯甲烷萃取含水混合物两次，将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发，获得62g(316mmol，59.6％)的4-(4-氟-苯基)-4-氧代丁酸粗固体。
MS：197(M+H)+。
步骤2：
4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
Figure A20058004721600303
将4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(10.0g，51mmol)、苯硫酚(5.2g，51mmol)和粉状的碳酸钾(13.8g，100mmol)加入到25ml的二甲亚砜(DMSO)中。将反应混合物加热至110℃，保持2小时，然后冷却，通过加入250ml的水稀释。含水混合物用100ml的乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层干燥(MgSO4)。在减压下蒸发，获得11g(38.5mmol，75.5％)的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸粗固体。MS：287(M+H)+。
步骤3：
4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸
将粉末锌(66g)用2％HCl洗涤，加入HgCl2在50ml的6M HCl的溶液中。剧烈振荡混合物5分钟，滗析过量的液体。然后将混合物加入到机械搅拌的4-氧代-4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)在450ml的6MHCl的悬浮液中，在室温下搅拌反应混合物5天。然后滗析混合物以除去过量的HCl，通过加入250ml水骤冷反应。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物三次，在减压下干燥合并的有机层。获得5.0g(18.4mmol，81％)的4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸粗固体。MS：273(M+H)+
步骤4：
7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure A20058004721600312
将4-(4-苯硫基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶于50ml四氢呋喃(THF)中。加入草酰氯(1.8ml，20mmol)和一滴DMF，搅拌反应混合物1小时，然后在减压下蒸发到干燥。得到的残余物溶于40ml的1，2-二氯乙烷中，一次性加入三氯化铝(0.85g，25mmol)。搅拌反应混合物1小时，通过加入2％的HCl骤冷反应。用100ml乙酸乙酯萃取含水混合物两次，干燥(MgSO4)合并的有机层，并蒸发获得2.54g(10mmol，55.5％)的7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮胶质残余物。MS：255(M+H)+。
步骤5：
7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将7-苯硫基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮()溶于50ml甲醇中，在室温下搅拌。OXONETM(13.5g，22mmol)溶于10ml的水中并加入搅拌的反应液中。将反应混合物搅拌8小时后，然后减压蒸发。得到的含水残余物用200ml水稀释，并用100ml的乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4干燥合并的萃取物，并在减压下除去溶剂得到油状物，将该油状物用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶。减压下除去溶剂，获得1.7g(5.9mmol，59％)的油状7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。类似地，用4-氟苯硫醇按步骤2的方法制备7-(4-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。
制备3
5-苯基磺酰基-茚满-1-酮
本制备中描述的合成方法按照方案D所示的方法进行。
方案D
Figure A20058004721600322
步骤1：
5-苯硫基-茚满-1-酮
Figure A20058004721600323
使用实施例1步骤4的方法在碳酸钾存在下用苯硫醇处理购自AldrichSigma Chemical Co.的5-氟-1-茚满酮(Cat No.18，566-3)，获得5-苯硫基-茚满-1-酮。MS：241(M+H)+。
步骤2：
5-苯基磺酰基-茚满-1-酮
使用实施例1步骤5的方法用OXONETM处理5-苯硫基-茚-1-酮，得到5-苯基磺酰基-茚满-1-酮。MS：273(M+H)+。
实施例1
[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)乙基]-甲胺
本实施例中描述的合成方法按照方案E所示的方法进行。
Figure A20058004721600332
方案E
步骤1
6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚
将6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-酮(1.31g，4.6mmol)和硼氢化钠(0.35g，9.3mmol)加入到50ml的甲醇中，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后向反应混合物中加入水(200ml)，获得白色晶体沉淀，过滤收集，在N2气下干燥，获得1.2g(4.16mmol，90％)的6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚。MS：289(M+H)+。
步骤2
(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯
Figure A20058004721600341
将6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚(1.2g，4.16mmol)溶于60ml无水DMF中，在冰浴中冷却反应混合物。加入氢化钠(0.2g置于油中的60％固体，用己烷洗涤)，在氮气下搅拌反应混合物20分钟。滴加溴乙酸乙酯(0.55ml)，继续搅拌三小时，在此期间，反应混合物的温度允许温热到室温。向反应混合物中加入水(250ml)，用150ml乙酸乙酯萃取含水混合物两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。并在减压下除去溶剂得到油状物，将该油状物在中压下用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶。减压下除去溶剂，获得0.75g(2.0mmol，48％)的(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯油状物。MS：375(M+H)+。
步骤3：
2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20058004721600342
将(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(0.75g，2.0mmol)溶于25ml的甲醇中，加入NaOH水溶液(15ml，25％的溶液)。将反应混合物加热到50℃，保持10分钟，然后冷却，用20ml的水稀释，加入1N HCl酸化。用100ml的乙酸乙酯萃取得到的含水混合物三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。将得到的残余物溶于30ml无水四氢呋喃(THF)中，加入草酰氯(0.8ml)和二甲基甲酰胺(一滴)。在氮气和在室温下搅拌反应混合物4小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶解在25ml二氧杂环己烷中，在0℃将得到的溶液滴加入2.0g盐酸甲胺在25ml 1N NaOH的溶液中。收集得到的沉淀并空气干燥，在中压下用4∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱通过硅胶。减压下除去溶剂，获得0.6g(1.67mmol，83.5％)的[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-N-甲基-乙酰胺油状物。MS：360(M+H)+。
步骤4：
[2(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺
Figure A20058004721600351
将2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-N-甲基-乙酰胺(0.7g，1.9mmol)溶于25ml无水THF中。加入硼烷(10ml的1N THF溶液)，在氮气下，回流反应混合物三小时。冷却反应混合物并加入25ml的25％的HCl水溶液。回流反应混合物10分钟，冷却，减压除去溶剂。滴加入1N的NaOH水溶液碱化含水残余物，含水混合物用50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。残余物用Et2O/MeOH/HCl重结晶，获得380mg(1.1mmol，58％)的2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺。MS：346(M+H)+。
类似地，在步骤1中，分别用5-(2-氟苯磺酰基)-茚满-1-酮和7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮作为起始原料制备{2-[5-(2-氟-苯磺酰基)-茚满-1-基氧基]-乙基}-甲胺，MS：350(M+H)+；和[2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺，MS：346(M+H)+。
实施例2
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N’-甲基乙烷-1，2-二胺
本实施例中描述的合成方法按照方案F所示的方法进行。
Figure A20058004721600361
方案F
步骤1
2-(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙酰胺
Figure A20058004721600362
使用实施例1步骤3的方法从(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯制备2-(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙酰胺，其中用氨代替盐酸甲胺。MS：332(M+H)+。
步骤2：
(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙腈
将2-(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙酰胺(1.1g，3.3mmol)溶于10ml吡啶中，搅拌反应混合物，在冰浴中冷却。滴加入三氟甲磺酸酐(2ml)，反应混合物的温度允许温热至室温。加入100ml 10％的HCl水溶液骤冷反应，用150ml乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，将残余物通过中压色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱通过硅胶，获得0.5g(1.6mmol，48.5％)的(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙腈。MS：314(M+H)+。
步骤3：
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N’-甲基乙烷-1，2-二胺
Figure A20058004721600371
用在THF中的硼烷按照实施例1步骤4的方法将(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙腈还原成N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N’-甲基乙烷-1，2-二胺。MS：318(M+H)+。
实施例3
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N’-甲基乙烷-1，2-二胺
本实施例中描述的合成方法按照方案G所示的方法进行。
Figure A20058004721600372
方案G
步骤1
6-苯磺酰基-1-氯-1，2，3，4-四氢-萘
Figure A20058004721600373
将6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酚(0.65g，2.26mmol)溶于50ml的甲苯中，加入1ml的亚硫酰氯。反应回流一小时，然后冷却。减压下除去溶剂，获得6-苯磺酰基-1-氯-1，2，3，4-四氢-萘粗油(0.6g，86.3％)。MS：308(M+H)+。
步骤2：
[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058004721600381
将6-苯磺酰基-1-氯-1，2，3，4-四氢-萘(0.6g，1.95mmol)、(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.512g，2.925mmol)、碘化钠(0.1g)和碳酸钾(0.5g)加入50ml的乙腈中，将反应混合物回流120小时。冷却反应混合物，用200ml水稀释。用200ml乙酸乙酯萃取含水混合物两次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到的油用乙酸乙酯/己烷(20％/80％)洗脱通过硅胶(中压色谱法)。减压除去溶剂，获得0.4g(0.9mmol，46％)的[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯油状物。MS：446(M+H)+。
步骤3：
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N’-甲基乙烷-1，2-二胺
Figure A20058004721600382
将[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.9mmol)溶于20ml的四氢呋喃中，加入20ml的在乙醚中的10％HCl。反应混合物回流一小时，然后冷却。减压下蒸发溶剂，得到的固体用乙醇-乙醚重结晶，获得0.3g(0.87mmol，97％)的N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N’-甲基乙烷-1，2-二胺的盐酸盐。MS：345(M+H)+。
由实施例3中的方法制备的其它化合物在表1中示出。
实施例4
制剂
如下表中所示，配制通过不同方式输送的药物制剂。表中使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。
口服的组合物
成分        ％wt./wt.
活性成分    20.0％
乳糖        79.5％
硬脂酸镁    0.5％
将各成分混合，分配到每个含约100mg的胶囊中；每个胶囊提供约一天的总剂量。
口服的组合物
成分                     ％wt./wt.
活性成分                  20.0％
硬脂酸镁                  0.5％
交联羧甲基纤维素钠
                          2.0％
(Crosscarmellose sodium)
乳糖                      76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)       1.0％
将各成分混合并用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的压片机制成片剂(含约20mg的活性化合物)。
口服的组合物
成分            量
活性化合物      1.0g
富马酸          0.5g
氯化钠          2.0g
羟苯甲酸甲酯    0.15g
羟苯甲酸丙酯               0.05g
粒状糖                     25.5g
山梨醇(70％的溶液)         12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
风味剂                     0.035ml
着色剂                     0.5mg
蒸馏水                     足量到100ml
将各成分混合形成口服的混悬剂。
胃肠外制剂
成分             ％wt./wt.
活性成分         0.25g
氯化钠           足量到等渗的
注射用水         100ml
将活性成分溶于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液成为等渗溶液。将溶液用剩余的注射用水补足重量，通过0.2微米的膜过滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
成分            ％wt./wt.
活性成分        1.0％
聚乙二醇1000    74.5％
聚乙二醇4000    24.5％
将各成分熔融在一起并在蒸汽浴下混合，并倒入含2.5g总重量的模具中。
局部制剂
成分          克
活性化合物    0.2-2
Span 60               2
吐温60                2
矿物油                5
矿脂                  10
羟苯甲酸甲酯          0.15
羟苯甲酸丙酯          0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01
水                    足量到100
将所有除水外的成分在搅拌下混合并加热到约60℃。然后在剧烈搅拌下，在约60℃时加入足量水使各成分乳化，然后加入水使足量到约100g。
鼻腔喷雾剂制剂
将几种含约0.025-0.5％活性化合物的含水悬浮液制成鼻腔喷雾剂制剂。制剂任选含非活性成分，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸调节pH。鼻腔喷雾剂制剂可通过每次喷雾动作一般输送约50-100微升制剂的鼻腔喷雾计量泵输送。一般的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
实施例5
放射性配体结合研究
本实施例阐明了式I化合物在体外放射性配体结合研究。
本发明化合物在体外的结合活性的测定如下。5-HT6配体亲和性的一式双份测定是通过竞争性结合来源于稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD来进行的。5-HT2A配体亲和性的一式双份测定是通过竞争性结合来源于稳定表达重组  5-HT2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中的[3H]Ketanserin(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶酚(piperidinol))乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)来进行的。通过Monsma等(Monsma等人，Molecular Pharmacology，Vol.43，pp320-327(1993))描述的方法从HEK293细胞系制备膜，并如Bonhaus等(Bonhaus等人，Br JPharmacol.Jun；115(4)；622-8(1995))所述，由CHO-K1细胞系制备膜。为评估在5-HT6受体上的亲和性，所有的测定都在37℃下、于pH7.4的分析缓冲液中以250微升的反应体积进行，该分析缓冲液含50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸。为评估在5-HT2A受体上的亲和性，所有的测定都在32℃下、于pH7.4的分析缓冲液中以250微升的反应体积进行，该缓冲液含50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mMCaCl2。含[3H]LSD或[3H]Ketanserin(5nM)、竞争性配体和膜的分析管在振荡的水浴中在37℃保温75分钟(对5-HT6)或在32℃保温60分钟(对5-HT2A)，用Packard 96孔细胞采集器过滤到Packard GF-B板(用0.3％的PEI预先浸泡)并用冰冷的50mM Tris-HCl洗涤三次。结合的[3H]LSD或[3H]Ketanserin用Packard TopCount进行测定，表示为每分钟的放射活性计数。
[3H]LSD或[3H]Ketanserin从结合位点的置换通过拟和浓度-结合数据为4-参数对数方程来定量：
结合＝基值+(Bmax-基值)/(1+10-Hill(log[配体]-logIC50)
其中，Hill是Hill斜率，[配体]是竞争放射配体的浓度，IC50是放射配体产生放射配体半最大特定结合的浓度。特定的结合窗(binding window)是Bmax和基值参数之间的差值。
用该实施例的方法检测式I化合物并发现其是5-HT6选择性拮抗剂、5-HT2A选择性拮抗剂或两者。例如，化合物2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氧基)-乙基]-甲胺对5-HT6受体的pKi是8.74，对5-HT2A受体的pKi是7.21。
实施例6
认知促进
本发明化合物的认知促进特性可以用动物的认知实验模型：目标认识任务模型进行。采用4个月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，TheNetherlands)。化合物是当天制备的，并将化合物溶于生理盐水中，测试三个剂量。给药总是在T1之前60分钟皮下注射给药(注射体积1ml/kg)。在化合物注射后30分钟注射东莨菪碱(Scopolamine)氢溴化物。两个相同的测试组用24只大鼠进行，这种实验做两次。检测剂量的顺序是随机确定的。实验按双盲法操作。所有的大鼠用每一剂量条件处理一次。目标认知测试按Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats.1：Behavioral data.Behav.Brain Res.31，47-59描述的方法进行。

Claims (31)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800472160002C1
其中：
m是0到3；
p是1到3；
q是0、1或2；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的5到12元杂芳基；
每个R1独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基、氰基、-S(O)q-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中q是0到2，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为氢或C1-12烷基，且Re为氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基；
R2是
Figure A2005800472160002C2
X是-O-或-NR7-；
n是2或3；
R3和R4分别独立为氢或C1-12烷基，或者R3和R4一起可形成-C(O)-；
R5和R6分别独立为氢或C1-12烷基，或者R5和R6与它们连接的氮一起可形成任选包含选自O、N和S的另外的杂原子的五元或六元环，或者R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们连接的原子一起可形成任选包含选自O、N和S的另外的杂原子的五元或六元环；且
R7是氢或C1-12烷基。
2.权利要求1的化合物，其中p是1或2。
3.权利要求2的化合物，其中q是2。
4.权利要求3的化合物，其中Ar是任选取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中m是0或1。
6.。权利要求5的化合物，其中n是2。
7.权利要求6的化合物，其中X是-O-。
8.权利要求7的化合物，其中R3和R4是氢。
9.权利要求8的化合物，其中R5和R6是氢。
10.权利要求8的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，而另一个是C11-12烷基。
11.权利要求6的化合物，其中X是-NR7-。
12.权利要求11的化合物，其中R3和R4是氢。
13.权利要求12的化合物，其中R5和R6是氢。
14.权利要求12的化合物，其中R5和R6中之一是氢，而另一个是C1-12烷基。
15.权利要求5的化合物，其中n是3。
16.权利要求15的化合物，其中X是-O-。
17.权利要求16的化合物，其中R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们连接的原子一起形成六元环。
18.权利要求15的化合物，其中X是-NR7-。
19.权利要求18的化合物，其中R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们连接的原子一起形成六元环。
20.权利要求1的化合物，其中R2是氨基(C1-12烷氧表)(C1-12烷基)。
21.权利要求1的化合物，其中R2是：
或
Figure A2005800472160003C2
其中R5、R6和R7与权利要求1中定义相同。
22.权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式II：
Figure A2005800472160004C1
且其中m、Ar、R1和R2与权利要求1中定义相同。
23.权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式IIIa或IIIb：
Figure A2005800472160004C2
其中：
s是0到4；
每个R8独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Re，其中r是0到2，Ra、Rb、Rc和Rd分别独立为氢或C1-12烷基，且Re为氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基或羟基；且
n、R5和R3如权利要求1中所述。
24.权利要求23的化合物，其中s是0到2，且每个R8独立为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基或C1-12卤代烷基。
25.权利要求24的化合物，其中n是2。
26.权利要求25的化合物，其中所述的化合物具有式IIIa。
27.权利要求26的化合物，其中R5是氢且R6是甲基。
28.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自：
N-(2-氨基-乙基)-2-(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙酰胺；
2-(5-苯磺酰基-茚满-1-基氧基)-乙胺；
{2-[5-(2-氟-苯磺酰基)-茚满-1-基氧基]-乙基}-甲胺；
(5-苯磺酰基-茚满-1-基)-哌啶-4-基-胺；
[2-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘1-基氧基)-乙基]-甲胺；
[2-(7-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘1-基氧基)-乙基]-甲胺；
(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-哌啶-4-基-胺；
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N′-甲基-乙基-1，2-二胺；
N′-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺；和
N-(6-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺。
29.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-28中任一项的式I化合物和药学上可接受的载体。
30.根据权利要求1-28中任一项的式I化合物在制备用于治疗宿主中枢神经系统疾病状态的药物中的用途，所述的疾病状态选自精神病、精神分裂症、狂躁型抑郁、神经系统疾病、记忆障碍、多动症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿病。
31.如上文所述的发明。
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